KR20050105218A - 다산성 염기화합물의 산부가염의 제조방법 - Google Patents
다산성 염기화합물의 산부가염의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050105218A KR20050105218A KR1020057015048A KR20057015048A KR20050105218A KR 20050105218 A KR20050105218 A KR 20050105218A KR 1020057015048 A KR1020057015048 A KR 1020057015048A KR 20057015048 A KR20057015048 A KR 20057015048A KR 20050105218 A KR20050105218 A KR 20050105218A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- ylthio
- ethyl
- piperazin
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- -1 nitrogen-containing organic compound Chemical class 0.000 claims description 110
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 96
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 80
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 24
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical group [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VGGMTOYKEDKFLN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical group CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)CC1 VGGMTOYKEDKFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 12
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- SZLMBHBRSADVAR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)COC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2NC3=CC(F)=C(F)C=C3N=2)CC1 SZLMBHBRSADVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 6
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- IKVAMZHGUILUGC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1,3-benzoxazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)COC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=CC=C3N=2)CC1 IKVAMZHGUILUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZPROUZXZOZJFTI-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-2-[4-[2-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]sulfanyl]ethyl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=C(C=C3N=2)C(F)(F)F)CC1 ZPROUZXZOZJFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ODYLAJPEWLKGCS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1,3-benzoxazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[2-(2-methoxyethoxy)-6-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COCCOC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=CC=C3N=2)CC1 ODYLAJPEWLKGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYLSOQPNKJZZDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1,3-benzoxazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)COC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=CC=C3N=2)CC1 FYLSOQPNKJZZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000125205 Anethum Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- KNWQCSNHLISUDU-UHFFFAOYSA-N acetamide;sulfuric acid Chemical compound CC(N)=O.OS(O)(=O)=O KNWQCSNHLISUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- GYNJGZPJGHVNSB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C(NC(=O)CBr)C(OCC(F)(F)F)=N1 GYNJGZPJGHVNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGBYBHLYEWKGGT-PAMPIZDHSA-N acetamide (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(N)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O PGBYBHLYEWKGGT-PAMPIZDHSA-N 0.000 description 3
- DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)=O DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- ZLJUNEUHTPZWMP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(C(F)(F)F)=C(N)C(C)=N1 ZLJUNEUHTPZWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBQRNNRGEFJOFN-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 MBQRNNRGEFJOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWZOAJKKXKXEKU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-nitro-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C([N+]([O-])=O)C(OCC(F)(F)F)=N1 UWZOAJKKXKXEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OARPZLCZYRHWOU-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)OS(=O)(=O)O.C(C)(=O)N Chemical compound S(=O)(=O)(O)OS(=O)(=O)O.C(C)(=O)N OARPZLCZYRHWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHTUJTDUGFVUGN-UHFFFAOYSA-N acetamide tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C(C)(=O)N VHTUJTDUGFVUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- OATIVIRLRZWRAT-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-2-[4-[2-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]sulfanyl]ethyl]piperazin-1-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=C(C=C3N=2)C(F)(F)F)CC1 OATIVIRLRZWRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- JMVLYBHKXYGSOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCSC1=NC2=CC(F)=C(F)C=C2N1 JMVLYBHKXYGSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POAICWIBBFUQDX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=N1 POAICWIBBFUQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C(F)(F)F SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFWNTZYHHRMBQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(F)(F)F)=C(C(O)=O)C(C)=N1 APFWNTZYHHRMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHYFMVZWBIGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-1h-benzimidazole;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCCN1CCNCC1 WOBHYFMVZWBIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOQOPXVJANRGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZOQOPXVJANRGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXZQYKQRNTJHR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1,3-benzoxazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[2-(2-methoxyethoxy)-6-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound COCCOC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=CC=C3N=2)CC1 DYXZQYKQRNTJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXFLGTXPRFGSH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=C(NC(=O)CBr)C(C)=N1 YNXFLGTXPRFGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPVMMWAWALXDSC-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC(=S)N2 SPVMMWAWALXDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFBZDNCOMPETRI-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C=2C=C(F)C(F)=CC=2N=C1SCCN1CCNCC1 IFBZDNCOMPETRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHLAAUQRDAUNG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C(N)C(OCC(F)(F)F)=N1 UAHLAAUQRDAUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYOCPDDUYMRRX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-nitro-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)-2h-pyridin-3-amine Chemical compound CC1=NC(OCC(F)(F)F)C(N)([N+]([O-])=O)C(OCC(F)(F)F)=C1 AOYOCPDDUYMRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010001093 acute tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- WCQOCXZFOIKOPF-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1C(F)(F)F WCQOCXZFOIKOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N piperazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCN1 AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO)CC1 VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Abstract
본 발명은 피리딘보다 강한 염기성 부위를 가지는 다산성 염기화합물과 피리딘의 산염을 반응시킴을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조방법에 관한다. 본 발명에 의해 다산성 염기화합물의 산부가염을 산의 부가수를 그의 다산성 염기화합물에 적합한 수로 간편하게 적의 변경시킬 수 있다.
Description
발명은 다산성 염기화합물에 바라는 수의 산을 간단하게 부가할 수 있는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법에 관한 것이다.
의약 조성물에 있어서, 원체(原體)가 동일한 유리체이어도 그 염의 종류 및 염의 결정형에 의해 용해성, 경구 흡수성, 약효 및 제제의 안정성 등에 큰 차이가 생기는 것은 널리 알려져 있다. 따라서, 의약 조성물의 개발 시에 원체의 화학적 안정성, 바이오 어베일러빌리티, 물리적 안정성(결정화도, 수화도), 제제 특성에 미치는 영향(경도, 붕괴성, 용출성), 원체의 제조성에 대한 영향(성형성, 유동성, 충전성) 등을 종합적으로 검토하여 가장 바람직한 조건을 만족하는 원체를 선택하는 것은 극히 중요하다.
다산성 염기화합물의 일종인 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드로 대표되는 피페라진 유도체는 콜레스테롤로부터 콜레스테롤에스테르로의 합성을 촉매하는 효소(아실 코엔자임A 콜레스테롤 아실 트란스페라제(ACAT))의 저해제로서 유용하다(국제 공개 제 98/54153호 팜플렛).
ACAT가 저해되면, 장관에서는 콜레스테롤 흡수가 저해되고, 또한, 간장에서는 혈중에의 초저비중 리포 단백질(VLDL)의 분비가 억제되기 때문에 혈중 콜레스테롤의 저하로 연결된다고 생각된다. 더욱이 혈관벽에서는 마크로파아지의 포말화를 억제함으로 죽상 동맥 경화병소 그 자체의 퇴축이 기대된다. 따라서, ACAT 저해제는 고지혈증, 동맥경화증, 경부 및 뇌동맥경화증, 뇌혈관 장해, 허혈성 심질환, 관상 동맥 경화증, 신장 경화증, 동맥 경화성 신장 경화증, 미세 동맥 경화성 신장 경화증, 악성신장 경화증, 허혈성 장질환, 급성 장간막 혈관 폐색증, 만성 장관 급성 편도선염, 허혈성 대장염, 대동맥암, 폐색성 동맥경화증(ASO) 등의 각종 질환의 치료 및 예방에 적용할 수 있는 것으로 기대되어 수많은 연구개발이 행하여지고 있다.
그러나, 전기 ACAT 저해제로서 유용한 피페라진 유도체 중, 예를 들면, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드는 유리 염기의 상태로 결정화되지만, 그 결정은 불균일하고, 물리적 안정성이나 수용성도 낮으므로 경구 흡수성이 현저하게 저하하는 등의 문제를 가지고 있다.
이와 같은 다산성 염기화합물은 일반적으로 경구 흡수성 등을 개선하기 위해서 산을 부가하여 산부가염으로서 사용함으로서 문제의 해결이 도모된다. 예를 들면, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드는 과잉량의 염산을 이용하여 4염산염· 2수부가물로 함으로서 수용성 및 경구 흡수성이 현저하게 개선된다.
그러나, 산의 부가수는 생성된 다산성 염기화합물의 산부가염의 물성에 영향을 미쳐, 상기 4염산염· 2수부가물에서는 분말 X선 회절 측정에 의해 결정화도가 나쁜 것, 시차(示差) 열분석 측정에 의해 용이하게 탈수 및 탈염산을 일으키는 것, 흡습성 시험에 의해 높은 흡습성이 인정되는 것 등의 문제점이 지적된다. 또한, 과잉 사용한 산의 잔존이나, 4염산염이라고 하는 산성도의 강한 염이 가져오는 타정기나 알루미늄 시트의 금속 부식이라는 문제도 고려되며, 제제화 및 제제의 안정성에의 영향이 염려된다. 그 때문에, 제조 시에 건조온도, 진공감압도, 건조량 등의 인자를 충분히 관리할 필요가 있으며, 의약 조성물의 원체로서 물성을 일정하게 유지한 것을 효율적으로 안정적으로 공급하는 것은 곤란하다.
상기 문제점을 해결하기 위하여 부가하는 산의 수를 제어한 산부가염을 제조하는 것이 고려되나, 산으로 염산 등을 사용하는 경우, 다산성 염기화합물 1몰 중에 부가시키고자 하는 몰수의 산량을 정확하게 칭량하는 것이 어렵고, 소망의 수의 산이 부가한 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물을 간편하게 제조하는 것은 곤란하다.
그리하여 다산성 염기화합물의 산부가염의 산의 부가수를 그의 다산성 염기화합물에 적합한 수로 간단하게 적당히 바꿀 수 있는 제조 방법이 요망되어 왔다.
도 1은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염· 0.9 수부가물의 분말 X선 회절을 나타내는 도이다.
도 2는 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염· 0.9 수부가물의 TG-DSC 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·4 염산염· 2수부가물의 분말 X선 회절을 나타내는 도이다.
도 4는 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·4 염산염· 2수부가물의 TG-DSC 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 5는 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2 황산염· 1.5 수부가물의 분말 X선 회절을 나타내는 도이다.
도 6은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2황산염·1.5수부가물의 TG-DSC 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 7은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1황산염·4수부가물의 분말 X선 회절을 나타내는 도이다.
도 8은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1황산염·4수부가물의 TG-DSC 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 9는 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1황산염의 분말 X선 회절을 나타내는 도이다.
도 10은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1황산염의 TG-DSC 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 11은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2말레인산염의 분말 X선 회절을 나타내는 도이다.
도 12는 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2말레인산염의 TG-DSC 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 13 및 도 14는 2-[4-[2-(5,6 디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그 1염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 15 및 도 16은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그의 염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 17 및 도 18은 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그의 염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 19 및 도 20은 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그 2염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 21 및 도 22는 2-[4-[2-(5 트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그의 염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타내는 도이다.
도 23 및 도 24는 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그의 염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타내는 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명에서 사용하는 다산성 염기화합물은 피리딘보다 강한 염기성 부위를 1곳 이상 가지는 화합물로서, 예를 들면, 피페라지노기, 3급 아미노기, 2급 아미노기, 1급 아미노기 등을 동일 분자 중에 복수개 가지는 함질소 화합물을 들 수 있다. 다산성 염기화합물로서는 함질소 유기 화합물이 바람직하고, 더욱이 피페라진 유도체가 바람직하다.
피페라진 유도체로서는 식(1)
(식중, X는-NH-, 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, Y1, Y2 및 Y3 는 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬기 또는 저급 할로알킬기를 나타내고, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 수소, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 할로알콕시기 또는 저급 알콕시알콕시기를 나타내고, l은 1∼2의 정수를 나타내고, m은 2∼4의 정수를 나타내며, n은 1∼3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 것이 바람직하다. 여기서, 저급이란 탄소수 1∼5 인 것을 나타내며, 특히 1∼3이 바람직하다. 더욱이, 피페라진 유도체로서는 식(2)
(식중, X는 -NH-, 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, Y1 및 Y2는 각각 독립하여 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기를 나타내며, R1 및 R2 는 각각 독립하여 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메틸티오기, 트리플루오로에톡시기 또는 메톡시에톡시기를 나타낸다.)로 표시되는 것이 보다 바람직하다. 특히, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-l-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드가 바람직하다. 이 화합물은 국제공개 제 98/54153호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 피리딘의 산염은 피리딘과 무기산 또는 유기산과의 염이며, 피리딘과 염을 형성하는 산으로서는 특히 한정되지 않지만, 염산, 황산, 질산, 인산, 아황산, 아질산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 무기산 및 아세트산, 부티르산, 스테아린산 등의 지방산; 옥살산, 말레인산, 숙신산, 푸말산 등의 다염기산; 시트르산, 젖산, 타르타르산, 말산, 만델산, 살리실산, 파모산, 판토텐산, 글루콘산 등의 히드록시카르복실산; 에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 술폰산; 글루타민산, 아스파라긴산 등의 산성 아미노산; 트리플루오로아세트산, 탄닌산 등을 들 수 있다.
산으로서는 염산, 황산, 말레인산, 푸말산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 메탄술폰산 등이 바람직하고, 더욱이 염산, 황산, 말레인산이 바람직하고, 특히 염산이 바람직하다.
피리딘의 산염은 결정성, 비결정성의 어느 쪽에서도 사용된다.
결정성의 피리딘의 산염의 제조에 있어서는 이론적으로는 피리딘과 산을 등당량으로 반응시킴으로써 피리딘의 산염이 얻어지나, 구체적으로는 무수 또는 함수 유기용매중 등에서, 피리딘을 산에 대해서 과잉량 사용하는 것이 바람직하고, 산에 대해 피리딘을 1.0∼1.5배당량, 더욱이 1.0∼1.2배당량을 사용하는 것이 바람직하다. 생성되는 피리딘의 산염은 용매를 이용한 통상의 결정화법 등에 의해 정제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 결정성 피리딘의 산염을 다산성 염기화합물과 반응시키는 경우, 통상 사용하는 피리딘의 산염의 양은 다산성 염기화합물 1 몰 중에 부가시키는 산의 몰수와 동몰의 산을 공급할 수 있는 피리딘의 산염이 사용된다. 구체적으로는 사용하는 용매의 종류와 양에 의존하며, 통상 부가시키는 산의 몰수의 1.0∼3.0배량, 바람직하기로는 1.0∼2.5배량의 산을 공급할 수 있는 양의 피리딘의 산염을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 비결정성의 피리딘의 산염을 이용해 다산성 염기화합물의 산부가염을 제조하는 경우는 무수 또는 함수 유기용매 중에서, 다산성 염기화합물에 다산성 염기화합물 1몰에 부가시키는 산의 몰수에 대응하는 산량의 1.0∼2.5 배량, 더욱이 1.0∼1.2배량의 산량 및 사용하는 산량에 대해 1.0∼1.5 배당량, 더욱이 1.0∼1.2배당량의 피리딘을 가하여 행하는 것이 바람직하다.
다산성 염기화합물의 산부가염의 제조 방법은 다산성 염기화합물과 부가하는 산의 양에 필요한 피리딘의 산염을 유기용매 중에서 0∼120℃, 더욱 바람직하게는 실온∼10℃, 특히 바람직하게는 사용한 유기용매의 환류온도로 가열하여 용해하면, 다산성 염기화합물과 피리딘의 산염과의 사이에서 염교환이 일어나 다산성 염기화합물의 산부가염이 생성된다.
여기서 사용되는 유기용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르, 아세톤, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 또, 유기용매에 물을 가한 혼합용매도 사용할 수 있다.
여기에서 사용하는 용매의 종류와 양은 특히 한정되지 않지만, 다산성 염기화합물의 산부가염의 수율이 최대로 되도록 종류와 양을 적당히 선택하는 것이 바람직하다.
생성하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물은 필요에 따라 교반하면서 0.5∼24시간 방치하여 석출시킨 후, 석출한 결정을 채취함으로서 얻어진다.
본 발명에서 사용하는 피리딘의 산염은 사용하는 산의 산성도를 상대적으로 약하게 함으로써 다산성 염기화합물의 유리체가 산에 대하여 불안정한 경우, 종래 법에서 강산의 첨가 등에 의한 계내의 국소적 pH 저하에 의한 원체의 분해나 불순물의 생성 등의 문제가 현저하게 완화된다.
본 발명의 제조방법은 전기 피페라진 유도체의 산부가염, 특히, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물 및 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물의 제조에 지극히 유리하다. 즉, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 4염산염· 2수부가물을 제조하는 경우는 염산의 과잉량 사용을 전제로 하면 하등 문제는 없지만, 1염산염 또는 그의 수부가물의 제조와 같이, 염산의 양을 정확하게 칭량할 필요가 있는 경우, 그 조작은 통상 곤란하고, 소망의 균일한 염산염 또는 그의 수부가물을 제조하는 것은 지극히 곤란하다.
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물 및 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물을 제조하는 경우에는 유기용매로서 함수 저급 알코올을 사용하는 것이 바람직하다.
이와 같이 하여 얻어진 특히, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염·0.9 수부가물은 결정화도가 높고, 흡습성도 없고, 탈수나 탈염산 등에 의한 중량 변화를 수반하는 것이 없고, 열안정성이 우수하여 결정 다형의 문제도 생기지 않고, 더욱이 염산의 잔여에 의한 영향도 없는 바람직한 산부가염이다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염·0.9 수부가물의 제조
(1) 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 유리 염기(2.00 kg, 3.98 mo1)와 피리딘 염산염(0.92 kg, 7.96 mol)을 에탄올(12 ℓ)에 환류온도에서 가열 용해한 후, 75-87℃에서 반응액 중에 물(20 ℓ)을 적하했다. 실온까지 냉각한 후, 1시간 교반하여 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 결정을 물로 세정한 후, 8℃에서 감압 건조하여 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 수부가물(1H-NMR에 의해에탄올 2% 함유)(1.96 kg, 89.0%)을 무색 침상 결정으로 얻었다.
(2) (1)에서 제조한 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 수 부가물(1.96 kg)을 물(40 ℓ)에 현탁하고, 환류온도에서 용매(20 ℓ)를 상압에서 증류하여 제거했다. 실온까지 냉각한 후, 석출한 결정을 여과하여 얻고, 결정을 물로 세정 후, 80℃에서 감압 건조하여 표제 화합물(1.70 kg, 84.2%)을 무색 침상 결정으로서 얻었다.
융점: 194-196℃
IR(KBr) cm-l: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.32(3H, s), 2.40(3H, s), 2.45(3H, s), 2.75-3.75(14H, m), 6.92(1H, m), 7.08-7.20(2H, m), 7.42-7.53(2H, m), 9.38(1H, br s).
수분 함량 시험 2.84%로부터, 원소분석: C23H30N6OS2·HCl·0.9H2O 로서
계산값 : C, 49.74; H, 5.95; N, 15.13; Cl, 6.38; S, 17.32
실측값 : C, 49.97; H, 6.00; N, 15.24; Cl, 6.48; S, 17.26
참고예 1
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·4염산염· 2수부가물의 제조
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 유리 염기(134.31 g, 0.267 mol)를 메탄올(500 mℓ)에 용해하고, 0℃에서 교반하면서 10%(w/v) 염화수소 메탄올(607.6 g, 1.666 mol)을 15분간 걸쳐 적하한 후, 에테르(700 mℓ)를 가하고, 2시간 방치했다. 석출한 결정을 여과하여 얻고, 메탄올-에테르(1:1) 혼합 용매(500 mℓ) 및 에테르(500 mℓ)로 차례차례 세정하고, 실온에서 3시간 감압 건조하여 표제 화합물(133.54 g, 73.0%)을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 193-196℃
IR(KBr) cm-1: 3405, 2922, 1699, 1614, 1564, 1516.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.42(3H, s), 2.43(3H, s), 2.46(3H, s), 3.66-3.84(10H, m), 3.91(2H, t, J=7.3Hz), 4.09(2H, br s), 6.95(1H, s), 7.33-7.43(2H, m), 7.63-7.69(2H, m), 10.16(1H, br s).
원소분석 : C23H30N6OS2·4HCl·2H2O 로서
계산값 : C, 40.35; H, 5.59; N, 12.28; Cl, 20.71; S, 14.05.
실측값 : C, 40.12; H, 5.83; N, 12.13; Cl, 20.59; S, 14.27.
참고예 2
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2황산염· 1.5수부가물의 제조
황산(순도 96%, 799.9 mg, 7.83 mmol)을 물(1.5 mℓ)로 희석하고, 이것에 실온에서 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 유리염기(1.94 g, 3.86 mmol)를 가하고, 실온에서 용해했다. 에탄올(4.5 mℓ)을 가하여 생성된 점성 물질을 가열 용해한 후, 실온에서 10분간 교반하고, 이것에 에탄올(9 mℓ)을 추가했다. 얼음 중에서 냉각 교반하여 생성된 결정을 여과하여 얻고, 80℃에서 3시간 가열 감압 건조하여 표제 화합물(2.64 g, 94.3%)을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 204-208℃
IR(KBr) cm-l: 3403, 1700, 1617, 1567, 1521.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6), 120℃) δ: 2.44(3H, s), 2.46(3H, s), 2.48(3H, s), 3.05-3.14(4H, m), 3.26-3.53(8H, m), 3.60(2H, m), 6.92 1H, m), 7.16-7.19(2H, m), 7.48-7.52(2H, m), 9.18(1H, br s).
원소분석 : C23H30N6OS3·2H2SO4·1.5H2O 로서
계산값 : C, 38.06; H, 5.14; N, 11.58; S, 22.09
실측값 : C, 37.99; H, 5.20; N, 11.39; S, 22.27
참고예 3
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1황산염·4수부가물의 제조
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 유리염기(2.95 g, 5.86 mmol)를 1 mol/ℓ 황산(6 mℓ, 6.00 mmol)에 80℃에서 2 분간 가열 용해하고, 실온에서 3일간 방치하여 결정을 석출시켰다. 경사시킨 후, 물(15 mℓ)을 가하여 결정을 여과하여 얻고, 결정을 물(15 mℓ) 및 이소프로판올(10 mℓ + 5 mℓ)로 차례차례 세정했다. 실온 상압하 개방계에서 24시간 방치(풍건)하여 표제 화합물(3.71 g, 94.1%)을 무색 프리즘 결정으로 얻었다.
융점 : 불명확
IR(KBr) cm-l: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.40(6H, s), 2.45(3H, s), 2.80-3.72(14H, m), 6.92(1H, m), 7.11-7.18(2H, m), 7.43-7.53(2H, m), 9.38(1H, br s)
원소분석: C23H30N6OS3·H2S04·4H2O 로서
계산값: C, 41.06; H, 5.99; N, 12.49; S, 19.06
실측값: C, 40.92; H, 5.85; N, 12.35; S, 19.07
참고예 4
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1황산염의 제조
참고예 3에서 제조한 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1황산염· 4수부가물(3.25 g, 4.83 mmol)을 97.5%에탄올 (120 mℓ)에 가열 환류하 용해한 후, 실온에서 3일간 방치하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 얻고, 이를 에탄올(30 mℓ + 20 mℓ)로 세정한 후, 80℃에서 6시간 가열 감압 건조하여 표제 화합물(2.70 g, 93.0%)을 무색 미소 침상 결정으로서 얻었다.
융점 : 170-171℃
IR(KBr) cm-1: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ : 2.40(6H, s), 2.45(3H, s), 2.80-3.72(14H, m), 6.92(1H, m), 7.11-7.18(2H, m), 7.43-7.53(2H, m), 9.38(1H, br s).
원소분석 : C23H30N6OS3·H2SO4 로서
계산값 : C, 45.98; H, 5.37; N, 13.99; S, 21.35
실측값 : C, 45.73; H, 5.40; N, 13.75; S, 21.38
참고예 5
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2말레인산염의 제조
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 유리 염기(23.75 g, 47.2 mrnol)를 에탄올 200 mℓ에 용해하고, 말레인산(11.4 g, 98.2 mmol)을 가하여 가열 용해하여 균일 용액으로 했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올-에틸아세테이트로부터 결정화, 여과하여 표제 화합물(30.95 g, 89.1%)을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 127-130℃
IR(KBr) cm-1: 3424, 1687, 1624, 1576, 1492.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.43(3H, s), 2.45(3H, s), 2.47(3H, s), 2.93-3.00(4H, m), 3.08-3.17(4H, m), 3.25(2H, t, J=6.8Hz), 3.37(2H, br s), 3.55(2H, t, J=6.8Hz), 6.14(4H, s), 6.91(1H, s), 7.13-7.16(2H, m), 7.44-7.50(2H, m), 9.04 OR, br s).
원소분석 : C23R30N6OS3·2C4H4O4 로서(말레인산)로서
계산값 : C, 50.67; H, 5.21; N, 11.44; S, 13.09.
실측값 : C, 50.49; H, 5.37; N, 11.20; S, 13.36.
얻어진 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염· 0.9 수부가물의 분말 X선 회절도를 도 1에, TG(열중량분석)-DSC(시차주사 열량 분석) 측정 결과를 도 2에 나타낸다. 또한, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·4염산염·2수부가물의 분말 X선 회절도를 도 3에, TG-DSC 측정 결과를 도 4에, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2황산염· 1.5수부가물의 분말 X선회절도를 도 5에, TG-DSC 측정 결과를 도 6에, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1황산염· 4수부가물의 분말 X선 회절도를 도 7에, TG-DSC 측정 결과를 도 8에, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딘]아세트아미드·1황산염의 분말 X선 회절도를 도 9에, TG-DSC 측정 결과를 도 10에, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2말레인산염의 분말 X선 회절도를 도 11에, TG-DSC 측정 결과를 도 12에 나타낸다.
표 1
본발명 | 비교예 | |||||
염산염 | 염산염 | 황산염 | 말레인산염 | |||
염 | 1염산염·0.9수부가물 | 4염산염·2수부가물 | 2황산염1.5수부가물 | 1황산염·4수부가물 | 1황산염 | 2말레인산염 |
용해도 | 0.5 | 〉1000 | 〉1000 | 5 | 200 | 15 |
pH1%수용액 | 5.2(0.05%) | 1.97 | 2.00 | 3.2(0.5%) | 3.2(0.5%) | 2.62 |
융 점(℃) | 194-196 | 193-196 | 204-208 | 불명확 | 170-171 | 127-130 |
열안정성 | 99.2% | 98.5% | 99.6% | 99.4% | 미측정 | 93.1% |
흡습성 | 없음 | 10% | 10% | 없음 | 15% | 2% |
분말X선 | 결정성 | 약한 결정성 | 강한 결정성 | 결정성 | 약한 결정성 | 약한 결정성 |
TG | 분해까지 변화없음 | 물, HCl이 서서해 탈리 | 분해까지 변화없음 | 100℃이하에서 10% 감소 | 분해까지 변화없음 | 결정수가 탈리 |
DSC | 1 피크194℃ | 1 피크188℃ | 2피크168, 210℃ | 3피크95, 168, 210℃ | 1피크172℃ | 2피크117, 137℃ |
(주)
열안정성: 80℃에서 10일간 보존한 다산성 염기화합물의 산부가염의 보존 전에 대한 HPLC 측정 순도를 구했다. 단, 2황산염·1.5수부가물, 2말레인산염은 60℃에서 7일간 보존 후, 80℃에서 10일간 보존했다.
흡습성: 25℃, 83% 상대습도의 조건하에 4일간 보존한 후의 중량 변화를 측정했다.
TG: 열중량분석
DSC: 시차주사 열량 분석
표 1로부터 명백한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염·0.9수부가물은 결정화도가 높고, 흡습성도 없고, 탈수나 탈염산 등에 의한 중량 변화를 수반하지 않고, 열안정성이 뛰어나 결정 다형의 문제도 생기지 않고, 더욱이 염산의 잔여에 의한 영향도 없는 바람직한 산부가염이었다.
실시예 2
2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 ·1염산염의 제조
(1) 1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진의 제조
1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-히드록시에틸)피페라진(7.40 g, 32.13 mmol)의 THF(100 mℓ) 용액에, 빙냉 교반하에 트리에틸아민(4.36 g, 43.09 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(200 mg, 1.64 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(7.40 g, 38.76 mmol)를 차례차례 가했다. 실온으로 되돌려 50분간 교반시켰다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 DMF(200 mℓ)에 용해하고, 실온에서 5,6-디플루오로-2-메르캅토벤즈이미다졸(5.00 g, 26.86 mmol), 탄산칼륨(8.64 g, 62.51 mmol) 및 18-크라운-6(500 mg, 1.92 mmol)를 차례차례 가하고, 80℃에서 90분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 200 g, 헥산: 아세톤= 8: 1 → 1: 1)로 정제했다. 아세톤-에테르-헥산으로 결정화하여 표제 화합물(7.26 g, 68%)을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 192.3-193.0℃
IR(KBr) cm-1: 3061, 2976, 2836, 1672, 1475, 1427.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.50(9H, s), 2.51-2.68(4H, m), 2.94(2H, t, J=5.4Hz), 3.28(2H, t, J=5.4Hz), 3.45-3.65(4H, m), 6.85-7.62(2H, m).
(2) 1-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진·3트리플루오로아세트산염의 제조
1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진(7.26 g, 18.22 mmol)을 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(50 mℓ)에 교반하에 15분간에 걸쳐 가하여 용해했다. 빙냉하 10분간 교반한 후, 반응액에 에테르(100 mℓ) 및 헥산(100 mℓ)을 가하여 생성된 결정을 여과하여 얻었다. 얻어진 결정을 에탄올-에테르로 재결정하여 표제 화합물(9.58 g, 82%)을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 141.2-142.9℃
IR(KBr) cm-1: 3417, 3026, 2749, 2483, 1671, 1484.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.78-3.26(10H, m), 3.49(2H, t, J=7.2Hz), 7.51(2H, t, J=9.0Hz), 8.76(2H, m)
(3) 2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-니트로피리딘의 제조
2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘(30g, 144.9 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(250 mℓ)에 용해하고, 탄산칼륨(50 g, 361.8 mmol)을 가하여 21시간 가열 환류했다. 반응액을 클로로포름-물로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 농축하여 표제 화합물(45.40 g, 94%)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
융점 : 72.8-73.2℃
IR(KBr) cm-1: 3432, 3111, 2975, 1610, 1585, 1535.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.50(3H, s), 4.49(2H, q, J=7.7Hz), 4.85(2H, q, J=8.3Hz), 6.53(1H, s).
원소분석 C10H8F6N2O4로서
계산값 : C, 35.94; H, 2.41; N, 8.38,
실측값 : C, 35.94; H, 2.45; N, 8.49.
(4) 3-아미노-2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸피리딘의 제조
2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-니트로피리딘(45.00 g, 134.7 mmol)을 이소프로판올(300 mℓ)에 용해하고, 80℃에서 교반하면서 아2 티온산나트륨(78.00 g, 448.0 mmol)의 수용액(300 mℓ)을 가하고, 15분간 교반시켰다. 아2티온산나트륨(16.50 g, 94.8 mmol)의 수용액(51 mℓ)을 추가하고, 10분간 교반하고, 다시 아2티온산나트륨(11.10 g, 63.8 mmol)의 수용액(51 mℓ)을 추가하고, 10분간 교반했다. 4 mol/ℓ 황산 수용액(201 mℓ)을 가하고 90℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 빙욕중에서 28% 암모니아수(310 mℓ)를 가하고 30분간 교반하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수에서 세정한 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여 표제 화합물(32.91 g, 80%)을 담황색 침상 결정으로서 얻었다.
융점 : 53.5-53.8℃
IR(KBr) cm-1: 3453, 3314, 2968, 1603, 1505, 1456.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.34(3H, s), 3.66(2H, br s), 4.39(2H, q, J=8.0Hz), 4.79(2H, q, J=8.6Hz), 6.35(1H, s).
원소분석 C10H10F6N2O2·0.55H2O 로서
계산값 : C, 38.24: H, 3.56; N, 8.92,
실측값 : C, 37.96: H, 3.19; N, 8.94
(5) 2-브로모-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 제조
3-아미노-2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-니트로피리딘(42.29 g, 139.0 mmol)을 디클로로메탄(600 mℓ)에 용해하고, N,N-디메틸아닐린(20.46 g, 16.8 mmol)을 가하고, 빙욕중에서 교반하면서 브로모아세틸브로마이드(28.73 g, 142.3 mmol)의 디클로로메탄(100 mℓ) 용액을 적하하고, 실온에서 10분간 교반 했다. 반응액을 클로로포름-물보다 추출해, 유기층을 포화 식염수에서 세정한 후, 무수 황산나트륨을 이용해 건조해, 감압 농축해 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산보다 재결정 하여 표제 화합물(50.25 g, 85%)을 무색 침상 결정으로서 얻었다.
융점 : 152.8-154.0℃
IR(KBr) cm-1: 3250, 3053, 1677, 1597, 1541, 1456.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 4.02(2H, s), 4.42(2H, q, J=7.9Hz), 4.78(2H, q, J=8.5Hz), 6.47(1H, s), 7.49(1H, br s).
원소분석 : C, 12H11, BrF6N2O3 로서
계산값 : C, 33.90; H, 2.61; N, 6.59,
실측값 : C, 34.13; H, 2.66; N, 6.65.
(6) 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 제조
1-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진· 3 트리플루오르아세트산염(4.00 g, 6.25 mmol) 및 탄산칼륨(4.32 g, 31. 26 mmol)의 아세토니트릴(100 mℓ) 및 물(30 mℓ)의 혼합 용액에 빙냉하에서 교반하면서 2-브로모-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드(2.20 g, 5.22 mmol)를 15분간 가했다. 실온에서 15시간 교반한 후, 반응액을 클로로포름-물로 추출하고, 유기층을 포화 식염수에서 세정한 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 150 g, 전개 용매 헥산: 아세톤 = 4: 1 → 2: 1 → 1: 1)로 정제하고, 클로로포름-헥산으로 재결정하여 표제 화합물(3.04 g, 91%)을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 191-192℃
IR(KBr) cm-1: 3275, 1686, 1604, 1591, 1509.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.38(3H, s), 2.42-2.62(8H, m), 2.67(2H, t, J=6.7Hz), 3.30(2H, s), 3.40(2H, t, J=6.7Hz), 4.82(2H, q, J=8.8Hz), 4.90(2H, q, J=8.8Hz), 6.91(1H, s), 7.47(2H, m), 8.77(1H, s), 12. 82(1H, brs)
원소분석: C25H26F8N6O3S 로서
계산값 : C, 46.73; H, 4.08; N, 13.08
실측값 : C, 46.55; H, 4.12; N, 12.94
(7) 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 염산염의 제조
2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드(1.00 g, 1.56 mmol)을 에탄올(20 mℓ)에 용해한 후, 피리딘 염산염(360 mg, 3.12 mmol)을 가했다. 반응용액을 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올로 재결정하여 표제 화합물(787 mg, 78%, 1H-NMR로부터 에탄올을 40% 당량 함유)을 무색 결정성 분말로서 얻었다.
(8) (7)에서 제조한 결정성 분말(300 mg)을 물(3 mℓ)에 현탁하고, 1 시간 가열 환류했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 결정을 여과하여 얻고, 물(2 mℓ × 2)로 세정한 후, 50℃에서 7시간 가열 감압 건조하여 에탄올이 제거된 표제 화합물(144 mg, 48%)을 무색 결정성 분말로서 얻었다.
도 13 및 도 14에 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그의 1염산염의 TG(열중량분석)-DTA(시차열 분석) 측정의 결과를 나타낸다.
융점 : 186-187℃
IR(KBr) cm-1 : 3389, 3263, 1 686, 1592, 1514, 1479, 1274.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.41(3H, s), 2.80-3.74(14H, m), 4.87(2H, q, J=8.8Hz), 4.94(2H, q, J=9.0Hz), 6.96(1H, s), 7.50(2H, t, J=9.0Hz), 9.11(1H, br).
원소분석 C25H27CIF8N6O3S·1.6H2O 로서
계산값 : C, 42.42; H, 4.30; N, 11.87; Cl, 5.01.
실측값 : C, 42.72; H, 4.62; N, 11. 23; Cl, 4.98.
실시예 3
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염의 제조
(1) 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 제조
1-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진·3트리플루오르아세트산염 대신에 1-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진·3염산염을 이용하여 실시예 2와 동일하게 처리하여 표제 화합물(91%)을 무색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 : 152-153℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.43(3H, s), 2.65-2.97(8H, m), 3.01(2H, t, J=5.0Hz), 3.23(2H, t, J=5.0Hz), 3.31(2H, s), 4.42(2H, q, J=8.0Hz), 4.75(2H, q, J=8.5Hz), 6.48(1H, s), 7.60-7.24(2H, m), 7.41-7.65(2H, m), 8.26(1H, s)
(2) 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염의 제조
2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일)-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 유리 염기(1.00 g, 1.65 mmol)를 에탄올(20 mℓ)에 용해한 후, 피리딘 염산염(381 mg, 3.30 mmol)을 가했다. 반응용액을 농축하여 얻어진 잔사에 에탄올(0.5 mℓ), 물(5 mL)을 가하여 생성된 석출물을 여과하여 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염(545 mg, 52%)을 무색 결정성 분말로서 얻었다. 이 염산염(250 mg)을 물(2.5 mℓ)에 현탁하고 80℃까지 가열하여 용해시켰다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 결정을 여과하여 얻고, 물 (1 mℓ × 2)로 세정 한 후, 50℃에서 7시간 가열, 감압, 건조하여 표제화합물(183 mg, 73%)을 무색 결정성 분말로서 얻었다.
도 15 및 도 16에 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그의 2염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타낸다.
융점: 153-154℃
IR(KBr) cm-1: 3407, 1691, 1592, 1513, 1274, 1168.
1H-NMR(400MHz, CD3CN) δ: 2.40(3H, s), 2.90-3.19(4H, m), 3.26(2H, s), 3.27-3.42(4H, m), 3.46(2H, t, J=7.1Hz), 3.81(2H, t, J=7.1 H z), 4.57(2H, q, J=8.3Hz), 4.83(2H, q, J=8.8Hz), 6.71(1H, s), 7.34(2H, dd, J=3.2,6.1Hz), 7.64(2H, dd, J=3.2,6.1Hz), 8.31(1H, br).
원소분석 C25H30Cl2F6N6O3S·1.3H2O 로서
계산값: C, 42.72; H, 4.67; N, 11.96; C1, 10.09.
실측값 : C, 42.73; H, 4.88; N, 11.86; Cl, 10.01.
실시예 4
2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일)-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염의 제조
(1) 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 제조
1-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진·3염산염 대신에 1-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진·2트리플루오르아세트산염을 이용하여 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 : 141-142℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.42(3H, s), 2.54-2.76(8H, m), 2.84(2H, t, J=6.9Hz), 3.15(2H, s), 3.49(2H, t, J=6.9Hz), 4.41(2H, q, J=8.0Hz), 4.75(2H, q, J=8.5Hz), 6.46(1H, s), 7.25-7.35(2H, m), 7.43(1H, d, J=7.8Hz), 7.59(1H, d, J=7.8Hz), 8.38(1H, s).
(2) 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염의 제조
2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드(l.00g, 1.65 mmol)를 에탄올(20 mℓ)에 용해한 후, 피리딘 염산염(380 mg, 3.29 mmol)을 가했다. 반응용액을 농축하여 얻어진 잔사에 에탄올(0.5 mℓ), 물(5 mℓ)을 가하여 석출물을 여과하여 2-[4-[2-(벤조옥사-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염(786 mg, 74%)을 무색 결정성 분말로서 얻었다. 이 염산염(300 mg)을 물(1.5 mℓ)에 현탁하고, 80℃까지 가열하여 용해시켰다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 결정을 여과하여 물(0.5 mℓ ×2)로 세정한 후, 50℃에서 7시간 가열 감압 건조하여 표제 화합물(84 mg, 28%)을 무색 결정성 분말로서 얻었다.
도 17 및 도 18에 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그의 염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타낸다.
융점 : 174-176℃
IR(KBr) cm-1: 3431, 1690, 1591, 1508, 1454, 1274, 1169, 1139.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.39(3H, s), 2.66-3.82(14H, m), 4.87(2H, q, J=8.5Hz), 4.94(2H, q, J= 9.0Hz), 6.96(1H, s), 7.33(2H, t, J =3.4Hz), 7.60-7.69(2H, m), 8.17(1H, br).
원소분석 C25H28ClF6N5O4S·0.4H2O 로서
계산값 : C, 46.11; H, 4.46; N, 10.75; Cl, 5.44.
실측값 : C, 46.17; H, 4.44; N, 10.74; Cl, 5.30.
실시예 5
2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3피리딜]아세트아미드·2염산염의 제조
(1) 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸 피리딘-3-카르복실산메틸의 제조
1,1,1-트리플루오르-2,4-펜탄디온(25.01 g, 135.3 mmol)를 아세토니트릴(230 mL)에 용해하고, 메틸 3-아미노크로토네이트(15.57 g, 135.2 mmol)를 가하고 20시간 가열 환류했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 400 g, 전개 용매: 헥산: 아세톤= 10 : 1)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(22.30 g, 71%)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘-3 카르복실산 염산염의 제조
메틸 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘-3-카르복실레이트(23.30 g, 99.9 mmol)를 에탄올(50 mℓ)에 용해하고, 5 mo1/ℓ 수산화칼륨 수용액(50 mℓ, 250 mmol)을 가하고, 2일간 가열 환류했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 농염산(15 mℓ)을 가하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올 및 톨루엔으로 3회 공비하였다. 얻어진 잔사를 에탄올로 가열 현탁한 후, 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 2회 공비한 후, 에테르를 가하여 여과하여 표제 화합물(25.24 g, 99%)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 3-tert-부톡시카르보닐아미노-2,6-디메틸-4 트리플루오로메틸피리딘의 제조
2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딜-3-카르복실산 염산염(23.17 g, 90.6 mmol)를 tert-부탄올(175 mℓ)에 현탁하고, 디페닐포스포릴아지드(DPPA)(35.25 g, 128.1 mmol) 및 트리에틸아민(31.36g, 309.9 mmol)을 가하여 3시간 가열 환류했다. 반응액에 물(100 mℓ)을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 400 g, 전개 용매 헥산: 아세톤 = 10 : 1)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(18.01 g, 68%)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 3-아미노-2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘·2염산염의 제조
3-tert-부톡시카르보닐아미노-2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘(21.12 g, 72.8 mmol)을 메탄올(70 mℓ)에 용해하고, 10% 염화수소 메탄올(140 mℓ)을 가하고, 60℃에서 12시간 교반시켰다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 및 에테르에 현탁하고, 여과하고, 에테르로 세정하여 표제 화합물(15.64 g, 82%)을 무색 분말로서 얻었다.
(5) 2-브로모-N-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)아세트아미드의 제조
3-아미노-2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘·2염산염(15.60 g, 59.30 mmol)을 메탄올(100 mℓ)에 용해하고, 빙욕중에서 포화 암모니아 메탄올 용액(300 mℓ)을 가하여 균일하게 했다. 반응액을 클로로포름-물로 추출하고, 유기층을 포화 식염수에서 세정한 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄(200 mℓ)에 용해하고, N,N-디메틸아닐린(10.80 g, 89.12 mmol)을 가하고, 빙욕중에서 교반시키면서 브로모아세틸브로마이드(15.52 g, 76.90 mmol)의 디클로로메탄(40 mℓ)용액을 적하하고, 실온에서 2시간 교반시켰다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 400 g, 전개용매 헥산: 아세톤= 10 : 1 → 4 : 1 → 3 : 1)로 정제하고 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 표제 화합물(17.68 g, 96%)을 무색 침상 결정으로서 얻었다.
(6) 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드의 제조
2-브로모-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 대신에 2-브로모-N-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)아세트아미드를 이용하고, 1-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진·3 염산염 대신에 1-[2-(벤조티아졸-2-일티오)에틸]피페라진·2염산염을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여 표제 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
(7) 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드· 2염산염의 제조
2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-l-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드(500 mg, 0.98 mmol)를 에탄올(10 mℓ)에 용해한 후, 피리딘 염산염(227 mg, 1.96 mmol)을 가했다. 반응용액을 농축하여 얻어진 잔사에 에탄올(0.2 mℓ), 물(2 mℓ)을 가하고, 석출물을 여과하여 표제 화합물(2 95 mg, 55%)을 무색 결정성 분말로서 얻었다.
도 19 및 도 20에 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그 2염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타낸다.
융점 : 221-212℃
IR(KBr) cm-1: 3427, 1692, 1430, 1389, 1240, 1177, 1154.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 2.68(3H, s), 2.81(3H, s), 3.32-3.45(4H, m), 3.62-3.73(6H, m), 3.82(2H, t, J=6.6Hz), 4.89(2H, s), 7.37(1H, dt, J=1.0, 8.1Hz), 7.47(1H, dt, J=1.0, 8.1Hz), 7.85-7.93(2H, m), 8.26 1H, s).
원소분석 C23H28Cl2F3N5OS2·0.6H2O 로서
계산값 : C, 46.56; H, 4.96; N, 11.80; Cl, 11.95.
실측값 : C, 46.46; H, 5.07; N, 11.66; Cl, 12.04.
실시예 6
2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염의 제조
(1) 2-메르캅토-5-트리플루오로메틸벤조옥사졸의 제조
WO 98/54153호 명세서의 실시예 85에 있어서의 2-트리플루오로메틸 페놀 대신에 4-트리플루오로메틸페놀을 이용하여 동일하게 반응·처리하여 표제 화합물을 얻었다.
(2) 1-[2-(5-트리플루오로메틸벤조옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진· 2-트리플루오로아세트염의 제조
WO 98/54153호 명세서의 실시예 22의 2-메르캅토벤즈옥사졸 대신에 2-메르캅토-5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸를 이용하여 동일하게 반응·처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.60-3.20(10H, m), 3,57(2H, t, J=6.7Hz), 7.61(1H, d, J=8.6Hz), 7.89(1H, d, J=8.6Hz), 8.04(1H, s), 8.66(2H, s)
(3) 2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드의 제조
1-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진·2-트리플루오르아세트산염 대신에 1-[2-(5-트리플루오로메틸벤조옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진· 2-트리플루오르아세트산염을 이용하고, WO 98/54153호 명세서의 실시예 24와 동일하게 반응·처리하여 표제 화합물을 무색 결정성 분말로서 얻었다.
융점 : 103-104℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.42(3H, s), 2.49(3H, s), 2.52(3H, s), 2.60-2.82(8H, m), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 3.21(2H, s), 3.51(2H, t, J=6.8Hz), 6.67(1H, s), 7.51-7.53(2H, m), 7.85(1H, s), 8.55(1H, s).
(4) 2-[4-[2-(5 트리아르오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염의 제조
2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드(200 mg, 0.35 mmol)를 에탄올(4 mℓ)에 용해한 후, 피리딘 염산염(82 mg, 0.70 mmol)을 가했다. 반응용액을 농축하여 얻어진 잔사에 에탄올(0.5 mℓ), 물(5 mℓ)을 가하고, 석출물을 여과하여 표제 화합물(180 mg, 85%)을 무색결정성 분말로서 얻었다.
도 21 및 도 22에 2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그의 염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타낸다.
융점: 195-196℃
IR(KBr) cm-1: 3427, 1685, 1501, 1437, 1327, 1143, 1123.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.42(3H, s), 2.43(3H, s), 2.46(3H, s), 2.70-3.84(14H, m), 6.94(1H, s), 7.72(1H, d, J=8.3Hz), 7.91(1H, d, J=8.3Hz), 8.06(1H, s).
원소분석 C24H29CIF3N5O2S3·0.5H2O 로서
계산값 : C, 46.71; H, 4.90; N, 11.35.
실측값 : C, 46.67; H, 4.89; N, 11.33.
실시예 7
2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염의 제조
(1) 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜)]아세트아미드의 제조
2-브로모-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 대신에 2-브로모-N-[2-(2-메톡시에톡시)-6-메틸-4-(2,2,2트리플루오로에톡시)-3-피리딜]아세트아미드를 이용하고, 1-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진·3 염산염 대신에 1-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진·2염산염을 이여 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여 표제 화합물을 얻었다.
(2) 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염의 제조
2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드(500 mg, 0.86 mmol)를 에탄올(10 mℓ)에 용해한 후, 피리딘 염산염(198 mg, 1.71 mmol)를 가했다. 반응용액을 농축하여 얻어진 잔사에 에탄올(0.2 mℓ), 물(2 mℓ)을 가하고, 석출물을 여과하여 표제 화합물(134.0 mg, 25.2%)을 무색결정성 분말로서 얻었다.
도 23 및 도 24에 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 및 그의 1염산염의 TG-DTA 측정의 결과를 나타낸다.
융점: 181-182℃
IR(KBr) : 3432, 1686, 1593, 1507, 1454, 1170, 1137(cm-1).
1H-NMR(400MHz, CD3CN) δ: 2.38(3H, s), 2.92-3.26(8H, m), 3.31(3H, s), 3.42-3.59(4H, m), 3.62(2H, t, J=4.9Hz), 3.72-3.84(2H, m), 4.38(2H, t, J=4.9Hz), 4.54(2H, q, J=8.3Hz), 6.61(1H, s), 7.28-7.36(2H, m), 7. 54(2H, dd, J=2.2, 5.6Hz), 8.19(1H, br).
원소분석 C26H33ClF3N5O5S·0.4H2O 로서
계산값: C, 49.78; H, 5.43; N, 11.16; C1, 5.65.
실측값: C, 49.76; H, 5.31; N, 11.25; C1, 5.78.
본 발명의 목적은 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 산부가수를 간편하게 소망의 수로 할 수 있는 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이러한 사정을 감안하여 예의 검토의 결과, 다산성 염기화합물을 피리딘과 산으로 형성되는 피리딘의 산염과 반응시킴으로서 피리딘보다 강한 염기성 부위에 대해, 소망의 수의 산이 부가한 다산성 염기화합물의 산부가염을 간편하게 제조할 수 있음을 발견하였다. 또한, 이 방법에 의해 제조되는 각종 피페라진 유도체의 산부가염, 예를 들면, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염· 0.9 수부가물은 결정화도가 높고, 흡습성도 없고, 탈수나 탈염산 등에 의한 중량 변화를 수반하지 않고, 열안정성이 뛰어나고, 결정 다형의 문제도 생기게 하지 않고, 더욱이 염산의 잔여에 의한 영향도 없는 바람직한 산부가염이고, 의약 원체로서 유용한 것임을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 피리딘보다 강한 염기성 부위를 가지는 다산성 염기화합물과 피리딘의 산염을 반응시킴을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-l-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물 및 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제조 방법에 의하면 다산성 염기화합물에 소망의 수의 산을 부가한 염을 간편하게 제조할 수 있다. 이 제조 방법에 의하면, 부가산의 수의 제어뿐만 아니라, 산에 불안정한 다산성 염기화합물의 산부가염의 안정한 제조가 가능하다.
피리딘의 산염을 사용함으로써 산의 산성도를 상대적으로 약하게 하여 종래 방법에서의 강산의 첨가 등에 의한 계내의 국소적 pH 저하에 의한 분해나 불순물의 생성 등의 문제가 현저하게 완화된다.
본 발명은 피리딘보다 강한 염기성 부위를 가지는 다산성 염기화합물과 피리딘의 산염을 반응시켜 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조하여 다산성 염기화합물의 산부가염을 산의 부가수를, 그의 다산성 염기화합물에 적합한 수로 간편하게 적의 변경시킴으로서 의약 조성물의 경우, 그의 용해성, 경구 흡수성, 약효 및 제제의 안정성 등을 크게 향상시킬 수 있다.
Claims (12)
- 피리딘보다 강한 염기성 부위를 가지는 다산성 염기화합물과 피리딘의 산염을 반응시킴을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서, 다산성 염기화합물이 함질소 유기 화합물인 것을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 다산성 염기화합물이 피페라진 유도체인 것을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.
- 제 3항에 있어서, 피페라진 유도체가 식(1)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.(식중, X는 -NH-, 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬기 또는 저급 할로알킬기를 나타내고, Rl, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 할로알콕시기 또는 저급 알콕시알콕시기를 나타내고, l은 1∼2의 정수를 나타내고, m은 2∼4의 정수를 나타내고, n은 1∼3의 정수를 나타낸다.)
- 제 3항에 있어서, 피페라진 유도체가 식(2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.(식중, X는 -NH-, 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, Y1, Y2 및 Y3 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메틸티오기, 트리플루오로에톡시기 또는 메톡시에톡시기를 나타낸다.)
- 제 3항에 있어서, 피페라진 유도체가 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 또는 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드인 것을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 피페라진 유도체가 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드인 것을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.
- 제1항 내지 제6항의 어느 1항에 있어서, 피리딘의 산염의 산이 염산, 황산, 질산, 인산, 아황산, 아질산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아세트산, 부티르산, 스테아린산, 옥살산, 말레인산, 숙신산, 푸말산, 시트르산, 젖산, 주석산, 말산, 만델산, 살리실산, 파모산, 판토텐산, 글루콘산, 에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 글루타민산, 아스파라긴산, 트리플루오르아세트산, 탄닌산으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.
- 제 1항 내지 제 6항의 어느 1항에 있어서, 피리딘의 산염이 피리딘 염산염인 것을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서, 다산성 염기화합물이 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 또는 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드이고, 피리딘의 산염이 피리딘 염산염인 것을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서, 다산성 염기화합물이 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드이고, 피리딘의 산염이 피리딘 염산염인 것을 특징으로 하는 다산성 염기화합물의 산부가염 또는 그의 수부가물의 제조 방법.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(벤즈티아졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리딜]아세트아미드·2염산염 또는 그의 수부가물, 2-[4-[2-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피질]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물 또는 2-[4-[2-(벤즈옥사졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시에톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드·1염산염 또는 그의 수부가물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003052700 | 2003-02-28 | ||
JPJP-P-2003-00052700 | 2003-02-28 | ||
PCT/JP2004/002375 WO2004076441A1 (ja) | 2003-02-28 | 2004-02-27 | 多酸性塩基化合物の酸付加塩の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20050105218A true KR20050105218A (ko) | 2005-11-03 |
KR101106127B1 KR101106127B1 (ko) | 2012-01-20 |
Family
ID=32923406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057015048A KR101106127B1 (ko) | 2003-02-28 | 2004-02-27 | 다산성 염기화합물의 산부가염의 제조방법 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7750150B2 (ko) |
EP (1) | EP1598346B1 (ko) |
JP (2) | JP4594863B2 (ko) |
KR (1) | KR101106127B1 (ko) |
CN (2) | CN102702171B (ko) |
AT (1) | ATE554083T1 (ko) |
AU (1) | AU2004215523B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0407908A (ko) |
CA (1) | CA2516822C (ko) |
DK (1) | DK1598346T3 (ko) |
EA (1) | EA009045B1 (ko) |
ES (1) | ES2384517T3 (ko) |
IL (1) | IL170093A (ko) |
IS (1) | IS7978A (ko) |
MX (1) | MXPA05009129A (ko) |
MY (1) | MY140618A (ko) |
NO (1) | NO331272B1 (ko) |
NZ (1) | NZ541716A (ko) |
PL (1) | PL378292A1 (ko) |
TW (2) | TWI374136B (ko) |
WO (1) | WO2004076441A1 (ko) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI324600B (en) * | 2003-07-07 | 2010-05-11 | Kowa Co | 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound |
US7884106B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-02-08 | Kowa Company, Ltd. | Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof |
TW200619204A (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-16 | Kowa Co | Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque |
JP5220414B2 (ja) * | 2005-08-30 | 2013-06-26 | 旭化成ファーマ株式会社 | スルホンアミド化合物 |
WO2008105058A1 (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド化合物 |
AU2008220104B2 (en) * | 2007-02-28 | 2012-09-27 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide derivative |
JP5234825B2 (ja) * | 2007-07-02 | 2013-07-10 | 旭化成ファーマ株式会社 | スルホンアミド化合物及びその結晶 |
JP5631738B2 (ja) * | 2007-11-30 | 2014-11-26 | オプティチューン オサケ ユキチュア | 新規シロキサンポリマー組成物 |
EP2520299A1 (en) * | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Kowa Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition for oral administration |
EP2520300A4 (en) * | 2009-12-29 | 2013-05-08 | Kowa Co | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION |
CN102892760B (zh) * | 2010-05-19 | 2014-05-07 | 兴和株式会社 | 非醇性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂 |
CA2987085A1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide |
JPWO2018092765A1 (ja) * | 2016-11-15 | 2019-10-17 | 学校法人同志社 | 経鼻投与用医薬組成物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL112152A (en) * | 1994-12-26 | 2000-11-21 | Identa Ltd | Process and test kit for cocaine detection |
US6969711B2 (en) * | 1997-05-26 | 2005-11-29 | Kowa Company, Ltd. | Cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
EP0987254B1 (en) * | 1997-05-26 | 2004-12-22 | Kowa Co., Ltd. | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
GB9826180D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US20060165605A1 (en) * | 2001-12-28 | 2006-07-27 | Ye-Mon Chen | Process to regenerate fcc spent catalyst |
JP4745666B2 (ja) * | 2002-12-12 | 2011-08-10 | 興和株式会社 | ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物 |
TWI324600B (en) * | 2003-07-07 | 2010-05-11 | Kowa Co | 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound |
-
2004
- 2004-02-25 MY MYPI20040608A patent/MY140618A/en unknown
- 2004-02-27 AT AT04715495T patent/ATE554083T1/de active
- 2004-02-27 US US10/545,200 patent/US7750150B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 TW TW100135167A patent/TWI374136B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 DK DK04715495.0T patent/DK1598346T3/da active
- 2004-02-27 TW TW093105174A patent/TWI355384B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 CN CN201210189482.0A patent/CN102702171B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 BR BRPI0407908-6A patent/BRPI0407908A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-02-27 WO PCT/JP2004/002375 patent/WO2004076441A1/ja active Search and Examination
- 2004-02-27 EP EP04715495A patent/EP1598346B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 PL PL378292A patent/PL378292A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 CA CA2516822A patent/CA2516822C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 KR KR1020057015048A patent/KR101106127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 AU AU2004215523A patent/AU2004215523B2/en not_active Ceased
- 2004-02-27 NZ NZ541716A patent/NZ541716A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 CN CN2004800052621A patent/CN1753886B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 EA EA200501379A patent/EA009045B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 ES ES04715495T patent/ES2384517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 MX MXPA05009129A patent/MXPA05009129A/es active IP Right Grant
- 2004-02-27 JP JP2005502951A patent/JP4594863B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-04 IL IL170093A patent/IL170093A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-12 IS IS7978A patent/IS7978A/is unknown
- 2005-09-02 NO NO20054100A patent/NO331272B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-16 US US12/762,111 patent/US8518936B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-15 JP JP2010160354A patent/JP5180998B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8518936B2 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
WO2000061556A1 (fr) | Composes heterocycliques contenant de l'azote et composes de benamide et medicaments contenant ces composes | |
KR20110133049A (ko) | 항암 약물로서의 니코틴아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 | |
JP3269574B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
JP5727482B2 (ja) | 神経刺激性ピペラジンの合成 | |
JP2019147763A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
WO1993024480A1 (en) | Pyridine compound and medicinal use thereof | |
JP2009073743A (ja) | 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物 | |
JPH0748370A (ja) | 新規複素環化合物 | |
JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
JP3398111B2 (ja) | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬 | |
JP2008540630A (ja) | 新規な複素環式誘導体 | |
JP2023100917A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
KR101116754B1 (ko) | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 6-아미노-ν-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 이의 제조방법 | |
TW403744B (en) | Piperidinyl compounds | |
JP2019116422A (ja) | [1−(4−{3−[(2r)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1h−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノンの結晶の製造方法 | |
JPH01146873A (ja) | 硝酸エステル誘導体 | |
JPH0570436A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
JP2004175737A (ja) | 医薬組成物 | |
KR20000003333A (ko) | 3-비닐퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 | |
JPS5936669A (ja) | 1−(1,2−ベンズイソキサゾ−ル−3−イル)−1−シクロアルカンカルボン酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第4級アンモニウム塩類 | |
JPH0348180B2 (ko) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
AMND | Amendment | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141212 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |