CZ306598B6 - Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu - Google Patents
Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306598B6 CZ306598B6 CZ2012-879A CZ2012879A CZ306598B6 CZ 306598 B6 CZ306598 B6 CZ 306598B6 CZ 2012879 A CZ2012879 A CZ 2012879A CZ 306598 B6 CZ306598 B6 CZ 306598B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dasatinib
- preparation
- solvate
- group
- solvates
- Prior art date
Links
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 11
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims description 11
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- -1 Phenyl-Hexyl Chemical group 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Chemical group 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy bezvodého dasatinibu v polymorfní formě N-6 vzorce I, která je charakterizovaná reflexemi v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuK.alfa.: 6,8; 12,3; 13,2; 13,8; 16,7; 21,0; 24,3 a 24,8 .+-. 0,2.degree. 2-theta, který sestává z následujících kroků:a) přípravy a izolace dasatinibu ve formě solvátu nebo v nesolvatované formě,b) rozpuštění dasatinibu z kroku a) v krystalizačním rozpouštědle ze skupiny nižších alkoholů, vybraném z methanolu, ethanolu nebo izopropanolu,c) přidání kosolventu ze skupiny acetonitrilu a propionitrilu, nebo jejich směsi, a izolace krystalického dasatinibu v polymorfní formě N-6.
Description
Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby a čištění polymorfů a solvátů dasatinibu
Dosavadní stav techniky
Dasatinib, N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]-2-methyl4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid vzorce I, také známý jako BMS-354825, je lékem na léčbu rakoviny vyvinutý firmou Bristol-Myers Squibb a prodávaný pod názvem Sprycel®. Dasatinib je inhibitorem skupin multi- BCR/ABL a Src tyrosin kináz a používá se při léčbě chronické myeloidní leukémie (CML) jako sekundární léčivo po primární léčbě imatinibem (Gleevec®). Také se používá pro léčbu akutní lymfoblastické leukemie způsobené mutací/translokací chromozomů a vznikem tzv. Philadelphského chromozomu (Ph+ ALL). Jeho potenciál je však tak široký, že se v současné době stále zkoumá možnost využití i pro léčbu jiných druhů rakoviny, včetně pokročilého stadia rakoviny prostaty.
(i)
Podle základního patentu WO2000062778A1 se dasatinib připravuje reakcí klíčového intermediátu vzorce II s l-(2-hydroxyethyl)piperazinem v přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla (Schéma L). Podobného způsobu přípravy bylo později použito v řadě dalších procesních patentů, pouze za variace příslušné báze či rozpouštědla. Volbou vhodného rozpouštědla či postupu lze připravit celou řadu solvátů či polymorfů. Polymorfy jsou v poslední době jednou z nejstudovanějších fyzikálních vlastností aktivních farmaceutických substancí (API). Různé polymorfy jedné API tak mohou mít naprosto odlišné fýzikálně-chemické vlastnosti, jako jsou například rozpustnost, bod tání, mechanická odolnost krystalů ale mohou ovlivňovat i chemickou a fyzikální stabilitu. Tyto vlastnosti pak mohou ovlivnit další procesy jako například nakládání s danou API, mletí či způsob formulace. Tyto různé fýzikálně-chemické vlastnosti polymorfů ovlivňují výslednou biodostupnost pevné lékové formy. Hledání nových polymorfů nebo solvátů se tak stává důležitým nástrojem pro získání polymorfní formy s žádanými fyzikálně-chemickými vlastnostmi.
báze solvent
(I) solvát/polymorf
V procesním patentu WO2005077945A2 jsou popsány přípravy solvátů dasatinibu: monohydrát, butanolový solvát a dále dvě bezvodé formy (N-6 a TÍH 1-7). Příbuzný patent též zmiňuje dva etanolové solváty, hemiethanolový a diethanolový (US 8 242 270B2). Soli, různé kombinace solí a jejich solváty byly detailně popsány v patentové přihlášce WO2007035874A1.
Další procesní patent WO2009053854A2 se zabýval přípravou celé řady solvátů, případně směsných solvátů, z nichž stojí za zmínku zejména isopropanolový a směsný isopropanolový/dimethylsulfoxidový solvát a také nová pevná forma B, další bezvodý polymorf dasatinibu. Další patentové přihlášky se též zabývaly přípravou dalších solvátů/směsných solvátů (WO2010067374A2), případně procesy pro přípravu a čištění monohydrátu/bezvodé formy (WO2010139981A2) ajeho polymorfu (WO2011095059A1).
Solváty či soli API jsou v mnohých případech používány v lékových formulacích. V případě solvátů je třeba striktně dodržovat limity pro jednotlivá rozpouštědla, jejich obsahy či maximální denní dávky. Tyto limity pak mohou dramaticky omezit jejich efektivní využití. Jednoznačně nejvýhodnější formou je tedy použití dostatečně stabilních polymorfu API, neobsahujících žádná krystalicky vázaná rozpouštědla.
Přípravou stabilní bezvodé formy dasatinibu (N-6) se zabývají některé výše uvedené patentové dokumenty. Hlavní nevýhodou přípravy N-6 dle jednotlivých patentových dokumentů je nutnost desolvatace solvatované formy API za vysokých teplot (WO2009053854A2), případně aplikace zvýšené teploty (50 °C a více) a vakua po relativně dlouhou dobu (8 až 12h; WO2010139981A2 a WO2005077945A2). Tyto postupy jsou obecně technologicky, energeticky a časově náročné, nehledě k nutnosti pracovat pod inertní atmosférou, aby se předešlo možným oxidačně-degradačním reakcím API. Dasatinib může být totiž oxidován vzdušným kyslíkem na příslušný Noxid (oxidace probíhá na piperazinovém kruhu), který může za zvýšených teplot podléhat Copeho eliminaci. Tato vedlejší reakce se pak může negativně projevit na čistotě připravované API.
S přihlédnutím k výše uvedeným faktům je evidentní, že je nezbytně nutné vyvíjet zcela nové postupy a procesy i pro již známé polymorfý či solváty. Obecně je vývoj technologicky a ekonomicky efektivnějších postupů hlavním určujícím parametrem při jejich průmyslovém využití pro přípravu API.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy dastinibu vzorce I v bezvodé formě N-6, charakterizované reflexemi v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 6,8; 12,3; 13,2; 13,8; 16,7; 21,0; 24,3 a 24,8 ± 0,2° 2-theta,
-2CZ 306598 B6
(I) který sestává z následujících kroků:
a) přípravy a izolace dasatinibu ve formě solvátů nebo v nesolvatované formě;
b) rozpuštění dasatinibu z kroku a) v krystalizačním rozpouštědle ze skupiny nižších alkoholů vybraných ze skupiny methanol, ethanol a isopropanol;
c) přidání kosolventu ze skupiny acetonitrilu a propionitrilu, nebo jejich směsi, a izolace krystalického dasatinibu v polymorfní formě N-6.
Postup přípravy podle vynálezu je založen na překvapivém zjištění, že bezvodý polymorf dasatinibu N-6 lze získat rekrystalizací jakékoliv formy dasatinibu ze směsi vhodného rozpouštědla a vhodného kosolventu. Tento nový způsob přípravy bezvodého polymorfu N-6 se odlišuje od již známých postupů výbornou opakovatelností a hlavně jednoduchostí provedení. Odpadá potřeba intenzivního sušení (při vysoké teplotě, po dlouhou dobu, za vakua) a produkt odsátý přímo po krystalizaci odpovídá podle XRPD záznamu polymorfu N-6, jak je popsán v literatuře.
Podrobný popis vynálezu
Dasatinib vzorce I se připravuje reakcí intermediátu vzorce II s l-(2-hydroxyethyl)piperazinem v přítomnosti diisopropylethylaminu (DIPEA) v organickém rozpouštědle ze skupiny dipolámě aprotických rozpouštědel, vyšších alkoholů nebo diolů.
Při použití dipolámě aprotického rozpouštědla ze skupiny A-methyl-2-pyrrolidon (NMP), N,Ndimethylformamid (DMF), Λζ,Μ-dimethylacetamid (DMA), dimethylsulfoxid (DMSO), formamid (FA), 2V,jVMimethylpropylen urea (DMPU) a l,3-dimethyl-2-imidazolidinon (DMI) se reakce provádí při 50 až 110 °C po dobu Yi až 6 hodin pod inertní atmosférou. Ve výhodném provedení se použije NMP, DMSO, DMPU či DMI a reakce se provádí při 90 °C po dobu 1 až 3 hodin. Výsledkem reakce je surový dasatinib se formě roztoku v příslušném rozpouštědle. V případě použití alkoholu ze skupiny isoamylalkoholu či 1,3-propandiolu jako rozpouštědla pro přípravu surového dasatinibu se reakční směs zahřívá po dobu 2 až 12 hodin na 120 až 160 °C, ve výhodném provedení při 135 °C po dobu 3 až 6 hodin.
V případě použití dipolámě aprotických rozpouštědel (NMP, DMF, DMA, DMSO, FA, DMPU a DMI) v kroku a) se k horkému roztoku (90 °C) přidá srážedlo pod inertní atmosférou za stálého míchání v 2 až 15 násobku (objemového) vzhledem k dipolámě aprotickému rozpouštědlu, nejlépe 4 až 10 násobku. Mezi vhodná srážedla patří zejména acetonitril, propionitril, nejlépe pak aceton itril.
Získaný roztok je po přidání srážedla odstaven z tepelné lázně, pod inertní atmosférou za stálého míchání se nechává pomalu chladnout na 22 °C. Krystalizace nastává během 1 až 120 minut (záleží na objemu, do úplného zchladnutí). Po zchladnutí na 22 °C (laboratorní teplotu) je suspenze dále míchána ještě 1 hodinu. Příslušný krystalický solvát dasatinibu je odsát pod inertní atmosférou známými postupy při 10 až 35 °C, nejlépe při 22 °C a promyt příslušným kosolventem.
Takto získaný solvát dasatinibu může být přímo použit v dalším kroku - rekrystalizaci, bez nutnosti sušení. Pokud je třeba, produkt může být sušen při 10 až 35 °C, nejlépe při 25 °C a tlaku 10 až 200 kPa, nejlépe 50 kPa po dobu 6 až 24 hodin, nejlépe 12 hodin.
V případě použití NMP jako rozpouštědla v kroku a) je izolován příslušný NMP solvát. Získaný vysušený krystalický NMP solvát (NM) dasatinibu má charakteristický XRPD záznam, který je uveden na obrázku č. 1. NMP solvát (NM) má charakteristické píky: 5,88; 6,73; 10,73; 11,92; 13,39; 14,97; 16,72; 18,95; 20,17; 21,46; 22,81; 24,65; 25,18; 26,02 a 28,06 ± 0,2° 2-theta.
V případě použití isoamylalkoholu či 1,3-propandiolu jako rozpouštědel v kroku a) se po uplynutí reakční doby (3 až 6 h) ponechá reakční směs zchladnut na 22 °C. Krystalizace začíná zpravidla při poklesu vnitřní teploty reakční směsi na 100 °C. Po zchladnutí na 22 °C (laboratorní teplotu) je suspenze dále míchána ještě 1 hodinu. Krystalický dasatinib je odsát pod inertní atmosférou známými postupy při 10 až 35 °C, nejlépe při 22 °C a promyt příslušným rozpouštědlem.
Získaný produkt je sušen při 10 až 35 °C, nejlépe při 25 °C a tlaku 10 až 200 kPa, nejlépe 50 kPa po dobu 6 až 24 hodin, nejlépe 12 hodin.
Získaný krystalický isoamylalkoholový solvát (SI) dasatinibu má charakteristický XRPD záznam, který je uveden na obrázku č.2. Solvát (SI) má charakteristické píky: 5,72; 10,35; 11,42; 12,61; 13,14; 14,27; 15,33; 17,18; 17,44; 17,97; 19,12; 19,95; 20,38; 22,05; 22,42; 23,01; 23,46; 23,68; 25,26; 26,20; 26,45; 26,62 a 27,78 ± 0,2° 2-theta.
Získaný krystalický 1,3-propandiolový solvát (SP) dasatinibu má charakteristický XRPD záznam, který je uveden na obrázku č. 3. Solvát (SP) má charakteristické píky: 6,04; 12,01; 15,10; 17,95; 18,35; 18,77; 21,25; 21,51; 22,96; 24,08; 24,62; 25,80; 26,16; 28,16 a 33,6578 ± 0,2° 2theta.
Tyto solváty (či polymorfní formy) se dále v kroku b) a c) snadno převedou na požadovaný bezvodý polymorfN-6, případně na jiný solvát. Všechny takto připravené formy jsou dostatečně stabilní a snadno se isolují v chemické čistotě 99% a vyšší (dle HPLC).
Polymorfní bezvodá forma N-6 se připravuje následujícím způsobem: jakýkoliv solvát či jiný polymorf je rozpuštěn pod inertní atmosférou při 90 °C (reflux) v 10 až 30 násobku (hmotnostním) krystalizačního rozpouštědla nejlépe 20 násobku. Mezi vhodná krystalizační rozpouštědla patří zejména methanol, ethanol, isopropanol, nejlépe methanol.
K získanému roztoku se za inertní atmosféry při teplotě 90 °C přidá kosolvent v 0,1 až 10 násobku, nejlépe '/2 až 1 násobku objemu použitého krystalizačního rozpouštědla. Kosolventem je například acetonitril, propionitril a jejich směsi, nejlépe acetonitril. Získaný roztok je po přidání kosolventu odstaven z tepelné lázně, pod inertní atmosférou za stálého míchání se nechává pomalu chladnout na 22 °C. Krystalizace nastává během 1 až 120 minut (záleží na objemu, do úplného zchladnutí). Po zchladnutí na 22 °C (laboratorní teplotu) je suspenze dále míchána ještě 1 hodinu. Krystalický dasatinib je odsát pod inertní atmosférou známými postupy při 10 až 35 °C, nejlépe při 22 °C a promyt příslušným kosolventem. Získaný produkt má chemickou čistotu 99% (dle HPLC), jedná se polymorfní formu N-6 a XRPD záznam je uveden na obrázku č. 4. Polymorfní forma N-6 má charakteristické píky: 6,77; 12,31; 13,16; 13,75; 16,70; 17,20; 18,54; 19,34; 20,25; 20,95; 21,94; 24,28; 24,82; a 27,80 ± 0,2° 2-theta.
Objasnění výkresů
Obrázek 1: představuje záznam rentgenové práškové difrakce (RTG) krystalického solvátů NM. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 20, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Λ
Obrázek 2: představuje záznam rentgenové práškové difrakce (RTG) krystalického solvátů isoamylalkoholu SI. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 29, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Obrázek 3: představuje záznam rentgenové práškové difrakce (RTG) krystalického solvátů 1,3propandiolu SP. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 29, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Obrázek 4: představuje záznam rentgenové práškové difrakce (RTG) krystalické bezvodé formy N-6. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 29, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení ilustrují způsoby přípravy dasatinibu vzorce I, jeho polymorfní formy N-6 a jeho solvátů NM, SI, SP.
Polymorfní formy a solváty dasatinibu byly charakterizovány RTG práškovou difrakcí za použití následující metody:
Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
HPLC metoda:
Zásobní roztok vzorků: rozpustit 5,0 mg vzorku v 10,0 ml 50% acetonitrilu R s vodou.
Rozměry chromatografické HPLC kolony: l = 0,10 m, d = 3 mm
- stacionární fáze: Zorbax Eclipse Plus Fenyl-Hexyl RRHD 1,8 pm; teplota: 35 °C.
Mobilní fáze: A: fosfátový pufr (0,01 M dihydrogenfosfát sodný, pH upraveno přidáním hydroxidu sodného na 7,00 ± 0,05); B: acetonitril R.
Gradient (A/B; průtok 0,6 ml/min): 0 min 80/20; 10 min 50/50; 11 min 50/50; 12 min 80/20. Detekce při vlnové délce 220 nm.
Nástřik: 2 pl zásobního roztoku vzorku
Příklad 1.
Příprava NMP solvátů (NM) dasatinibu:
Intermediát vzorce II (1,00 g; 2,54 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)piperazin (1,66 g; 12,77 mmol) byly rozpuštěny v N-methylpyrrolidonu (5 ml) pod inertní atmosférou, do reakční směsi byl přidán diisopropylethylamin (0.9 ml, 5,18 mmol). Reakční směs byla míchána a zahřívána na 90 °C po dobu 70 minut, pak byl do reakce přidán acetonitril (30 ml). Směs byla odstavena z tepelné lázně, intenzivně míchána. Krystalizace začala po 5 minutách, suspenze byla ponechána chladnout za stálého míchání. Po dosažení laboratorní teploty byla míchána další 2 hodiny. Krystalická látka byla odsána na fritě S3, promyta acetonitrilem (5 ml) a sušena prosáváním pod inertní atmosférou dusíku po dobu 15 minut. XRPD záznam takto získaného vzorku odpovídá NMP solvá tů (NM) a lze jej použít v dalších krocích bez nutnosti sušení. Sušení po 6 hodinách v exsikátoru za laboratorní teploty pod vakuem (50 kPa) poskytlo 1,2 g krystalického dasatinibu; 80 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,12%. ’H NMR a 13C NMR spektra odpovídají údajům známým z literatury. XRPD záznam vysušeného produktu odpovídá NMP solvátů (NM).
Solvát NM je charakterizovaný reflexemi uvedenými v tabulce 1:
Tabulka 1 - Forma NM
| poz. [°2Th.] | mezirovinná vzdálenost [nm] | rel. int. [%] |
| 5,88 | 1,5024 | 81,8 |
| 6,73 | 1,3131 | 100,0 |
| 10,73 | 0,8236 | 10,6 |
| 11,92 | 0,7420 | 59,2 |
| 13,39 | 0,6606 | 19,6 |
| 14,97 | 0,5915 | 38,4 |
| 16,72 | 7),5298 | 45,0 |
| 18,95 | 0,4679 | 10,9 |
| 20,17 | 0,4399 | 13,9 |
| 21,46 | 0,4138 | 13,4 |
| 22,81 | 0,3895 | 21,0 |
| 24,65 | 0,3608 | 13,3 |
| 25,18 | 0,3534 | 14,4 |
| 26,02 | 0,3422 | 11,9 |
| 28,06 | 0,3177 | 5,8 |
Příklad 2.
Příprava DMF solvátů dasatinibu:
Intermediát vzorce II (0,50 g; 1,27 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)piperazin (0,8 g; 6,15 mmol) byly rozpuštěny v DMF (2,5 ml) pod inertní atmosférou, do reakční směsi byl přidán diisopropylethylamin (0,45 ml, 2,59 mmol). Reakční směs byla míchána a zahřívána na 90 °C po dobu 3 hodin, pak byla reakce ukončena přidáním acetonitrilu (15 ml). Směs byla odstavena z tepelné lázně, intenzivně míchána. Krystalizace začala po 1 minutě, suspenze byla ponechána chladnout za stálého míchání. Po dosažení laboratorní teploty byla míchána další 2 hodiny. Krystalická látka byla odsána na fritě S3, promyta acetonitrilem (10 ml) a sušena 6 hodin v exsikátoru za laboratorní teploty pod vakuem (50 kPa). Výtěžek byl 0,52 g; 73 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 98,12%. XRPD záznamy před i po sušení v exsikátoru odpovídají DMF solvátů známému z literatury (WO2009053854A2).
Příklad 3.
Příprava DMSO solvátů dasatinibu:
Intermediát vzorce II (0,50 g; 1,27 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)piperazin (0,8 g; 6,15 mmol) byly rozpuštěny v DMSO (2,5 ml) pod inertní atmosférou, do reakční směsi byl přidán diisopropylethylamin (0.45 ml). Reakční směs byla míchána a zahřívána na 90 °C po dobu 3 hodin, pak byla reakce ukončena přidáním acetonitrilu (15 ml). Směs byla odstavena z tepelné lázně, intenzivně míchána. Krystalizace začala po 3 minutách, suspenze byla ponechána chladnout za stálého
-6CZ 306598 B6 míchání. Po dosažení laboratorní teploty byla míchána další 2 hodiny. Krystalická látka byla odsána na fritě S3, promyta acetonitrilem (15 ml) a sušena 6 hodin v exsikátoru za laboratorní teploty pod vakuem (50 kPa). Výtěžek byl 0,48 g; 67 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,20%. XRPD záznamy před i po sušení v exsikátoru odpovídají DMSO solvátů známému z literatury (WO2009053854A2).
Příklad 4.
Příprava isoamylalkoholového solvátů (SI) dasatinibu:
Intermediát vzorce II (0,42 g; 1,07 mmol), l-(2-hydroxyethyl)piperazin (0,8 g; 6,15 mmol) a diisopropylethylamin (0.38 ml, 2,18 mmol) byly suspendovány v isoamylalkoholu (7 ml) pod inertní atmosférou. Reakční směs byla míchána a zahřívána na 140 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla odstavena z tepelné lázně, intenzivně míchána. Krystalizace začala při vnitřní teplotě 95 °C, suspenze byla ponechána chladnout za stálého míchání. Po dosažení laboratorní teploty byla míchána další 2 hodiny. Krystalická látka byla odsána na fritě S3, promyta isoamylalkoholem (7 ml) a sušena 5 hodin v za laboratorní teploty pod vakuem (2,5 kPa). Výtěžek byl 0,5 g; 81 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,10%. XRPD záznam odpovídá isoamylalkohol solvátů (SI). Solvát SI je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2:
Tabulka 2 - Solvát SI
| poz. [°2Th.] | meziro vinná vzdálenost [nm] | rel. int. [%] |
| 5,72 | 1,5450 | 100,0 |
| 10,35 | 0,8541 | 27,0 |
| 11,42 | 0,7740 | 20,0 |
| 12,61 | 0,7015 | 8,7 |
| 13,14 | 0,6735 | 4,4 |
| 14,27 | 0,6204 | 1,6 |
| 15,33 | 0,5775 | 1,9 |
| 17,18 | 0,5158 | 8,7 |
| 17,44 | 0,5080 | 12,4 |
| 17,97 | 0,4933 | 9,5 |
| 19,12 | 0,4637 | 1,7 |
| 19,95 | 0,4448 | 3,4 |
| 20,38 | 0,4354 | 13,9 |
| 22,05 | 0,4028 | 5,6 |
| 22,42 | 0,3963 | 4,5 |
| 23,01 | 0,3861 | 12,6 |
| 23,46 | 0,3789 | 1,9 |
| 23,68 | 0,3755 | 1,6 |
| 25,26 | 0,3523 | 5,0 |
| 26,20 | 0,3399 | 10,1 |
| 26,45 | 0,3367 | 3,4 |
| 26,62 | 0,3346 | 4,9 |
| 27,78 | 0,3209 | 2,1 |
- 7 CZ 306598 B6
Příklad 5.
Příprava 1,3-propandiolového solvátů (SP) dasatinibu:
Intermediát vzorce II (0,25 g; 0,63 mmol), l-(2-hydroxyethyl)piperazin (0,42 g; 3,23 mmol) a diisopropylethylamin (0,22 ml, 1,26 mmol) byly suspendovány v 1,3-propandiolu (3 ml) pod inertní atmosférou. Reakční směs byla míchána a zahřívána na 140 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla odstavena z tepelné lázně, intenzivně míchána. Suspenze byla ponechána chladnout za stálého míchání. Po dosažení laboratorní teploty byla míchána další den. Krystalická látka byla odsána na fritě S3, promyta 1,3-propandiolem (6 ml), acetonem (5 ml) a sušena 30 minut proudem dusíku. Výtěžek byl 0,1 g; 28 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,43%. XRPD záznam odpovídá 1,3-propandiol solvátů (SP). Solvát SP je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3:
Tabulka 3 - Solvát SP
| poz. [°2Th.] | mezirovinná vzdálenost [nm] | rel. int. [%] |
| 6,04 | 1,4613 | 100,0 |
| 12,01 | 0,7363 | 45,6 |
| 15,10 | 0,5861 | 70,3 |
| 17,95 | 0,4939 | 12,2 |
| 18,35 | 0,4831 | 12,3 |
| 18,77 | 0,4723 | 10,0 |
| 21,25 | 0,4179 | 17,3 |
| 21,51 | 0,4128 | 13,2 |
| 22,96 | 0,3871 | 11,8 |
| 24,08 | 0,3693 | 20,1 |
| 24,62 | 0,3613 | 28,1 |
| 25,80 | 0,3451 | 5,8 |
| 26,16 | 0,3404 | 6,4 |
| 28,16 | 0,3167 | 7,2 |
| 33,65 | 0,2661 | 3,4 |
Rekiystalizace dasatinibu:
Příklad 6.
Příprava N-6 bezvodé formy dasatinibu:
Libovolný solvát dasatinibu (0,4 g, získaný dle příkladu 1, případně 2, 3, 4 nebo 5) byl rozpuštěn za varu v MeOH (8 ml), směs byla míchána 5 minut pod inertní atmosférou. Acetonitril (4 ml) byl přidán za stálého míchání a varu pod inertní atmosférou. Čirý roztok byl odstaven z tepelné lázně, intenzivně míchán a byl ponechán chladnout za stálého míchání. Po dosažení laboratorní teploty byla vzniklá suspenze míchána další hodinu. Krystalická látka byla odsána na fritě S3 a promyta acetonitrilem (4 ml). XRPD záznam takto získaného nesušeného vzorku odpovídá polymorfní bezvodé formě N-6. Sušení 3 hodiny za laboratorní teploty pod vakuem (50 kPa) poskytlo 0,3 g krystalického dasatinibu; 90 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,70%. XRPD
- R _ záznam odpovídá polymorfní bezvodé formě N-6. *H NMR a 13C NMR spektra odpovídají údajům známým z literatury. Forma N-6 je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4:
Tabulka 4 - Forma N-6
| poz. [°2Th.] | mezirovinná vzdálenost [nm] | rel. int. [%] |
| 6,77 | 1,2842 | 100,0 |
| 12,31 | 0,7187 | 40,4 |
| 13,16 | 0,6720 | 40,0 |
| 13,75 | 0,6433 | 27,8 |
| 16,70 | 0,5306 | 24,9 |
| 17,20 | 0,5151 | 6,3 |
| 18,54 | 0,4782 | 3,1 |
| 19,34 | 0,4586 | 3,4 |
| 20,25 | 0,4383 | 5,6 |
| 20,95 | 0,4237 | 7,4 |
| 21,94 | 0,4048 | 10,7 |
| 24,28 | 0,3663 | 17,0 |
| 24,82 | 0,3584 | 9,6 |
| 27,80 | 0,3207 | 5,9 |
Příklad 7.
Příprava IBMK (isobutylmethyl ketonu) solvátů dasatinibu:
Libovolný solvát dasatinibu (0,85 g, získaný dle příkladu 1, případně 2, 3, 4 nebo 5) byl suspendován ve vroucím IBMK (20 ml) a var pro inertní atmosféru byl udržován po dobu 15 minut. Suspenze byla odstavena z tepelné lázně, intenzivně míchána a byla ponechána chladnout za stálého míchání. Po dosažení laboratorní teploty (20 minut) bylo rozpouštědlo odsáto nástavcem pro zpětnou filtraci. Zbylá krystalická látka byla opět převrstvena IBMK (20 ml), suspenze uvedena k varu a zahřívána po dobu 15 minut a intenzivně míchána. Suspenze byla odstavena z tepelné lázně, intenzivně míchána a byla ponechána chladnout za stálého míchání. Po dosažení laboratorní teploty byla krystalická látka odsána na fritě S3, promyta IBMK (5 ml) a sušena 12 hodiny za laboratorní teploty pod vakuem (50 kPa). Výtěžek byl 0,70 g. HPLC čistota 99,54%. XRPD záznam odpovídá IBMK solvátů známému z literatury (WO2009053854A2).
Příklad 8.
Příprava N-6 bezvodé formy dasatinibu:
IBMK solvát dasatinibu (0,4 g, 0,68 mmol; získaný dle příkladu 7) byl rozpuštěn za varu ve směsi MeOH (6 ml), acetonitril (3 ml) pod inertní atmosférou. Aktivní uhlí bylo přidáno, suspenze zahřívána k varu. Po 5 minutách byl horký roztok fdtrován přes Seitz filtr, filtrační koláč promyt horkou směsí MeOH/acetonitril (3 ml, 2:1). Čirý filtrát byl míchán a ponechán 90 minut chladnout za stálého míchání. Krystalická látka byla odsána na fritě S3, promyta 3 ml acetonitrilu. XRPD záznam takto získaného nesušeného vzorku odpovídá polymorfní bezvodé formě N-6. Sušení 12 hodiny za laboratorní teploty pod vakuem (50 kPa) poskytlo 0,22 g krystalického dasa
-9CZ 306598 B6 tinibu; 66 % teoretického výtěžku. HPLC čistota 99,90%. XRPD záznam odpovídá polymorfní bezvodé formě N-6.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy bezvodého dasatinibu v polymorfní formě N-6 vzorce I, charakterizované reflexemi v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 6,8; 12,3; 13,2; 13,8; 16,7; 21,0; 24,3 a 24,8 ± 0,2° 2-theta,(i) vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:a) přípravy a izolace dasatinibu ve formě solvátů nebo v nesolvatované formě, přičemž se dasatinib připraví reakcí sloučeniny vzorce II a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu(II) v přítomnosti báze diisopropylethylaminu a ve vhodném rozpouštědle ze skupiny dipolámích aprotických rozpouštědel, vyšších alkoholů nebo diolů,b) rozpuštění dasatinibu z kroku a) v krystalizačním rozpouštědle vybraném ze skupiny methanol, ethanol nebo isopropanolc) přidání kosolventu ze skupiny acetonitrilu a propionitrilu, nebo jejich směsi, a izolace krystalického dasatinibu v polymorfní formě N-6.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ze skupiny dipolárních aprotických rozpouštědel použije N-methyl-2-pyrrolidon-NMP, dimethylformamid-DMF, Ν,Ν-dimethylacetamid-DMA, dimethylsulfoxid-DMSO, formamid-FA, dimethylpropylen urea-DMPU nebo l,3-dimethyl-2-imidazolidinon-DMI a izolace dasatinibu se provede vysrážením z reakční směsi přidáním rozpouštědla ze skupiny acetonitril nebo propionitril.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že se ze skupiny dipolárních aprotických rozpouštědel použije N-methyl-2-pyrrolidon, dimethylsulfoxid, dimethylpro- 10CZ 306598 B6 pylen urea nebo l,3-dimethyl-2-imidazolidinon a izolace dasatinibu se provede vysrážením z reakční směsi přidáním acetonitrilu.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ze skupiny vyšších alkoholů nebo diolů použije isoamylalkohol, nebo 1,3-propandiol a izolace dasatinibu se provede krystalizací z reakční směsi.
- 5. Způsob přípravy podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se dasatinib izoluje ve formě N-methylpyrrolidonového solvátu-NM, isoamylalkoholového solvátu-SI či 1,3-propandiolového solvátu-SP.
- 6. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že se dasatinib izoluje ve formě N-methylpyrrolidonového solvátů, vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 5,9; 6,7; 11,9; 15,0; 16,7; 24,7 a 25,2 ± 0,2° 2-theta.
- 7. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že se dasatinib izoluje ve formě isoamylalkoholového solvátu-SI, vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 5,7; 10,4; 11,4; 12,6; 17,4; 20,4; 23,0 a 26,2 ± 0,2° 2-theta.
- 8. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že se dasatinib izoluje ve formě 1,3-propandiolového solvátu-SP, vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 6,0; 12,0; 15,1; 18,0; 21,3; 23,0; 24,1; 24,6 a 28,2 ± 0,2° 2-theta.
- 9. Způsob přípravy podle nároků laž8, vyznačující se tím, že se jako krystalizační rozpouštědlo ze skupiny nižších alkoholů použije methanol, ethanol nebo isopropanol v množství 10 až 30 násobku hmotnostnímu vzhledem k hmotnosti dasatinibu.
- 10. Způsob přípravy podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako krystalizační rozpouštědlo použije methanol.
- 11. Způsob přípravy podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že se jako kosolvent použije acetonitril v množství 0,5 až 1 násobku objemu použitého kiystalizačního rozpouštědla.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-879A CZ306598B6 (cs) | 2012-12-06 | 2012-12-06 | Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu |
| PCT/CZ2013/000160 WO2014086326A1 (en) | 2012-12-06 | 2013-12-04 | A method for the preparation and purification of new and known polymorphs and solvates of dasatinib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-879A CZ306598B6 (cs) | 2012-12-06 | 2012-12-06 | Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012879A3 CZ2012879A3 (cs) | 2014-06-18 |
| CZ306598B6 true CZ306598B6 (cs) | 2017-03-22 |
Family
ID=49884837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-879A CZ306598B6 (cs) | 2012-12-06 | 2012-12-06 | Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306598B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014086326A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160264565A1 (en) * | 2013-11-08 | 2016-09-15 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline dasatinib process |
| CZ306732B6 (cs) * | 2013-12-19 | 2017-05-31 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu |
| US10301302B2 (en) | 2015-06-29 | 2019-05-28 | Msn Laboratories Private Limited | Crystalline forms of N-(2-chloro-6-methy]phenvn-2-[F6-[4-(2-hvdroxvethvl)-L-piperazin-vil-2-methvil-4-pvrimidinvllaminol-5-thiazolecarboxamide and their process thereof |
| CN105130977B (zh) * | 2015-07-22 | 2018-04-20 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种达沙替尼化合物、及其组合物 |
| WO2017098391A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Shilpa Medicare Limited | Process for the preparation of dasatinib |
| JP2019504090A (ja) * | 2016-02-03 | 2019-02-14 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ダサチニブの固体状態形態およびそれらの調製プロセス |
| WO2018100585A1 (en) | 2016-12-01 | 2018-06-07 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of dasatinib polymorph |
| AU2018297710A1 (en) * | 2017-07-07 | 2020-02-27 | Biocon Limited | Polymorphic forms of dasatinib |
| WO2019209908A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Johnson Matthey Public Limited Company | Crystalline forms of dasatinib |
| JP7409696B2 (ja) | 2018-06-15 | 2024-01-09 | ハンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤の塩およびその組成物 |
| US10799459B1 (en) | 2019-05-17 | 2020-10-13 | Xspray Microparticles Ab | Rapidly disintegrating solid oral dosage forms containing dasatinib |
| CN112569236A (zh) * | 2019-09-28 | 2021-03-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种达沙替尼甲醇溶剂合物及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009053854A2 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
| WO2010139981A2 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Generics [Uk] Limited | Processes for preparing crystalline forms |
| WO2010139979A2 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Generics [Uk] Limited | Processes for preparing crystalline forms |
| CN102643275A (zh) * | 2011-02-21 | 2012-08-22 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种达莎替尼n-6晶型新的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1169038E (pt) | 1999-04-15 | 2012-10-26 | Bristol Myers Squibb Co | Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase |
| TWI338004B (en) | 2004-02-06 | 2011-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| US7491725B2 (en) | 2004-02-06 | 2009-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| WO2007035874A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
| WO2010067374A2 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of dasatinib |
| CN101891738B (zh) | 2010-02-08 | 2011-09-28 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 |
-
2012
- 2012-12-06 CZ CZ2012-879A patent/CZ306598B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-12-04 WO PCT/CZ2013/000160 patent/WO2014086326A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009053854A2 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
| WO2010139981A2 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Generics [Uk] Limited | Processes for preparing crystalline forms |
| WO2010139979A2 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Generics [Uk] Limited | Processes for preparing crystalline forms |
| CN102643275A (zh) * | 2011-02-21 | 2012-08-22 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种达莎替尼n-6晶型新的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2012879A3 (cs) | 2014-06-18 |
| WO2014086326A1 (en) | 2014-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ306598B6 (cs) | Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu | |
| EP3613737B1 (en) | Novel inhibitor of cyclin-dependent kinase cdk9 | |
| EP1910370B1 (en) | A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor | |
| EP3530656B1 (en) | 2-substituted aromatic ring-pyrimidine derivative, and preparation and application thereof | |
| Romagnoli et al. | Design, synthesis and antiproliferative activity of novel heterobivalent hybrids based on imidazo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazole and imidazo [2, 1-b][1, 3] thiazole scaffolds | |
| EA005287B1 (ru) | Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ | |
| CN104557974B (zh) | 一种手性氟喹诺酮c-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CA3188077A1 (en) | Egfr inhibitor, preparation method therefor and application thereof | |
| CA3149846A1 (en) | Quinoline derivatives as protein kinase inhibitors | |
| EP3322709B1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| CN104592252B (zh) | 一种噁嗪并喹啉酮c-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102443011B (zh) | 左旋氟喹诺酮c3双唑甲硫醚季铵盐、制备方法及其应用 | |
| CN109153652B (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺 | |
| CN113264949A (zh) | 一类螺苯并噁嗪哌啶α,β-不饱和酮类衍生物的设计合成与应用 | |
| WO2018113801A1 (en) | Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation | |
| WO2024109871A1 (zh) | 一种含氮杂环类化合物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| WO2021167554A1 (en) | Use of synthesized compounds as an inhibitor of ef2-kinase enzyme | |
| WO2023082145A1 (en) | Intermediate compound of quinoxaline and preparation process thereof | |
| CN113880814B (zh) | 一种嘧啶胺类化合物及应用 | |
| CA3225785A1 (en) | Cd38 modulators and methods of use thereof | |
| JP6165335B2 (ja) | ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法 | |
| Meena et al. | Biologically active sulfonamides moiety: Synthesis, antimicrobial and antimalarial activity | |
| El-Essawy et al. | Synthesis and Anti-HIV Activity of Poly-Heterocyclic Compounds Containing Quinoline Moiety | |
| CN116768881B (zh) | 4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP3687987A1 (en) | Crystalline forms of lenalidomide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191206 |