JP6165335B2 - ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法 - Google Patents
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Description
[化学式I]
(i)結晶形−1:無水和物
(ii)結晶形−2:MeOH溶媒和物
(iii)結晶形−3:DMSO溶媒和物
(iv)結晶形−5:三水和物
本発明の結晶形は、無溶媒和物および無水物の形であるので、結晶形に含まれている有機溶媒により人体に弊害を及ぼすおそれがなく、製造工程が経済的・環境調和的であり、量産がより容易である。
本発明の他の目的は、ゲフィチニブの新規な結晶形を高純度および高収率で製造する方法を提供することにある。
本発明のゲフィチニブの新規な結晶形は、Cu−Kα放射線を使用する粉末X線回折分析において、2θ回折角が6.45±0.2°、8.20±0.2°、11.32±0.2°、12.90±0.2°、14.02±0.2°の回折パターンを有する。
前記結晶形ゲフィチニブの無水和物は、好ましくは、[図1]の粉末X線回折スペクトルのピークを示す。
また、前記結晶形ゲフィチニブの無水和物は、昇温速度が10℃/minである場合、194.8℃でDSC(Differential Scanning Calorimetry)吸熱転移を示す。
但し、前記DSC吸熱転移値は、本発明の結晶形の純度によって異なり、例えば、約194℃〜約196℃の範囲内の値を有し得る。
本発明に係る方法では、ゲフィチニブまたはその塩を、水と、アセトン、ブタノン、イソプロパノール、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランの中から選ばれた少なくとも1種の有機溶媒を用いて結晶化して、新規結晶形を得ることができる。
本発明の方法によれば、前記ゲフィチニブ1重量に対して水を0.3〜2重量部で含むことができる。
前記有機溶媒は、好ましくはアセトンである。本発明の方法によれば、前記有機溶媒がアセトンである場合、前記水とアセトンとの体積比は1:3〜10であり、好ましくは1:5である。
本発明に係る方法によれば、前記出発物質であるゲフィチニブまたはその塩は、ゲフィチニブの無水結晶形、ゲフィチニブの水和物またはゲフィチニブの塩酸塩であり得る。
ゲフィチニブまたはその塩を水に溶解させてゲフィチニブの湿体を得る第1段階と、
前記ゲフィチニブの湿体にアセトンを加える第2段階とを含むことができる。
本発明の方法において、前記第1段階の湿体を得る段階は、
前記ゲフィチニブまたはその塩を水に溶解させた後、固体を得る段階と、
前記固体を水で洗浄して、湿体を得る段階とを含む。
ゲフィチニブまたはその塩を精製水に溶解させ、冷却して得られた固体は、ゲフィチニブの水和物であり、好ましくはゲフィチニブの三水和物である。
本発明において、前記固体を水で洗浄すると、前記固体よりも水分含量の増加した湿体が得られる。したがって、本発明において、前記「湿体」は、ゲフィチニブ三水和物よりも水分含量が高い。例えば、前記湿体の水分含量は、湿体の総重量に対して約25〜50w/w%であり、好ましくは約30〜45w/w%、より好ましくは35〜40w/w%である。前記湿体に含まれる水分としては、結晶水および吸着水の両方を含むことができる。
前記第2段階で、前記攪拌は、約10℃〜約30℃で行うことができ、好ましくは約20℃で行う。
前記第2段階で、前記洗浄は、アセトンを用いて行うことができる。
前記第2段階で、前記乾燥は、真空乾燥または減圧乾燥で行うことができる。
前記乾燥は、約50℃〜約60℃で行うことができ、好ましくは約50℃で行う。
a)ゲフィチニブ結晶形に溶媒を加えて固体を得る第1段階と、
b)前記固体を乾燥させる第2段階とを含む。
前記ゲフィチニブの結晶形を水およびアセトンを含む混合溶媒に加えると、スラリーを形成することができ、これを濾過して洗浄することにより、固体を得ることができる。
前記溶媒として、水とアセトンとの混合物を使用する場合、前記混合物は、ゲフィチニブ1重量部に対して水を約0.1〜約2重量部で含むものであり得る。好ましくは、前記混合溶媒は、ゲフィチニブ1重量部に対して水を約0.3重量部〜約1.5重量部、より好ましくは約0.5〜約1.0重量部、さらにより好ましくは約1.0重量部で含む。
前記溶媒として、水とアセトンとの混合物を使用する場合、前記混合溶媒は水1体積に対してアセトン5〜10体積で含むものであり得る。前記混合溶媒は、好ましくは水1体積に対してアセトン約5体積を含むことができる。
前記第2段階における洗浄は、アセトンを用いて行うことができる。
前記第2段階における乾燥は、真空乾燥または減圧乾燥により行うことができる。前記乾燥は、約50℃ 〜約60℃で行うことができ、好ましくは約50℃で行う。
a)本発明のゲフィチニブの新規結晶形に溶媒を加えて固体を得る段階と、
b)前記固体を乾燥させる段階とを含む。
前記ゲフィチニブの結晶形に溶媒を加え、濾過して固体を得る段階では、溶媒を加えた後、濾過する前に、攪拌過程を経ることができる。
前記攪拌は、約10〜約30℃で行うことができ、好ましくは約20℃で行う。
本発明の製造方法において、出発物質であるゲフィチニブ、その二塩酸塩および反応試薬としては、いずれも、市販されているものを購入して使用することができる。
また、本発明の製造方法は、ゲフィチニブの新規な結晶形を高純度および高収率で得ることができる。
1)1H−NMR
機器名:VARIAN 400MHz
2)融点(M.P)
機器名:BUCHI Melting Point B−545
測定方法:185℃まで昇温した後、分あたりの昇温速度:1℃/minで測定する。
3)純度測定のための液体クロマトグラフィー(HPLC)
−製造社:Bruker(ドイツ)
−モデル:D8 Focus
−Kβ remover:Niフィルター
−電圧kV:40
−電流mA:40
−スキャン範囲:2〜40deg.
−スキャン速度:10.0deg./min
−インクリメント(increment):0.02deg.
−発散スリット幅(Divergence Slit width):0.6mm
−空気散乱スリット(Air scatter slit):3mm
−検出器(Detector):LynxEye Detector(line detector)
5)DSC(示差走査熱量)機器および条件
−製造社:TA Instruments
−モデル:Q−1000
−昇温速度:10℃/min
[反応式I]
7−メトキシ−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4(3H)−オン200g、ジクロロメタン2000mL、N,N−ジメチルホルムアミド200mLおよびアセトニトリル200mLの反応混合物にオキシ塩化リン(POCl3)192gを入れ、40〜45℃で3時間撹拌して反応物を製造した。
前記で製造された反応物を−10〜0℃に冷却し、25%炭酸カリウム水溶液をゆっくりと滴加して、pHが6〜8となるようにした。その後、層を分離し、有機層を水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムと活性炭で処理した後、濾過して濃縮し、イソプロパノール2000mLを加えて再結晶した。生成された固体を濾過し、50℃で減圧乾燥して、4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルモルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン171gを得た(収率80.3%)。
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.87(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.38(s, 1H), 4.24(t, 2H), 4.01(s, 3H), 3.58(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.98(m, 2H)
4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン150g、3−クロロ−4−フルオロアニリン96.9gおよびメタノール3000mLの反応混合物に、35%c−HCl37mLをゆっくりと滴加し、20℃で1時間攪拌した。生成した固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾過して得た固体をメタノールで2時間65℃で還流攪拌した後、20℃に冷却して結晶を濾過し、メタノールで洗浄した後、50℃で減圧乾燥してゲフィチニブ二塩酸塩215gを得た(収率93.3%、純度99.9%)。
1H NMR(DMSO-d6) δ11.79(s, 1H), 10.96(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.83(m, 1H), 7.54(t, 1H), 7.40(s, 1H), 4.40(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.97(d, 2H), 3.82(t, 2H), 3.50(d, 2H), 3.32(d, 2H), 3.12(m, 2H), 2.33(m, 2H)
X線粉末回折の2θ値:約6.00、7.49、8.07、9.59、14.99、15.31°
ゲフィチニブ二塩酸塩200gを精製水3000mLに入れ、60〜70℃で溶解させて濾過した。濾過液に10%水酸化ナトリウム水溶液を60〜70℃でゆっくりと滴加して、pHが11〜13となるように調節した。pH調節された濾過液を60〜70℃で1時間攪拌した後、30℃に冷却し、30分間攪拌した。析出した結晶を濾過し、精製水で洗浄した。濾過して洗浄することにより、三水和物より水分含量が高いため、水分含量約35〜40重量%のゲフィチニブの湿体を得た。得られた湿体にアセトン1000mLを加え、20℃で2時間撹拌した後、濾過し、アセトンで洗浄した。50〜60℃で減圧乾燥して、ゲフィチニブの新規な結晶形156gを得た(収率90.7%、純度99.9%、水分0.6%)。
融点:約194℃
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.56(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.81(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.20(s, 1H), 4.18(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.58(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(m, 4 H), 2.00(m, 2H)
X線粉末回折の2θ値:約6.45、8.20、11.32、12.90、14.02°
10gのゲフィチニブ結晶形−1を水10mLとアセトン50mLとの混合溶媒に投入し、20℃で2時間撹拌した。これを濾過し、アセトン20mLで洗浄した後、50〜60℃で減圧乾燥して、ゲフィチニブの新規な結晶形9.5gを得た(水分:0.16%)。
X線粉末回折の2θ値:約6.45、8.20、11.32、12.90、14.02°
10gのゲフィチニブ結晶形−1を水5mLとアセトン50mLとの混合溶媒に投入し、20℃で2時間撹拌した。これを濾過し、アセトン20mLで洗浄した後、50〜60℃で減圧乾燥して、ゲフィチニブの新規な結晶形9.6gを得た(水分:0.24%)。
X線粉末回折の2θ値:約6.45、8.20、11.32、12.90、14.02°
実施例3で得たゲフィチニブ100g(新規結晶形)をアセトン500mLに投入し、20℃で2時間撹拌した。これを濾過し、アセトン100mLで洗浄した後、50〜60℃で減圧乾燥して、結晶形−1のゲフィチニブ96.9gを得た(水分:0.15%)。
融点:約194℃
X線粉末回折の2θ値:約7.15、11.28、15.89、19.39、24.35、26.41°
また、本発明の製造方法は、ゲフィチニブの新規な結晶形を高純度および高収率で得ることができるので、有用に使用可能である。
Claims (10)
- ゲフィチニブまたはその塩を、水と、アセトンを用いて結晶化する段階を含む、ゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
- 前記水とアセトンの体積比が1:3〜10である、請求項1に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
- 前記ゲフィチニブまたはその塩がゲフィチニブの無水結晶形、ゲフィチニブの水和物またはゲフィチニブの塩酸塩である、請求項1に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
- ゲフィチニブまたはその塩を水に溶解させ、ゲフィチニブの湿体を得る段階と、
前記ゲフィチニブの湿体にアセトンを加える段階とを含む、ゲフィチニブの結晶形を製造する方法。 - 前記ゲフィチニブの湿体の水分含量が、ゲフィチニブの湿体の総重量に対して25重量%〜50重量%である、請求項4に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
- 前記ゲフィチニブがゲフィチニブの塩酸塩である、請求項4に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
- ゲフィチニブまたはその塩に、水とアセトンを投入して懸濁液を製造する段階と、
前記懸濁液を濾過して固体を得る段階と、
前記固体を乾燥する段階とを含んでなる、ゲフィチニブの結晶形を製造する方法。 - 前記乾燥が50℃〜60℃で行われる、請求項7に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
- 前記水とアセトンの体積比が1:3〜10である、請求項7に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
- 前記水とアセトンの体積比が1:5である、請求項7に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
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