ES2235328T3 - Nuevos compuestos diamina ciclicos y medicamento que contiene estos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos diamina ciclicos y medicamento que contiene estos compuestos.

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ES2235328T3 ES98921809T ES98921809T ES2235328T3 ES 2235328 T3 ES2235328 T3 ES 2235328T3 ES 98921809 T ES98921809 T ES 98921809T ES 98921809 T ES98921809 T ES 98921809T ES 2235328 T3 ES2235328 T3 ES 2235328T3
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Katsumi Kowa-Higashimurayama-ryo KAWAMINE
Yukihiro Kowa-Higashimurayama-ryo SATO
Toru Miura
Chiyoka Ozaki
Toshiyuki Edano
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de diamina cíclicos y a una composición farmacéutica que lo contiene. La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) o su(s) sal(es) o solvato(s). (en la fórmula, A es un residuo divalente sustituido de benceno, piridina, ciclohexano o naftaleno o es un grupo vinileno, donde AR es un grupo arilo sustituido X es -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y es -NH1-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, sulfóxido o sulfona. Z es un enlace sencillo o -NR2-; R1 es átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo silil alquilo inferior opcionalmente sustituido; l es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; n es un número entero de 0 a 3). El compuesto de la presente invención es útil como composición farmacéutica, particularmente como inhibidor de aciltransferasa de colesterol A de coenzima de acilo (ACAT)

Description

Nuevos compuestos de diamina cíclicos y medicamento que contiene estos compuestos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos azólicos que tienen una estructura de diamina cíclica novedosa y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más concretamente, la presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula (I), las sales o los solvatos de los mismos y también a una composición farmacéutica que consta de los mismos.
1
La fórmula (I) se define con detalle más abajo.
Técnica antecedente
En los últimos años, como resultado del aumento de las personas de edad avanzada y asimismo de los cambios en los hábitos de alimentación cotidianos hacia la comida de estilo Europeo y Americano que contiene muchas calorías y mucho colesterol debido al aumento del nivel de vida, se ha producido un rápido incremento de la hiperlipemia y de las enfermedades arteroscleróticas ocasionadas por ello y ese es uno de los problemas sociales. En la farmacoterapia para la hiperlipemia y la arteriosclerosis se ha dado prioridad hasta ahora a la reducción del contenido de lípidos en sangre que es una de sus causas y no ha habido una terapia en la que el foco arteriosclerótico per se sea un objetivo.
La acil coenzima A colesterol aciltransferasa (ACAT) es una enzima que cataliza la síntesis de éster de colesterol a partir de colesterol y juega un importante papel en el metabolismo y la absorción de colesterol en los órganos digestivos. Se cree que la inhibición de la enzima ACAT que esterifica el colesterol libre en las células epiteliales del intestino delgado produce la inhibición de la absorción de colesterol desde el tracto intestinal, que la inhibición de la producción de éster de colesterol en el hígado debida de la inhibición de ACAT suprime la secreción de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) desde el hígado a la sangre y que, como resultado de lo mismo, se produce una disminución del colesterol en sangre. Muchos de los inhibidores de ACAT hasta ahora han sido aquellos que actúan sobre la enzima ACAT en el intestino delgado y en el hígado por medio de los cuales se espera una disminución del colesterol en sangre como agentes antihiperlipémicos.
Por ejemplo, la 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)dodecanamida y la N'-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea son descritas como inhibidores de ACAT en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.716.175 y en la Patente Europea Núm. 372.445, respectivamente. No obstante, muchos inhibidores de ACAT dan prioridad hasta ahora a la disminución del colesterol en sangre como agentes antihiperlipémicos y, debido a la administración de grandes dosis para alcanzar la acción, se producen muchos efectos secundarios tales como la hemorragia intestinal, los trastornos intestinales, la diarrea y los trastornos hepáticos que hacen difícil su desarrollo clínico.
Incidentemente, la arteriosclerosis es una lesión caracterizada por el engrosamiento de la íntima y la acumulación de lípidos en el vaso sanguíneo y, según estudios recientes, se espera que la supresión de la formación de espuma en el macrófago que juega un papel central en la formación de la lesión arteriosclerótica logre una involución de la propia lesión arteriosclerótica. Las células espumosas (el éster de colesterol se almacena en las células en forma de gotitas de grasa) derivadas del macrófago se encuentran en el foco de la arteriosclerosis pultácea y se ha mencionado que esta formación de espuma en el macrófago está íntimamente relacionada con el progreso del foco. También se ha informado que la actividad ACAT sobre la pared del vaso sanguíneo del sitio foco de la arteriosclerosis es alta y que el colesterol se acumula sobre la pared del vaso sanguíneo (Gillies, P.J., y col.: Exp. Mole. Pathol., 44, 329-339 (1986)).
La inhibición de la esterificación del colesterol por un inhibidor de ACAT produce colesterol libre en las células y este es absorbido después por una lipoproteína de alta densidad (HDL) seguido de su transmisión al hígado (transmisión inversa) para ser metabolizado y, por consiguiente, se espera la supresión de la acumulación de colesterol en el sitio del foco. Se cree que, como resultado de lo mismo, se logra una acción anti-arteriosclerótica directa. Se informa de que existen dos tipos de ACAT - uno está presente en el intestino delgado y otro está presente en la pared de los vasos sanguíneos (Kinnunen, P.M., y col.: Biochemistry, 27, 7344-7350 (1988)) si bien muchas investigaciones sobre los inhibidores de ACAT se han realizado hasta ahora utilizando enzimas que son las del tipo existente en el intestino delgado y el hígado (Tomoda, H. y col.: J. Antibiotics, 47, 148-153 (1994)). Con la idea de que el fármaco que inhibe selectivamente la enzima ACAT del tipo existente en la pared de los vasos sanguíneos pueda ser un agente terapéutico para la arteriosclerosis que tenga menos efectos secundarios, los autores de la presente invención llevaron a cabo la síntesis y la investigación de semejante inhibidor, encontrando que los compuestos representados por la siguiente fórmula (A) inhiben selectivamente la enzima ACAT y presentaron las solicitudes de patente (remitirse a las memorias de las Solicitudes de Patente Japonesa Hei-09/88660 y Hei-09/90146).
2
[En la fórmula, A, Ar, X e Y tienen los mismos significados que se han definido para la fórmula (I) anteriormente mencionada de la presente invención; Z' es Z o -CR_{4}'R_{5}'-Z- (donde Z tiene el mismo significado que se ha definido para la fórmula (I) anteriormente mencionada de la presente invención y R_{4}' y R_{5}' son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior); y n' es un entero de 0 a 15.]
No obstante, esos compuestos son altamente liposolubles y, por consiguiente, tienen las desventajas de que la absorción oral no es buena y la duración en suero es corta.
Por consiguiente, existe la demanda para el desarrollo de compuestos en los que se mejore la absorción oral y se mantenga una alta concentración en suero durante mucho tiempo.
Descripción de la invención
Con el fin de lograr el objeto anterior, los autores de la presente invención han continuado la investigación y han encontrado que los compuestos azólicos en los que se introduce una estructura de diamina cíclica en una molécula son altamente solubles en agua y manifiestan una actividad biológica excelente. Por consiguiente, para ser más específicos, la presente invención ha sido completada como resultado del descubrimiento de que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) o las sales o los solvatos de los mismos tienen una acción inhibidora de ACAT excelente y también una solubilidad excelente.
3
donde
l es de 1 a 10;
m es 2 o 3;
n es de 1 a 3;
X es -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Y es -NR^{1}-, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
Z es un enlace sencillo o -NR^{2}-;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos, o sililalquilo opcionalmente sustituido que comprende un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos, o sililalquilo opcionalmente sustituido que comprende un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
4
(i) un grupo
5
(ii) un resto divalente no sustituido de benceno, piridina, ciclohexano onaftaleno; o
(iii) un resto divalente sustituido de benceno, piridina, ciclohexano o naftaleno;
y donde
los sustituyentes opcionales para los grupos alquilo C_{1}-C_{8} lineales o ramificados anteriores se seleccionan entre los grupos W1;
los sustituyentes opcionales para los grupos hidrocarbonados aromáticos de seis miembros y los grupos heterocíclicos de cinco a siete miembros anteriores se seleccionan entre los grupos W2; y
los sustituyentes para los restos divalentes sustituidos anteriores se seleccionan entre los grupos W3;
cada grupo W1 es hidroxilo, alcoxi C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, alquiltio C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, alcoxicarbonilo C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, alquilcarboniloxi C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, halógeno, amino o nitro;
cada grupo W2 es alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquiltio C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi C_{1} a C_{8} opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un grupo ácido fosfórico, di-(alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada)-fosforiloxi, sulfonamida, amino, amino sustituido y alquilendioxi C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada;
cada grupo W3 es alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquiltio C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfinilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, hidroxialquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, un grupo ácido fosfórico, ciano, nitro, sulfonamida, amino opcionalmente sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, sililalquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, o un resto opcionalmente sustituido de un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros saturado o insaturado que contiene de uno a cuatro átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos; o un grupo alquilendioxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada;
y donde
los sustituyentes opcionales para los grupos W2 y W3 distintos de los grupos amino sustituidos, aminoalquilo sustituidos y sililalquilo sustituidos W2 y W3, se seleccionan entre los grupos W1;
los sustituyentes para los grupos amino sustituidos y aminoalquilo sustituidos W2 y W3 se seleccionan entre los grupos W4; y los sustituyentes para los grupos sililalquilo sustituidos W2 y W3 se seleccionan entre los grupos W5;
cada grupo W4 se selecciona entre alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos y un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7-20 carbonos, los dos grupos W4 del grupo amino pueden formar un anillo opcionalmente sustituido de cinco a siete miembros junto con el átomo de nitrógeno del grupo amino, uno o más átomos de carbono de ese anillo se pueden reemplazar por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno, estando seleccionados los sustituyentes opcionales para los grupos W4 entre alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquiltio C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfinilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfoniloxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilcarbonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, halógeno, hidroxilo, nitro, un grupo ácido fosfórico, di-(alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada)-fosforiloxi, sulfonamida, un grupo amino y alquilendioxi C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada; y
cada grupo W5 se selecciona entre alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos o aralquilo de 7-20 carbonos;
y Ar es un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos, donde los sustituyentes opcionales para Ar se seleccionan entre los grupos W2 como se ha definido antes.
Los autores de la presente invención han encontrado que los compuestos azólicos que tienen una estructura de diamina cíclica intramolecular tienen acción inhibidora de ACAT organoselectiva y una acción inhibidora del transporte de colesterol intracelular y asimismo que son los compuestos en los que se mejora la absorción oral y la elevada concentración de fármaco en suero puede ser mantenida durante un largo período. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles como agentes antihiperlipémicos que tienen una acción reductora del colesterol en sangre excelente y también como agentes preventivos y terapéuticos para la arteriosclerosis, y tienen una acción supresora de la formación de espuma en el macrófago.
Por consiguiente, la presente invención ofrece los compuestos representados por la anterior formula (I) y las sales o solvatos de los mismos.
La presente invención ofrece adicionalmente una composición farmacéutica que consta de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior o las sales o solvatos de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención ofrece además los compuestos, las sales y los solvatos para el uso como inhibidores de ACAT, agentes para inhibir el transporte de colesterol intracelular, agentes para disminuir el colesterol en sangre o agentes para suprimir la formación de espuma en el macrófago y el uso de los compuestos, las sales y los solvatos para la preparación de un medicamento para el uso como semejante inhibidor o agente.
La presente invención ofrece adicionalmente los compuestos, las sales y los solvatos como agentes para la terapia y la prevención de la hiperlipemia, la arteriosclerosis, la arteriosclerosis cervical y cerebral, los trastornos cerebrovasculares, la cardiopatía isquémica, la arteriosclerosis coronaria, la nefrosclerosis, la nefrosclerosis arteriosclerótica, la nefrosclerosis esclerótica arteriocapilar, la nefrosclerosis maligna, la enteropatía isquémica, la oclusión aguda de los vasos mesentéricos, la angina mesentérica crónica, la colitis isquémica, el aneurisma aórtico y la arteriosclerosis obliterante (ASO).
Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) anterior, los compuestos más preferidos o las sales o solvatos de los mismos son aquellos en los que Ar es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo que puede estar sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilcarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un grupo ácido fosfórico, un grupo di-(alcoxi)-fosforiloxi, un grupo sulfonamida, un grupo amino opcionalmente sustituido y un grupo alquilendioxi.
Los compuestos más preferidos entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) anterior o las sales o solvatos de los mismos son aquellos en los que
6
R_{3}, R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo ácido fosfórico, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo sulfonamida, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido, un grupo sililalquilo opcionalmente sustituido o un resto heterocíclico; o dos cualesquiera de R_{3}, R_{4} y R_{5} forman juntos un grupo alquilendioxi.
Los compuestos o las sales o los solvatos de los mismos adicionales más preferidos son aquellos en los que
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es
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R_{6} y R_{7}, R_{6}' y R_{7}', R_{6}'' y R_{7}'', R_{6}''' y R_{7}''' son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo ácido fosfórico, un grupo sulfonamida, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido, un grupo sililalquilo opcionalmente sustituido o un resto heterocíclico; o dos cualesquiera de R_{6} y R_{7}; R_{6}' y R_{7}'; R_{6}'' y R_{7}''; R_{6}''' y R_{7}''' pueden formar un grupo alquilendioxi.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen semejante compuesto preferido o las sales o solvatos del mismo, a las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos preferidos o las sales o solvatos de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable, semejantes compuestos preferidos, sales y solvatos para el uso como se ha definido antes y el uso de semejantes compuestos preferidos, sales y solvatos en la preparación de medicamentos como se ha definido antes.
Cuando
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en la fórmula (I) anteriormente mencionada es un resto divalente opcionalmente sustituido de benceno, piridina, ciclohexano o naftaleno, el sistema anular fusionado está formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente y un átomo representado por un sustituyente X así como por el átomo de carbono del anillo. Adicionalmente, cuando el grupo tiene la siguiente fórmula,
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se forma un azol monocíclico.
Estos restos divalentes de benceno, piridina, ciclohexano o naftaleno pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1 a 3 o, preferiblemente, de 1 a 2 sustituyentes. Entre ellos, se prefiere un resto divalente de benceno o piridina.
Entre los restos divalentes de benceno, se prefiere un grupo representado por la siguiente fórmula.
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(En la fórmula, R_{3}, R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un grupo acilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo alquil(inferior)tio, un grupo alquil(inferior)sulfinilo, un grupo alquil(inferior)-sulfonilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo ácido fosfórico, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo sulfonamida, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido, un grupo sililalquilo inferior opcionalmente sustituido o un resto heterocíclico; o dos cualesquiera de R_{3}, R_{4} y R_{5} forman juntos un grupo alquilendioxi.)
Con respecto al resto divalente de piridina, se prefiere un grupo representado por la siguiente fórmula dependiendo de la selección del resto divalente de piridina y de la posición de unión al anillo de azol adyacente.
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(En las fórmulas, R_{6} y R_{7}, R_{6}' y R_{7}', R_{6}'' y R_{7}'', R_{6}''' y R_{7}''' son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo ácido fosfórico, un grupo sulfonamida, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido, un grupo sililalquilo inferior opcionalmente sustituido o un resto heterocíclico; o dos cualesquiera de R_{6} y R_{7}; R_{6}' y R_{7}'; R_{6}'' y R_{7}''; R_{6}''' y R_{7}''' pueden formar un grupo alquilendioxi.)
Los grupos utilizados en cada una de las fórmulas de la presente invención se ilustrarán adicionalmente más abajo.
El "grupo arilo" es un grupo hidrocarbonado aromático que tiene seis miembros o un grupo heterocíclico que tiene de cinco a siete miembros que puede tener sustituyentes que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos y sus ejemplos son un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo y un grupo pirimidilo. Los ejemplos del grupo arilo preferido son un grupo fenilo, un grupo piridilo y un grupo pirimidilo.
El grupo arilo puede estar sustituido con grupos funcionales que no afecten a las propiedades del compuesto de la presente invención. Los ejemplos del sustituyente del grupo arilo son un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un grupo alquil(inferior)tio opcionalmente sustituido, un grupo alquil(inferior)sulfinilo opcionalmente sustituido, un grupo alquil(inferior)sulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi opcionalmente sustituido, un grupo acilo inferior opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ácido fosfórico, un grupo di-(alcoxi inferior)-fosforiloxi, un grupo sulfonamida, un grupo amino, un grupo amino sustituido y un grupo alquilendioxi. Los ejemplos del grupo particularmente preferido son un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior, un grupo alcoxi(inferior)carbonilalcoxi inferior, un grupo alquil(inferior)tio, un grupo alquil(inferior)sulfinilo, un grupo alquil(inferior)sulfonilo, un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi, un grupo acilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ácido fosfórico, un grupo sulfonamida, un grupo amino, un grupo amino sustituido y un grupo alquilendioxi. El grupo arilo puede tener 1-4, preferiblemente 1-3 o, más preferiblemente, 1-2 de tales sustituyentes.
El "grupo alquilo inferior" es preferiblemente una cadena lineal o una cadena ramificada que tiene 1-8 o, preferiblemente, 1-6 átomos de carbono y sus ejemplos particularmente preferidos son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo y un grupo n-hexilo.
El "grupo alquilo" es preferiblemente una cadena lineal o una cadena ramificada que tiene 1-15, preferiblemente 1-8 o, más preferiblemente, 1-6 átomos de carbono y sus ejemplos particularmente preferidos son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-octilo y un grupo n-nonilo.
El grupo "alcoxi inferior" es preferiblemente un grupo alcoxi que comprende el grupo alquilo anteriormente mencionado y sus ejemplos son un grupo metoxi, un grupo etoxi y un grupo n-propoxi.
El grupo "alquilendioxi" tiene un grupo alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1-8, preferiblemente 1-6 o, más preferiblemente, 1-3 átomos de carbono y sus ejemplos son un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi y un grupo dimetilmetilendioxi.
El grupo "alquil(inferior)tio" es preferiblemente un grupo alquiltio que comprende el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado y sus ejemplos son un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio y un grupo isopropiltio.
El grupo "alquil(inferior)sulfinilo" es preferiblemente un grupo alquilsulfinilo que comprende el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado y sus ejemplos son un grupo metilsulfinilo, un grupo etilsulfinilo, un grupo n-propilsulfinilo y un grupo isopropilsulfinilo.
El grupo "alquil(inferior)sulfonilo" es preferiblemente un grupo alquilsulfonilo que comprende el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado y sus ejemplos son un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo n-propilsulfonilo y un grupo isopropilsulfonilo.
El grupo "alquil(inferior)sulfoniloxi" es preferiblemente un grupo alquilsulfoniloxi que comprende el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado y sus ejemplos son un grupo metilsulfoniloxi, un grupo etilsulfoniloxi, un grupo n-propilsulfoniloxi y un grupo isopropilsulfoniloxi.
El grupo "acilo inferior" es preferiblemente un grupo alquilcarbonilo que comprende el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado y sus ejemplos son un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo y un grupo isopropilcarbonilo.
El grupo "acil(inferior)oxi" es preferiblemente un grupo alquilcarboniloxi que comprende el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado y sus ejemplos son un grupo acetiloxi, un grupo etilcarboniloxi, un grupo n-propilcarboniloxi y un grupo isopropilcarboniloxi.
El "grupo alcoxi(inferior)carbonilo" es preferiblemente un grupo en el que el grupo oxicarbonilo está unido al grupo alquilo inferior anteriormente mencionado y sus ejemplos son un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y un grupo t-butoxicarbonilo.
El grupo "di-(alcoxi inferior)-fosforiloxi" es preferiblemente un grupo di-(alcoxi inferior)-fosforiloxi que comprende el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado y sus ejemplos son un grupo dimetoxifosforiloxi, un grupo dietoxifosforiloxi, un grupo di-n-propilfosforiloxi y un grupo diisopropil-fosforiloxi.
El átomo de hidrógeno del grupo alquilo inferior o del grupo alquilo en esos grupos puede ser sustituido por otro sustituyente si fuera necesario y los ejemplos de tales sustituyentes son un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquil(inferior)tio, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo acil(inferior)oxi, un átomo de halógeno, un grupo amino y un grupo nitro. Tras la sustitución por semejantes sustituyentes, el sustituyente puede ser sólo uno o la sustitución se puede llevar a cabo con dos o más sustituyentes. Los ejemplos del grupo que tiene sustituyentes son un grupo hidroxialquilo, un grupo hidroxialcoxi inferior, un grupo alcoxi(inferior)alcoxi inferior, un grupo alcoxi(inferior)alquilo inferior, un grupo alcoxi(inferior)carbonilalcoxi inferior, un grupo alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior halogenado, un grupo alquilo inferior halogenado y un grupo aminoalquilo inferior.
Los ejemplos preferidos del átomo de halógeno son un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
El grupo alquilo inferior del grupo sililalquilo inferior opcionalmente sustituido es el grupo alquilo anteriormente mencionado y los ejemplos del sustituyente del grupo sililo son el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado y los grupos arilo y un grupo aralquilo que tiene 7-20 carbonos o, preferiblemente, 7-12 carbonos tales como un grupo bencilo y un grupo fenetilo. Se ejemplifican el grupo trimetilsililmetilo y el grupo dimetilfenilsililmetilo.
El grupo amino opcionalmente sustituido puede ser un grupo amino libre o un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes. El sustituyente preferido para el grupo amino es el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado; el grupo arilo anteriormente mencionado tal como el grupo fenilo y el grupo naftilo; y un grupo aralquilo que tiene 7-20 carbonos o, preferiblemente, 7-12 carbonos tal como un grupo bencilo y un grupo fenetilo. El anillo aromático puede estar sustituido adicionalmente con el grupo alquilo inferior, el grupo alcoxi inferior, etcétera anteriormente mencionados. Adicionalmente, los dos sustituyentes del grupo amino pueden formar un anillo de cinco a siete miembros junto con el átomo de nitrógeno del grupo amino. Uno o más átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos con un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno. Los ejemplos del grupo amino que forma un anillo son un grupo morfolino, un grupo piperazino y un grupo pirrolidino. Estos anillos pueden estar sustituidos adicionalmente con otros sustituyentes.
El grupo alquilo del grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido es el grupo alquilo anteriormente mencionado y su grupo amino es el grupo amino sustituido o no sustituido anteriormente mencionado.
El resto heterocíclico es un resto de un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros saturado o insaturado que contiene de uno a cuatro átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos y su ejemplo es un grupo tetrazolilo. Semejante resto heterocíclico puede tener uno o más sustituyentes y los ejemplos de los sustituyentes son aquellos mencionados como sustituyentes para el grupo alquilo anteriormente mencionado.
En la fórmula (I) l es un entero de 0 a 15, preferiblemente de 1 a 15, más preferiblemente de 1 a 10 o, aún más preferiblemente, de 2 a 5 mientras que n es un entero de 0 a 3 o, preferiblemente, de 1 a 3.
Los ejemplos de las sales de adición de ácido del compuesto (I) de la presente invención son las sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato y fosfato y las sales de ácidos orgánicos tales como metanosulfonato, maleato, fumarato y citrato.
Los solvatos son productos en los que se añade el disolvente utilizado durante la preparación, purificación, etcétera tal como agua y alcohol y no existe una limitación concreta para ello con tal que no afecte adversamente a la acción inhibidora de ACAT, etcétera. Como solvatos se prefieren los hidratos.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
El compuesto (I) puede ser elaborado mediante diferentes métodos conocidos y no existe una limitación concreta para ello. Por ejemplo, el compuesto puede ser elaborado según las siguientes etapas de reacción.
1. Preparación del compuesto en el que Z es un enlace sencillo
(1) Un derivado amida representado por la fórmula (VII) se obtiene cuando se hace reaccionar una arilamina representada por la fórmula (V), según las siguientes fórmula de reacción, con un ácido carboxílico representado por la fórmula (VI) o un derivado reactivo del mismo tal como un haluro de ácido. Cuando el compuesto resultante representado por la fórmula (VII) se hace reaccionar con un compuesto diamínico cíclico representado por la fórmula (VIII), se obtiene un derivado alcohólico primario representado por la fórmula (IX). El alcohol resultante es sometido a mesilación, tosilación, etcétera y después se hace reaccionar el derivado reactivo (X) resultante con un compuesto representado por la fórmula (XI) después de lo cual se elabora el compuesto (I') deseado donde Z es un enlace sencillo.
Las rutas de reacción anteriores se muestran mediante las siguientes fórmulas de reacción químicas.
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(En las fórmulas, R_{8} y R_{10} son grupos eliminables; y R_{9} es un resto de un derivado reactivo del grupo hidroxilo o del grupo carboxilo.)
Los métodos que se utilizan para la síntesis de péptidos común pueden ser aplicados a la reacción del compuesto (V) con el compuesto (VI). Los ejemplos preferidos del grupo eliminable R_{8} en la fórmula (VI) son los átomos de halógeno tales como el átomo de cloro y el átomo de bromo mientras que los del resto del derivado reactivo del grupo carboxilo representado por R_{9} son los restos anhídrido de ácido tales como los anhídridos de ácido mesílico, ácido tosílico, ácido acético y ácido piválico. Al llevar a cabo esta reacción, se hacen reaccionar ambos compuestos, por ejemplo, en presencia de un agente condensante después de lo cual se prepara el compuesto deseado. Con respecto al agente condensante, se puede utilizar 1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (WSC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), o similares, por ejemplo, solo o junto con 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), o similares. No existe una limitación concreta para el disolvente y, por ejemplo, se pueden utilizar dimetilformamida, cloruro de metileno,cloroformo, tetrahidrofurano (THF) y tolueno solos o combinados.
Las condiciones de reacción pueden variar dependiendo de las sustancias utilizadas pero, usualmente, se completa cuando la reacción se lleva a cabo a 0-100ºC o, preferiblemente, en torno a la temperatura ambiente durante 1-30 horas o, preferiblemente, 10-20 horas. Cuando se utiliza un haluro de ácido carboxílico que tiene una elevada reactividad como compuesto (VI), es posible, por ejemplo, que se haga reaccionar el compuesto (V) mediante un método común con el compuesto (VI) en presencia de una base tal como trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o N-metilmorfolina.
La reacción del compuesto (VII) obtenido en el método anterior con el compuesto (VIII) se puede llevar a cabo en un disolvente en presencia o ausencia de una base. Con respecto al disolvente, se puede utilizar uno de los anteriormente mencionados aunque, con respecto a la base, se pueden utilizar bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; bases orgánicas tales como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina; y similares.
Cuando el compuesto (IX) resultante se somete, por ejemplo, a una reacción de sulfonilación tal como la mesilación o la tosilación, se obtiene un compuesto (X). Se pueden utilizar métodos comunes para la reacción de sulfonilación pero se prefiere un método en el que se utiliza, por ejemplo, un agente para producir sulfonato tal como cloruro de metanosulfonilo, anhídrido de ácido metanosulfónico, fluoruro de metanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo. Cuando el compuesto (IX) se hace reaccionar con el agente para producir sulfonato en un disolvente en presencia o ausencia de una base, se prepara el compuesto (X). Los ejemplos del disolvente son tetrahidrofurano, cloruro de metileno y cloroformo mientras que los de la base son los que ya se han mencionado.
La reacción del compuesto (X) preparado mediante el método anterior con un compuesto (XI) se puede llevar a cabo mediante un método similar como se ha mencionado en la segunda etapa anterior.
(2) Alternativamente, un compuesto (XII) en el que el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (VIII) está sustituido con un grupo eliminable tal como un grupo sulfonilo se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (XI) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XIII). Cuando el derivado de diamina cíclico (XIII) resultante se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (VII), se obtiene un compuesto (I') deseado en el que Z es un enlace sencillo.
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(En las fórmulas, R_{8} y R_{10} son grupos eliminables.)
La tercera etapa del apartado (1) anteriormente mencionado puede ser aplicada a una etapa para la preparación del compuesto (XII) a partir del compuesto (VIII).
La reacción del compuesto (XIII) resultante con el compuesto (XI) se puede llevar a cabo mediante un método similar al de la etapa final del apartado (1) anterior.
La reacción del compuesto (XIII) resultante con el compuesto (VII) se puede llevar a cabo mediante un método similar al de la segunda etapa del apartado (1) anteriormente mencionado aunque se prefiere llevar a cabo la reacción después de convertir el compuesto (XIII) en una sal de adición de ácido. Con respecto al ácido, es particularmente preferido utilizar un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido p-toluenosulfónico.
2. Preparación del compuesto en el que Z es un enlace sencillo y n es 2
El compuesto (I'') en el que Z es un enlace sencillo y n es 2 se puede elaborar según las reacciones mostradas en las siguientes fórmulas.
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(En las fórmulas, R_{9} es un resto de un derivado reactivo de un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo; R_{10} es un grupo eliminable; y R_{11} es un grupo protector para el grupo amino.)
Una vez protegida la amina secundaria del compuesto (VIII) con un grupo R_{11}, el grupo hidroxilo es sustituido con un grupo eliminable tal como un grupo sulfonilo después de lo cual se obtiene el compuesto (XIV). Con respecto al grupo protector para el grupo amino, se prefiere un grupo t-butoxicarbonilo. Cuando se aplica un método similar al de la cuarta etapa del apartado (1) en el punto 1 anteriormente mencionado al compuesto protegido en N resultante, se obtiene un compuesto (XV) y, cuando éste se desprotege utilizando, por ejemplo, un ácido, se obtiene un compuesto (XVI).
Por otra parte, cuando el compuesto (V) se hace reaccionar con el compuesto (XVII) o un derivado reactivo de ácido carboxílico, se obtiene el compuesto (XVIII). Esta reacción se puede llevar a cabo de una manera similar a la de la reacción para la primera etapa del apartado (1) en el punto 1 anteriormente mencionado.
Cuando el compuesto (XVI) resultante y el compuesto (XVIII) se someten a una reacción de Michael en un disolvente, se obtiene el compuesto (I'') deseado. Con respecto al disolvente, se pueden utilizar alcoholes tales como metanol, etanol y propanol así como N,N-dimetilformamida, piridina, etcétera solos o combinados. Las condiciones de reacción pueden variar dependiendo de las sustancias utilizadas pero, usualmente, la reacción se lleva a cabo a 0-100ºC o, preferiblemente, en torno a la temperatura de ebullición del disolvente durante 1-100 horas o, preferiblemente, 24-72 horas después de lo cual se puede obtener el producto deseado con un buen rendimiento.
3. Método para la preparación de un compuesto (I''') donde Z es un grupo -NR_{2}-
El compuesto representado por la fórmula (I) donde Z es un grupo -NR_{2}- puede ser elaborado mediante diferentes método tales como el método mostrado en las siguientes fórmulas de reacción.
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(En las fórmulas, R_{9} es un resto de un derivado reactivo de un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo; R_{8} es un grupo eliminable; y R_{10} es un grupo eliminable.)
Cuando el compuesto representado por la fórmula (XIX) se hace reaccionar con un ácido carboxílico representado por la fórmula (VI) o un derivado reactivo del mismo tal como un haluro de ácido, se obtiene un derivado amina representado por la fórmula (XX). La reacción se puede llevar a cabo de una manera similar a la de la primera etapa del apartado (1) del punto 1 anteriormente mencionado.
Cuando se hace reaccionar un compuesto amida representado por la fórmula (XX) con un compuesto diamina cíclica-alcohol representado por la fórmula (VIII), se obtiene un derivado amida representado por la fórmula (XXI). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente en presencia o ausencia de una base. Con respecto al disolvente, son particularmente preferidos, N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, etcétera. Con respecto a la base, se prefiere el uso de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; etcétera.
Cuando se reduce el compuesto (XXI) resultante, se obtiene un compuesto representado por la fórmula (XXII).
La reacción se puede llevar a cabo mediante el uso de un agente reductor hidrogenante en un disolvente. Los ejemplos del disolvente aplicable son tetrahidrofurano, éter y tolueno mientras que los ejemplos del agente reductor aplicable son hidruro de litio y aluminio, hidruro de aluminio y bis(2-metoxietoxi)hidruro de sodio y aluminio.
Cuando el compuesto amida (XXII) resultante se hace reaccionar con un isocianoderivado representado por la fórmula (XXIII), se obtiene un derivado de urea representado por la fórmula (XXIV). El compuesto (XXIV) deseado se obtiene cuando ambos compuestos se hacen reaccionar en un disolvente a 0-100ºC o, preferiblemente, en torno a la temperatura ambiente durante varios minutos a varias horas. Los ejemplos del disolvente aplicable son tetrahidrofurano, éter, hexano, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tolueno, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.
Cuando el grupo hidroxilo del derivado de urea resultante representado por la fórmula (XXIV) es sulfonado y el compuesto (XXV) obtenido de este modo se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (XI), se obtiene el compuesto (I''') deseado en el que Z es -NR_{2}-. A la reacción se le pueden aplicar métodos similares a los de la tercera etapa y la cuarta etapa del apartado (1) del punto 1 anteriormente mencionado.
4. Métodos para la preparación del compuesto (I) que tiene uno o varios sustituyentes en Ar mediante otros métodos
Además de los métodos anteriormente mencionados, existe un método en el que se elabora el esqueleto principal del compuesto de la presente invención y después se elabora cada sustituyente de la parte del azol o del grupo arilo. Se pueden utilizar métodos conocidos para producir estos sustituyentes y algunos de ellos se ejemplificarán más abajo.
(1) Método para la preparación de un compuesto que tiene un grupo N-alquil(inferior)amino en Ar
Entre los compuestos (I), el que tiene un grupo N-alquilamino en Ar puede ser elaborado como sigue. En ese caso, un grupo nitro del compuesto (I) que tiene un grupo nitro en Ar se reduce y el compuesto amínico resultante se somete a una N-alquilación.
La reducción del grupo nitro se puede llevar a cabo mediante una hidrogenación en un disolvente inerte tal como acetato de etilo o etanol utilizando paladio-carbono o níquel Raney como catalizador. Alternativamente, la reducción utilizando un metal tal como cinc, estaño o hierro en un medio ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico también es susceptible de convertir el grupo nitro en un grupo amino.
La N-alquilación del compuesto amínico se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto amínico con sulfato de alquilo, haluro de alquilo, etcétera en un disolvente en presencia de una base y cada uno de los compuestos N-mono- y dialquílicos resultantes puede ser aislado de la mezcla resultante de los mismos. Especialmente, en el caso de un compuesto que tiene un grupo N,N-dimetilamino, este puede ser preparado sometiendo el compuesto amino a reacción de Clarke-Eschweiler. De este modo, el compuesto amino se hace reaccionar con formaldehído, la base de Schiff resultante se reduce, y el compuesto N-monometilamínico resultante se hace reaccionar adicionalmente con formaldehído seguido de reducción para proporcionar un compuesto que tiene un grupo N-N-dimetilamino.
Los ejemplos de las bases que son aplicables para la N-alquilación inferior son los bicarbonatos de metales alcalinos tales como el bicarbonato de sodio y el bicarbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio; alcóxidos de metales alcalinos tales como etóxido de sodio y butóxido de potasio; y bases orgánicas tales como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina.
Con respecto al disolvente, se prefieren acetona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y las mezclas disolventes de los mismos. La reacción se completa en 0,1-20 horas a 20-150ºC o, preferiblemente, durante 1-5 horas a 50-130ºC.
Con respecto al disolvente utilizado en la reacción de Clarke-Eschweiler, se prefieren acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, ácido fórmico, ácido acético y las mezclas disolventes de los mismos. Con respecto al agente reductor, también se puede utilizar el ácido fórmico que actúa como disolvente o se puede utilizar cianoborohidruro de sodio en un disolvente ácido.
(2) Método para la preparación de un compuesto que tiene un grupo alquiltio inferior en Ar
Entre los compuestos (I), el que tiene un grupo alquiltio en Ar puede ser elaborado diazotando un compuesto (I) que tiene un grupo amino en Ar sometiéndolo después a una reacción con disulfuro de dialquilo o tioalcóxido. Para ser más específicos, el compuesto amínico correspondiente es diazotado con nitrito de amilo o similares en una solución de disulfuro de dialquilo seguido de descomposición con calor (Publicación de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Hei-10/025281) o el compuesto amínico es diazotado con nitrito de sodio en una solución ácido seguido de calentamiento en una solución acuosa de tioalcóxido(inferior) de sodio.
(3) Método para la preparación de un compuesto que tiene un grupo alquilcarboniloxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo di-alcoxifosforiloxi en Ar
Los compuestos (I) que tienen un grupo alquilcarboniloxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo dialcoxifosforiloxi en Ar pueden ser elaborados como sigue. En ese caso, el compuesto amínico correspondiente en el compuesto (I) es diazotado, calentado en una solución acuosa para convertirlo en el compuesto hidroxilado y el compuesto es sometido después a acilación, alquilación, alquilsulfonilación o di-alquilfosforilación.
El compuesto hidroxilado puede ser elaborado diazotando el compuesto amínico correspondiente en una solución de ácido sulfúrico diluido con nitrito de sodio vertiendo a continuación la solución acuosa de la sal o las sales de diazonio resultante en agua hirviendo y mediante descomposición por calor.
El compuesto alquilcarboniloxilado puede ser elaborado mediante la reacción del compuesto hidroxilado correspondiente con un haluro de ácido, anhídrido de ácido, etcétera en un disolvente en presencia de una base. Para ser más específicos, se puede elaborar mediante la reacción de un compuesto hidroxilado con cloruro de acetilo en un disolvente de piridina.
El compuesto alcoxilado puede ser elaborado mediante la reacción del compuesto hidroxilado correspondiente con sulfato de alquilo, haluro de alquilo, etcétera en un disolvente en presencia de una base. Para ser más específicos, se puede elaborar mediante la reacción de un compuesto hidroxilado con hidruro de sodio en un disolvente de dimetilformamida sometiéndolo después a reacción con un haluro de alquilo. Alternativamente, se puede elaborar mediante la reacción de un compuesto hidroxilado con diazometano, trimetilsilildiazometano, etcétera en un disolvente también en presencia de una base.
El compuesto alquilsulfoniloxilado puede ser elaborado mediante la reacción del compuesto hidroxilado correspondiente con un haluro de ácido sulfónico, anhídrido de ácido sulfónico etcétera en un disolvente en presencia de una base. Para ser más específicos, se puede elaborar mediante la reacción de un compuesto hidroxilado con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente en presencia de trietilamina.
El compuesto di-alcoxifosforiloxilado puede ser elaborado mediante reacción del compuesto hidroxilado correspondiente con un haluro de ácido dialquilfosfórico en un disolvente en presencia de una base. Para ser más específicos, puede ser elaborado mediante reacción de un compuesto hidroxilado con hidruro de sodio en un disolvente de dimetilformamida sometiéndolo después a reacción con cloruro de ácido dialquilfosfórico.
(4) Método para la preparación de un compuesto que tiene un grupo hidroxilo y un grupo nitro en Ar
El compuesto (I) que tiene un grupo hidroxilo y un grupo nitro en Ar puede ser elaborado mediante la reacción de un compuesto hidroxilado con ácido nítrico o nitrato de acetilo en un disolvente inerte. Para ser más específicos, puede ser elaborado mediante la reacción de un compuesto hidroxilado en un disolvente de acetonitrilo con nitrato de acetilo.
Los intermedios y los compuestos deseados obtenido en las reacciones anteriores pueden ser, si fuera necesario, aislados y purificados por medio de métodos de purificación utilizados comúnmente en la química sintética orgánica tales como filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización y los diferentes métodos cromatográficos. Por lo que se refiere a los intermedios, éstos pueden ser sometidos a la siguiente reacción sin una purificación concreta.
El compuesto (I) resultante puede ser elaborado en forma de una sal de adición de ácido mediante un método común. También puede ser preparado en forma de solvato con un disolvente para la reacción o para la recristalización, especialmente en forma de hidrato.
Los ejemplos específicos de los compuestos obtenidos mediante los métodos anteriormente mencionados se muestran en las Tabla 1-19.
TABLA 1
17
TABLA 2
18
TABLA 3
19
TABLA 4
20
TABLA 5
21
TABLA 6
22
TABLA 7
23
TABLA 8
24
TABLA 9
25
TABLA 10
26
TABLA 11
27
TABLA 12
28
TABLA 13
29
TABLA 14
30
TABLA 15
31
TABLA 16
32
TABLA 17
33
TABLA 18
34
TABLA 19
35
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) tienen una acción inhibidora de ACAT, una acción inhibidora del transporte de colesterol intracelular, o ambas y son útiles en el campo médico como agentes terapéuticos para la hiperlipemia y para la arteriosclerosis. Particularmente puesto que los compuestos de la presente invención muestran una acción de inhibición selectiva de la enzima ACAT del tipo existente en la pared de los vasos sanguíneos, tienen menos efectos secundarios en comparación con los inhibidores de ACAT no selectivos y, adicionalmente ya que son solubles en agua, se espera que tengan una absorción oral mejorada y son preferidos como ingredientes efectivos de los fármacos.
Una composición farmacéutica de la presente invención contiene los compuestos representados por la fórmula (I) o las sales de adición de ácido o los solvatos de los mismos como ingrediente efectivo y el ingrediente efectivo puede ser elaborado en una forma de dosificación tal como las tabletas, las cápsulas, los gránulos, los polvos, los inyectables y los supositorios tal cual o junto con cargas, aglutinantes, diluyentes, etcétera distintos farmacéuticamente aceptables.
Esas preparaciones pueden ser elaboradas mediante un método conocido. Por ejemplo, en la formación de una preparación para la administración oral, ésta puede ser elaborada formulando el compuesto de fórmula (I) por medio de la composición con cargas tales como manitol y lactosa; aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilcelulosa; agentes disgregantes tales como celulosa cristalina y carboximetilcelulosa cálcica; lubricantes tales como talco y estearato de magnesio; agentes mejoradores de la fluidez tales como anhídrido de ácido silícico ligero; etcétera.
La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada por medio de cualquier administración oral o administración parenteral.
La dosis de la composición farmacéutica de la presente invención varía dependiendo del peso corporal, la edad, el sexo, los síntomas, etcétera del paciente y, usualmente, en el caso de los adultos, se prefiere administrar 1-100 mg/día o, preferiblemente, 5-200 mg/día del compuesto representado por la fórmula (I) de una a tres veces al día.
La acción inhibidora de ACAT etcétera de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se sometieron a ensayo mediante los siguientes ejemplos experimentales.
\newpage
Ejemplo experimental 1
Acción inhibidora de ACAT
Se prepararon microsomas mediante un método convencional a partir de estetoarteria de conejos alimentados durante ocho semanas con comida con el 1% de colesterol y se suspendieron en tampón fosfato 0,15 M (pH 7,4) para proporcionar una solución enzimática. Se preparó una solución enzimática derivada de intestino delgado a partir de intestino delgado de conejos alimentados con comida normal. Se llevó a cabo la medición de la actividad inhibidora de ACAT modificando el método de J.G. Hider (J. Lipid Res., 24, 1127-1134, 1983). Así, se añadieron 2 \mul de un compuesto de ensayo disueltos en dimetilsulfóxido (DMSO) a 88 \mul de tampón fosfato 15M (pH 7,4) conteniendo C^{14}-oleoil-CoA (40 \muM, 60.000 dpm) y seralbúmina bovina (2,4 mg/ml) y se incubó a 37ºC durante cinco minutos. A este líquido se le añadió una solución enzimática (10 \mul) y se hizo reaccionar a 37ºC durante 5 minutos (o tres minutos en el caso del intestino delgado), la reacción se detuvo mediante la adición de 3 ml de cloroformo/metanol (2/1) y 0,5 ml de ácido clorhídrico 0,04 N y de allí se extrajeron los lípidos. La capa de disolvente se concentró hasta sequedad, el residuo se disolvió en hexano y la solución se aplicó a una placa de TLC (fabricada por Merck) seguido de desarrollo con hexano : éter : ácido acético (75:25:1). Se midió la radiactividad de la fracción de éster de colesterol resultante mediante BAS 2000 (fabricado por Fuji Photo Film) y se determinaron los valores de CI_{50} a partir de un cálculo comparativo con el control al que sólo se añadió DMSO. Los resultados se muestran en la Tabla 20.
TABLA 20
36 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 *En la tabla,  A  representa la pared del vaso sanguíneo, y
 B  representa el intestino delgado.\cr
 \begin{minipage}{145mm} ** El compuesto del Control 5
corresponde a uno descrito en el Ejemplo 8 de la Solicitud de
Patente Japonesa Núm.
9-88660.\end{minipage} \cr}
Ejemplo experimental 2
Acción inhibidora de ACAT (Acción anti-Formación de Espuma) en Células J774 y Células HepG2
Se sembraron células J774 o HepG2 en una placa de 24 pocillos y se incubaron a 37ºC durante 24 horas en una incubadora con CO_{2} al 5% utilizando medio de cultivo líquido DMEM o MEM (conteniendo cada uno suero de ternera fetal al 10%) para las células J774 o HepG, respectivamente. El medio se cambió por 0,5 ml de cada líquido de cultivo que contenía 10 \mug/ml de colesterol 25-OH y la muestra seguido de incubación durante 18 horas más. El medio se eliminó y, después de lavar con PBS dos veces, se llevó a cabo la extracción con 1,5 ml de hexano:isopropanol (3:2) seguido de concentración hasta sequedad. El extracto se disolvió en 0,2 ml de isopropanol conteniendo el 10% de Triton X-100 al 10% y se determinaron el colesterol total (CT) y el colesterol libre (CL) mediante Cholesterol E Test Wako (Wako Pure Chemicals) y Free Cholesterol E Test Wako (Wako Pure Chemicals), respectivamente. El residuo de las células tras la extracción se solubilizó con 0,25 ml de NaOH 2 N a 30ºC durante 30 minutos y se determinó la cantidad de proteína por medio de un BCA Protein Assay Reagent (Pierce). A partir de la diferencia entre CT y CL, se calculó la cantidad de éster de colesterol por proteína y después se determinó la CI_{50} por medio del cálculo comparativo con el control. Los resultados se muestran en la Tabla 21.
TABLA 21
37
En las Tablas 20 y 21 también se dan los resultados del ensayo de la misma manera para los siguientes compuestos como controles en esos ensayos.
Compuesto de control (1): 5-[2-(2-(4-Fluorofenil)etil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2H-1-benzopiran-6-il]oxi-2,2-dimetil-N-(2,6-diisopropilfenil)-pentanamida (compuesto mencionado en WO92/09582);
Compuesto de control (2): (+)-(S)-2-[5-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)pentasulfinil]-4,5-difenilimidazol (compuesto
mencionado en la Patente Europea Núm. 523941);
Compuesto de control (3): Ester 2(S)-[N'-(2,2-dimetilpropil-N'-nonilureido)-1(S)-ciclohexílico de N-(2,2,5,5-tetrametil-1,3-dioxan-4-carbonil)-\beta-alanina (compuesto mencionado en la Patente Europea Núm. 421441);
Compuesto de control (4): [5-(4,5-Difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-2-benzoxazolamina (compuesto mencionado en WO93/23392); y
Compuesto de control (5): 6-(Benzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida (compuesto mencionado en el Ejemplo 8 de la Solicitud de Patente Japonesa Hei-09/88660).
Ejemplo experimental 3
Ensayo de disgregación
Los compuestos de la presente invención y los compuestos mencionados en las Solicitudes de Patente Japonesa Hei-09/88660 (más adelante, referida como "A") y Hei-09/90146 (más adelante, referida como "B") presentadas previamente como controles se suspendieron en un líquido Núm. 1 para el ensayo de disgregación regulado por la Farmacopea Japonesa, se sacudieron durante dos horas, se dejaron estar a la temperatura ambiente durante una hora y se filtraron a través de un filtro de membrana de 0,45 \mum. Se midió la absorbancia de una mezcla de este producto filtrado con metanol en las mismas cantidades y, a partir de los valores de \varepsilon_{1% \ \ 1cm}, se calculó la solubilidad. Los resultados se muestran en la Tabla 22.
En cuanto a los compuestos de control (5)-(8), se utilizaron los siguientes compuestos mencionados en A y B antes.
Compuesto de control (5): 6-(Benzoxazol-2-iltio)-N-2,6-diisopropilfenil)nonanamida (compuesto mencionado en el Ejemplo 8 de A);
Compuesto de control (6): 6-(Benzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida (compuesto mencionado en el Ejemplo 5 de A);
Compuesto de control (7): 6-[5-(N,N-Dimetilaminometil)-benzoxazol-2-iltio)-N-(2,6- diisopropilfenil)hexanamida (compuesto mencionado en el Ejemplo 37 de B); y
Compuesto de control (8): 6-[5-(N,N-Dimetilamino)-benzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(compuesto mencionado en el Ejemplo 38 de B).
TABLA 22
38
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención se mencionarán específicamente más abajo si bien la presente invención no está limitada a esos ejemplos específicos.
Ejemplo 1 Preparación de 2-[4-[2-benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se añadió carbonato de potasio (2,35 g, 17 mmoles) a una solución de 1-(2-hidroxietil)piperazina (2,21 g, 17 mmoles) y 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida (sintetizada mediante un método del Ejemplo 1 de la Solicitud de Patente Japonesa Hei-08/158743) (5,07 g, 17 mmoles) en DMF (30 ml) y se agitó a 80ºC durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y de allí se evaporó el disolvente.
El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, metanol saturado con amoníaco:cloroformo = 1:20) y los cristales resultante se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 4,72 g (rendimiento 80%) de N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida en forma de cristales incoloros.
A una solución de este alcohol (300 mg, 0,86 mmoles) en THF (5 ml) se añadieron trietilamina (172 mg, 1,7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,09 mmoles), después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (115 mg, 1,0 mmoles) enfriando con hielo y agitando, y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Después de eso, se añadió a esto adicionalmente trietilamina (172 mg, 1,7 mmoles), después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (115 mg, 1,0 mmoles) enfriando con hielo y agitando, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en DMF (7 ml), después se añadieron a esto 2-mercaptobenzoxazol (130 mg, 0,86 mmoles), carbonato de potasio (180 mg, 1,3 mmoles) y 18-corona-6 (21 mg, 0,08 mmoles), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (40 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5:1-10:3) y los cristales resultantes se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 326 mg (rendimiento, 79%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 161-163ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3318, 3290, 2961, 1664, 1495.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,57-2,80 (8H, m),
2,84 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (2H, sept, J = 7,1 Hz),
3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz),
7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,8 Hz),
7,21-7,33 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,61 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 480 (M^{+}), 97 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{36}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 67,47; H, 7,55; N, 11,66; S, 6,67
Encontrado: C, 67,47; H, 7,52, N, 11,58; S, 6,65.
Ejemplo 2 Preparación de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptoetanol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 170-171ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3311, 3281, 2961, 1666, 1500.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,58-2,66 (8H, m),
2,77-2,82 (2H, m), 3,06 (2H, sept, J = 7,1 Hz),
3,12 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz),
7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz),
7,21 (1H, dd, J = 8,5, 6,6 Hz),
7,31 (1H, td, J = 7,3, 1,2 Hz),
7,42 (1H, td, J = 7,3, 1,2 Hz),
7,80 (1H, ddd, J = 7,3, 1,2, 0,7 Hz),
7,90 (1H, ddd, J = 7,3, 1,2, 0,7 Hz), 8,74 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 496 (M^{+}), 111 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{36}N_{4}OS_{2}
Calculado: C, 65,29; H, 7,30; N, 11,28; S, 13,04.
Encontrado: C, 65,28; H, 7,42, N, 11,13; S, 12,91.
Ejemplo 3 Preparación de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercaptobenzimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 207ºC (desc.)
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3282, 2961, 1662, 1500.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,57-2,65 (8H, m),
2,73-2,78 (2H, m), 3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,12 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz),
7,07 (2H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz),
7,40 (2H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz), 8,74 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 479 (M^{+}), 316 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{37}N_{5}OS
Calculado: C, 67,61; H, 7,77; N, 14,60; S, 6,68.
Encontrado: C, 67,46; H, 7,91, N, 14,39; S, 6,62.
Ejemplo 4 Preparación de 2-[4-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercapto-7-metoxicarbonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 159-161ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 3291, 2959, 1729, 1657.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,63-2,76 (8H, m),
2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz),
4,00 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz),
7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 538 (M^{+}), 317 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{38}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 64,66; H, 7,11; N, 10,40; S, 5,95.
Encontrado: C, 64,65; H, 7,12, N, 10,27; S, 5,95.
Ejemplo 5 Preparación de 2-[4-[2-(4-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercapto-4-metoxicarbonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 173-175ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3428, 3278, 2960, 1710, 1663.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,63-2,76 (8H, m),
2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,22 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,99 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz),
7,30 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz),
7,94 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,61 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 538 (M^{+}), 317 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{38}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 64,66; H, 7,11; N, 10,40; S, 5,95.
Encontrado: C, 64,63; H, 7,24, N, 10,34; S, 5,91.
Ejemplo 6 Preparación de 2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 153-154ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3343, 3318, 3293, 2961, 1667.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,9 Hz), 2,64-2,77 (8H, m),
2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,9 Hz),
3,22 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,6 Hz),
7,18 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz),
7,70 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz),
8,45 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,60 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 481 (M^{+}), 126 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{38}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 64,66; H, 7,11; N, 10,40; S, 5,95.
Encontrado: C, 64,63; H, 7,24, N, 10,34; S, 5,91.
Ejemplo 7 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se añadió carbonato de potasio (0,76 g, 5,5 mmoles) a una solución de 1-(3-hidroxipropil)piperazina (0,71 g, 5,0 mmoles) y 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida (1,49 g, 5,0 mmoles) en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y de allí se evaporó el disolvente.
El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, metanol saturado con amoníaco:cloroformo = 1:20) y los cristales resultante se recristalizaron en acetato de etilo-cloroformo para proporcionar 1,13 g (rendimiento 63%) de 2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida en forma de cristales incoloros.
A una solución de este alcohol (444 mg, 1,22 mmoles) en THF (10 ml) se añadieron trietilamina (185 mg, 1,83 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0,06 mmoles), después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (167 mg, 1,46 mmoles) enfriando con hielo y agitando, y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Después de eso, se añadió a esto adicionalmente trietilamina (185 mg, 1,83 mmoles), después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (167 mg, 1,46 mmoles) enfriando con hielo y agitando, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en DMF (7 ml), después se añadieron a esto 2-mercaptobenzoxazol (151 mg, 1,0 mmoles), carbonato de potasio (166 mg, 1,2 mmoles) y 18-corona-6 (13 mg, 0,05 mmoles), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (40 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5:1-10:3) y los cristales resultantes se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 321 mg (rendimiento, 60%) del compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 123-125ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3317, 2959, 1663, 1499, 1129.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,04 (2H, quint, J = 6,8 Hz),
2,46-2,80 (8H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,20-7,32 (3H, m),
7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,62 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 494 (M^{+}), 290 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{38}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 67,98; H, 7,74; N, 11,33; S, 6,48
Encontrado: C, 67,84; H, 7,78, N, 11,22; S, 6,43.
Ejemplo 8 Preparación de 2-[4-[3-(benzotiazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 7 utilizando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 113-115ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 3299, 2962, 1661, 1502.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,03 (2H, quint, J = 7,1 Hz),
2,51-2,58 (6H, m), 2,73-2,77 (4H, m),
3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,22 (2H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz),
7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz),
7,31 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,41 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,76 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,85 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,63 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 510 (M^{+}), 139 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{38}N_{4}OS_{2}
Calculado: C, 65,85; H, 7,50; N, 10,97; S, 12,55.
Encontrado: C, 65,76; H, 7,59; N, 10,78; S, 12,49.
Ejemplo 9 Preparación de 2-[4-[3-(benzimidazol-2-iltio)fenil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 7 utilizando 2-mercaptobenzimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 123-125ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3429, 3273, 2961, 1659, 1506.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,90 (2H, quint, J = 6,8 Hz),
2,40-2,52 (6H, m), 2,61-2,65 (4H, m),
3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,12 (2H, s),
3,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,06-7,10 (2H, m),
7,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz),
7,38-7,42 (2H, m), 8,76 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 493 (M^{+}), 139 (100).
Ejemplo 10 Preparación de 2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)fenil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 7 utilizando 2-mercapto-7-benzimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 135-136ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3429, 3340, 2961, 1720, 1663.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,07 (2H, quint, J = 7,0 Hz),
2,52-2,57 (6H, m), 2,73-2,76 (4H, m),
3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s),
7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,76 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 552 (M^{+}, 100).
Análisis elemental como C_{30}H_{40}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 65,19; H, 7,29; N, 10,14; S, 5,80.
Encontrado: C, 65,31; H, 7,57; N, 10,02; S, 5,78.
Ejemplo 11 Preparación de 2-[4-[3-(4-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)fenil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 7 utilizando 2-mercapto-4-metoxicarbonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales de color anaranjado pálido.
Punto de fusión: 132-133ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 3239, 2958, 1717, 1660.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,06 (2H, quint, J = 7,0 Hz),
2,52-2,57 (6H, m), 2,74-2,77 (4H, m),
3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,23 (2H, s),
3,45 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s),
7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,8 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,62 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz),
7,94 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 8,64 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 552 (M^{+}, 100).
Análisis elemental como C_{30}H_{40}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 65,19; H, 7,29; N, 10,14; S, 5,80.
Encontrado: C, 65,18; H, 7,39; N, 9,90; S, 5,84.
Ejemplo 12 Preparación de 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 7 utilizando 2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 125-127ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3431, 3241, 2959, 1664, 1496.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,09 (2H, quint, J = 7,2 Hz),
2,52-2,59 (6H, m), 2,73-2,77 (4H, m),
3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8,3, 6,6 Hz),
7,69 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz),
8,45 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,63 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 495 (M^{+}), 302 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{37}N_{5}O_{2}S
Calculado: C, 65,42; H, 7,52; N, 14,13; S, 6,47.
Encontrado: C, 65,57; H, 7,63; N, 13,84; S, 6,38.
Ejemplo 13 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
A una solución de 3-hidroxipropil-1-homopiperazina (158 mg, 1 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se añadieron carbonato de potasio (152 mg, 1,1 mmoles) y 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida (298 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el sólido que se produjo tras la evaporación del disolvente se cristalizó en hexano-éter-acetona para proporcionar 327 mg (rendimiento, 87%) de 2-[4-(3-hidroxipropil)homopiperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida en forma de agujas de color rojo pálido.
A una solución del alcohol resultante (130 mg, 0,34 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se añadieron trietilamina (52 mg, 0,52 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmoles) y después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (59 mg, 0,52 mmoles) enfriando con hielo y agitando. La mezcla se agitó durante a la temperatura ambiente durante 30 minutos y después la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente.
El residuo resultante se disolvió en DMF (2 ml), después se añadieron a esto 2-mercaptobenzoxazol (51 mg, 0,34 ml), carbonato de potasio (51 mg, 0,37 mmoles) y 18-corona-6 (11 mg, 0,04 mmoles) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el residuo obtenido mediante la evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 1:1) seguido de recristalización en hexano-acetona para proporcionar 140 mg (rendimiento, 81%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 109-111ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3429, 3275, 1661, 1500, 1453.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5,8 Hz),
2,00 (2H, quint., J = 6,8 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,73-2,78 (4H, m), 2,91-2,96 (4H, m),
3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s),
3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz),
7,21-7,31 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,58 (1H, m),
8,77 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 508 (M^{+}, 100).
Análisis elemental como C_{29}H_{40}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 68,47; H, 7,92; N, 11,01; S, 6,30
Encontrado: C, 68,19; H, 8,03, N, 10,79; S, 6,28.
Ejemplo 14 Preparación de 2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)propil]homopiperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 13 utilizando 2-mercapto-7-metoxicarbonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 83-85ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 3250, 1735, 1719, 1660.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5,8 Hz),
2,68 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,73-2,79 (4H, m), 2,91-2,96 (4H, m),
3,02 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s),
3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s),
7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz),
7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,77 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 566 (M^{+}), 153 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{42}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 65,70; H, 7,47; N, 9,89; S, 5,66.
Encontrado: C, 65,81; H, 7,56; N, 9,79; S, 5,65.
Ejemplo 15 Preparación de 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]homopiperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 13 utilizando 2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 73-75ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3240, 1660, 1497, 1403.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,87-1,95 (2H, m),
2,01-2,10 (2H, m), 2,67-2,73 (2H, m), 2,75-2,82 (4H, m),
2,92-2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,36 (2H, s), 3,43 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,18 (1H, dd, J = 8,0, 5,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz),
8,45 (1H, dd, J = 5,0, 1,5 Hz), 8,78 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 509 (M^{+}), 316 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{39}N_{5}O_{2}S\cdot0,2 H_{2}O
Calculado: C, 65,52; H, 7,74; N, 13,64; S, 6,25.
Encontrado: C, 65,52; H, 7,71; N, 13,44; S, 6,31.
Ejemplo 16 Preparación de N-[2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptilurea
A una solución de n-heptilamina (2,30 g, 20 mmoles) en THF (20 ml) se añadió gota a gota una solución de bromuro de bromoacetilo (2,02 g, 10 mmoles) en THF (10 ml) enfriando con hielo y agitando y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a vacío, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó para proporcionar 2,36 g (rendimiento, 99%) de 2-bromo-N-heptilacetamida en forma de aceite.
Se añadió carbonato de potasio (1,52 g, 11 mmoles) a una solución de esta amida (2,36 g, 10 mmoles) y 1-(2-hidroxietil)piperazina (1,30 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el residuo obtenido mediante la evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, metanol saturado con amoníaco:cloroformo = 1:20) para proporcionar 2,39 g (rendimiento, 83%) de N-heptil-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida en forma de aceite incoloro.
Se añadió hidruro de litio y aluminio (380 mg, 10 mmoles) a una solución de esta amida (1,69 g, 5,92 mmoles) en THF (40 ml) enfriando con hielo y agitando y la mezcla se agitó durante 15 minutos tras el retorno a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió gradualmente a esto una solución acuosa saturada de cloruro de amonio enfriando con hielo y se agitó hasta que la solución de reacción se volvió turbia, las sustancias separadas se separaron mediante filtración con Celite, el producto filtrado se secó sobre carbonato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, metanol saturado con amoníaco:cloroformo = 1:20) para proporcionar 694 mg (rendimiento 43%) de 2-[4-(2-heptilaminoetil)piperazin-1-il]etanol en forma de aceite incoloro.
A una solución de este aminoalcohol (271 mg, 1 mmol) en cloroformo (5 ml) se añadió isocianato de 2,6-isopropilfenilo (204 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La solución de reacción se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 g de gel de sílice; siendo el disolvente de desarrollo metanol saturado con amoníaco:cloroformo = 3:97) y los cristales resultantes se recristalizaron en acetona hexano para proporcionar 340 mg (rendimiento, 71%) de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etil]urea en forma de agujas incoloras.
A una solución de este alcohol (338 mg, 0,71 mmoles) en THF (5 ml) se añadieron trietilamina (93 mg, 0,92 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (9 mg, 0,07 mmoles), después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (89 mg, 0,78 mmoles) enfriando con hielo y agitando, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de eso, se añadió a esto adicionalmente trietilamina (93 mg, 0,92 mmoles), después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (89 mg, 0,78 mmoles) enfriando con hielo y agitando, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente.
El residuo resultante se disolvió en DMF (3 ml), después se añadieron a esto 2-mercaptobenzoxazol (91 mg, 0,6 mmoles), carbonato de potasio (104 mg, 0,75 mmoles) y 18-corona-6 (16 mg, 0,06 mmoles), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (40 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5:1-10:3) y los cristales resultantes se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 243 mg (rendimiento, 57%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 110-111ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3326, 2956, 1627, 1498, 1130.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14-1,36 (22H, m),
2,39-2,61 (8H, m), 2,63 (2H, t, J = 5,1 Hz),
2,69 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 7,1 Hz),
3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,46 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,13 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,19-7,30 (3H, m),
7,41 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz),
7,56 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz),
8,10 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 607 (M^{+}), 254 (100).
Análisis elemental como C_{35}H_{53}N_{2}O_{2}S
Calculado: C, 69,15; H, 8,79; N, 11,52; S, 5,27
Encontrado: C, 69,27; H, 8,93, N, 11,29; S, 5,32.
Ejemplo 17 Preparación de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]etil]urea
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 16 utilizando 7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 125-126ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 3304, 2957, 1725, 1628.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz),
1,25-1,33 (8H, m), 1,51-1,59 (2H, m), 2,43-2,51 (4H, m),
2,54-2,65 (6H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz),
3,40-3,47 (4H, m), 3,98 (3H, s),
7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,4 Hz),
7,23 (1H, dd, J = 8,8, 6,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,10 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 665 (M^{+}), 265 (100).
Análisis elemental como C_{37}H_{55}N_{5}O_{4}S
Calculado: C, 66,73; H, 8,32; N, 10,52; S, 4,81.
Encontrado: C, 66,77; H, 8,24; N, 10,45; S, 4,79.
Ejemplo 18 Preparación de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]-2-iltio)etil]piperazin-1-il]etil]urea
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 16 utilizando 2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 106-108ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3420, 3331, 2958, 1628, 1495.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,88 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,9 Hz),
1,26-1,33 (8H, m), 1,53-1,59 (2H, m), 2,43-2,51 (4H, m),
2,55-2,66 (6H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,7 Hz),
3,16 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz),
3,44-3,50 (4H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz),
7,23 (1H, dd, J = 8,5, 6,4 Hz),
7,68 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,06 (1H, s ancho),
8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 608 (M^{+}), 188 (100).
Análisis elemental como C_{34}H_{52}N_{6}O_{2}S
Calculado: C, 67,07; H, 8,61; N, 13,80; S, 5,27.
Encontrado: C, 67,06; H, 8,52; N, 13,66; S, 5,27.
Ejemplo 19 Preparación de N-[2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)-propil]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptilurea
Se añadió carbonato de potasio (2,49 g, 18 mmoles) a una solución de 2-bromo-N-heptilacetamida (3,30 g, 15 mmoles) obtenida en el Ejemplo 16 y 1-(3-hdiroxietil)piperazina (2,16 g, 15 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el residuo obtenido tras la evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, metanol saturado con amoníaco:cloroformo = 1:20) para proporcionar 4,38 g (rendimiento 97%) de N-heptil-2-[4-[3-hidroxipropil]piperazin-1-il]acetamida en forma de un aceite incoloro.
Se añadió hidruro de litio y aluminio (380 mg, 10 mmoles) a una solución de esta amida (1,50 g, 5,0 mmoles) en THF (50 ml) enfriando con hielo y agitando y se hizo que la mezcla retornara a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Enfriando con hielo y agitando, se añadió gradualmente a esto una solución saturada de cloruro de amonio hasta que la solución de reacción se volvió turbia, las sustancias separadas se separaron mediante filtración a través de Celite, el producto filtrado se secó sobre carbonato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, metanol saturado con amoníaco:cloroformo = 1:20) para proporcionar 586 mg (rendimiento 41%) de 3-[4-(2-heptilaminoetil)piperazin-1-il]propanol en forma de aceite incoloro.
A una solución de este aminoalcohol (586 mg, 2,05 mmoles) en cloroformo (5 ml) se añadió isocianato de 2,6-isopropilfenilo (408 mg, 2 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La solución de reacción se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo metanol saturado con amoníaco:cloroformo = 3:97) y los cristales resultantes se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 340 mg (rendimiento, 71%) de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etil]urea en forma de agujas incoloras.
A una solución de este alcohol (147 mg, 0,3 mmoles) en THF (3 ml) se añadieron trietilamina (39 mg, 0,39 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (3,7 mg, 0,03 mmoles), después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (38 mg, 0,33 mmoles) enfriando con hielo y agitando y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de eso, se añadió a esto trietilamina (39 mg, 0,39 mmoles), se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (38 mg, 0,33 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en DMF (3 ml), después se añadieron a esto 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3 moles), carbonato de potasio (62 mg, 0,45 mmoles) y 18-corona-6 (8 mg, 0,03 mmoles), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5:1-5:2) y los cristales resultantes se recristalizaron en éter-pentano para proporcionar 78 mg (rendimiento, 42%) del compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 93-94ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3430, 3313, 2959, 2931, 1627, 1502.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz),
1,25-1,35 (8H, m), 1,53-1,59 (2H, m),
2,54-2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,46 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,13 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,20-7,31 (3H, m),
7,42 (1H, m), 7,57 (1H, m), 8,17 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 621 (M^{+}), 188 (100).
Análisis elemental como C_{36}H_{55}N_{5}O_{2}S
Calculado: C, 69,53; H, 8,91; N, 11,26
Encontrado: C, 69,51; H, 9,02, N, 11,12
Ejemplo 20 Preparación de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]etil]urea
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 19 utilizando 7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 97-99ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3428, 3318, 2958, 1728, 1628.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz),
1,25-1,34 (8H, m), 1,54-1,59 (2H, m),
1,97 (2H, quint., J = 7,1 Hz), 2,35-2,43 (6H, m),
2,55-2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz),
3,34 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,99 (3H, s),
7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,6 Hz),
7,23 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,17 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 476 (M^{+} - 203), 97 (100).
Análisis elemental como C_{38}H_{57}N_{5}O_{4}S
Calculado: C, 67,12; H, 8,45; N, 10,30.
Encontrado: C, 66,90; H, 8,48; N, 10,12.
Ejemplo 21 Preparación de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]-2-iltio)propil]piperazin-1-il]etil]urea
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 19 utilizando 2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 90-92ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 3310, 2958, 1626, 1515.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz),
1,25-1,34 (8H, m), 1,54-1,59 (2H, m),
1,98 (2H, quint., J = 7,1 Hz), 2,34-2,42 (6H, m),
2,55-2,66 (6H, m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,1 Hz),
3,46 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,13 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,3, 5,1 Hz),
7,23 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz),
7,68 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,16 (1H, s ancho),
8,46 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 622 (M^{+}), 98 (100).
Análisis elemental como C_{35}H_{54}N_{6}O_{2}S
Calculado: C, 67,49; H, 8,74; N, 13,49.
Encontrado: C, 67,36; H, 8,76; N, 13,25.
Ejemplo 22 Preparación de [3-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)propanamida
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (5,2 g, 2,4 mmoles) a una solución de 1-(2-hidroxietil)piperazina (2,6 g, 20 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) para proporcionar 5,5 g (rendimiento 100%) de 1-t-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperazina en forma de agujas incoloras.
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperazina (1,15 g, 5 mmoles) en THF (20 ml) se añadieron trietilamina (607 mg, 6 mmoles) y se añadieron gota a gota 4-dimetilaminopiridina (73 mg, 0,6 mmoles), después cloruro de metanosulfonilo (687 mg, 6 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró para eliminar el hidrocloruro de trietilamina y el producto filtrado se concentró.
A una solución del residuo resultante en DMF (30 ml) se añadieron 2-mercaptobenzoxazol (756 mg, 5 mmoles), carbonato de potasio (760 mg, 5,5 mmoles) y 18-corona-6 (132 mg, 0,5 mmoles), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 8:1) y los cristales resultantes se recristalizaron en hexano-éter para proporcionar 1,02 g (rendimiento, 56%) de 1-t-butoxicarbonil-4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en forma de agujas incoloras.
A este compuesto t-butoxicarbonílico (364 mg, 1 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (1,8 ml), la mezcla se agitó durante 5 minutos y la solución de reacción se concentró. La cristalización en éter produjo 492 mg (rendimiento, 100%) de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina.
A una solución de 2,6-diisopropilanilina (1,77 g, 10 mmoles) en cloroformo (30 ml) se añadió trietilamina (1,11 g, 11 mmoles), después se añadió gota a gota gradualmente enfriando con hielo cloruro de ácido acrílico (905 mg, 10 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó y los cristales resultantes se recristalizaron en hexano-éter para proporcionar 1,9 g (rendimiento, 82%) de N-(2,6-diisopropilfenil)acrilamida en forma de agujas incoloras.
Se añadió trietilamina (142 mg, 1,4 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina (344 mg, 0,7 mmoles) según se preparó en lo anterior en etanol (10 ml), después se añadió a esto N-(2,6-diisopropilfenil)acrilamida (162 mg, 0,7 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. La solución de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5:1-1:1) y los cristales resultantes se recristalizaron en hexano-éter-acetona para proporcionar 165 mg (rendimiento, 48%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 125-127ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3253, 1647, 1500, 1455.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,40-2,55 (10H, m),
2,65 (2H, t, J = 6,8), 2,76 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,13 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), .
7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,25-7,32 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 8,88 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 494 (M^{+}), 344 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{38}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 67,98; H, 7,74; N, 11,33; S, 6,48
Encontrado: C, 68,05; H, 7,69, N, 11,23; S, 6,45.
Ejemplo 23 Preparación de [3-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)-propil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-propanamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 22 utilizando 1-(3-hidroxipropil)piperazina en lugar de 1-(2-hidroxietil)piperazina para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 93-95ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 3229, 1645, 1504, 1454.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,120 (12H, d, J = 6,8 Hz),
1,95 (2H, quint., J = 6,8 Hz), 2,40-2,51 (12H, m),
2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,13 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25-7,33 (2H, m),
7,54-7,59 (2H, m), 8,90 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 508 (M^{+}, 100).
Análisis elemental como C_{29}H_{40}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 68,47; H, 7,92; N, 11,01; S, 6,30.
Encontrado: C, 68,51; H, 7,90; N, 10,85; S, 6,30.
Ejemplo 24 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida
A una solución de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]-2-bromoacetamida (sintetizada mediante un método según la descripción de la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.583.147) (130 mg, 0,40 mmoles) en DMF (2,5 ml) se añadieron ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina (199 mg, 0,40 mmoles) y 18-corona-6 (53 mg, 0,20 mmoles) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) y los cristales resultantes se recristalizaron en acetato de etilo-hexano para proporcionar 169 mg (rendimiento 83%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 140-141ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 3308, 2824, 1695, 1480.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s),
2,50-2,58 (8H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,00 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz),
6,80 (1H, s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,46-7,54 (2H, m),
8,66 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 504 (M^{+}), 179 (100).
Análisis elemental como C_{23}H_{29}N_{5}O_{2}S_{3}
Calculado: C, 54,85; H, 5,80; N, 13,90.
Encontrado: C, 54,92; H, 5,83; N, 13,64.
Ejemplo 25 Preparación de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 utilizando ditrifluoroacetato de 1-[2-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)etil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proporcionar el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa incolora.
IR (KBr) cm^{-1}: 3448, 3274, 2816, 1699, 1493.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,47 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,50 (3H, s),
2,64-2,72 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz),
3,13 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,93 (1H, s),
7,34 (1H, td, J = 8,1, 4,9 Hz),
8,01 (1H, td, J = 8,1, 1,5 Hz),
8,46 (1H, dt, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,81 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 503 (M^{+}), 97 (100).
Análisis elemental como C_{22}H_{28}N_{6}O_{2}S_{3}
Calculado: C, 52,36; H, 5,59; N, 16,65.
Encontrado: C, 52,34; H, 5,73; N, 16,39.
Ejemplo 26 Preparación de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-2-[4-2-[7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 utilizando ditrifluoroacetato de 1-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 125-127ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 3303, 1724, 1702, 1482.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s),
2,63-2,85 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,20 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s),
6,67 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,55 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 561 (M^{+}), 334 (100).
Análisis elemental como C_{25}H_{35}N_{5}O_{4}S_{3}
Calculado: C, 53,46; H, 5,56; N, 12,47.
Encontrado: C, 53,41; H, 5,49; N, 12,32.
Ejemplo 27 Preparación de 3-[4-[2-benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-propanamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 22 utilizando 3-amino-2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridina en lugar de 2,6-diisopropilanilina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 110-112ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3439, 3242, 2814, 1648, 1500.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,54-1,64 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,50 (3H, s),
2,51 (3H, s), 2,46-2,82 (12H, m),
3,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,65 (1H, s),
7,21-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz),
7,57 (1H, dd, J = 7,0, 0,8 Hz), 10,35 (1H, s ancho).
Análisis elemental como C_{24}H_{31}N_{5}O_{2}S_{3}
Calculado: C, 55,68; H, 6,04; N, 13,53.
Encontrado: C, 55,76; H, 5,99; N, 13,39.
Ejemplo 28 Preparación de 2-[4-[3-benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 utilizando ditrifluoroacetato de 1-[3-benzoxazol-2-iltio)propil]piperazina en lugar de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 160-161ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3441, 3312, 2809, 1699, 1482.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 2,36 (3H, s),
2,38 (3H, s), 2,39-2,45 (6H, m), 2,54-2,60 (4H, m),
3,01 (2H, s), 3,29 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,80 (1H, s),
7,19-7,25 (2H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 8,67 (1H, s ancho).
Análisis elemental como C_{24}H_{31}N_{5}O_{2}S_{3}
Calculado: C, 55,68; H, 6,04; N, 13,53.
Encontrado: C, 55,83; H, 6,10; N, 13,17.
Ejemplo 29 Preparación de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-2-[4-[3-oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 utilizando ditrifluoroacetato de 1-[3-oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]piperazina en lugar de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 79-82ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3291, 2818, 1701, 1493.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,07-2,17 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s),
2,52 (3H, s ancho), 2,52-2,66 (8H, m), 2,72-2,87 (2H, m),
3,22 (2H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,67 (1H, s),
7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz),
7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz),
8,46 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,54 (1H, s ancho).
Ejemplo 30 Preparación de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)propil]piperazin-1-il]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 utilizando ditrifluoroacetato de 1-[3-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)propil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 76-79ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3430, 3305, 2819, 1725, 1694.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,97-2,04 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,44 (3H, s),
2,46 (3H, s), 2,48-2,53 (6H, m), 2,61-2,69 (4H, m),
3,06-3,11 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz),
3,95 (3H, s), 3,69 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,81 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,72 (1H, s ancho).
Análisis elemental como C_{26}H_{33}N_{5}O_{4}S_{3}
Calculado: C, 54,24; H, 5,78; N, 12,16.
Encontrado: C, 54,44; H, 6,01; N, 11,79.
Ejemplo 31 Preparación de 2-[4-[2-benzotiazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 utilizando ditrifluoroacetato de 1-[2-benzotiazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 136-139ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3444, 2923, 1696, 1480, 1427.
RMN H^{1} (CDCl_{3}-d_{6}) \delta:
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s),
2,60-2,96 (10H, m), 3,18-3,27 (2H, m),
3,48-3,65 (2H, m), 6,67 (1H, s), 7,30 (1H, m),
7,41 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,53 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 519 (M^{+}), 352 (100).
Análisis elemental como C_{23}H_{29}N_{5}OS_{4}
Calculado: C, 53,15; H, 5,62; N, 13,47; S, 24,67.
Encontrado: C, 53,17; H, 5,67; N, 13,24; S, 24,52.
Ejemplo 32 Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-benzimidazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 utilizando ditrifluoroacetato de 1-[2-benzimidazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina, y se realizaron una reacción y tratamiento adicionales con la 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida con el fin de proporcionar el dihidrocloruro, después se obtuvo el compuesto en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 214-218ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3420, 2923, 1679, 1485, 1438.
RMN H^{1} (CDCl_{3}-d_{6}) \delta:
2,40 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,45 (3H, s),
3,00-3,81 (15H, m), 6,93 (1H, s), 7,13-7,23 (2H, m),
7,46-7,57 (2H, m), 9,65 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 519 (M^{+}), 352 (100).
Ejemplo 33 Preparación de dihidrocloruro de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-3-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]piperazin-1-il]-propanamida
Se añadió trietilamina (277 mg, 2,75 mmoles) a una solución de 3-amino-2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridina (500 mg, 2,50 mmoles) en THF (10 ml), después se añadió gradualmente gota a gota una solución de cloruro de ácido acrílico (225 mg, 2,50 mmoles) en THF (3 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó y los cristales resultantes se recristalizaron en cloroformo-acetato de etilo-hexano para proporcionar 276 mg (rendimiento 44%) de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acrilamida en forma de cristales polvorosos incoloros.
Se añadió trietilamina (79 mg, 0,78 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 1-[3-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]piperazina (199 mg, 0,39 mmoles) en etanol (10 ml), después se añadió a eso la N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acrilamida (100 mg, 0,39 mmoles) preparada antes y la mezcla se calentó a reflujo durante cuatro días. La solución de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) para proporcionar N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-3-[4-[3-(oxazolo[4,5- b]piridin-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]propanamida. Los cristales resultantes se formaron en un dihidrocloruro para proporcionar 193 mg (rendimiento, 81%) del compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 224-227ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3413, 2922, 2424, 1683, 1404.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta:
2,38-2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,63 (3H, s),
2,64 (3H, s), 3,05 (3H, t, J = 7,1 Hz),
3,42 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,47-3,74 (12H, m),
7,24 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz),
8,04 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz),
8,44 (2H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 532 (M^{+}), 55 (100).
Ejemplo 34 Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
Se añadió gota a gota etanotiol (1,55 g, 25 mmoles) a una solución de etóxido de sodio (1,27 g, 25 mmoles) en etanol (50 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Enfriando con hielo, se añadió gradualmente gota a gota una solución de 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina (2,1 g, 10 mmoles) en DMF (40 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente para proporcionar 2,45 g (rendimiento, 95%) de 2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-nitropiridina en forma de agujas de color amarillo. La nitropiridina (775 mg, 3 mmoles) se disolvió en una mezcla disolvente de ácido acético (30 ml) y se añadió a eso poco a poco ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) y zinc (4 g, 60 mmoles) enfriando con hielo. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se separó mediante filtración y el producto filtrado se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente para proporcionar 590 mg (rendimiento, 86%) de 3-amino-2,4-bis(etiltio)-6-metilpiridina en forma de aceite de color amarillo. Se añadió trietilamina (304 mg, 3 mmoles) a una solución de la aminopiridina (590 mg, 2,6 mmoles) en THF (10 ml), después se añadió gota a gota gradualmente bromuro de bromoacetilo (606 mg, 3 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (60 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 10:1 \rightarrow \delta:
1) para proporcionar 410 mg (rendimiento, 45%) de 2-bromo-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]-acetamida en forma de agujas de color pardo claro. Se añadió carbonato de potasio (166 mg, 1,2 mmoles) a una solución de la amida (105 mg, 0,3 mmoles) y ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina (147 mg, 0,3 mmoles) en acetonitrilo (8 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 3:1 \rightarrow cloroformo:metanol = 20:1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 140 mg (rendimiento, 88%) del compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 108-109ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3304, 1697, 1500, 1482.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz),
2,47 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2,74-2,81 (4H, m),
2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, c, J = 7,3 Hz),
3,16 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,70 (1H, s),
7,22-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,53 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 531 (M^{+}), 381 (100).
Análisis elemental como C_{25}H_{33}N_{5}O_{2}S_{3}
Calculado: C, 56,47; H, 6,25; N, 13,17; S, 18,09
Encontrado: C, 56,73; H, 6,23; N, 13,08; S, 18,20.
Ejemplo 35 Preparación de -2-(4-(2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 34 utilizando ditrifluoroacetato de 1-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 118-119ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 3350, 1718, 1505.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,4 Hz),
2,47 (3H, s), 2,66-2,70 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m),
2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, c, J = 7,4 Hz),
3,15 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, s)
3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 6,70 (1H, s),
7,34 (1H, dd, 8,1, 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, 8,1, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,53 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 589 (M^{+}), 380 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{35}N_{5}O_{4}S_{3}
Calculado: C, 54,99; H, 5,98; N, 11,87; S, 16,31.
Encontrado: C, 54,98; H, 5,96, N 11,75; S, 16,26.
Ejemplo 36 Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
Se añadió gota a gota 2-propanotiol (1,90 g, 25 mmoles) a una solución de isopropóxido de sodio (2,05 g, 25 mmoles) en 2-propanol (50 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Enfriando con hielo, se añadió gota a gota gradualmente una solución de 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina (2,07 g, 10 mmoles) en DMF (40 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente para proporcionar 2,77 g (rendimiento, 97%) de 2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-nitropiridina en forma de agujas de color amarillo. La nitropiridina (1,08 g, 3,77 mmoles) se disolvió en una mezcla disolvente de ácido acético (35 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1,6 ml) y después se añadió a esto poco a poco zinc (2,96 g, 45,25 mmoles) enfriando con hielo. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y el residuo obtenido mediante evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 30:1 \rightarrow 10:1) para proporcionar 774 mg (rendimiento, 80%) de 3-amino-2,4-bis(isopropiltio)-6-metilpiridina en forma de aceite de color amarillo.
Se añadió trietilamina (336 mg, 3,32 mmoles) a una solución de la aminopiridina (774 mg, 3,02 mmoles) en THF (10 ml), después se añadió gota a gota gradualmente bromuro de ácido acético (732 mg, 3,62 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 10:1) para proporcionar 595 mg (rendimiento, 52%) de N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil-2-bromoacetamida en forma de cristales polvorosos incoloros.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 utilizando N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]bromoacetamida en lugar de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-2-bromoacetamida y la 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6- metil-3-piridil]acetamida resultante fue convertida en un dihidrocloruro para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 159-164ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3421, 2965, 1695, 1502, 1454.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,29-1,35 (12H, s), 2,46 (3H, s), 2,93-3,33 (12H, m),
3,52 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,61 (1H, m), 3,94 (1H, m),
7,00 (1H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,57-7,63 (2H, m),
8,16 (1H, s).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 559 (M^{+}), 125 (100).
Ejemplo 37 Preparación de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida
Se obtuvo ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazina en forma de cristales polvorosos incoloros según el Ejemplo 22 utilizando 2-mercaptobenzimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol. Se añadió carbonato de potasio (146 mg, 1,08 mmoles) a una solución del ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazina preparado antes (160 mg, 0,27 mmoles) y N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]-2 bromoacetamida (100 mg, 0,27 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, cloroformo: metanol = 20:1) y los cristales resultantes se recristalizaron en eter-hexano para proporcionar 104 mg (rendimiento, 70%) del compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 186-188ºC.
IR (KBr) cm^{1}: 3197, 2963, 2816, 1660, 1518, 1491.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,47 (3H, s), 2,88-3,05 (8H, m),
3,07 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,30 (2H, t, J = 5,4 Hz),
3,34 (2H, s), 3,51 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
4,04 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 6,76 (1H, s),
7,19-7,23 (2H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 8,34 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 558 (M^{+}), 125 (100).
Ejemplo 38 Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio-6-metil-3-piridil]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 37 utilizando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptobenzimidazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 139-142ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 2962, 1690, 1456, 1428.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,31 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,6 Hz),
2,45 (3H, s), 3,05-3,37 (10H, m), 3,46-3,52 (2H, m),
3,61 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,2 Hz),
3,93 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6,99 (1H, s), 7,37 (1H, m),
7,47 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,53 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 575 (M^{+}), 125 (100).
Ejemplo 39 Preparación de N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]-2-[4-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 37 utilizando 7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzimidazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa incolora.
Punto de fusión: 60-63ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3302, 2960, 1726, 1702, 1482.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,35 (6H, d, J= 6,6 Hz), 1,36 (6H, d, J= 6,6 Hz),
2,46 (3H, s), 2,62-2,93 (10H, m), 3,14-3,24 (2H, m),
3,46-3,57 (2H, m), 3,96-4,06 (2H, m), 4,00 (3H, s),
6,76 (1H, s), 7,35 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,50 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 617 (M^{+}), 334 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{39}N_{5}O_{4}S_{3}
Calculado: C, 56,38; H, 6,36; N, 11,34; S, 15,57.
Encontrado: C, 56,30; H, 6,25, N, 11,21; S, 15,50.
Ejemplo 40 Preparación de dihidrocloruro de N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]-2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 37 utilizando 2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzimidazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos de color amarillo claro.
Punto de fusión: 170-172ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3416, 2967, 1699, 1615, 1496.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,31 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,34 (6H, d, J= 6,7 Hz),
2,45 (3H, s), 3,00-3,38 (10H, m), 3,56-3,65 (3H, m),
3,74 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,94 (1H, sept, J = 6,7 Hz),
6,99 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz),
6,00 (1H, dd, J= 8,0, 1,4 Hz),
8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,4 Hz), 9,30 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 560 (M^{+}), 277 (100).
Ejemplo 41 Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-(3-(benzoxazol-2-iltio)propil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida
Se añadió carbonato de potasio (120 mg, 0,88 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 1-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]piperazina (110 mg, 0,22 mmoles) y N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]-2-bromoacetamida (82 mg, 0,22 mmoles) en acetonitrilo (4 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) y la 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]piperazin-1-il)-N-(2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida resultante fue convertida en un dihidrocloruro para proporcionar 71 mg (rendimiento, 51%) del compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 178-181ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 2964, 1691, 1499, 1454.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,22 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz),
2,17-2,25 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,83-3,30 (12H, m),
3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (1H, sept, J = 6,6 Hz),
3,84 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6,90 (1H, s),
7,21-7,28 (2H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 8,94 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 573 (M^{+}), 111 (100).
Ejemplo 42 Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2-metiltio-3-piridil)acetamida
Se añadió trietilamina (197 mg, 1,95 mmoles) a una solución de 3-amino-2-(metiltio)piridina (248 mg, 1,77 mmoles) en THF (5 ml), después se añadió gota a gota una solución de bromuro de bromoacetilo (428 mg, 2,12 mmoles) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 17 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 5 : 1) para proporcionar 104 mg (rendimiento, 22%) de N-[2-metiltio-3-piridil)-2-bromoacetamida en forma de cristales polvorosos incoloros.
Se añadió carbonato de potasio (214 mg, 1,55 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 1-(2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina (190 mg, 0,39 mmoles) y N-(2-metiltio-3-piridil)-2-bromoacetamida (101 mg, 0,39 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol 20:1) para proporcionar 147 mg (rendimiento, 74%) de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil-3-piperazin-1-il]-N-(2-metiltio-3-piridil)acetamida. Los cristales resultantes fueron convertidos en un dihidrocloruro para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 186-189ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 2926, 2553, 1702, 1504, 1453.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta:
2,65 (3H, s), 3,26-3,37 (5H, m), 3,60-3,80 (7H, m),
3,79 (2H, s), 7,31-7,38 (3H, m), 7,55 (1H, m),
7,61 (1H, m), 8,13 (1H, m), 8,38 (1H, m).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 443 (M^{+}), 125 (100).
Ejemplo 43 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2-metil-6-metiltio-3-piridil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 42 utilizando 3-amino-2-metil-6-(metiltio)piridina en lugar de 3-amino-2-(metiltio)piridina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 116-117ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3265, 2944, 1670, 1497, 1453.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,49 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,60-2,80 (8H, s),
2,82-2,95 (8H, m), 3,12-3,24 (2H, m), 3,43-3,57 (2H, m),
7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22-7,32 (2H, m),
7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (1H, d, 3 = 7,3 Hz),
8,30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,20 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 457 (M^{+}), 125 (100).
Análisis Elemental como C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}S_{2} \cdot 0,4 H_{2}O
Calculado: C, 56,85; H, 6,03; H, 15,07; S, 13,80.
Encontrado: C, 56,94; H, 5,90, N 14,94; S, 13,65.
Ejemplo 44 Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etilpiperazin-1-il]-N-(6-metil-2-metiltio-3-piridil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 42 utilizando 3-amino-6-metil-2-(metiltio)piridina en lugar de 3-amino-2-(metiltio)piridina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 200-203ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3416, 2924, 1698, 1507, 1455.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,05-3,13 (4H, m),
3,22-3,30 (4H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,4 Hz),
3,49 (2H, s), 3,70 (2H, t, J = 7,4 Hz),
6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,31 (2H, m),
7,52-7,60 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz),
9,32 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 457 (M^{+}), 125 (100).
Ejemplo 45 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-dimetoxi-6-metil-3-piridil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 42 utilizando 3-amino-2,4-dimetoxi-6-metilpiridina en lugar de 3-amino-2-(metiltio)piridina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 113-115ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3326, 2944, 1698, 1600, 1504.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,42 (3H, s), 2,57-2,97 (10H, m), 3,13-3,22 (2H, m),
3,45-3,57 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s),
6,42 (1H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m),
7,58 (1H, m), 8,22 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 471 (M^{+}), 307 (100).
Análisis elemental como C_{23}H_{29}N_{5}O_{4}S
Calculado: C, 58,58; H, 6,20; N, 14,85; S, 6,80.
Encontrado: C, 58,54; H, 6,24; N, 14,88; S, 6,79.
Ejemplo 46 Preparación de 2-(4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-[4,6-bis(metiltio)-5-pirimidil)-acetamida
Se añadió trietilamina (78 mg, 0,8 mmoles) a una solución de 4,6-bis(metiltio)-5-aminopirimidina (120 mg, 0,7 mmoles) en THF (2 ml) a la temperatura ambiente, después se añadió gota a gota gradualmente bromuro de bromoacetilo (141 mg, 0,7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadieron las mismas cantidades de trietilamina y bromuro de bromoacetilo seguido de agitación durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5 : 1) para proporcionar 78 mg (rendimiento, 40%) de N-[4,6-bis(metiltio)-5-pirimidil]-2-bromoacetamida en forma de cristales de color amarillo claro.
Se añadió carbonato de potasio (104 mg, 0,75 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina (123 mg, 0,25 mmoles) en acetonitrilo (3 ml), después se añadió la amida preparada antes (78 mg, 0,25 mmoles) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora. La solución de reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 50:1) para proporcionar 70 my (rendimiento, 57%) del compuesto deseado en forma de agujas de color amarillo claro.
Punto de fusión: 171-172ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3441, 3280, 1699, 1528, 1412.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,54 (6H, s), 2,63-2,80 (8H, m),
2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,22-7,32 (2H, m),
7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,67 (1H, s),
8,67 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 489 (M^{+} - 1), 339 (100).
Análisis elemental como C_{21}H_{26}N_{6}O_{2}S_{3}
Calculado: C, 51,41; H, 5,34; N, 17,13; S, 19,60
Encontrado: C, 51,42; H, 5,45; N, 16,90; S, 19,41.
Ejemplo 47 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,4,6-trimetil-3-piridil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 42 utilizando 3-amino-2,4,6-trimetilpiridina en lugar de 3-amino-2-(metiltio)piridina para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 159-160ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3262, 2943, 1666, 1500, 1453.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,21 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (3H, s),
2,65-2,80 (8H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz),
3,22 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,94 (1H, s),
7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,66 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 439 (M^{+}), 163 (100).
Análisis elemental como C_{23}H_{29}N_{5}O_{2}S
Calculado: C, 62,33; H, 6,69; N, 15,80; S, 7,24.
Encontrado: C, 62,26; H, 6,68; N, 15,62; S, 7,16.
Ejemplo 48 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etilpiperazin-1-il]-N-(2,4,6-triisopropilfenil)-acetamida
Se añadió trietilamina (111 mg, 1,1 mmoles) a una solución de 2,4,6-triisopropilanilina (219 mg, 1,0 mmoles) en cloroformo (3 ml), después se añadió gota a gota gradualmente bromuro de bromoacetilo (222 mg, 1,1 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (15 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5 : 1) seguido de recristalización en hexano-éter para proporcionar 275 mg (rendimiento, 81%) de 2-bromo-N-(2,4,6-triisopropilfenil)acetamida en forma de agujas incoloras.
Se añadió carbonato de potasio (124 mg, 0,9 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina (147 mg, 0,3 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) a la temperatura ambiente, después se añadió la anilida preparada antes (102 mg, 0,3 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (12 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5 : 1) y después se recristalizó en hexano-acetona para proporcionar 75 mg (rendimiento, 48%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 160-163ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3239, 1666, 1498, 1455.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,0 Hz),
2,60-2,76 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 H),
2,89 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,03 (2H, s),
7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m),
8,67 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 522 (M^{+}, 100).
Análisis elemental como C_{30}H_{42}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 68,93; H, 8,10; N, 10,72; S, 6,13
Encontrado: C, 68,89; H, 8,05; N, 10,64; S, 6,11.
Ejemplo 49 Preparación de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)-etil)piperazin-1-il]-N-(2,4,6-triisopropilfenil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 utilizando 2-mercaptobenzimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 217-218ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 3292, 2959, 1670, 1498.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,74-2,97 (11H, m), 2,99 2H, sept, J = 7,1 Hz),
3,24-3,27 (2H, m), 3,35 (2H, s), 7,04 (2H, s),
7,19-7,24 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,65 (1H, m),
8,43 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 521 (M^{+}), 372 (100).
Análisis elemental como C_{30}H_{43}N_{5}OS
Calculado: C, 69,06; H, 8,31; N, 13,41; S, 6,14.
Encontrado: C, 69,18; H, 8,31; N, 13,16; S, 6,14.
Ejemplo 50 Preparación de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-6-triisopropilfenil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 utilizando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptobenoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 117-118ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3263, 1683, 1668, 1493.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,60-2,77 (8H, m), 2,83 (2H, t, J 7,3 Hz),
2,89 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 7,1 Hz),
3,22 (2H, s), 3,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,03 (2H, s), 7,29 (1H, m),
7,41 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,85 (1H, m),
8,56 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 538 (M^{+}), 359 (100).
Análisis elemental como C_{30}H_{42}N_{4}OS_{2}
Calculado: C, 66,88; H, 7,86; H, 10,40; S, 11,90.
Encontrado: C, 66,65; H, 7,79; N, 10,15; S, 11,79.
Ejemplo 51 Preparación de 2-[4-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-6-triisopropilfenil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 utilizando 7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 153-155ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 3248, 1723, 1664, 1501.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,60-2,74 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,86 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s),
7,03 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,56 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 580 (M^{+}), 373 (100).
Análisis elemental como C_{32}H_{44}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65; S, 5,58.
Encontrado: C, 66,27; H, 7,63; N, 9,46; S, 5,52.
Ejemplo 52 Preparación de 2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4,6-triisopropilfenil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 utilizando 2-mercaptaoxazolo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incolo-
ras.
Punto de fusión: 144-145ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 3247, 2959, 1668, 1490.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,62-2,76 (8H, m), 2,84-2,94 (3H, m),
2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,56 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,03 (2H, s),
7,19 (1H, dd, J= 8,1, 4,9 Hz),
7,70 (1H, dd, J= 8,1, 1,5 Hz),
8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3,56 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 523 (M^{+}), 372 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{41}N_{5}O_{2}S
Calculado: C, 66,51; H, 7,89; N, 13,37; S, 6,12.
Encontrado: C, 66,55; H, 7,94; N, 13,21; S, 6,13. 
\newpage
Ejemplo 53 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)-propil]piperazin-1-il]-N-(2,4-6-triisopropilfenil)-acetamida
Se llevó a cabo el método del Ejemplo 22 utilizando 1-(3-hidroxipropil)piperazina en lugar de 1-(2-hidroxietil)piperazina para proporcionar ditrifluoroacetato de 1-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazina, y se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 125-127ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3429, 3234, 2958, 1663, 1503.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,04 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,51-2,56 (6H, m),
2,72-2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
2,98 (2H, sept, J = 6,3 Hz), 3,22 (2H, s),
3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s),
7,21-7,32 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,58 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 536 (M^{+}, 100).
Análisis elemental como C_{31}H_{44}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 69,37; H, 8,26; N, 10,44; S, 5,97.
Encontrado: C, 69,28; H, 8,28; N, 10,43; S, 5,98.
Ejemplo 54 Preparación de 2-[4-[3-(benzimidazol-2-iltio)-propil]piperazin-1-il]-N-(2,4-6-triisopropilfenil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 53 utilizando 2-mercaptobenzimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 229-231ºC. (desc.)
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3261, 2961, 1654.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,02 (2H, quint, J = 6,5 Hz), 2,58-2,68 (6H, m),
2,84-2,92 (6H, m), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,32 (2H, s), 7,04 (2H, s),
7,17-7,24 (2H, m), 7,38 (12, m), 7,65 (12, m),
8,50 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 535 (M^{+}), 139 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{45}N_{5}OS
Calculado: C, 69,49; H, 8,47; N, 13,07; S, 5,98.
Encontrado: C, 69,41; H, 8,44; N, 12,82; S, 5,90.
Ejemplo 55 Preparación de 2-[4-[3-(benzotiazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,4,6-triisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 53 utilizando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 107-108ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 3227, 2956, 1669.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J 6,8 Hz),
2,03 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,50-2,55 (6H, m),
2,72-2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,29 (1H, m),
7,41 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,85 (1H, m),
8,59 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 552 (M^{+}), 385 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{44}N_{4}OS_{2}
Calculado: C, 67,35; H, 8,02; N, 10,13; S, 11,60.
Encontrado: C, 67,20; H, 8,08; N, 10,01; S, 11,59.
Ejemplo 56 Preparación de 2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)propil]piperazin-1-il]-N-(2,4-6-triisopropilfenil)-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 53 utilizando 7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 137-139ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3260, 1727, 1661, 1505.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,06 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,52-2,57 (6H, m),
2,73-2,76 (42, m), 2,89 (12, sept, J = 6,8 Hz),
2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,40 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (3H, s), 7,03 (2H, s),
7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,58 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 594 (M^{+}), 348 (100).
Análisis elemental como C_{33}H_{46}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 66,64; H, 7,79; N, 9,42; S, 5,39.
Encontrado: C, 66,49; H, 7,84; N, 9,12; S, 5,27.
Ejemplo 57 Preparación de 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]piperazin-1-il)-N-(2,4-6-triisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 53 utilizando 2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 156-157ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3248, 2958, 1662, 1496.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,08 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,50-2,56 (6H, m),
2,72-2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 7,1 Hz),
2,99 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, s),
3,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s),
7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz),
7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz),
8,45 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,59 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 537 (M^{+}), 139 (100).
Análisis elemental como C_{30}H_{43}N_{5}O_{2}S
Calculado: C, 67,01; H, 8,06; N, 13,02; S, 5,96.
Encontrado: C, 67,13; H, 8,12; N, 12,88; S, 6,02.
Ejemplo 58 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetamida
Se disolvió 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida (5,96 g, 20 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (100 ml) enfriando con hielo, se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico humeante (1,51 g, 24 mmoles) disuelto en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La solución de reacción se vertió sobre agua helada, las sustancias separadas se eliminaron mediante filtración y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en acetona-hexano para proporcionar 6,52 g (rendimiento, 95%) de 2-bromo-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetamida en forma de agujas de color amarillo claro.
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-bromo-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetamida en lugar de 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 143-145ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3293, 1663, 1527, 1496.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,2 Hz),
2,63-2,70 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m),
2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3,23 (2H, s), 3,25 (1H, sept, J = 7,2 Hz),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,22-7,31 (2H, m),
7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, m),
7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, m),
8,81 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 525 (M^{+}), 375 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{35}N_{5}O_{4}S
Calculado: C, 61,69; H, 6,71; N, 13,32; S, 6,10
Encontrado: C, 61,62; H, 6,70; N, 13,15; S, 6,14.
Ejemplo 59 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-dimetilaminofenil)-acetamida
Se añadió zinc (8,37 g, 128 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetamida (3,36 g, 6,4 mmoles) en ácido acético (35 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se separó mediante filtración a través de Celite y el producto filtrado se concentró. El residuo se diluyó con agua, se ajustó a pH 10 con carbonato de potasio y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre carbonato de potasio, se evaporó el disolvente y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 2,90 g (rendimiento, 91%) de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(3-amino-2,6-diisopropil)acetamida en forma de agujas incoloras.
A una solución de la acetamida (248 mg, 0,5 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se añadieron a la temperatura ambiente, una solución de una solución acuosa al 37% de formaldehído (405 mg, 5,0 mmoles) en acetonitrilo (1 ml), una solución de cianoborohidruro de sodio (126 mg, 2,0 mmoles) en acetonitrilo (2 ml), y ácido acético (0,1 ml) sucesivamente seguido de agitación durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 100 mg (rendimiento, 38%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 159-161ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3302, 2936, 1667, 1500.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,18 (6H, d, J= 6,8 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,61 (6H, s), 2,63-2,67 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m),
2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,3 Hz),
3,77 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 7,16 (2H, s),
7,21-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,74 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 523 (M^{+}), 323 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{41}N_{5}O_{2}S
Calculado: C, 66,51; H, 7,89; N, 13,37; S, 6,12
Encontrado: C, 66,28; H, 7,95; N, 13,35; S, 6,11.
Ejemplo 60 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-diisopropil-3-(metiltio) fenil]acetamida
Se añadió gota a gota lentamente nitrito de isoamilo (1 ml) a una solución de N-[3-amino-2,6-diisopropilfenil]-2-[4-(2-hidroxietil)piperazinil]-acetamida (500 mg) en disulfuro de dimetilo (10 ml) calentando y agitando a 110ºC seguido de agitación a la misma temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se dejó enfriar y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) para proporcionar 370 mg (rendimiento, 68%) de N-[2,6-diisopropil-3-(metiltio)fenil]-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando N-2,6-diisopropil-3-(metiltio)fenil]-2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]acetamida en lugar de N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos de color amarillo claro.
Punto de fusión: 148-150ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3235, 2960, 2317, 1564, 1499, 1455.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,12-1,27 (6H, m), 1,28-1,44 (6H, m), 2,43 (3H, s),
2,59-2,79 (9H, m), 2,81-2,88 (2H, m),
2,92 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,16-7,30 (4H, m),
7,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz),
8,73 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 526 (M^{+}), 56 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{38}N_{4}O_{2}S \cdot 0,4 H_{2}O
Calculado: C, 62,93; H, 7,32; N, 10,49
Encontrado: C, 62,79; H, 7,32; N, 10,76.
Ejemplo 61 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-acetamida
Se disolvió 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(3-amino-2,6-diisopropilfenil)acetamida (198 mg, 0,4 mmoles) en una solución acuosa al 6% de ácido sulfúrico (3,4 ml), a eso se añadió una solución acuosa (0,8 ml) de nitrito de sodio (35 mg, 0,5 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se añadió gota a gota lentamente en agua hirviendo (40 ml) que se calentó y agitó a una temperatura externa de 140ºC. Al cabo de 10 minutos de la adición gota a gota, la solución de reacción se dejó enfriar, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol saturado con amoníaco = 20:1) para proporcionar 178 mg (rendimiento, 89%) del compuesto deseado, que se recristalizó en etanol-hexano para proporcionar agujas incoloras.
Punto de fusión: 96-98ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3282, 2958, 1667, 1499, 1454.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,16 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,34 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,89 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz),
5,31 (1H, s ancho), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz),
6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, td, J = 8,5, 1,4 Hz),
7,28 (1H, td, J = 8,5, 1,4 Hz),
7,43 (1H, dd, J = 3,5, 1,4 Hz),
7,58 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 8,70 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 496 (M^{+}), 125 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{36}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 65,29; N, 7,31; N, 11,28; S, 6,46
Encontrado: C, 64,65; N, 7,32; N, 11,16; S, 6,36.
Ejemplo 62 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-mesiloxifenil)-acetamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (103 mg, 0,9 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)acetamida (149 mg, 0,3 mmoles) y trietilamina (91 mg, 0,9 mmoles) en THF (2 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron a eso nuevamente trietilamina (46 mg, 0,45 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (52 mg, 0,45 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetona y hexano para proporcionar 120 mg (rendimiento, 70%) del compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 164-166ºC (decomp.)
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3273, 1668, 1455, 1450.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,3 Hz),
2,63-2,31 (6H, m), 2,36-2,30 (2H, m),
2,94 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (6H, s),
3,34 (1H, sept, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,7 Hz),
7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,31 (2H, m),
7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m),
8,72 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 574 (M^{+}), 410 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{33}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,2 H_{2}O
Calculado: C, 58,15; H, 6,69; N, 9,69; S, 11,09
Encontrado: C, 58,18; H, 6,63; N, 9,74; S, 11,05.
Ejemplo 63 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-acetiloxifenil)-acetamida
Se añadió anhídrido acético (2 ml) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)acetamida (176 mg, 0,354 mmoles) en piridina (1 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 30:1 \rightarrow 20:1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 140 mg (rendimiento, 73%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 129-131ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 3291, 1760, 1665, 1499.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,32 (3H, s), 2,64-2,81 (8H, m), 2,86-2,92 (2H, m),
2,95 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,11 (1H, sept, J = 7,1 Hz),
3,22 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 7,0 Hz),
6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,23-7,33 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,60 (1H, s ancho).
ELMS m/z (intensidad relativa): 538 (M^{+}), 388 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{38}N_{4}O_{2}S \cdot 0,4 H_{2}O
Calculado: C, 64,02; H, 7,15; N, 10,30; S, 5,89
Encontrado: C, 63,64; H, 7,10; N, 10,23; S, 5,92.
Ejemplo 64 Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-metoxifenil)acetamida
Se añadió hidruro de sodio (21 mg, 0,48 mmoles) a una solución de (200 mg, 0,40 mmoles) en DMF (2 ml), la mezcla se agitó a 40ºC durante 10 minutos y a eso se añadió yodometano (68 mg, 0,48 mmoles) seguido de agitación durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 50:1) para proporcionar 47 mg (rendimiento, 23%) de (2,6-diisopropil-3-metoxifenil)acetamida. Esto se convirtió en el dihidrocloruro y se recristalizó para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 218-222ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 2963, 1669, 1506, 1454.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta:
1,17 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,96 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,17 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
3,47-3,64 (10H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,81 (2H, s),
4,11 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,37 (2H, m),
7,53-7,63 (2H, m)
EM-IE m/z (intensidad relativa): 510 (M^{+}), 360 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}S \cdot 2HCl \cdot 0,6 H_{2}O
Calculado: C, 56,58; H, 6,99; N, 9,43; Cl, 11,93
Encontrado: C, 56,88; H, 6,94; N, 9,47; Cl, 11,64.
Ejemplo 65 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-[2,6-diisopropil-3-(2-etoxietiloxi)-fenil)acetamida
Se añadieron éter 2-bromoetiletílico (2 ml) y catalizador de fluoruro de potasio soportado sobre alúmina (40% en peso, 225 mg, 1,51 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)acetamida (150 mg, 0,30 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) seguido de agitación durante 41 horas. El catalizador se separó mediante filtración y el producto filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol saturado con amoníaco = 20:1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetato de etilo-hexano para proporcionar 120 mg (rendimiento, 70%) del compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 100-103ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3232, 2960, 1661, 1498, 1454.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,62-2,79 (8H, m),
2,86 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3,19 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s),
3,50 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,59 (2H, c, J = 7,0 Hz),
3,81 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz),
6,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,22-7,30 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,58 (1H, m),
8,56 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 568 (M^{+}), 276 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{44}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 65,46; H, 7,80; N, 9,85; S, 5,64
Encontrado: C, 65,16; H, 7,75; N, 9,81; S, 5,70.
Ejemplo 66 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxi-4-nitrofenil)acetamida
Se añadió nitrato de acetilo (145 mg, 0,75 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-acetamida (107 mg, 0,22 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) enfriando con hielo seguido de agitación durante 10 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, se alcalinizó añadiendo a eso una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo dos veces. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en cloroformo-acetato de etilo-hexano para proporcionar 60 mg (rendimiento, 51%) del compuesto deseado en forma de cristales polvorosos de color amarillo.
Punto de fusión: 139-141ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3256, 2962, 1690, 1480, 1454.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (6H, d, J = 7,0 Hz),
2,63-2,73 (4H, m), 2,73-2,79 (4H, m),
2,87 (4H, t, J = 6,9 Hz), 2,92 (1H, sept, J = 7,0 Hz),
3,20 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 3,22 (2H, s),
3,50 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,23-7,32 (2H, m),
7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,93 (1H, s),
8,83 (1H, s ancho), 11,10 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 541 (M^{+}), 377 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{35}N_{5}O_{5}S
Calculado: C, 59,87; H, 6,51; N, 12,93; S, 5,92
Encontrado: C, 59,81; H, 6,64; N, 12,94; S, 5,84.
Ejemplo 67 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)-acetamida
Se añadió carbonato de potasio (226 mg, 1,63 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 1-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]piperazina (206 mg, 0,41 mmoles) y N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)-2-bromoacetamida (140 mg, 0,41 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) seguido de agitación durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. Los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetato de etilo-hexano para proporcionar 179 mg (rendimiento, 81%) del producto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 156-158ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3277, 2936, 1665, 1499, 1455.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz),
2,05 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,62 (4H, m),
2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,73-2,79 (4H, m),
2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,24 (2H, s),
3,25 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz),
7,24-7,31 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,43 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,58 (1H, m), 8,83 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 539 (M^{+}), 193 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{37}N_{5}O_{4}S
Calculado: C, 62,31; H, 6,91; H, 12,98
Encontrado: C, 62,23; H, 6,94; N, 12,85.
Ejemplo 68 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-[2,6-diisopropil-3-(metiltio)fenil]-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 60 utilizando N-[3-amino-2,6-diisopropilfenil]-2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]acetamida en lugar de N-[3-amino-2,6-diisopropilfenil]-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos de color amarillo claro.
Punto de fusión: 126-127ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3271, 2961, 1662, 1499, 1454.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,13-1,22 (6H, m), 1,30-1,39 (6H, m),
2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,43 (3H, s),
2,51-2,57 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz),
2,72-2,80 (5H, m), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz),
7,16-7,31 (4H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,76 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 540 (M^{+}), 70 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{40}N_{4}O_{2}S_{2}
Calculado: C, 64,41; H, 7,46; N, 10,36
Encontrado: C, 64,46; H, 7,48; N, 10,55.
Ejemplo 69 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxi)fenil]-acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 61 utilizando 2-[4-(3-benzoxazol-2-iltio)propil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil]acetamida en lugar de 2-[4-[2-benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil]acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 176-178ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3263, 2960, 1665, 1496, 1454.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,9 Hz),
2,05 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,60 (4H, m),
2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70-2,77 (4H, m),
2,91 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,16 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3,21 (2H, s), 3,33 (2H, t, J = 6,9 Hz),
4,80 (1H, s ancho), 6,66 (1H, d, J = 3,4 Hz),
7,01 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,22-7,30 (2H, m),
7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,60 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 510 (M^{+}), 70 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}S
Calculado: C, 65,85; H, 7,50; N, 10,97.
Encontrado: C, 65,66; H, 7,52; N, 10,80.
Ejemplo 70 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-metoxifenil)-acetamida
Se disolvió 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-acetamida (150 mg, 0,29 mmoles) se disolvió en metanol (2 ml) y acetonitrilo (3 ml), después se añadieron a eso N,N-diisopropiletilamina (227 mg, 1,76 mmoles) y una solución de trimetilsilildiazometano en hexano (2,0 M, 0,88 ml, 1,76 mmoles) y la mezcla se agitó durante 14 horas. La solución de reacción se concentró, se alcalinizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 7:3) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetato de etilo y hexano para proporcionar 31 mg (rendimiento, 20%) del compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 105-107ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3289, 2959, 1663, 1501, 1454.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz),
2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,59 (4H, m),
2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71-2,78 (4H, m),
2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,19 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3,21 (2H, s), 3,33 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s),
6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,22-7,31 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,60 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 524 (M^{+}), 290 (100).
Ejemplo 71 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-[2,6-diisopropil-3-(2-etoxietiloxi)-fenil]acetamida
A una solución de N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]acetamida (180 mg, 0,61 mmoles) en DMF (3 ml) se añadieron éter 2-bromoetiletílico (2 ml) y catalizador de fluoruro de potasio soportado sobre alúmina (40% en peso, 355 mg, 2,39 mmoles) seguido de agitación a 50ºC durante 3 horas. Después de separar el catalizador mediante filtración, el producto filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) para proporcionar 90 mg (rendimiento, 42%) de N-(2,6-diisopropil-3-(2-etoxietiloxi)fenil)-2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]acetamida en forma de cristales polvorosos incoloros.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando N-(2,6-diisopropil-3-(2-etoxietiloxi)fenil)-2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]acetamida en lugar de N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 99-100ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3267, 2962, 1664, 1501, 1455.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz),
2,51-2,59 (4H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz),
2,70-2,77 (4H, m), 2,91 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3,16 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, s),
3,38 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,59 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,1 Hz),
4,09 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,31 (2H, m),
7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,59 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 582 (M^{+}), 139 (100).
Ejemplo 72 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenil)-acetamida
A una solución de carbonato de sodio (51 mg, 0,5 mmoles) en agua (1 ml) se añadió ácido sulfanílico (167 mg, 1,0 mmoles), la mezcla se calentó para disolver, después se añadió nitrito de sodio (73 mg, 1,1 mmoles) enfriando con hielo y se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (0,25 ml) para proporcionar una suspensión incolora.
Se añadió 3,5-diisopropilfenol (172 mg, 1,0 mmoles) a una solución de hidróxido de sodio (212 mg, 5,5 mmoles) en agua (1,2 ml), la mezcla se calentó para disolver, la suspensión preparada previamente se añadió gota a gota lentamente enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A eso se añadió hidrosulfito de sodio a 50ºC hasta que casi desapareció el color rojo de la solución de reacción y se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y la materia separada se recogió mediante filtración y se secó calentando a vacío para proporcionar 107 mg (rendimiento, 58%) de 4-amino-3,5-diisopropilfenol en forma de agujas de color púrpura.
Después se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 utilizando 4-amino-3,5-diisopropilfenol en lugar de 2,4,6-triisopropilanilina para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 162-164ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3307, 2961, 1665, 1499, 1455.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,17 (12H, d, J 6,8 Hz), 2,60-2,76 (8H, m),
2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,20 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz),
5,59 (1H, s ancho), 6,62 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m),
7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,47 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 496 (M^{+}), 97 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{36}N_{4}O_{3}S
Calculado: C, 65,29; H, 7,31; N, 11,28; S, 6,46
Encontrado: C, 65,35; H, 7,42; N, 11,12; S, 6,41.
Ejemplo 73 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(4-acetoxi-2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se añadió anhídrido acético (2 ml) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenil)acetamida (149 mg, 0,3 mmoles) en piridina (1 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se neutralizó añadiendo a esto una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) para proporcionar 166 mg (rendimiento, 100%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 126-129ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 3275, 1762, 1664, 1498.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20 (12H, d, J = 6,9 Hz), 2,30 (3H, s),
2,60-2,78 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,89 (2H, s),
7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,60 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 538 (M^{+}), 276 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{38}N_{4}O_{4}S \cdot 0,2 H_{2}O
Calculado: C, 64,23; H, 7,14; N, 10,33
Encontrado: C, 64,22; H, 7,03; N, 10,27.
Ejemplo 74 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-mesiloxifenil)-acetamida
Se añadió trietilamina (30 mg, 0,3 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenil)acetamida (50 mg, 0,1 mmoles) en THF (1 ml), después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (34 mg, 0,3 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 19:1) para proporcionar 47 mg (rendimiento, 82%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 115-117ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 3222, 1666, 1497, 1367.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,77 (8H, m),
2,85 (2H, t, J= 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,14 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,08 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m),
7,59 (1H, m), 8,63 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 574 (M^{+}), 125 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{38}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,3 H_{2}O
Calculado: C, 57,97; H, 6,71; N, 9,66
Encontrado: C, 58,06; H, 6,63; N, 9,56.
Ejemplo 75 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)-acetamida
Se añadió hidruro de sodio (7 mg, 0,3 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenil)acetamida (99 mg, 0,2 mmoles) en DMF (2 ml), la mezcla se calentó a 60ºC durante 10 minutos, y se añadió gota a gota yodometano (43 mg, 0,3 mmoles) seguido de agitación durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5 : 3) para proporcionar 44 mg (rendimiento, 43%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 115-117ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3238, 1662, 1500, 1455.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,78 (8H, m),
2,86 (2H, t, J= 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,81 (3H, s),
6,71 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m),
7,58 (1H, m), 8,45 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 510 (M^{+}), 276 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{36}N_{4}O_{3}S
Calculado: C, 65,85; H, 7,50; N, 10,97; S, 6,28
Encontrado: C, 65,80; H, 7,63; N, 10,71; S, 6,05.
Ejemplo 76 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(4-dietoxifosforiloxi-2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 75 utilizando cloruro dietilfosfórico en lugar de yodometano para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 108-109ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 3276, 1673, 1497, 1455.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (6H, m),
2,60-2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,22 (4H, m), 7,02 (2H, s),
7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m),
8,53 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 632 (M^{+}), 482 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{45}N_{4}O_{6}PS
Calculado: C, 58,84; H, 7,17; N, 8,85.
Encontrado: C, 59,00; H, 7,22; N, 8,79.
Ejemplo 77 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-[2,6-diisopropil-4-etoxicarbonil-metiloxifenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 75 utilizando acetato de bromoetilo en lugar de yodometano para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 118-120ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3330, 2939, 1766, 1662, 1499.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,18 (12H, d, 5 6,8 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,2 Hz),
4,61 (2H, s), 6,73 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m),
7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,48 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 582 (M^{+}), 363 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{42}N_{4}O_{5}S
Calculado: C, 63,89; H, 7,26; N, 9,61; S, 5,50.
Encontrado: C, 63,94; H, 7,33; N, 9,57; S, 5,54.
Ejemplo 78 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-[2,6-diisopropil-4-(2-etoxietil)-oxifenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 75 utilizando éter cloroetiletílico en lugar de yodometano para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 92-95ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3429, 3296, 1664, 1501, 1455.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,60-2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,96 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,61 (2H, c, J = 7,0 Hz),
3,79 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,5 Hz),
6,74 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m),
7,58 (1H, m), 8,46 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 568 (M^{+}), 405 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{44}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 65,46; H, 7,80; N, 9,85; S, 5,64.
Encontrado: C, 65,42; H, 7,75; N, 9,73; S, 5,68.
Ejemplo 79 Preparación de N-[2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
A una solución de 1-(2-hidroxietil)piperazina (2,60 g, 20 mmoles) en acetonitrilo (35 ml) se añadió carbonato de potasio (3,04 g, 22 mmoles) y se añadió gota a gota cloroacetonitrilo (1,51 g, 20 mmoles) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y después se agitó a 45ºC durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se separó mediante filtración, el producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol saturado con amoníaco = 20:1 \rightarrow 10:1) para proporcionar 3,20 g (rendimiento, 95%) de 4-(cianometil)piperazin-1-etanol.
Una solución de 4-(cianometil)piperazin-1-etanol (1,69 g, 10 mmoles) en THF (20 ml) se añadió a una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (20 ml, 20 mmoles) en una corriente de argón enfriando con hielo, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos y se calentó a reflujo durante 90 minutos. La solución de reacción se dejó enfriar, se diluyó con etanol enfriando con hielo y se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos después de añadir a eso una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. Esta se separó mediante filtración a través de Celite y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar 4-(aminoetil)piperazin-1-etanol.
A una solución de 4-(aminoetil)piperazina-1-etanol en cloroformo (20 ml) se añadió gota a gota una solución de isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,03 g, 10 mmoles) en cloroformo (20 ml) seguido de agitación durante 5 minutos. La solución de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, cloroformo \rightarrow cloroformo:metanol saturado con amoníaco = 20:1) para proporcionar 2,03 g (rendimiento, 54%) de N-[2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea.
Después se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando N-[2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropil-fenil)urea en lugar de N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 152-153ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3345, 3276, 1633, 1500.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,22-2,38 (10H, m),
2,70 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, c, J = 5,6 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz),
4,90 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,68 (1H, s ancho),
7,19-7,35 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 509 (M^{+}), 227 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{39}N_{5}O_{2}S
Calculado: C, 65,98; H, 7,71; N, 13,74; S, 6,29
Encontrado: C, 65,98; H, 7,63; N, 13,60; S, 6,24.
Ejemplo 80 Preparación de N-[2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 79 utilizando 2-mercaptobenzimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 120-122ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3329, 3280, 1632, 1567.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20 (12H, d, J = 6,1 Hz), 2,49-2,53 (10H, m),
2,86-2,89 (2H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,24-3,39 (4H, m),
4,81 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,70 (1H, s ancho),
7,14-7,20 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,23 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz),
7,43-7,56 (2H, m).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 508 (M^{+}), 156 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{40}N_{6}OS
Calculado: C, 66,11; H, 7,92; N, 16,52; S, 6,30.
Encontrado: C, 65,87; H, 8,02; N, 16,32; S, 6,26.
Ejemplo 81 Preparación de N-[2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 79 utilizando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 147-149ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3327, 3260, 1632, 1567.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,25-2,38 (10H, m),
2,70 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, c, J = 5,9 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 7,1 Hz),
4,91 (1H, t, 5,9 Hz), 5,67 (1H, s ancho),
7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7,26-7,34 (2H, m), 7,42 (1H, td, J = 8,1, 0,8 Hz),
7,76 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz),
7,86 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 525 (M^{+}), 293 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{39}N_{5}OS_{2}
Calculado: C, 63,96; H, 7,48; N, 13,32; S, 12,20.
Encontrado: C, 63,82; H, 7,51; N, 13,14; S, 12,27.
Ejemplo 82 Preparación de N-[2-[4-[2-(7-metoxicarbonil-benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 79 utilizando 7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 186-188ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3414, 3349, 1718, 1663, 1508.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,24-2,37 (10H, m),
2,72 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,25 (2H, c, J = 5,4 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,99 (3H, s), 4,38 (1H, t, J = 5,4 Hz),
5,67 (1H, s ancho), 7,20 (1H, d, J = 7,1 Hz),
7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz),
7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, 7,8, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 567 (M^{+}), 146 (100).
Análisis elemental como C_{30}H_{41}N_{5}O_{4}S
Calculado: C, 63,47; H, 7,28; N, 12,34; S, 5,65.
Encontrado: C, 63,53; H, 7,25; N, 12,10; S, 5,59.
Ejemplo 83 Preparación de N-[2-[4-[2-oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)etil]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 79 utilizando 2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 175-176ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3385, 3313, 1660, 1541.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,25-2,33 (10H, m),
2,73 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, c, J = 6,1 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,08 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz),
4,90 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,69 (1H, s ancho),
7,18 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz),
7,69 (1H, dd, J = 3,1, 1,5 Hz),
8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 510 (M^{+}), 97 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{38}N_{6}O_{2}S
Calculado: C, 63,50; H, 7,50; N, 16,46; S, 6,28.
Encontrado: C, 63,63; H, 7,50; N, 16,16; S, 6,21.
Ejemplo 84 Preparación de 4-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]etil]-N-(2,6-diisopropilfenil)-butiramida
A una solución de 2,6-diisopropilanilina (1,77 g, 10 mmoles) en cloroformo (30 ml) se añadió trietilamina (1,11 g, 11 mmoles), después se añadió gota a gota lentamente bromuro de 4-bromobutirilo (1,95 mg, 10,5 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N, agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediantecromatografía en columna de gel de sílice (120 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 7:1 \rightarrow 5 : 1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en hexano-acetona para proporcionar 2,06 g (rendimiento, 63%) de 4-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)butiraldehído en forma de agujas incolo-
ras.
Se añadió carbonato de potasio (1,11 g, 8 mmoles) a una solución de la amida (655 mg, 2 mmoles) y ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazina (983 mg, 2 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 25 : 1 \rightarrow cloroformo:metanol saturado con amoníaco = 10:1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetona-éter-hexano para proporcionar 117 mg (rendimiento, 12%) del compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 134-136ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3290, 1552, 1500.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,12 (12H, d, J = 6,3 Hz), 1,77-1,82 (2H, m),
2,34-2,41 (6H, m), 2,50-2,52 (6H, m),
2,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25-7,32 (2H, m),
7,53-7,58 (2H, m), 8,72 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 508 (M^{+}, 100).
Análisis elemental como C_{29}H_{40}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 68,47; H, 7,92; N, 11,01; S, 6,30
Encontrado: C, 68,31; H, 8,03; N, 11,25; S, 6,26.
Ejemplo 85 Preparación de trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se añadió gota a gota el nitrato de acetilo obtenido mezclando anhídrido de ácido acético (3,30 g, 33 mmoles) con ácido nítrico humeante (2,05 g, 33 mmoles) a 0ºC a una solución de 2-trifluorometilfenol (4,86 mg, 30 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) a 0ºC seguido de agitación durante 10 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (60 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:cloruro de metileno = 5 : 1) para proporcionar 2,1 g (rendimiento, 33%) de 2-nitro-6-trifluorometilfenol en forma de cristales de color amarillo claro.
Se añadió un catalizador de paladio sobre carbono al 10% (1,0 g) a una solución del nitrocompuesto resultante (2,0 g, 9,65 mmoles) en etanol (69 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se separó mediante filtración a través de Celite y el producto filtrado se concentró para proporcionar 1,70 g (rendimiento, 99%) de 2-amino-6-trifluorometilfenol en forma de cristales de color amarillo claro.
Se añadió ditiocarbonato de O-etilpotasio (1,68 g, 11 mmoles) a una solución del aminofenol (1,70 g, 11 mmoles) en etanol (30 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en agua, la solución se ajustó a pH 3-4 añadiendo a eso ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (60 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5 : 1) para proporcionar 1,73 g (rendimiento, 31%) de 2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol en forma de cristales de color pardo claro.
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incolo-
ras.
Punto de fusión: 135-137ºC (decomp.)
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3229, 1664, 1505.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,64-2,68 (4H, m),
2,71-2,75 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s),
3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz),
7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,59 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 548 (M^{+}), 261 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{35}F_{3}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 61,30; H, 6,43; N, 10,21; F 10,39
Encontrado: C, 61,31; H, 6,41; N, 10,15; F 10,16.
Ejemplo 86 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)acetamida
Se añadió carbonato de potasio (1,52 g, 11 mmoles) a una solución de 1-(2-hidroxietil)piperazina (1,43 g, 11 mmoles) y 2-bromo-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenil)-acetamida en acetonitrilo (50 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. Los cristales brutos se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 2,5 g (rendimiento, 69%) de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenil)acetamida en forma de agujas incoloras.
A una solución de la acetamida (640 mg, 1,76 mmoles) en una mezcla disolvente (10 ml) de metanol y acetonitrilo (1:4) se añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,43 ml, 2,46 mmoles) y trimetilsilildiazometano (1,23 ml, 2,46 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas. El residuo obtenido mediante la evaporación del disolvente se alcalinizó añadiendo hidróxido de sodio 2N y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente para proporcionar 550 mg (rendimiento, 83%) de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)acetamida en forma de cristales incoloros.
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 85 utilizando la acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 122-123ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3471, 3266, 2961, 1633, 1603.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,18 (12H, d, J = 7,0 Hz), 2,64-2,69 (4H, m),
2,69-2,74 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz),
2,97 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, s),
3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,81 (3H, s),
6,71 (2H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz),
8,45 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 578 (M^{+}), 111 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{27}F_{3}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 60,19; H, 6,44; N, 9,68; F 9,85
Encontrado: C, 60,43; H, 6,49; N, 9,63; F 9,57.
Ejemplo 87 Preparación de 2-[2-(7-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 85 utilizando 2-bromo-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetamida en lugar de 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 115-117ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3441, 3294, 1665, 1526, 1506.
^{1}H-NNR (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,46-2,69 (4H, s), 2,72-2,76 (4H, m),
2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3,22 (2H, s), 3,25 (1H, sept, J = 7,1 Hz),
3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz),
8,80 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 593 (M^{+}), 375 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{34}F_{3}N_{5}O_{4}S
Calculado: C, 56,65; H, 5,77; N, 11,80.
Encontrado: C, 56,66; H, 5,85; N, 11,75.
Ejemplo 88 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(metiltio-6-metil-3-piridil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 85 utilizando 2-bromo-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il]acetamida en lugar de 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 153-155ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3437, 3280, 1653, 1505.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, m), 2,52 (3H, s),
2,65-2,70 (4H, m), 2,73-2,78 (4H, m),
2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, s),
3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,67 (1H, s),
7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,55 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 571 (M^{+}), 354 (100).
Análisis elemental como C_{24}H_{28}F_{3}N_{5}O_{2}S_{3}
Calculado: C, 50,42; H, 4,94; N, 12,25.
Encontrado: C, 50,49; H, 4,98; N, 12,14.
Ejemplo 89 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 35 utilizando 2-bromo-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida en lugar de 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida para proporcionar el compuesto deseado.
Punto de fusión: 107-108ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3438, 3298, 1702, 1505.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz),
2,47 (3H,s), 2,64-2,71 (4H, m), 2,73-2,79 (4H, m),
2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, c, J = 7,3 Hz),
3,16 (2H, c, J 7,3 Hz), 3,19 (2H, s),
3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,70 (1H, s),
7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,52 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 599 (M^{+}), 538 (100).
Análisis elemental como C_{26}H_{22}F_{3}N_{5}O_{2}S_{3}
Calculado: C, 52,07; H, 5,38; N, 11,68.
Encontrado: C, 52,16; H, 5,43; N, 11,59.
Ejemplo 90 Preparación de 2-[4-[2-(7-tritluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 85 utilizando 2-bromo-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida en lugar de 2-bromo-N-(2,6-isopropilfenil)acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa de color claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 3312, 1702, 1506.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,46 (3H, s), 2,65-2,71 (4H, m), 2,73-2,80 (4H, m),
2,87 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (2H, s),
3,50 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,51 (2H, t, J= 7,0 Hz),
4,02 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s),
7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 627 (M^{+}), 111 (100).
Ejemplo 91 Preparación de 2-[4-[3-(7-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)propil]homopiperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 13 utilizando 2-mercapto-7-trifluorobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales de color amarillo claro.
Punto de fusión: 77-79ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3447, 3276, 1661, 1503.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5,9 Hz),
2,02 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,74-2,73 (4H, m), 2,92-2,96 (4H, m),
3,02 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s),
3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,28 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz),
8,77 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 576 (M^{+}), 153 (100).
Análisis elemental como C_{30}H_{39}F_{3}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 62,48; H, 6,82; N, 9,71; F 9,88.
Encontrado: C, 62,56; H, 6,85; N, 9,69; F 9,71.
Ejemplo 92 Preparación de 2-[4-[2-(7-acetilbenzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il-3-etil]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se añadió O-etilditiocarbonato de potasio (241 mg, 1,5 mmoles) a una solución de 3-amino-2-hidroxiacetofenona (113 mg, 0,75 mmoles) en etanol (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se concentró, a eso se añadió agua (20 ml) y la mezcla se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico diluido. La materia separada se recogió mediante filtración y se secó calentando a vacío para proporcionar 134 mg (rendimiento, 92%) de 7-acetil-2-mercaptobenzoxazol en forma de un sólido de color oscuro.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 7-acetil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 137-139ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3291, 2961, 1688, 1505.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,64-2,69 (4H, m),
2,73-2,77 (4H, m), 2,78 (3H, s),
2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,23 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 522 (Me), 314 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{38}N_{4}O_{3}S
Calculado: C, 66,64; H, 7,33; N, 10,72; S, 6,13
Encontrado: C, 66,57; H, 7,34; N, 10,70; S, 6,19.
Ejemplo 93 Preparación de 2-[4-[2-(7-acetilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 92 utilizando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas de color amarillo claro.
Punto de fusión: 185-186ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3454, 3270, 2961, 1686, 1657.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,19 (12H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (3H, s),
2,65-2,69 (4H, m), 2,72-2,77 (4H, m),
2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 7,0 Hz),
3,21 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,81 (3H, s),
6,71 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz),
7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz),
8,46 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 552 (M^{+}), 318 (100).
Ejemplo 94 Preparación de 2-[4-[3-(7-acetilbenzoxazol-2-iltio)propilhomopiperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 13 utilizando 7-acetil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 86-88ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 3303, 2960, 1637, 1653.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,37-1,93 (2H, m),
2,00-2,06 (2H, m), 2,67-2,70 (2H, m), 2,46-2,76 (7H, m),
2,92-2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,35 (2H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,0 Hz),
7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz),
7,37 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,75 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 550 (M^{+}), 84 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{42}N_{4}O_{3}S
Calculado: C, 67,61; H, 7,69; N, 10,17; S, 5,82
Encontrado: C, 67,37; H, 7,62; N, 10,18; S, 5,73.
Ejemplo 95 Preparación de 2-[4-[2-(7-t-butilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
El nitrato de acetilo obtenido mezclando anhídrido de ácido acético (1,35 g, 13,3 mmoles) con ácido nítrico humeante (13,3 mmoles) a 0ºC a una solución de 2-t-butilfenol (2,00 g, 13,3 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) a -20ºC seguido de agitación durante 5 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (60 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 3:1) para proporcionar 600 mg (rendimiento, 23%) de 2-t-butil-6-nitrofenol en forma de cristales de color amarillo. Se añadió un catalizador de paladio sobre carbono al 10% (250 mg) a una solución del nitrofenol (316 mg, 1,62 mmoles) en etanol (20 ml) y se agitó en atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se separó mediante filtración a través de Celite y el producto filtrado se evaporó a vacío para proporcionar 260 mg (rendimiento, 97%) de 2-amino-6-t-butilfenol en forma de cristales de color rojo. Se añadió O-etilditiocarbonato de potasio (242 mg, 1,51 mmoles) a una solución del aminofenol (227 mg, 1,37 mmoles) en etanol (10 ml) seguido de calentamiento a reflujo durante ocho horas. Tras dejar enfriar, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo resultante se disolvió en agua, se aciduló con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 4:1) para proporcionar 124 mg (rendimiento, 44%) de 7-t-butil-2-mercaptobenzoxazol en forma de cristales incoloros.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 7-t-butil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 138-140ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3431, 3286, 2961, 1664, 1503.
RMN H^{1} (CDC_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (9H, s),
2,63-2,68 (4H, m), 2,73-2,77 (4H, m),
2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz),
7,14 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,18-7,23 (3H, m),
7,29 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
8,61 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 536 (M^{+}), 263 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{44}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 69,37; H, 8,26; N, 10,44
Encontrado: C, 60,53; H, 8,21; N, 10,41.
Ejemplo 96 Preparación de 2-[4-[2-(7-t-butilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 89 utilizando 7-t-butil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 115-117ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3430, 3327, 1699, 1504, 1479.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz),
1,46 (9H, s), 2,47 (3H, s), 2,65-2,70 (4H, m),
2,76-2,81 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,0 Hz),
2,93 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, c, J = 7,3 Hz),
3,20 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,70 (1H, s),
7,16 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,44 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,54 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 587 (M^{+}), 381 (100).
Ejemplo 97 Preparación de 2-[4-[2-(5-cloro-7-isopropil-4-metilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se añadió nitrato de acetilo obtenido mezclando anhídrido de ácido acético (1,12 g, 11 mmoles) con ácido nítrico humeante (693 mg, 11 mmoles) a 0ºC a una solución de 4-cloro-2-isopropil-5-metilfenol (1,84 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) a 0ºC seguido de agitación durante 50 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (80 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:cloruro de metileno = 30:1 \rightarrow 10:1) para proporcionar 1,83 g (rendimiento, 83%) de 4-cloro-6-isopropil-3-metil-2-nitrofenol en forma de cristales de color amarillo claro.
Se añadió poco a poco zinc (6,4 g, 98 mmoles) a una solución del nitrocompuesto (1,88 g, 8,18 mmoles) en ácido acético (30 ml) enfriando con hielo. Después de agitar durante 1 hora, la solución de reacción se diluyó añadiendo a eso acetato de etilo y la mezcla se separó mediante filtración. El producto filtrado se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente para proporcionar 1,63 g (rendimiento, 99%) de 2-amino-4-cloro-6-isopropil-3-metilfenol en forma de aceite de color amarillo claro.
Se añadió O-etilditiocarbonato de potasio (1,60 g, 10 mmoles) a una solución del aminofenol (1,60 g, 8,0 mmoles) en etanol (30 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en agua, se aciduló a pH 3-4 añadiendo ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (70 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 7:1) para proporcionar 1,28 g (rendimiento, 66%) de 5-cloro-7-isopropil-2-mercapto-4-metilbenzoxazol en forma de agujas incoloras.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 5-cloro-7-isopropil-2-mercapto-4-metilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 162-163ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 3290, 2963, 1660, 1505.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz),
2,52 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2,73-2,77 (4H, m),
2,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,9 Hz),
3,22 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,23 (2H, s),
3,48 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,07 (1H, s),
7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz),
8,61 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 570 (M^{+}), 330 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{43}ClN_{4}O_{2}S
Calculado: C, 65,18; H, 7,59; N, 9,81
Encontrado: C, 65,19; H, 7,59; N, 9,83.
Ejemplo 98 Preparación de 2-[4-[2-(4,5,6-trimetoxibenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se añadió ácido sulfanílico (1,0 g, 6,0 mmoles) a una solución de carbonato de sodio (318 mg, 3,0 mmoles) en agua (5 ml) y se disolvió calentando, a eso se añadió una solución de nitrito de sodio (414 mg, 6,0 mmoles) en agua (1 ml) enfriando con hielo y se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (1,25 ml) para preparar una suspensión incolora.
Se añadió 3,4,5-trimetoxifenol (921 mg, 6,0 mmoles) a una solución de hidróxido de sodio (1,1 g, 27,5 mmoles) en agua (6 ml) y se disolvió calentando, después se añadió gota a gota la suspensión preparada previamente enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. A eso se añadió hidrosulfito de sodio a 50ºC hasta que casi desapareció el color rojo de la solución de reacción. La solución de reacción se dejó enfriar y se extrajo con éter tres veces y con acetato de etilo una vez. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente para proporcionar 640 mg (rendimiento, 64%) de 2-amino-3,4,5-trimetoxifenol bruto.
Se añadió O-etilditiocarbonato de potasio (321 mg, 2,0 mmoles) a una solución del aminofenol (199 mg, 1,0 mmoles) en etanol (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución de reacción se concentró, a eso se añadió agua (30 ml) y la mezcla se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico diluido. La materia separada se recogió mediante filtración, se secó calentando a vacío y se recristalizó en metanol, éter y hexano para proporcionar 155 mg (rendimiento, 64%) de 2-mercapto-4,5,6-trimetoxibenzoxazol en forma de agujas de color púrpura rojizo.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercapto-4,5,6-trimetoxibenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 126-129ºC (descomp.)
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3254, 2960, 1663, 1486.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,62-2,67 (4H, m),
2,72-2,77 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,43 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s),
4,32 (3H, s), 6,71 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,59 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 570 (M^{+}), 126 (100).
Análisis elemental como C_{30}H_{42}N_{4}O_{5}S
Calculado: C, 63,13; H, 7,42; N, 9,82; S, 5,62
Encontrado: C, 63,01; H, 7,35; N, 9,64; S, 5,51.
Ejemplo 99 Preparación de 2-[4-[2-(6,7-bis(metoxicarbonil)-benzoxazol-2-iltio]etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-di-isopropilfenil)acetamida
Se añadió gota a gota nitrato de acetilo obtenido mezclando anhídrido acético (3,6 g, 36 mmoles) con ácido nítrico humeante (2,16 g, 36 mmoles) a 0ºC a una solución de 3-hidroxiftalato de dimetilo (3,8 g, 18 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) a 0ºC seguido de agitación durante 40 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. Se obtuvo una mezcla 3:2 (4,34 g; rendimiento, 94%) de 3-hidroxi-4-nitroftalato de dimetilo y 3-hidroxi-6-nitroftalato de dimetilo en forma de un sólido de color amarillo. Esto se utilizó en la siguiente reacción sin separación ni purificación.
Se añadió un catalizador de paladio sobre carbono al 10% (2,5 g) a una solución de la mezcla del nitrocompuesto (4,3 g, 16,8 mmoles) en acetato de etilo (60 ml) y se agitó en atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se separó mediante filtración a través de Celite y el producto filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (50 ml), a esto se añadió O-etilditiocarbonato de potasio (1,76 g, 11,0 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se diluyó y aciduló con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en éter para proporcionar 1,61 g (rendimiento, 60%) de 6,7-bis(metoxicarbonil)-2-mercaptobenzoxazol en forma de cristales de color amarillo.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 6,7-bis(metoxicarbonil)-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 186-187ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3312, 2963, 1733, 1718, 1660.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,78 (8H, m),
2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 (3H, s),
4,01 (3H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz),
7,28 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,59 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 596 (M^{+}), 330 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{40}N_{4}O_{6}S
Calculado: C, 62,40; H, 6,76; N, 9,39; S, 5,37
Encontrado: C, 62,21; H, 6,76; N, 9,37; S, 5,40.
Ejemplo 100 Preparación de 2-[4-[2-(6,7-bis(metoximetil)-benzoxazol-2-iltio]etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-di-isopropilfenil)acetamida
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (4,39 g, 34,0 mmoles) a una solución de anhídrido 3-hidroxiftálico (5,0 g, 30,5 mmoles) en dicloroetano (60 ml), después se añadió gota a gota éter clorometilmetílico (2,57 g, 32,0 mmoles) enfriando con agua helada y la mezcla se hizo retornar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después se añadieron a eso adicionalmente N,N-diisopropiletilamina (2,20 g, 17,0 mmoles) y éter clorometilmetílico (1,28 g, 16,0 mmoles) seguido de agitación durante 1 hora. Tras la reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua seguido de extracción con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente para proporcionar 6,3 g (rendimiento, 99%) de anhídrido 3-metoximetiloxiftálico en forma de aceite incoloro.
Después de eso, se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (1,14 g, 30,0 mmoles) a una solución de anhídrido 3-metoximetiloxiftálico (3,0 g, 14,4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) enfriando con agua helada y la mezcla se hizo retornar a la temperatura ambiente seguido de agitación durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con éter (300 ml) y a eso se añadió una solución acuosa saturada (3 ml) de cloruro de amonio seguido de agitación durante 1 hora. La solución de reacción se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó mediante filtración a través de Celite y el producto filtrado se concentró para proporcionar 1,71 g (rendimiento, 60%) de 3-metoximetiloxi-1,2-bencenodimetanol en forma de aceite incoloro.
Se añadió hidruro de sodio (384 mg, 8,0 mmoles) a una solución del diol preparado anteriormente (714 mg, 3,6 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) enfriando con agua helada seguido de agitación durante 15 minutos. Después se añadió a eso yodometano (1,13 g, 8,0 mmoles) y la mezcla se hizo retornar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente para proporcionar 810 mg (rendimiento, 99%) de 1,2-bis(metoximetil)-3-metoximetiloxibenceno en forma de aceite incoloro.
Después se añadió ácido clorhídrico 2N (8 ml) a una solución del étermetoximetílico (810 mg) preparado anteriormente en tetrahidrofurano (12 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. La soolución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 10:1) para proporcionar 430 mg (rendimiento, 73%) de 2,3-bis(metoximetil)fenol en forma de aceite incoloro.
Se añadió gota a gota el nitrato de acetilo obtenido mezclando anhídrido acético (306 mg, 3,0 mmoles) con ácido nítrico humeante (189 mg, 3,0 mmoles) a 0ºC a una solución de 2,3-bis(metoximetil)fenol (483 mg, 2,65 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) a 0ºC seguido de agitación durante 40 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente para proporcionar una mezcla 2:1 (329 mg; rendimiento, 54%) de 2,3-bis(metoximetil)-6-nitrofenol y 2,3-bis(metoximetil)-4-nitrofenol en forma de un sólido de color amarillo. Este se utilizó en la siguiente reacción sin separación ni purificación.
Se añadió poco a poco zinc (1,13 g, 17 mmoles) a una solución del nitrocompuesto (329 mg, 1,44 mmoles) en ácido acético (5 ml) enfriando con agua. Después de agitar durante 40 minutos, la solución de reacción se diluyó añadiendo a eso acetato de etilo y la mezcla se filtró. El producto filtrado se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente para proporcionar 276 mg (rendimiento, 89%) de una mezcla 2:1 de 2-amino-5,6-bis(metoximetil)fenol y 4-amino-2,3-bis(metoximetil)fenol en forma de aceite. Este se utilizó en la siguiente reacción sin separación ni purificación.
En ese caso, el aminofenol (276 mg, 1,29 mmoles) se disolvió en etanol (10 ml) y a eso se añadió O-etilditiocarbonato de potasio (228 mg, 1,42 mmoles) seguido de calentamiento a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se aciduló añadiendo a eso ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, hexano:acetona = 5 : 3) para proporcionar 182 mg (rendimiento, 59%) de 6,7-bis(metoximetil)-2-mercaptobenzoxazol en forma de un sólido de color pardo.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando el 6,7-bis(metoximetil)-2-mercaptobenzoxazol preparado antes en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 96-97ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3290, 2961, 1662, 1506, 1125.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,78 (6H, m),
2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,22 (2H, s), 3,40 (6H, s), 3,48 (2H, t, J = 6,8 Hz),
4,63 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz),
7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 568 (M^{+}), 330 (100).
Análisis elemental como C_{31}H_{44}N_{4}O_{4}S
Calculado: C, 65,46; H, 7,80; N, 9,85
Encontrado: C, 65,41; H, 7,75; N, 9,71.
Ejemplo 101 Preparación de 2-[4-[2-(6,7-bis(metoximetil)-benzoxazol-2-ltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 89 utilizando 6,7-bis(metoxietil)-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 118-120ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3334, 2926, 1699, 1561, 1501.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz),
2,47 (3H, s), 2,64-2,69 (4H, m), 2,75-2,88 (4H, m),
2,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (2H, c, J = 7,4 Hz),
3,15 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,20 (2H, s), 3,40 (3H, s),
3,41 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, s),
4,77 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 619 (M^{+}), 381 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{41}N_{5}O_{4}S_{3}
Calculado: C, 56,19; H, 6,67; N, 11,30.
Encontrado: C, 56,27; H, 6,67; N, 11,19.
Ejemplo 102 Preparación de 2-[4-[2-(7-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio]etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se añadió gota a gota lentamente una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (10 ml), en atmósfera de argón a -78ºC, a una solución de 2-mercapto-7-metoxicarbonilbenzoxazol (1,1 g, 5,0 mmoles) en THF (20 ml) seguido de agitación durante 30 minutos. A esa temperatura, se añadió gota a gota lentamente una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (5 ml) seguido de agitación durante 30 minutos. Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción para descomponer el hidruro de aluminio en exceso, después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución diluida de ácido clorhídrico y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El producto bruto resultante se recristalizó en hexano-acetona-metanol para proporcionar 348 mg (rendimiento, 94%) de 7-hidroximetil-2-mercaptobenzoxazol en forma de agujas incoloras.
Después de eso, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 7-hidroximetil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 138-139ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3331, 2962, 1657, 1507, 1427.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,55-2,65 (3H, m),
2,79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,11 (2H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,8 Hz),
4,74 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,5 Hz),
7,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz),
7,26 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz),
7,45 (1H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz), 8,77 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 510 (M^{+}), 316 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}S
Calculado: C, 65,85; H, 7,50; N, 10,97
Encontrado: C, 65,77; H, 7,64; N, 10,84.
Ejemplo 103 Preparación de 2-[4-[2-[7-(pirazol-3-il)benzoxazol-2-iltio]etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
Se añadió gota a gota dimetilacetal de dimetilformamida (146 mg, 1,2 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(7-acetilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida (214 mg, 0,4 mmoles) en DMF (15 ml), seguido de agitación a 80ºC durante 4 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución diluida de ácido clorhídrico sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar 245 mg de 2-[4-[2-[7-(3-dimetilaminoacriloil)benzoxazol-2-iltio]etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida.
A una solución de la enamina (245 mg, 0,4 mmoles) en metanol (6 ml) se añadieron ácido acético (123 mg, 2,05 mmoles) y monohidrato de hidrazina (102 mg, 2,05 mmoles) seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, hexano : acetona = 5 : 3) para proporcionar 129 mg (rendimiento, 58%) del compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 181-183ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3262, 2960, 2360, 1655, 1500.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,76 (6H, m),
2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,23 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz),
6,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,55 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,71 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,62 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 546 (M^{+}), 342 (100).
Análisis elemental como C_{30}H_{38}N_{6}O_{2}S
Calculado: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37
Encontrado: C, 65,89; H, 7,06; N, 15,22.
Ejemplo 104 Preparación de 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se añadió carbonato de potasio (16,5 g, 120,1 mmoles) a una solución de ácido 3-nitrosalicílico (10 g, 54,6 mmoles) en DMF (100 ml) y se añadió gota a gota bromuro de bencilo (14,3 ml, 120,1 mmoles). La mezcla se agitó a 80ºC durante 12 horas y la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente para proporcionar 16,1 g (rendimiento, 81%) de 2-benziloxi-3-nitrobenzoato de bencilo en forma de un aceite de color pardo.
A una suspensión del compuesto éster bencílico (4,42 g, 12,2 mmoles) en etanol (30 ml) se añadió una solución acuosa (30 ml) de hidróxido de potasio (1,37 g, 24,4 mmoles) seguido de agitación a 50ºC durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, se lavó con éter, se aciduló con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (90 q de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano : acetona : ácido acético = 25 : 25 : 1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetona-hexano para proporcionar 2,1 g (rendimiento, 63%) de ácido 2-benciloxi-3-nitrobenzoico en forma de cristales incoloros.
A una solución del ácido benzoico (2,1 g, 7,69 mmoles) en t-butanol (70 ml) se añadieron gota a gota trietilamina (3,2 ml, 23,1 mmoles) y difenilfosforilazida (1,7 ml, 7,69 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 2N, agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (90 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano : acetona = 5 : 1) para proporcionar 1,61 g (rendimiento, 61%) de N-t-butoxicarbonil-2-benziloxi-3-nitroanilina en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una solución del compuesto anilina (1,41 g, 4,1 mmoles) en ácido trifluoroacético (30 ml) se añadió gota a gota tioanisol (4,8 ml, 4 mmoles) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, se neutralizó con una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano : acetona = 3 : 1) para proporcionar 430 mg (rendimiento, 68%) de 2-amino-6-nitrofenol en forma de cristales de color púrpura rojizo.
A una solución del compuesto fenol (430 mg, 2,8 mmoles) en etanol (30 ml) se añadió O-etilditiocarbonato de potasio (497 mg, 3,1 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se aciduló con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, cloroformo : metanol = 10 : 1) para proporcionar 381 mg (rendimiento, 69%) de 2-mercapto-7-nitrobenzoxazol en forma de cristales de color amarillo.
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercapto-7-nitrobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas de color amarillo claro.
Punto de fusión: 153-155ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3437, 3226, 1662, 1532, 1505.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,65-2,70 (4H, m),
2,72-2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz),
7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,3 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz),
8,07 (1H, dd, J= 8,3, 1,0 Hz), 8,60 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 525 (M^{+}), 125 (100).
Análisis elemental como C_{27}H_{35}N_{5}O_{4}S
Calculado: C, 61,69; H, 6,71; N, 13,32
Encontrado: C, 61,77, H, 6,79; N, 13,16.
Ejemplo 105 Preparación de 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 104 utilizando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas de color amarillo claro.
Punto de fusión: 165-166ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3271, 2963, 1659, 1600, 1534.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,65-2,71 (4H, m),
2,71-2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s),
3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s),
7,43 (1H, dd, J = 8,3, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz),
8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 555 (M^{+}), 70 (100).
Análisis elemental como C_{28}H_{37}N_{5}O_{5}S
Calculado: C, 60,52; H, 6,71; N, 12,60
Encontrado: C, 60,49, H, 6,71; N, 12,58.
Ejemplo 106 Preparación de 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 104 utilizando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro.
Punto de fusión: 50-52ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3292, 2929, 2817, 1699, 1532.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,4 Hz),
2,47 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2,72-2,77 (4H, m),
2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, c, J = 7,3 Hz),
3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,16 (2H, c, J = 7,4 Hz),
3,19 (2H, s), 6,70 (1H, s),
7,43 (1H, dd, J = 8,4, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz),
8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (1H, s ancho).
Ejemplo 107 Preparación de 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 104 utilizando 2-[4-(2-hidroxietil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro.
Punto de fusión: 57-59ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3299, 2962, 2818, 1702, 1559.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,35 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,46 (3H, s), 2,64-2,69 (4H, m), 2,72-2,76 (4H, m),
2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,18 (2H, s),
3,50 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,9 Hz),
4,02 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s),
7,43 (1H, dd, J = 8,3, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz),
8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 604 (M^{+}), 409 (100).
Ejemplo 108 Preparación de 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 104 utilizando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro.
Punto de fusión: 70-72ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3290, 2966, 2820, 1683, 1530.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,22 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,32 (6H, d, J = 7,2 Hz),
2,60-2,85 (8H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,99 (1H, sept, J = 6,5 Hz), 3,23 (2H, s),
3,26 (1H, sept, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 8,0 Hz),
7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1H, d, J 8,0 Hz),
8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,79 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 570 (M^{+}), 321 (100).
Ejemplo 109 Preparación de 2-[4-[2-(5-cloro-7-isopropil-4-metilbenzoxazol-2-iltio]etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 97 utilizando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 120-122ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 2968, 1690, 1481, 1216.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz),
1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s),
2,66-2,71 (4H, m), 2,75-2,81 (4H, m),
2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,93 (2H, c, J = 7,3 Hz),
3,15 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, s),
3,22 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz),
6,70 (1H, s), 7,07 (1H, s), 8,53 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 621 (M^{+}), 368 (100).
Análisis elemental como C_{29}H_{40}ClN_{5}O_{2}S_{3}
Calculado: C, 55,97; H, 6,48; N, 11,25.
Encontrado: C, 56,26; H, 6,40; N, 11,17.
Ejemplo 110 Preparación de 2-[4-[3-(5-cloro-7-isopropil-4-metilbenzoxazol-2-iltio)propil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-metoxifenil)acetamida
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (513 mg, 3,97 mmoles) y una solución de trimetilsilildiazometano en hexano (2,0 M, 2,0 ml, 3,97 mmoles) a una solución de N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-2-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-il]acetamida (500 mg, 1,32 mmoles) en una mezcla disolvente de metanol (8 ml) y acetonitrilo (12 ml) y la mezcla se agitó durante cuatro días. Tras la reacción, el disolvente se evaporó. El residuo se alcalinizó añadiendo una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, cloroformo : metanol = 10 : 1) para proporcionar 449 mg (rendimiento, 87%) de N-(2,6-diisopropil-3-metoxifenil)-2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]acetami-
da.
A una solución del alcohol (150 mg, 0,38 mmoles) en THF (3 ml) se añadieron trietilamina (50 mg, 0,50 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmoles), después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (53 mg, 0,46 mmoles) enfriando con hielo y agitando, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Tras la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron a eso 5-cloro-7-isopropil-2-mercapto-4-maetilbenzoxazol (93 mg, 0,33 mmoles), carbonato de potasio (64 mg, 0,46 mmoles) y 18-corona-6 (10 mg, 0,04 mmoles) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, cloroformo : metanol = 50 : 1) y los cristales resultantes se recristalizaron en acetato de etilo-hexano para proporcionar 91 mg (rendimiento, 39%) del compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incolo-
ros.
Punto de fusión: 126-127ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3288, 2962, 1663, 1501, 1491.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz),
1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, quint, J = 7,0 Hz),
2,50-2,60 (4H, m), 2,52 (3H, s),
2,54 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,70-2,79 (4H, m),
2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,13-3,26 (2H, m),
3,21 (2H, s), 3,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,80 (3H, s),
6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H, s)
7,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,59 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 616 (M^{+}+1), 139 (100).
Ejemplo 111 Preparación de N-(2,6-diisopropil-3-metoxifenil)-2-[4-[3-(7-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]acetamida
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 110 utilizando 2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol en lugar de 5-cloro-7-isopropil-2-mercapto-4-metilbenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales polvorosos incoloros.
Punto de fusión: 139-141ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3278, 2960, 1664, 1506, 1332.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz),
2,06 (2H, quint, J 6,9 Hz), 2,50-2,60 (4H, m),
2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71-2,78 (42, m),
2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,18 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3,21 (2H, s), 3,39 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s),
6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,38 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,60 (1H, s ancho).
Ejemplo 112 Preparación de 2-[4-[2-(7-metiltiobenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se disolvió N-t-butoxicarbonil-2-benziloxi-3-nitroanilina (9,37 g, 27,2 mmoles) en metanol (150 ml), a eso se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (7,84 g, 45,5 mmoles) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 12 horas. La solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 6:1) para proporcionar 6,44 g (rendimiento, 96,9%) de 2-benciloxi-3-nitroanilina en forma de un aceite de color pardo amarillento.
A la nitroanilina (5,80 g, 23,7 mmoles) resultante se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml) enfriando con hielo y, con agitación, se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (4,27 g, 61,9 mmoles) en agua (5 ml) a la suspensión resultante durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora en un baño de hielo, se ajustó a pH 7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después se añadió a eso tiometóxido de sodio (2,00 g, 28,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Esto se agitó a 80ºC durante 10 minutos más, la solución de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (150 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:benceno = 2:1) y los cristales brutos resultantes se recristalizaron en acetato de etilo-hexano para proporcionar 0,87 g (rendimiento, 19,8%) de 2-metiltio-6-nitrofenol en forma de agujas de color pardo amarillento.
El nitrofenol (290 mg, 1,57 mmoles) se disolvió en ácido acético (13 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml) y, enfriando con agua, se añadió a eso polvo de zinc (411 mg, 6,28 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, la solución de reacción se separó mediante filtración y el producto filtrado se neutralizó con hidróxido de sodio 2N y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 230 mg (rendimiento, 94%) de 2-amino-6-metiltiofenol en forma de agujas de color pardo claro.
A una solución del compuesto fenólico (230 mg, 1,48 mmoles) en etanol (30 ml) se añadió O-etilditiocarbonato de potasio (285 mg, 1,78 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, se aciduló con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 224 mg (rendimiento, 77%) de 2-mercapto-7-metiltiobenzoxazol en forma de cristales de color amarillo.
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercapto-7-metiltiobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 120-121ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3247, 2960, 1660, 1499, 1414.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,20 (12H, d, J = 7,0 Hz), 2,59 (3H, s),
2,60-2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,13-7,31 (5H, m),
7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,61 (1H, s ancho).
EM-IE m/z (intensidad relativa): 526 (C), 125 (100).
Ejemplo 113 Preparación de 2-[4-[2-(7-metanosulfonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida
Se añadió tetrahidrato de perborato de sodio (640 mg, 4,16 mmoles) a una solución de 2-metiltio-6-nitrofenol (120 mg, 0,648 mmoles) en ácido acético (6 ml) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 4 horas. El residuo obtenido concentrando la solución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, cloroformo \rightarrow cloroformo:metanol = 50:1 \rightarrow cloroformo: metanol = 4:1), el residuo resultante se suspendió en ácido acético (12 ml), enfriando con agua helada, después se añadieron a eso zinc (450 mg, 6,88 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml) y la mezcla se hizo retornar a la temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se neutralizó añadiendo a eso una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 10:1) para proporcionar 26 mg (rendimiento, 21%) de 2-amino-6-metanosulfonilfenol en forma de un aceite de color pardo.
Se añadió O-etilditiocarbonato de potasio (67,3 mg, 0,420 mmoles) a una solución del compuesto fenólico (25,5 mg, 0,136 mmoles) en etanol (8 ml) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 9 horas. La solución de reacción se concentró, se añadió ácido clorhídrico 1N al residuo hasta que el pH llegó a 4 y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2,5 g de gel de sílice; disolvente de desarrollo, cloroformo:metanol = 10:1) para proporcionar 29,4 mg (rendimiento, 94,4%) de 2-mercapto-7-metanosulfonil-benzoxazol en forma de un sólido de color pardo. Esto se recristalizó en metanol-cloroformo-éter para proporcionar cristales de color pardo claro.
Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 utilizando 2-mercapto-7-metanosulfonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proporcionar el compuesto deseado en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 125-128ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3449, 1660, 1503, 1426, 1322.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
\newpage
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,66-2,71 (4H, m),
2,74-2,81 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s), 3,26 (3H, s),
3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,19 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz),
7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,60 (1H, s ancho).
Aplicabilidad industrial
La presente invención ofrece inhibidores de ACAT, un agente para inhibir el transporte de colesterol intracelular, un agente para disminuir el colesterol en sangre o un agente para suprimir la formación de espuma en el macrófago que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) anterior o las sales o solvatos del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Así, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para la terapia y la prevención, un agente para la terapia y la prevención y un método para la terapia y la prevención de enfermedades tales como la hiperlipemia, la arteriosclerosis, la arteriosclerosis cervical y cerebral, los trastornos cerebrovasculares, la cardiopatía isquémica, la arteriosclerosis coronaria, la nefrosclerosis, la nefrosclerosis arteriosclerótica, la nefrosclerosis esclerótica arteriocapilar, la nefrosclerosis maligna, la enteropatía isquémica, la oclusión aguda de los vasos mesentéricos, la angina mesentérica crónica, la colitis isquémica, el aneurisma aórtico y la arteriosclerosis obliterante (ASO).

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato de un compuesto de fórmula (I):
39
donde
l es de 1 a 10;
m es 2 o 3;
n es de 1 a 3;
X es -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Y es -NR^{1}-, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
Z es un enlace sencillo o -NR^{2}-;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos, o sililalquilo opcionalmente sustituido que comprende un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos, o sililalquilo opcionalmente sustituido que comprende un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
40
(i) un grupo
41
(ii) un resto divalente no sustituido de benceno, piridina, ciclohexano o naftaleno; o
(iii) un resto divalente sustituido de benceno, piridina, ciclohexano o naftaleno;
y donde
los sustituyentes opcionales para los grupos alquilo C_{1}-C_{8} lineales o ramificados anteriores se seleccionan entre los grupos W1;
los sustituyentes opcionales para los grupos hidrocarbonados aromáticos de seis miembros y los grupos heterocíclicos de cinco a siete miembros anteriores se seleccionan entre los grupos W2; y
los sustituyentes para los restos divalentes sustituidos anteriores se seleccionan entre los grupos W3;
cada grupo W1 es hidroxilo, alcoxi C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, alquiltio C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, alcoxicarbonilo C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, alquilcarboniloxi C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, halógeno, amino o nitro;
cada grupo W2 es alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquiltio C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, nitro, un grupo ácido fosfórico, di-(alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada)-fosforiloxi, sulfonamida, amino, amino sustituido y alquilendioxi C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada;
cada grupo W3 es alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquiltio C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfinilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, hidroxialquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, un grupo ácido fosfórico, ciano, nitro, sulfonamida, amino opcionalmente sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, sililalquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, o un resto opcionalmente sustituido de un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros saturado o insaturado que contiene de uno a cuatro átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos; o un grupo alquilendioxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada;
y donde
los sustituyentes opcionales para los grupos W2 y W3 distintos de los grupos amino sustituidos, aminoalquilo sustituidos y sililalquilo sustituidos W2 y W3, se seleccionan entre los grupos W1;
los sustituyentes para los grupos amino sustituidos y aminoalquilo sustituidos W2 y W3 se seleccionan entre los grupos W4; y los sustituyentes para los grupos sililalquilo sustituidos W2 y W3 se seleccionan entre los grupos W5;
cada grupo W4 se selecciona entre alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos y un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7-20 carbonos, los dos grupos W4 del grupo amino pueden formar un anillo opcionalmente sustituido de cinco a siete miembros junto con el átomo de nitrógeno del grupo amino, uno o más átomos de carbono de ese anillo se pueden reemplazar por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno, estando seleccionados los sustituyentes opcionales para los grupos W4 entre alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquiltio C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfinilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilsulfoniloxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, alquilcarbonilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, halógeno, hidroxilo, nitro, un grupo ácido fosfórico, di-(alcoxi C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada)- fosforiloxi, sulfonamida, un grupo amino y alquilendioxi C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada; y
cada grupo W5 se selecciona entre alquilo C_{1} a C_{8} de cadena lineal o ramificada, un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos o aralquilo de 7-20 carbonos;
y Ar es un grupo hidrocarbonado aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos donde los sustituyentes opcionales para Ar se seleccionan entre los grupos W2 como se ha definido antes.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, donde Ar es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo que puede estar sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilcarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un grupo ácido fosfórico, un grupo di-(alcoxi)-fosforiloxi, un grupo sulfonamida, un grupo amino opcionalmente sustituido y un grupo alquilendioxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo, donde
y donde
42
R_{3}, R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, un grupo ácido fosfórico, ciano, nitro, sulfonamida, amino opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, sililalquilo opcionalmente sustituido y restos heterocíclicos, o dos cualesquiera de R_{3}, R_{4} y R_{5} forman juntos un grupo alquilendioxi.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo, donde
43
44
y donde
R_{6} y R_{7}, R_{6}' y R_{7}', R_{6}'' y R_{7}'', R_{6}''' y R_{7}''' son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, ácido fosfórico, sulfonamida, amino opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, sililalquilo opcionalmente sustituido y restos heterocíclicos; o dos cualesquiera de R_{6} y R_{7}; R_{6}' y R_{7}'; R_{6}'' y R_{7}''; R_{6}''' y R_{7}''' pueden formar un grupo alquilendioxi.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 que comprende una cantidad eficaz del compuesto, sal o solvato y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto, sal o solvato como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso como inhibidor de ACAT, agente para inhibir el transporte de colesterol intracelular, agente para disminuir el colesterol en sangre o agente para suprimir la formación de espuma en el macrófago.
8. Un compuesto, sal o solvato como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso como agente para la terapia y la prevención de enfermedades tales como la hiperlipemia, la arteriosclerosis, la arteriosclerosis cervical y cerebral, los trastornos cerebrovasculares, la cardiopatía isquémica, la arteriosclerosis coronaria, la nefrosclerosis, la nefrosclerosis arteriosclerótica, la nefrosclerosis esclerótica arteriocapilar, la nefrosclerosis maligna, la enteropatía isquémica, la oclusión aguda de los vasos mesentéricos, la angina mesentérica crónica, la colitis isquémica, el aneurisma aórtico y la arteriosclerosis obliterante (ASO).
9. El uso de un compuesto, sal o solvato como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el uso como inhibidor de ACAT, agente para inhibir el transporte de colesterol intracelular, agente para disminuir el colesterol en sangre o agente para suprimir la formación de espuma en el macrófago.
10. El uso según la reivindicación 9, donde el medicamento es para el uso como agente para la terapia y la prevención de enfermedades tales como la hiperlipemia, la arteriosclerosis, la arteriosclerosis cervical y cerebral, los trastornos cerebrovasculares, la cardiopatía isquémica, la arteriosclerosis coronaria, la nefrosclerosis, la nefrosclerosis arteriosclerótica, la nefrosclerosis esclerótica arteriocapilar, la nefrosclerosis maligna, la enteropatía isquémica, la oclusión aguda de los vasos mesentéricos, la angina mesentérica crónica, la colitis isquémica, el aneurisma aórtico y la arteriosclerosis obliterante (ASO).
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