MXPA05009129A - Procedimiento para la produccion de sal acida de adicion de compuesto acido poliacido. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de sal acida de adicion de compuesto acido poliacido.Info
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Abstract
Se describe un procedimiento para la produccion de una sal acida de adicion de un compuesto basico poliacido o un aducto acuoso del mismo, caracterizado porque un compuesto basico poliacido que tiene una porcion de basicidad mayor que la de la piridina, se hace reaccionar con una sal acida de piridina; este procedimiento permite cambiar adecuadamente y facilmente la cantidad de acido de la sal acida de adicion del compuesto basico poliacido, hasta una cantidad adecuada para el compuesto basico poliacido.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE SAL ACIDA DE ADICION DE COMPUESTO BASICO POLIACIDO
CAMPO TECNICO
Esta invención se refiere a un método para la preparación de una sal ácida de adición de un compuesto básico poliácido o un aducto acuoso de la sal ácida de adición, el cual hace posible añadir fácilmente un número deseado de moles de un ácido al compuesto básico poliácido.
TECNICA ANTECEDENTE
Las composiciones farmacéuticas son bien conocidas por tener diferencias significativas en solubilidad, absorción oral, actividad de fármaco, estabilidad, y similares, dependiendo de la clase y tipo cristalizado de sus sales, aún cuando se hacen del mismo ingrediente en forma libre. Para el desarrollo de una composición farmacéutica, es por lo tanto extremadamente importante seleccionar un ingrediente que permita por sí mismo satisfacer las condiciones más preferidas, con base en los resultados obtenidos, haciendo el análisis completo de las características del material, tales como estabilidad química, biodisponibilidad y estabilidad física (el grado de cristalinidad y el grado de hidratación), efectos sobre las propiedades farmacéuticas (dureza, propiedad de desintegración y propiedad de elución) y efectos sobre las
capacidades farmacéuticas (formabilidad, propiedad contra la formación de torta y capacidad). Los derivados de piperazina, los cuales se clasifican en compuestos básicos poliácidos y representados típicamente por la 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, son útiles como inhibidores contra la enzima (acil coenzima A colesterol aciltransferasa, ACAT) que cataliza la síntesis de colesterol en un éster de colesterol (panfleto del documento WO 98/54153). Se piensa que la inhibición de la ACAT previene la absorción de colesterol a través del tracto intestinal, y suprime también la secreción de lipoproteína de muy baja densidad en la sangre en el hígado, llevando a una reducción en el colesterol en sangre. Además, la inhibición de la ACAT suprime la formación de macrófagos en la pared de las arterias, de modo que se espera que disminuyan per se las lesiones por aterosclerosis. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de la ACAT sean aplicables para el tratamiento y prevención de varias enfermedades tales como hiperlipidemia, arteriosclerosis, arteriesclerosis cervical y cerebral, accidentes cerebrovasculares, enfermedades cardiacas isquémicas, esclerosis coronaria, nefrosclerosis, nefrosclerosis arteriosclerótica, nefrosclerosis arteriolosclerótica, nefrosclerosis maligna, enfermedades intestinales isquémicas, vasooclusión mesentérica aguda, angina intestinal crónica, colitis isquémica, cáncer aórtico y arteriosclerosis obliterante (ASO), y numerosas investigaciones y desarrollos están ahora en camino.
Entre los derivados de piperazina descritos anteriormente útiles como inhibidores de la ACAT, la 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridiI]acetamida, por ejemplo, tiene el problema de que se cristaliza en la forma de la base libre, pero su absorción oral es poco buena debido a que sus cristales no son uniformes y su estabilidad física y solubilidad en agua son demasiado bajas. Soluciones a los problemas mencionados anteriormente, se han intentado principalmente añadiendo un ácido a dichos compuestos básicos poliácidos para mejorar su absorción oral o similares, y usándolos como sales ácidas de adición. Por ejemplo, la 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-pind¡l]acetamida puede mejorarse sustancialmente en solubilidad en agua y absorción oral, convirtiéndola en el aducto acuoso-2 de tetraclorhidrato con una cantidad excesiva de ácido clorhídrico. Sin embargo, se ha señalado que el número de moles del ácido añadido afecta las propiedades físicas de la sal ácida de adición resultante del compuesto básico poliácido, y que el aducto acuoso-2 de tetraclorhidrato no puede evitar un bajo grado de cristalinidad en su análisis de difracción de rayos X de polvos; es susceptible a la deshidratación y deshidrocloración en un análisis térmico de barrido diferencial; y se reconoce también que tiene alta higroscopicidad en una prueba de higroscopicidad. Se presume también otro problema, porque las máquinas tableteadoras y las hojas de aluminio pueden sufrir corrosión metálica debido al residuo del ácido usado en exceso y la
acidez fuerte del tetraclorhidrato. Esto aumenta el interés sobre los efectos de la corrosión metálica en la formulación de una preparación farmacéutica, y también sobre la estabilidad de la preparación farmacéutica. Es necesario controlar totalmente factores tales como la temperatura de secado, el nivel de vacío (presurizado reducido) y el grado de secado tras la preparación. Sin embargo, es difícil suministrar eficientemente y establemente dichas sales ácidas de adición como ingredientes activos para composiciones farmacéuticas, mientras las proveen siempre con propiedades físicas uniformes. Para la resolución de los problemas descritos anteriormente, puede contemplarse preparar una sal ácida de adición, siendo controlado el número de moles del ácido que se va a añadir. Sin embargo, existe aún un problema porque cuando se usa ácido clorhídrico o similares como un ácido, es difícil medir con precisión la cantidad del ácido en un número de moles deseado que se va a añadir a 1 mol de un compuesto básico poliácido, de esta manera llegando a ser muy difícil preparar fácilmente la sal ácida de adición del compuesto básico poliácido, dicha sal conteniendo el ácido añadido en un número deseado de moles, o un aducto acuoso de la sal ácida de adición. Por consiguiente, desde entonces ha habido una fuerte demanda por un método de preparación que haga posible ajustar fácilmente el número de moles de un ácido en una sal ácida de adición de un compuesto básico poliácido, a un número adecuado para el compuesto básico poliácido, según
sea necesario.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Un objetivo de la presente invención, es proveer un método de preparación que haga posible ajustar fácilmente el número de moles de un ácido en una sal ácida de adición de un compuesto básico poliácido, hasta un número deseado. Con las circunstancias anteriores en mente, los presentes inventores llevaron a cabo una investigación extensiva. Como resultado, se ha encontrado que mediante la reacción de un compuesto básico poliácido con una sal ácida de piridina, dicha sal ácida siendo formada a partir de piridina y un ácido, es fácilmente posible preparar una sal ácida de adición del compuesto básico poliácido con un número deseado de moles del ácido siendo añadido a sitios básicos más fuertes que la piridina. Se han encontrado también sales ácidas de adición de varios derivados de piperazina, dichas sales ácidas de adición estando disponibles de la práctica del método anterior; por ejemplo, el aducto acuoso-0.9 de monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-met¡l-3-piridiljacetamida tiene un alto grado de cristalinidad, no tiene higroscopicidad, es excelente en estabilidad térmica sin que vaya acompañado de algún cambio sustancial de peso por deshidratación, deshidrocloración y/o similares, no desarrolla el problema de polimorfismo y está libre de la influencia de
cualquier residuo de ácido clorhídrico, por lo que dicho compuesto es una sal ácida de adición preferida y es útil como un ingrediente farmacéutico. Con base en estos hallazgos, la presente invención ha culminado. De esta manera, la presente invención provee un método para la preparación de una sal ácida de adición de un compuesto básico poliácido que tiene sitios básicos más fuertes que la piridina o un aducto acuoso de la sal ácida de adición, el cual comprende hacer reaccionar el compuesto básico poliácido con una sal ácida de piridina. La presente invención provee también monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5,6-difluorobenc¡m¡dazol-2-¡ltio)etil]piperazin-1-¡ -N-[2,4-b¡s(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-b¡s(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetam¡da o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-d¡metil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperaz¡n-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, o monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il)-N-[2-(2-
????!T????)-4-(2,2,2-?p????G?8????)-6-?t?T???-3-??p€?!?]30T?3?G??€?3 o un aducto acuoso del mismo. El método de la presente invención puede preparar fácilmente una sal de un compuesto básico poliácido con un número deseado de moles de un ácido añadido al mismo. De acuerdo a este método de preparación, es posible no sólo controlar el número de moles de un ácido añadido, sino también preparar firmemente una sal ácida de adición de un compuesto básico poliácido el cual es inestable al ácido. El uso de la sal ácida de piridina, debilita relativamente la acidez del ácido, y disminuye sustancialmente los problemas del método convencional, tales como la descomposición, la formación de impurezas, y similares, mediante una reducción localizada del pH en un sistema debido a la adición, o similares, de un ácido fuerte.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvos de aducto acuoso-0.9 de monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida. La figura 2 muestra los resultados de mediciones de TG-DSC de aducto acuoso-0.9 de monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-¡l)-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetam¡da.
La figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvos de aducto acuoso-2 de tetraclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]p!perazin-1-¡l]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-pirid¡l]acetamida. La figura 4 muestra los resultados de mediciones de TG-DSC de aducto acuoso-2 de tetraclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-p¡ridil]acetamida. La figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvos de aducto acuoso-1.5 de disulfato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-ilt¡o)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-b¡s(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida. La figura 6 muestra los resultados de mediciones de TG-DSC de aducto acuoso-1.5 de disulfato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)et¡l]piperazin-1-iI]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida. La figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvos de aducto acuoso-4 de monosulfato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida. La figura 8 muestra los resultados de mediciones de TG-DSC de aducto acuoso-4 de monosulfato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-pir¡d¡l]acetamida. La figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvos de monosulfato de 2-[4-[2-(benc¡midazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La figura 10 muestra los resultados de mediciones de TG-DSC de monosulfato de 2-[4-[2-(bencim¡dazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metilt¡o)-6-metil-3-piridil]acetamida. La figura 11 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvos de dimaleato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida. La figura 12 muestra los resultados de mediciones de TG-DSC de dimaleato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-ilt¡o)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetam¡da. La figura 13 y la figura 14 muestran un diagrama que muestra los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridiI]acetamida y su monoclorhidrato, respectivamente. La figura 15 y la figura 16 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su diclorhidrato, respectivamente. La figura 17 y la figura 18 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperaz¡n-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monoclorhidrato, respectivamente. La figura 19 y la figura 20 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-¡I]-N-[2,6-dimetil-4-trifluoromet¡l-3-piridil]acetamida y su diclorhidrato, respectivamente.
La figura 21 y la figura 22 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metilt¡o)-6-metil-3-pir¡dil]acetamida y su monoclorhidrato, respectivamente. La figura 23 y la figura 24 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monoclorhidrato, respectivamente.
MEJORES MODOS DE LLEVAR A CABO LA INVENCION
El compuesto básico poliácido para su uso en la presente invención, es un compuesto que tiene uno o más sitios básicos más fuertes que la piridina, y sus ejemplos incluyen compuestos que contienen nitrógeno que tienen una pluralidad de grupos piperazino, grupos amino terciario, grupos amino secundario, grupos amino primario, y similares, en la misma molécula. Preferidos como el compuesto básico poliácido, son compuestos orgánicos que contienen nitrógeno, siendo más preferidos los derivados de piperazina. Preferidos como los derivados de piperazina, son aquellos representados por la fórmula (1 ) siguiente:
en donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior o haloalquilo inferior, cada uno de R1, R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquiltio inferior, haloalcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior, I denota un entero de 1 a 2, m denota un entero de 2 a 4, y n denota un entero de 1 a 3. El término "inferior", como se usa en la presente, significa un número de carbonos de 1 a 5, siendo particularmente preferido de 1 a 3. Más preferidos como los derivados de piperazina, son aquellos representados por la fórmula (2) siguiente:
en donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, cada uno de Y1 e Y2 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo trifluorometilo, y cada uno de R1 y R2 representa independientemente un grupo metilo, trifluorometilo, metiltio, trifluoroetoxi o
metoxietoxi. Particularmente preferidos son 2-[4-[2~(bencimidazol-2-¡ltio)etil]piperaz¡n-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-p¡ridil]acetamida, 2-[4-[2-[5,6-difluorobencimidazol-2-iItio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metiI-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(5-trifluorometiIbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida y 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-ii]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida. Estos compuestos pueden prepararse mediante el método descrito en el documento WO 98/54 53. La sal acida de piridina, la cual es para su uso en la presente invención, es la sal de piridina con un ácido inorgánico o ácido orgánico, y no se impone limitación particular sobre el ácido que forma una sal con la piridina. Ejemplos del mismo incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfuroso, ácido nitroso, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico; ácidos grasos tales como ácido acético, ácido butírico y ácido esteárico; ácidos polibásicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido fumárico; ácidos hidrocarboxílicos tales como ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido pamoico, ácido pantoténico y ácido glucónico; ácidos sulfónicos tales como ácido etandisulfónico, ácido bencensulfónico, ácido paratoluensulfónico y ácido metansulfónico; aminoácidos ácidos tales como ácido glutámico y ácido aspártico; y ácido trifluoroacético y ácido tánico. Ejemplos preferidos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, y similares, siendo más preferidos ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido maleico, y siendo particularmente preferido ácido clorhídrico. La sal ácida de piridina puede usarse sin importar si su forma es cristalina o no cristalina. En la preparación de dicha sal ácida cristalina de piridina, es teóricamente posible obtener una sal ácida de piridina, haciendo reaccionar piridina y un ácido en cantidades equivalentes iguales. Aun así, se prefiere que la reacción se lleve a cabo usando piridina en una cantidad mayor respecto al ácido en un solvente orgánico anhidro o que contenga agua, por ejemplo, usando piridina 1.0 a 1.5 veces, más preferiblemente 1.0 a 1.2 veces, tanto como el ácido en términos de equivalentes. La sal ácida de piridina formada de esta manera, puede purificarse mediante un método de cristalización convencional, haciendo uso de un solvente, o similares. Cuando una sal ácida cristalina de piridina se hace reaccionar con el compuesto básico poliácido en la presente invención, la sal ácida de
piridina se usa en general en una cantidad suficiente para proveer el ácido en el mismo número de moles como el ácido que se va a añadir a 1 mol del compuesto básico poliácido. Específicamente, la cantidad de la sal ácida de piridina está sujeta al tipo y la cantidad de un solvente que se va a usar, y se prefiere que la sal ácida de piridina se use en una cantidad suficiente para proveer el ácido 1.0 a 3.0 veces, de preferencia 1.0 a 2.5 veces, tanto como el número de moles del ácido que se va a añadir. Cuando la sal ácida de adición del compuesto básico poliácido se prepara usando una sal ácida no cristalina de piridina, se prefiere que la reacción se lleve a cabo en un solvente orgánico anhidro o que contenga agua, añadiendo al compuesto básico poliácido el ácido 1.0 a 2.5 veces, de preferencia 1.0 a 1.2 veces, tanto como la cantidad que corresponde al número de moles del ácido que se va a añadir, a 1 mol del compuesto básico poliácido, y también piridina 1.0 a 1.5 veces en equivalentes, de preferencia 1.0 a 1.2 veces en equivalentes, tanto como la cantidad del ácido que se va a usar. En un procedimiento para la preparación de la sal ácida de adición del compuesto básico poliácido, se observa que ocurre un intercambio de sal entre el compuesto básico poliácido y la sal ácida de piridina, para formar la sal ácida de adición del compuesto básico poliácido, cuando el compuesto básico poliácido y la sal ácida de piridina en una cantidad necesaria para el ácido que se va a añadir, se calientan y disuelven en un solvente orgánico a 0 a 120°C, más preferiblemente a temperatura ambiente a
100°C, especialmente de preferencia a la temperatura de reflujo del solvente orgánico usado. Ejemplos del solvente orgánico usado en el procedimiento anterior, incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol; éteres tales como dioxano y tetrahidrofurano; y acetona y acetonitrilo. Pueden usarse también solventes mixtos obtenidos añadiendo agua a solventes orgánicos. No se imponen limitaciones particulares sobre el tipo y la cantidad del solvente que se va a usar en el procedimiento anterior. Sin embargo, es deseable elegir adecuadamente el tipo y la cantidad del solvente, de modo que pueda aumentarse al máximo el rendimiento de la sal ácida de adición del compuesto básico poliácido. La sal ácida de adición resultante del compuesto básico poliácido o el aducto acuoso resultante de la sal ácida de adición, puede obtenerse recogiendo cristales precipitados opcionalmente después de permitir que la mezcla de reacción repose durante 0.5 a 24 horas bajo agitación, y el producto de reacción se cristalice. La sal ácida de piridina de la presente invención tiene una actividad que debilita la acidez del ácido usado, de modo que cuando la forma libre del compuesto básico poliácido se vuelve inestable al ácido, puede superar significativamente problemas tales como la descomposición del ingrediente activo y la formación de impurezas debidas a una reducción localizada del pH en el sistema mediante la adición, o similares, del ácido
fuerte en los métodos convencionales. El método de preparación de la presente invención es extremadamente ventajoso para la preparación de sales ácidas de adición de los derivados de piperazina descritos anteriormente, especialmente monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]p¡peraz¡n-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-pir¡dil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-ilt¡o)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil] acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iItio)etil]piperaz¡n-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifIuoroetoxi)-6-metil-3-piridil] acetamida o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5-tr¡fluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il)-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, y monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo. A saber, ningún problema existe cuando se prepara aducto acuoso-2 de tetraclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]p¡perazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, dado el uso de ácido clorhídrico en una cantidad mayor. Sin embargo, aún si hubiera la necesidad de que se pondere precisamente una cantidad de ácido clorhídrico como en el caso de la
preparación de un monoclorhidrato o un aducto acuoso del mismo, sería extremadamente difícil no sólo llevar a cabo su operación, sino también obtener el clorhidrato uniforme deseado o su aducto acuoso. Cuando se prepara monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]pipera2¡n-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetox¡)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)et¡l]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]p¡perazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5-trifIuorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperaz¡n-1-il]-N-[2,4-bis(metilt¡o)-6-metil-3-piridil]acetam¡da o un aducto acuoso del mismo y monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-¡l]-N-[2-(2-metox¡etoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, se prefiere el uso de un alcohol inferior que contiene agua como solvente orgánico. En particular, el aducto acuoso-0.9 de monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiItio)-6-metil-3-piridil]acetamida obtenido como se describió anteriormente, tiene un alto
grado de cristalinidad, no tiene higroscopicidad, es excelente en estabilidad térmica sin cambio alguno de peso debido a deshidratación, deshidrodoración, o similares, no tienen problema de polimorfismo y está libre de la influencia por un residuo de ácido clorhídrico, de modo que es una sal acida de adición preferida.
EJEMPLOS
La presente invención se describirá a continuación en más detalle con base en ejemplos, aunque no debe considerarse que la presente invención se limita a los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1 Preparación de aducto acuoso-0.9 de monoclorhidrato de 2-G4-G2- (bencimidazol-2-iltio)etinpiperazin-1-Hl-N-f2,4-bis(rnetiltio)-6-metH-3- piridillacetamida
(1 ) Después de calentar y disolver la base libre (2.00 kg, 3.98 moles) de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida y clorhidrato de piridina (0.92 kg, 7.96 moles) en etanol (12 L) a temperatura de reflujo, se añadió gota a gota agua (20 L) a la mezcla de reacción a 75 a 87°C. La mezcla de reacción se dejó enfriando a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se recogieron cristales
precipitados mediante filtración. Los cristales se lavaron con agua y se secaron a 80°C bajo presión reducida, para obtener aducto acuoso de monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperaz¡n-1-il]-N-[2,4-b¡s(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida (1.96 kg, 89.0%), conteniendo etanol a 2% a partir de 1H-RMN, como agujas incoloras. (2) Se suspendió aducto acuoso de monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(met¡ltio)-6-metil-3-piridiljacetamida (1.96 kg) preparado en el procedimiento (1) en agua (40 L), y a temperatura de reflujo, el solvente (20 L) se destiló bajo presión ambiental. Después de dejar que el residuo se enfriara a temperatura ambiente, se recogieron cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron a 80°C bajo presión reducida, para obtener el compuesto del título (1.70 kg, 84.2%) como agujas incoloras. Punto de fusión: 194-196°C. IR (KBr) crn"1 : 3431 , 674, 1625, 1564, 1520. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.32 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.75-3.75 (14H, m), 6.92 (1 H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 9.38 (1 H. br s). Análisis elemental para C23H30N6OS2 HCI .9H2O (en vista de 2.84% de contenido de agua, determinado mediante una prueba de contenido de agua): Calculado: C, 49.74; H, 5.95; N, 15.13; Cl, 6.38; S, 7.32. Encontrado: C, 49.97; H, 6.00; N, 15.24; Cl, 6.48; S, 17.26.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Preparación de aducto acuoso-2 de tetraclorhidrato de 2-G4-G2- (bencimidazol-2-iltio)etinp¡perazin-1 -in-N-r2,4-b¡s(metiltio)-6-metil-3- piridinacetamida
Se disolvió la base libre (134.31 g, 0.267 moles) de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)eti piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridiljacetamida en metanol (500 mL), seguido de la adición, gota a gota, de cloruro de hidrógeno a 10% (p/v) en metanol (607.6 g, 1.666 moles) durante 15 minutos bajo agitación a 0°C. Se añadió éter dietílico (700 mL), y la mezcla se dejó reposando durante 2 horas. Se recogieron cristales precipitados mediante filtración, se lavaron sucesivamente con un solvente mixto 1:1 (500 mL) de metanol-éter dietílico y éter dietílico (500 mL), y se secó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (133.54 g, 73.0%) como cristales incoloros. Punto de fusión: 193-196°C. IR (KBr) crrr1: 3405, 2922, 1699, 1614, 1564, 15 6. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.42 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.66-3.84 (10H, m), 3.91 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.09 (2H, br s), 6.95 (1 H, s), 7.33-7.43 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 10.16 (1 H, br s). Análisis elemental para C23H3o 60S2 HCI-2H20: Calculado: C, 40.35; H, 5.59; N, 12.28; Cl, 20.71 ; S, 14.05. Encontrado: C, 40.12; H, 5.83; N, 12.13; Cl, 20.59; S, 14.27.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Preparación de aducto acuoso-1.5 de disulfato de 2-r4-f2-(bencimidazol- 2-iltio)etillp¡perazin-1-in-N-r2,4-bis(m
Se diluyó ácido sulfúrico (pureza: 96%, 799.9 mg, 7.83 mmoles) con agua (1 .5 mL). Se añadió la base libre (1.94 g, 3.86 mmoles) de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida al ácido sulfúrico diluido anteriormente, y se disolvió a temperatura ambiente. Se añadió etanol (4.5 mL), y se disolvió una sustancia viscosa formada bajo calor. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de más adición de etanol (9 mL). La mezcla se enfrió bajo agitación en agua helada. Se recogieron cristales precipitados mediante filtración, y se calentaron y se secaron a 80°C durante 3 horas bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (2.64 g, 94.3%) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 204-208°C. IR (KBr) cm-1: 3403, 1700, 1617, 1567, 1521. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) d: 2.44 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.05-3.14 (4H, m), 3.26-3.53 (8H, m), 3.60 (2H, m), 6.92 (1 H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 9.18 (1 H, br s). Análisis elemental para C23H3o 60S3-2H2S04-1.5H20: Calculado: C, 38.06; H, 5.14; N, 11.58; S, 22.09. Encontrado: 37.99; H, 5.20; N, 11.39; S, 22.27.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Preparación de aducto acuoso-4 de monosulfato de 2-G4-G2- (bencimidazol-2-iltio)etinpiperazin-1 -in-N-r2,4-bis(metiltio)-6-metil-3- piridillacetamida
La base libre (2.95 g, 5.86 mmoles) de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridiI]acetamida, se calentó y se disolvió a 80°C durante 2 minutos en 1 mol/L de ácido sulfúrico (6 mL, 6.00 mmoles). La solución se dejó reposando a temperatura ambiente durante 3 días para inducir la precipitación de cristales. Después de la decantación, se añadió agua (15 mL), se recogieron cristales mediante filtración, se lavaron sucesivamente con agua (15 mL) e isopropanol (10 mL + 5 mL), y se dejaron reposando (secados al aire) a temperatura ambiente bajo presión ambiental durante 24 horas en un sistema abierto, para dar el compuesto del título (3.71 g, 94.1 %) como prismas incoloros. Punto de fusión: no especificado. IR (KBr) cm"1: 3431 , 1674, 1625, 1564, 1520. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.40 (6H, s), 2.45 (3H, s), 2.80-3.72 (14H, m), 6.92 (1 H, m), 7.1 1-7.18 (2H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 9.38 (1 H, br s). Análisis elemental para C23H30N6OS3-H2SO4-4H2O: Calculado: C, 41.06; H, 5.99; N, 12.49; S, 19.06. Encontrado: C, 40.92; H, 5.85; N, 2.35; S, 19.07.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Preparación de monosulfato de 2-r4-f2-(bencímídazol-2- iltio)et¡npiperazin-1-in-N-f2 -bis(met¡ltio)-6-met¡l-3-pir¡d¡nacetamida
El aducto acuoso-4 de monosulfato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-ilt¡o)etil]p¡perazin-1-il]-N-[2,4-b¡s(metilt¡o)-6-metil-3-pir¡dil]acetamida (3.25 g, 4.83 mmoles), el cual se había preparado en el ejemplo de referencia 3, se calentó bajo reflujo y se disolvió en etanol a 97.5% (120 mL). La solución se dejó reposando a temperatura ambiente durante 3 días para inducir la precipitación de cristales. Los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron con etanol (30 mL + 20 mL), y se calentaron y se secaron a 80°C durante 6 horas bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (2.70 g, 93%) como agujas finas incoloras. Punto de fusión: 170-171 °C. IR (KBr) cm"1: 3431 , 1674, 1625, 1564, 1520. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.40 (6H, s), 2.45 (3H, s), 2.80-3.72 (14H, m), 6.92 (1H, m), 7.11-718 (2H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 9.38 (1 H, br s). Análisis elemental para C23H3oN6OS3-H2S04: Calculado: C, 45.98; H, 5.37; N,*13.99; S, 21.35. Encontrado: C, 45.73; H, 5.40; N, 13.75; S, 21.38.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Preparación de dimaleato de 2-f4-r2-(bencimidazol-2-iltio)et¡np¡peraz¡n-1- in-N-r214-bis(metiltio)-6-met¡l-3-piridinacetamida
La base libre (23.75 g, 47.2 mmoles) de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(met¡ltio)-6-met¡l-3-piridil]acetamida, se disolvió en etanol (200 mL). Se añadió ácido maleico (11.4 g, 98.2 moles) y se disolvió bajo calor para preparar una solución homogénea. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó a partir de etanol-acetato de etilo. Los cristales se recogieron mediante filtración, para dar el compuesto del título (30.95 g, 89.1%) como cristales incoloros. Punto de fusión: 127-130°C. IR (KBr) crn 1: 3424, 1687, 1624, 1576, 1492. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.43 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.93-3.00 (4H, m), 3.08-3.17 (4H, m), 3.25 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.37 (2H, br s), 3.55 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.14 (4H, s), 6.91 (1 H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 9.04 (1 H, br s). Análisis elemental para C23H30N6OS3-2C4H4O4 (ácido maleico): Calculado: C, 50.67; H, 5.21; N, 11.44; S, 13.09. Encontrado: C, 50.49; H, 5.37; N, 1.20; S, 13.36. Un patrón de difracción de rayos X de polvos de aducto acuoso-0.9 de monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etiI]p¡perazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-p¡ridil]acetamida se ¡lustra en la figura 1 , y los
resultados de sus mediciones de TG (análisis termogravimétrico) - DSC (calorimetría de barrido diferencial), se muestran en la figura 2. Además, un patrón de difracción de rayos X de polvos de aducto acuoso-2 de tetraclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(metilt¡o)-6-metil-3-piridil]acetamida se ilustra en la figura 3, y los resultados de sus mediciones de TG-DSC se muestran en la figura 4. Un patrón de difracción de rayos X de polvos de aducto acuoso-1.5 de disulfato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida se ilustra en la figura 5, y los resultados de sus mediciones de TG-DSC se muestran en la figura 6. Un patrón de difracción de rayos X de polvos de aducto acuoso-4 de monosulfato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-b¡s(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida se ilustra en la figura 7, y los resultados de sus mediciones de TG-DSC se muestran en la figura 8. Un patrón de difracción de rayos X de polvos de monosulfato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-¡ltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetam¡da se ilustra en la figura 9, y los resultados de sus mediciones de TG-DSC se muestran en la figura 10. Un patrón de difracción de rayos X de polvos de dimaleato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metilt¡o)-6-metil-3-piridil]acetam¡da se ¡lustra en la figura 11 , y los resultados de sus mediciones de TG-DSC se muestran en la figura 12.
CUADRO 1
Invención Ejemplos comparativos Clorhidrato Clorhidrato Sulfatas Maleato Aducto acuoso- Aducto Aducto Aducto acuoso- Sal 09 de acuoso-2 de acuoso-4 de Monosulfato Dimaleato 1.5 de disulfato monoclorhidrato tetraclorhidrato monosulfato 200 (5 cuando Solubilidad 0.5 >1000 >1000 5 se deja 15 mg/mL reposando) pH de la solución 5.2 (0.05%) 1.97 2.00 3.2 (0.5%) 3.2 (0.5%) 2.62 acuosa a 1 % Punto de fusión No 194-196 193-196 204-208 170-171 127-130 (°C) especificado Estabilidad 99.2% 98.5% 99.6% 99.4% (No medido) 93.1 % térmica Higroscopicidad Ninguno 10% 10% Ninguno 15% 2%
Rayos X de Baja Baja Baja Baja Cristalinidad Cristalinidad polvos cristalinidad cristalinidad cristalinidad cristalinidad Sin cambio Remoción Sin cambio Disminuido Sin cambio Remoción de
TG hasta la gradual de hasta la 10% a 100°C y hasta la agua de descomposición agua y HCI descomposición menos descomposición cristalización 2 valores 3 valores 2 valores 1 valor máximo 1 valor máximo 1 valor máximo DSC máximos a 168 máximos a 95, máximos a 1 17 a 194°C a 188°C a 172°C y 210°C 168 y 210°C y 137°C
(Nota):
Estabilidad térmica: La pureza de cada sal ácida de adición del compuesto básico poliácido almacenado a 80°C durante 10 días, se determinó mediante medición de CLAR respecto a su pureza antes del almacenamiento, con la condición de que el aducto acuoso-1.5 de disulfato y el dimaleato se almacenaran a 60°C durante 7 días antes de su almacenamiento a 80°C durante 10 días.
Higroscopicidad: Se midió un cambio de peso de cada sal ácida de adición después de almacenarla durante 4 días bajo condiciones de 25°C y 83% de humedad relativa. TG: Análisis termogravimétrico. DSC: Calorimetría de barrido diferencial. Como es evidente del cuadro 1 , el aducto acuoso-0.9 de monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-b¡s(metiltio)-6-metil-3-pirid¡l]acetamida de conformidad con la presente invención tuvo un alto grado de cristalinidad, no tuvo higroscopicidad, fue excelente en estabilidad térmica sin cambio sustancial alguno de peso que resultara de deshidratación, deshidrocloración y/o similares, no desarrolló el problema de polimorfismo, estuvo libre de la influencia de cualquier residuo de
ácido clorhídrico y, por lo tanto, fue una sal acida de adición preferida.
EJEMPLO 2 Preparación de monoclorhidrato de 2-r4-F2-(5,6-difluorobencimidazol-2- iltio)etinpiperazin-1-in-N 2 -bis(2,2,2-tr¡fluoroetoxi^6-metil-3- piridinacetamida
(1) Preparación de 1-ter-butoxicarbonil-4-f2-(5,6-difluorobenc¡midazol-2-iltio)etil]piperazina A una solución de 1-ter-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperazina
(7.40 g, 32.13 mmoles) en THF (100 mL), se añadieron sucesivamente bajo enfriamiento en hielo y agitación, trietilamina (4.36 g, 43.09 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (200 mg, 1.64 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (7.40 g, 38.76 mmoles). Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción aumentara a temperatura ambiente, a la cual la mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (200 mL). A temperatura ambiente, se añadieron sucesivamente 5,6-difluoro-2-mercaptobencimidazol (5.00 g, 26.86 mmoles), carbonato de potasio (8.64 g, 62.51 mmoles) y 18-corona-6 (500 mg, 1.92 mmoles), seguido de agitación a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gel de sílice: 200 g; desarrollados hexano: acetona = 8:1— 1 : ). Se llevó a cabo
cristalización a partir de acetona-éter dietílico-hexano, para obtener el compuesto del título (7.26 g, rendimiento: 68%) como cristales incoloros. Punto de fusión: 192.3-193.0°C. IR (KBr) crn" : 3061 , 2976, 2836, 1672, 1475, 1427. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 2.51-2.68 (4H, m),
2.94 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.28 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.45-3.65 (4H, m), 6.85-7.62 (2H, m).
(2) Preparación de tritrifluoroacetato de 1-G2-(5,6-difluorobencimidazol^-iltiotetiripiperazina Se añadió 1 -ter-butoxicarbon¡I-4-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]piperazina (7.26 g, 18.22 mmoles) a ácido trifluoroacético (50 ml_) durante 15 minutos bajo enfriamiento en hielo y agitación, para disolver el mismo. Después de agitación durante 10 minutos bajo enfriamiento en hielo, se añadieron éter (100 ml_) y hexano (100 mL) a la mezcla de reacción, y se recogieron cristales mediante filtración. Los cristales se recristalizaron a partir de etanol-éter dietílico, para dar el compuesto del título (9.58 g, rendimiento: 82%) como un polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 141.2-142.9°C. IR (KBr) crn"1: 3417, 3026, 2749, 2483, 1671 , 1484. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.78-3.26 (10H, m), 3.49 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.51 (2H, t, J=9.0 Hz), 8.76 (2H, m).
(3) Preparación de 2,4-bis(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-6-metil-3-nitropiridina Se disolvió 2,4-dicloro-6-met¡l-3-nitropiridina (30 g, 144.9 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (250 mL), seguido de la adición de carbonato de potasio (50 g, 361.8 mmoles). La mezcla se sometió a calentamiento bajo reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo-agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (45.40 g, 94%) como un aceite amarillo pálido. Punto de fusión: 72.8-73.2°C. IR (KBr) cm-1: 3432> 3111 , 2975, 1610, 1585, 1535. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.7 Hz), 4.85 (2H, q, J=8.3 Hz), 6.53 (1H, s). Análisis elemental para CioH8F6N204: Calculado: C, 35.94; H, 2.41 ; N, 8.38. Encontrado: C, 35.94; H, 2.45; N, 8.49.
(4) Preparación de 3-amino-2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metilpiridina Se disolvió 2,4-bis(2,2,2-trifluoroetox¡)-6-metil-3-nitropiridina (45.00 g, 134.7 mmoles) en isopropanol (300 mL). Mientras se agitaba la solución a 80°C, se añadió una solución de ditionita de sodio (78.00 g, 448.0
mmoles) en agua (300 mL), seguido de agitación durante 15 minutos. Se añadió una solución de ditionita de sodio ( 6.50 g, 94.8 mmoles) en agua (51 mL), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Además, se añadió una solución de ditionita de sodio (11.10 g, 63.8 mmoles) en agua (51 mL), seguido de agitación durante 10 minutos. Se añadieron 4 moles/L de una solución acuosa de ácido sulfúrico (201 mL), y la mezcla se agitó a 90°C durante 30 minutos. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadió amoníaco acuoso a 28% (310 mL) a la mezcla de reacción en un baño de hielo, seguido de agitación durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de hexano, para dar el compuesto del título (32.91 g, 80%) como agujas amarillo pálido. Punto de fusión: 53.5-53.8°C. IR (KBr) cm"1: 3453, 3314, 2968, 1603, 1505, 1456. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.34 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 4.39 (2H, q, J=8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J=8.6 Hz), 6.35 (1 H, s). Análisis elemental para C10H10F6N2O2 .55H2O: Calculado: C, 38.24; H, 3.56; N, 8.92. Encontrado: C, 37.96; H, 3.19; N, 8.94.
(51 Preparación de 2-bromo-N-f2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxiV6-metil-3-piridillacetamida Se disolvió 3-amino-2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-nitropiridina (42.29 g, 139.0 mmoles) en diclorometano (600 mL), seguido de la adición de ?,?-dimetilanilina (20.46 g, 16.8 mmoles). Mientras se agitaba la mezcla en un baño de hielo, se añadió gota a gota una solución de bromuro de bromoacetilo (28.73 g, 142.3 mmoles) en diclorometano (100 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo-agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de cloroformo-hexano, para dar el compuesto del título (50.25 g, 85%) como agujas incoloras. Punto de fusión: 152.8-154.0°C. IR (KBr) cm" : 3250, 3053, 1677, 1597, 1541, 1456. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.43 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.42 (2H, q, J=7.9 Hz), 4.78 (2H, q, J=8.5 Hz), 6.47 (1 H, s), 7.49 (1 H, br s). Análisis elemental para Ci2HiiBrF6N203: Calculado: C, 33.90; H, 2.61 ; N, 6.59. Encontrado: C, 34.13; H, 2.66; N, 6.65.
(6) Preparación de 2-f4-r2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etillpiperazin-1-¡l1-N-f2,4-bis(2,2,2-trifiuoroetoxi)-6-metoxi-3-piridillacetamida A una solución mixta de tritrifluoroacetato de 1-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]piperazina (4.00 g, 6.25 mmoles) y carbonato de potasio (4.32 g, 31.26 mmoles) en acetonitrilo (100 mL) y agua (30 mL), se añadió 2-bromo-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-pir¡dil]acetamida (2.20 g, 5.22 mmoles) durante 15 minutos bajo enfriamiento en hielo y agitación. Después de agitación de la temperatura de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, se extrajo con cloroformo-agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; 150 g; desarrollador. hexano: acetona = 4:1->2:1?1:1). Se llevó a cabo recristalización a partir de cloroformo-hexano, para dar el compuesto del título (3.04 g, 91 %) como un polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 191-192°C. IR (KBr) cm"1: 3275, 1686, 1604, 1591 , 1509. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.38 (3H, s), 2.42-2.62 (8H, m), 2.67 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.30 (2H, s), 3.40 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.82 (2H, q, J=8.8 Hz), 4.90 (2H, q, J=8.8 Hz), 6.91 (1H, s), 7.47 (2H, m), 8.77 (1H, s), 12.82 (1H, br s). Análisis elemental para C-25H26F8N6O3S: Calculado: C, 46.73; H, 4.08; N, 13.08.
Encontrado: C, 46.55; H, 4.12; N, 12.94.
(7) Preparación de clorhidrato de 2-G4-G2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil1piperazin-1-^ metil-3-p¡rid¡riacetamida Después de disolver 2-[4-[2-(5,6-difIuorobencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida (1.00 g, 1.56 mmoles) en etanol (20 ml_), se añadió clorhidrato de piridina (360 mg, 3.12 mmoles). La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se recristalizó a partir de etanol, para dar el compuesto del título (787 mg, 78%; incluyendo equivalente de 40% de etanol, determinado mediante 1H-RMN) como un polvo cristalino incoloro. (8) El polvo cristalino (300 mg) preparado en el procedimiento (7) se suspendió en agua (3 mL), seguido de calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se recogieron cristales mediante filtración, se lavaron con agua (2 mL x 2), y se calentaron y se secaron a 50°C durante 7 horas bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (144 mg, 48%) en una forma libre de etanol como un polvo cristalino incoloro. La figura 13 y la figura 14 muestran los resultados de mediciones de TG (análisis termogravimétrico) - DTA (análisis térmico diferencial) de 2-[4-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-
trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monoclorhidrato, respectivamente. Punto de fusión: 186-187°C. IR (KBr) crn"1: 3389, 3263, 1686, 1592, 1514, 1479, 1274. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.41 (3H, s), 2.80-3.74 (14H, m), 4.87 (2H, q, J=8.8 Hz), 4.94 (2H, q, J=9.0 Hz), 6.96 (1 H, s), 7.50 (2H, t, J=9.0 Hz), 9.11 (1H, br). Análisis elemental para C25H27CIF8 6O3S L6H2O: Calculado: C, 42.42; H, 4.30; N, 1 .87; Cl, 5.01. Encontrado: C, 42.72; H, 4.62; N, 11.23; Cl, 4.98.
EJEMPLO 3 Preparación de diclorhidrato de 2-f4-r2-(benc¡midazol-2- ilt¡o)etinpiperazin-1-in-N-r2,4-b¡s(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3- piridinacetamida
(1) Preparación de 2-r4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil1piperaz¡n-1-¡n-N-r2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi]-6-metil-3-pir¡dinacetam¡da En un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2, salvo por el uso de triclorhidrato de 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de tritrifluoroacetato de 1-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]piperazina, se obtuvo el compuesto del título (91%) como un polvo cristalino incoloro. Punto de fusión: 152-153°C.
H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.43 (3H, s), 2.65-2.97 (8H, m), 3.01 (2H, t J=5.0 Hz), 3.23 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.31 (2H, s), 4.42 (2H, q, J=8.0 Hz), 4.75 (2H, q, J=8.5 Hz), 6.48 (1 H, s), 7.60-7.24 (2H, m), 7.41-7.65 (2H, m), 8.26 (1 H, s).
(2) Preparación de diclorhidrato de 2-r4-f2-(bencimidazol-2-iltio)etinpiperazin-1-il1-N-r2.4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil1aceta Después de la disolución de la base libre (1.00 g, 1.65 mmoles) de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-¡lt¡o)etil]piperazin-1-¡l]-N-[2,4-b¡s(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida en etanol (20 mL), se añadió clorhidrato de piridina (381 mg, 3.30 mmoles). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo se le añadieron etanol (0.5 mL) y agua (5 mL). Se recogió un precipitado mediante filtración, para obtener diclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)et¡l]p¡perazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetam¡da (545 mg, 52%) como un polvo cristalino incoloro. El diclorhidrato (250 mg) se suspendió en agua (2.5 mL), seguido de calentamiento a 80°C para disolver el mismo. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se recogieron cristales mediante filtración, se lavaron con agua (1 mL x 2) y se calentaron y se secaron a 50°C durante 7 horas bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (183 mg, 73%) como un polvo cristalino incoloro.
La figura 15 y la figura 6 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-ilt¡o)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su diclorhidrato, respectivamente. Punto de fusión: 153-154°C. IR (KBr) crn"1: 3407, 691 , 1592, 1513, 1274, 1168. 1H-R N (400 MHz, CD3CN) d: 2.40 (3H, s), 2.90-3.19 (4H, m), 3.26 (2H, s), 3.27-3.42 (4H, m), 3.46 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.81 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.57 (2H, q, J=8.3 Hz), 4.83 (2H, q, J=8.8 Hz), 6.71 (1 H, s), 7.34 (2H, dd, J=3.2, 6.1 Hz), 7.64 (2H, dd, J=3.2, 6.1 Hz), 8.31 (1 H, br). Análisis elemental para C25H3oCl2F6N603S-1.3H20: Calculado: C, 42.72; H, 4.67; N, 1.96; Cl, 10.09. Encontrado: C, 42.73; H, 4.88; N, 1 1.86; Cl, 10.01.
EJEMPLO 4 Preparación de monoclorhidrato de 2-f4-f2-(benzoxazol-2- ilíio)et¡llpiperazin-1-in-N-r2,4-b¡s(2.2,2-tr¡fluoroetoxi)-6-metil-3- piridinacetamida
(1 ) Preparación de 2-r4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etinpiperaz¡n-1-¡l1-N-r2.4-bis(2.2.2-tr¡fluoroetoxi)-6-metil-3-pir¡dinacetam¡da Llevando a cabo una reacción y tratamientos similares a los descritos en el ejemplo 3, salvo por el uso de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de triclorhidrato de 1-[2-
(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina, se obtuvo el compuesto del título. Punto de fusión: 141-142°C. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.42 (3H, s), 2.54-2.76 (8H, m), 2.84 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.15 (2H, s), 3.49 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.41 (2H, q, J=8.0 Hz), 4.75 (2H, q, J=8.5 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.43 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.38 (1 H, s).
(2) Preparación de monoclorhidrato de 2-|'4-|'2-(benzoxazol-2-iltio)etillpiperazin-1-in-N-r2.4-bis(2,2.2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil1acetamida Después de la disolución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2- ¡ltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetami^ (1.00 g, 1.65 mmoles) en etanoi (20 mL), se añadió clorhidrato de piridina (380 mg, 3.29 mmoles). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo se le añadieron etanoi (0.5 mL) y agua (5 mL). Se recogió un precipitado mediante filtración, para dar monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida (786 mg, 74%) como un polvo cristalino incoloro. El monoclorhidrato (300 mg) se suspendió en agua (1.5 mL), seguido de calentamiento a 80°C para disolver el mismo. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se recogieron cristales mediante filtración, se lavaron con agua (0.5 mL x 2), y se calentaron y se secaron a 50°C durante 7 horas bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (84 mg, 28%) como un polvo cristalino incoloro.
La figura 17 y la figura 18 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ilt¡o)etil]p¡perazin-1-il]-N-[2)4-bis(2I2,2-trifluoroetoxi)-6-met¡l-3-pir¡dil]acetamida y su monoclorhidrato, respectivamente. Punto de fusión: 74-176°C. IR (KBr) cm'1: 3431 , 1690, 1591 , 1508, 1454, 1274, 1169, 1139. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.39 (3H, s), 2.66-3.82 (14H, m), 4.87 (2H, q, J=8.5 Hz), 4.94 (2H, q, J=9.0 Hz), 6.96 (1H, s), 7.33 (2H, t, J=3.4 Hz), 7.60-7.69 (2H, m), 8.17 (1H, br). Análisis elemental para C25H28CIF6N5O4S-O.4H2O: Calculado: C, 46.11; H, 4.46; N, 10.75; Cl, 5.44. Encontrado: C, 46.17; H, 4.44; N, 10.74; Cl, 5.30.
EJEMPLO 5 Preparación de diclorhidrato de 2-r4-f2-(benzotiazol-2-¡lt¡o)etinpiperazin l-HI-N^.e-dimetiM-trifíuorometH-S-piridinacetamida
(1 ) Preparación de 2,6-dimetil-4-tr¡fluoromet¡lpiridin-3-carboxilato de metilo Se disolvió 1 ,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona (25.01 g, 135.3 mmoles) en acetonitrilo (230 mL), seguido de la adición de 3-aminocrotonato de metilo (15.57 g, 135.2 mmoles). La mezcla se sometió a calentamiento bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriando a
temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gel de sílice: 400 g; desarrollador: hexano: acetona = 10:1), para dar el compuesto del título (22.30 g, 71%) como un aceite amarillo.
(2) Preparación de clorhidrato de ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-carboxílico Se disolvió 2,6-dimetil-4-tr¡fluoromet¡lpiridin-3-carboxilato de metilo (23.30 g, 99.9 mmoles) en etanol (50 ml_), seguido de la adición de 5 moles/L de solución acuosa de hidróxido de potasio (50 ml_, 250 mmoles). La mezcla se sometió a calentamiento bajo reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se dejó enfriando a temperatura ambiente, y se añadió ácido clorhídrico concentrado (15 mL) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente tres veces con etanol y tolueno. El residuo se suspendió en etanol bajo calor, y después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y después de la adición de éter, el producto de reacción se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (25.24 g, 99%) como un polvo incoloro.
(3) Preparación de 3-ter-butoxicarbonilamino-2,6-dímetil-4-trifluorometilpiridina Se suspendió clorhidrato de ácido 2,6-dimetil-4-trifIuorometilpiridin-3-carboxílico (23.17 g, 90.6 mmoles) en ter-butanol (175 mL), y después de la adición de difenilfosforilazida (DPPA) (35.25 g, 128.1 mmoles) y trietilamina (31.36 g, 309.9 mmoles), la suspensión se sometió a calentamiento bajo reflujo durante 3 horas. Se añadió agua (100 mL) a la mezcla de reacción, seguido de extracción a partir de cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gel de sílice: 400 g; desarrollador: hexano: acetona = 0:1), para dar el compuesto del título (18.01 g, 68%) como un aceite amarillo pálido.
(4) Preparación de diclorhidrato de 3-amino-2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina Se disolvió 3-ter-butoxicarbonilamino-2,6-dimet¡l-4-trifluorometilpiridina (21.12 g, 72.8 mmoles) en metanol (70 mL), y después de la adición de cloruro de hidrógeno a 10% en metanol (140 mL), la solución se agitó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en una mezcla de acetato de etilo y éter. El producto de reacción se recogió mediante filtración y se lavó con éter, para dar el compuesto del título (15.64 g, 82%) como un polvo incoloro.
(5) Preparación de 2-bromo-N-(2,6-climetil-4-trifluoromet'il-3-piridiPacetamida Se disolvió diclorhidrato de 3-amino-2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina (15.60 g, 59.30 mmoles) en metanol (100 mL). En un baño de hielo, se añadió una solución de metanol saturada con amoníaco (300 mL), y se hizo que la mezcla fuese uniforme. La mezcla de reacción se extrajo a partir de cloroformo-agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (200 mL), y después de la adición de N,N-dimetilanilina (10.80 g, 89.12 mmoles), se añadió gota a gota una solución de bromuro de bromoacetilo (15.52 g, 76.90 mmoles) en diclorometano (40 mL), mientras se agitaba la mezcla en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gel de sílice: 400 g; desarrollador: hexano: acetona = 10:1?4:1?3:1). La recristalización a partir de acetato de etilo y hexano, dio el compuesto del título (17.68 g, 96%) como agujas incoloras.
(6) Preparación de 2-r4-r2-(benzotiazol-2-¡ltio)et¡npiperazin-1-in-N-|"2,6-dimet¡l-4-trifluorometil-3-p¡ridil1acetam¡da Se obtuvo el compuesto del título como una base libre, llevando a cabo una reacción y tratamientos similares a los descritos en el ejemplo 3, salvo que se usó 2-bromo-N-(2,6-dimetil-4-tr¡fluorometil-3-piridil)acetamida en
lugar de 2-bromo-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetox¡)-6-metil-3-piridil]acetam¡da, y se usó diclorhidrato de 1 -[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de triclorhidrato de 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]p¡perazina.
(7) Preparación de diclorhidrato de 2-r4-r2-(benzotiazol-2-iltio etillpiperazin-1-il1-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridinacetam Se disolvió 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -iI]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida (500 mg, 0.98 mmoles) en etanol (10 ml_), seguido de la adición de clorhidrato de piridina (227 mg, .96 mmoles). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo se le añadieron etanol (0.2 ml_) y agua (2 mL). Se recogió un precipitado mediante filtración, para dar el compuesto del título (295 mg, 55%) como un polvo cristalino incoloro. La figura 19 y la figura 20 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida y su diclorhidrato, respectivamente. Punto de fusión: 221 -212°C. IR (KBr) cnrf1: 3427, 1692, 1430, 1389, 1240, 1 177, 1 154. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.68 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.32-3.45 (4H, m), 3.62-3.73 (6H, m), 3.82 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.89 (2H, s), 7.37 (1 H, dt, J=1.0, 8.1 Hz), 7.47 (1 H, dt, J=1 .0, 8.1 Hz), 7.85-7.93 (2H, m), 8.26 (1 H, s). Análisis elemental para C^bsCbFsNsC^O.e^O: Calculado: C, 46.56; H, 4.96; N, 1 1.80; Cl, 1 1.95. Encontrado: C, 46.46; H, 5.07; N, 1 1.66; Cl, 12.04.
EJEMPLO 6 Preparación de monoclorhidrato de 2-f4-f2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2- ¡ltio)et¡npiperazin-1 -¡n-N-r2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridinacetamida
(1 ) Preparación de 2-mercapto-5-trifluorometilbenzoxazol Se obtuvo el compuesto del título, llevando a cabo reacciones y tratamientos similares a los descritos en el ejemplo 85 del documento WO 98/54153, salvo por el uso de 4-trifIuorometilfenol en lugar de 2-trifluorometilfenol.
(2) Preparación de ditrifluoroacetato de 1-f2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)et¡npiperazina Se obtuvo el compuesto del título, llevando a cabo reacciones y tratamientos similares a los descritos en el ejemplo 22 del documento WO 98/54153, salvo por el uso de 2-mercapto-5-tr¡fIuorobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.60-3.20 (10H, m), 3.57 (2H, t, J=6.7 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.66 (2H, s).
(3) Preparación de 2-í4-r2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilt¡o)et¡npiperazin-1-in-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-pir¡d¡nacetam¡da Se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino incoloro, llevando a cabo reacciones y tratamientos similares a los descritos en el ejemplo 24 del documento WO 98/54153, salvo por el uso de ditrifluoroacetato de 1-[2-(5-trifIuorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina. Punto de fusión: 103-104°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.42 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.60-2.82 (8H, m), 2.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.21 (2H, s), 3.51 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.67 (1 H, s), 7.51-7.53 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.55 (1H, s).
(4) Preparación de monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilt¡o)etil1piperazin-1-¡l -N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridillacetamida Se disolvió 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]p¡perazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-pirid¡l]acetamida (200 mg, 0.35 mmoles) en etanol (4 ml_), seguido de la adición de clorhidrato de piridina (82 mg, 0.70 mmoles). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo se le añadieron etanol (0.5 mL) y agua (5 ml_). Se recogió un precipitado mediante filtración, para dar el compuesto del título (180 mg, 85%) como un polvo cristalino incoloro.
La figura 21 y la figura 22 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monoclorhidrato, respectivamente. Punto de fusión: 195-196°C. IR (KBr) cm"1: 3427, 1685, 1501 , 1437, 1327, 1143, 1123. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.42 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.70-3.84 (14H, m), 6.94 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.06 (1 H, s). Análisis elemental para C23H29CIF3N5O2S3 .5H2O: Calculado: C, 46.71 ; H, 4.90; N, 11.35. Encontrado: C, 46.67; H, 4.89; N, 1.33.
EJEMPLO 7 Preparación de monoclorhidrato de 2-r4-r2-(benzoxazol-2- ¡ltio)et¡npiperazin-1 -in-N-r2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-6-metil- 3-piridinacetamida
(1 ) Preparación de 2-r4-[2-(benzoxazol-2-iltio)et¡l1p¡perazin-1-¡n-N-r2-(2-metoxietoxi)-4-(2.2,2-trifluoroetoxi)-6-metoxi-3-piridillacetamida Se obtuvo el compuesto del título llevando a cabo una reacción y tratamientos similares a los descritos en el procedimiento (1 ) del ejemplo 3, salvo que se usó 2-bromo-N-[2-(2-metoxietoxi)-6-metil-4-(2,2,2-trifIuoroetoxi)-
3-piridil]acetam¡da en lugar de 2-bromo-N-[2,4-b¡s(2,2,2~tr¡fluoroetox¡)-6-met¡l-3-pirid¡I]acetamida, y se usó diclorhidrato de 1 -[2-(benzoxazol-2-¡ltio)etil]piperazina en lugar de triclorhidrato de 1-[2-(bencimidazol-2-¡ltio)etil]piperaz¡na.
(2) Preparación de monoclorhidrato de 2-r4-r2-(benzoxazol-2-iltio)etinpiperazin-1-in-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2 rifluoroetoxi')-6-met¡l-3-piridillacetamida Se disolvió 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)et¡l]p¡perazin-1 -il]-N-[2-(2-metoxietoxi]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metiI-3-piridil]acetamida (500 mg, 0.86 mmoles) en etanol (10 mL), seguido de la adición de clorhidrato de piridina (198 mg, 1.71 mmoles). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo se le añadieron etanol (0.2 mL) y agua (2 mL). Se recogió un precipitado mediante filtración, para dar el compuesto del título (134 mg, 25.2%) como un polvo cristalino incoloro. La figura 23 y la figura 24 muestran los resultados de mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-6-met¡l-3-pirid¡l]acetamida y su monoclorhidrato, respectivamente. Punto de fusión: 81-182°C. IR (KBr) cm'1: 3432, 1686, 1593, 1507, 1454, 1170, 1137. 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) d: 2.38 (3H, s), 2.92-3.26 (8H, m), 3.31 (3H, s), 3.42-3.59 (4H, m), 3.62 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.72-3.84 (2H, m), 4.38
(2H, t, J=4.9 Hz), 4.54 (2H, q, J=8.3 Hz), 6.61 (1 H, s), 7.28-7.36 (2H, m), 7.54 (2H, dd, J=2.2, 5.6 Hz), 8.19 (1 H, br). Análisis elemental para C26H33CIF3N5O5S O.4H2O. Calculado: C, 49.78; H, 5.43; N, 11.16; Cl, 5.65. Encontrado: C, 49.76; H, 5.31 ; N, 11.25; Cl, 5.78.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para la preparación de una sal ácida de adición de un derivado de piperazina representado por la fórmula (1) siguiente o un aducto acuoso de dicha sal ácida de adición, caracterizado por la reacción del derivado de piperazina con una sal ácida de piridina: en donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, cada uno de Y1, Y2 e Y3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior o haloalquilo inferior, cada uno de R , R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquiltio inferior, haloalcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior, I denota un entero de 1 a 2, m denota un entero de 2 a 4, y n denota un entero de 1 a 3. 2.- El método para la preparación de una sal ácida de adición de un derivado de piperazina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho derivado de piperazina se representa mediante la fórmula (2) siguiente: en donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, cada uno de Y1 e Y2 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo trifluorometilo, y cada uno de R1 y R2 representa independientemente un grupo metilo, trifluorometilo, metiltio, trifluoroetoxi o metoxietoxi. 3.- El método para la preparación de una sal ácida de adición de un derivado de piperazina o un aducto acuoso de dicha sal ácida de adición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(met¡ltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-[5,6-difluorobenc¡midazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metiI-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2)2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-pirid¡l]acetamida, 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)et¡l]piperazin-1-il]-N-[2,4-b¡s(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamid 2-[4-[2-(benzotiazol-2-ilt¡o)etil]piperaz¡n-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridiQacetamida, 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o 2-[4-[2-(benzoxazol-2- iltio)etil]piperazin-1-¡l]-N-[2-(2-metox¡etox¡)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida. 4.- El método para la preparación de una sal ácida de adición de un derivado de piperazina o un aducto acuoso de dicha sal ácida de adición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o 2-[4-[2-[5,6-difluorobencimidazol-2-¡ltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-b¡s(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida. 5.- El método para la preparación de una sal ácida de adición de un derivado de piperazina o un aducto acuoso de dicha sal ácida de adición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el ácido en dicha sal ácida de piridina, se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfuroso, ácido nitroso, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido acético, ácido butírico, ácido esteárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido glucónico, ácido etandisulfónico, ácido bencensulfónico, ácido paratoluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido trifluoroacético y ácido tánico. 6 - El método para la preparación de una sal ácida de adición de un derivado de piperazina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque dicha sal ácida de piridina es un clorhidrato de piridina. 7. - El método para la preparación de una sal ácida de adición de un derivado de piperazina o un aducto acuoso de dicha sal ácida de adición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetam¡da, 2-[4-[2-[5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(benzoxazol-2-¡ltio)etil]p¡perazin-1-il]-N-[2,4-b¡s(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]ac 2-[4-[2-(benzotiazol-2-ilt¡o)etil]p¡perazin-1-¡l]-N-[2,6-dimetil-4-tr¡fluorometil-3-piridiljacetamida, 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilt¡o)etil]piperazin-1-¡l]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-met¡l-3-pirid¡l]acetamida o 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2í2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida; y dicha sal ácida de piridina es un clorhidrato de piridina. 8. - El método para la preparación de una sal ácida de adición de un derivado de piperazina o un aducto acuoso de dicha sal ácida de adición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-p¡ridil]acetam¡da o 2-[4-[2-[5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-¡l]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, y dicha sal ácida de piridina es un clorhidrato de piridina. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2-(bencimidazol-2-¡ltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-b¡s(met¡ltio)-6-metil-3-piridiljacetamida; dicha sal ácida de piridina es un clorhidrato de piridina; y dicha sal ácida de adición de un derivado de piperazina es monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, o un aducto acuoso del mismo. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etiI]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida; dicha sal ácida de piridina es un clorhidrato de piridina; y dicha sal ácida de adición de un derivado de piperazina es monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5,6-difluorobencim¡dazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-tnfluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida) o un aducto acuoso del mismo. 11. - Monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperaz¡n-1 -il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-ilt¡o)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2!2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2!2-trifluoroetox¡)-6-metil-3-piridirjacetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ilt¡o)etil]piperazin-1-il3-N-[2,4-bis(2,2,2-trifIuoroetox¡)-6- met¡l-3-p¡r¡dil]acetam¡da o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-d¡metil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-¡ltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-met¡l-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, o monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-¡l)-N-[2-(2-metoxietox¡)-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-6-met¡l-3-piridil]acetam¡da o un aducto acuoso del mismo. 12.- Monoclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5,6-difluorobencimidazol-2-iltio)etil]p¡perazin-1-il]-N-[2,4-b¡s(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetam¡da o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-b¡s(2,2,2-trifIuoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1 -il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifIuoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, diclorhidrato de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-tr¡fluorometil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, monoclorhidrato de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)et¡l]piperazin-1-il]-N-[2,4-b¡s(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo, o monoclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il)-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto acuoso del mismo.
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