ES2252765T3 - Compuestos de anilida como inhibidores de acat. - Google Patents
Compuestos de anilida como inhibidores de acat.Info
- Publication number
- ES2252765T3 ES2252765T3 ES97108154T ES97108154T ES2252765T3 ES 2252765 T3 ES2252765 T3 ES 2252765T3 ES 97108154 T ES97108154 T ES 97108154T ES 97108154 T ES97108154 T ES 97108154T ES 2252765 T3 ES2252765 T3 ES 2252765T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- mmol
- carbon atoms
- atoms
- crystals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE ANILIDA Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. LA INVENCION SE REFIERE A LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) A LO QUE AR ES UN GRUPO ARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; R {SUB,4} Y R {SUB,5} SON IDENTICOS O DIFERENTES, Y CADA UNO ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, O UN GRUPO ALCOXI INFERIOR; Y R {SUB,4} Y R {SUB,5} PUEDEN FORMAR JUNTOS UN GRUPO ALQUILENO INFERIOR DEL CUAL UNA O MAS UNIDADES PUEDEN ESTAR OPCIONALMENTE SUSTITUIDAS POR ATOMOS DE OXIGENO Y/O AZUFRE OXIGENO O AZUFRE, O UN GRUPO SULFOXIDO O SULFONA {SUB,6}; UPO ALQUILENO INFERIOR; Y N ES UN NUMERO ENTERO DE 0 A 15 Y SUS SALES Y SOLVATOS. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SON UTILES COMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ESPECIALMENTE COMO INHIBIDORES (ACAT) DE COLESTEROL ACILTRANSFERASA A DE COENZIMA DE ACILO.
Description
Compuestos de anilida como inhibidores de
ACAT.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de anilida y a composiciones farmacéuticas que comprenden
compuestos de anilida.
Con los cambios recientes en los hábitos de
alimentación de los japoneses hacia los de estilo occidental de
tomar alimentos y bebidas de elevado contenido de calorías y de
colesterol, basados en la mejora del nivel de vida en Japón, y con
el reciente incremento de la población anciana de Japón, se están
incrementando rápidamente los casos de hiperlipemia y de trastornos
arterioscleróticos resultantes de la hiperlipemia, comportando un
problema social en Japón. La quimioterapia convencional para los
casos de hiperlipemia y de arterioesclerosis esencialmente pretende
reducir los niveles de lípidos en sangre que participan en los
trastornos, pero no se centra en los focos mismos de
arterioesclerosis con el fin de curarlos.
La acil coenzima A colesterol aciltransferasa
(ACAT) es un enzima que cataliza la transformación del colesterol
en ésteres de colesterol, aunque desempeña un papel importante en el
metabolismo del colesterol y en la absorción del mismo a través del
sistema digestivo. Se cree que la inhibición de ACAT, que podría
catalizar la esterificación del colesterol libre en las células
epiteliales del intestino delgado, provoca la inhibición de la
absorción del colesterol en el intestino, mientras que la
inhibición de la formación de los ésteres de colesterol en el
hígado, basada en la inhibición de ACAT, provoca la inhibición de la
secreción de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) en la
sangre, resultando de esta manera en una reducción del nivel de
colesterol en sangre. Es previsible que muchos inhibidores
conocidos de ACAT actúen sobre la ACAT en el intestino delgado y en
el hígado como agentes antihiperlipémicos, reduciendo de esta
manera el nivel de colesterol en sangre.
Por ejemplo, como inhibidores de ACAT, la patente
US nº 4.716.175 da a conocer la
2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)dodecanamida,
y la patente europea nº 372.445 da a conocer la
N'-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea.
Sin embargo, muchos inhibidores conocidos de ACAT se han dirigido
específicamente hasta el momento a la reducción del colesterol en
sangre como agentes antihiperlipémicos, y se han administrado a
pacientes en grandes cantidades con el fin de expresar sus efectos.
Por lo tanto, cuando se utilizan en la etapa de examen clínico,
muchos pacientes han experimentado diversos efectos secundarios,
tales como hemorragias intestinales, trastornos intestinales,
diarrea y trastornos hepáticos, dificultando la utilización clínica
de los inhibidores de ACAT.
La patente WO 92/09582 da a conocer compuestos
con un sustituyente determinado en la posición 2 del esqueleto
imidazol; y el documento
EP-A-477.778 da a conocer compuestos
con determinados sustituyentes en las posiciones 4 y 5 del
esqueleto imidazol. Por ejemplo, se dan a conocer
5-[2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2H-benzopirán-6-il]oxi-2,2-dimetil-N-(2,6-diisopropilfenil)pentanamida
(ver el documento WO 92/09582),
N-(2,6-diisopropilfenil)-2-(tetradeciltio)acetamida
(ver los documentos JP 92-500533, WO 92/09572),
N-butil-N'-[2-{3-(5-etil-4-fenil-1-il)propoxi}-6-metilfenil]urea
(ver la patente EP nº 477.778) y
N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-2-benzoxazolamina
(ver la patente WO 93/23392), y se da a conocer que estos
compuestos presentan actividades inhibitorias de ACAT. Sin embargo,
las estructuras químicas de estos compuestos son bastante diferentes
de las de los compuestos de la presente invención.
Se dan a conocer
3-(benzotiazol-2-iltio)-N-(fenil)propanamida,
3-(benzotiazol-2-iltio)-N-(fenil)etanamida
y
3-(benzotiazol-2-iltio)-N-(p-clorofenil)etanamida
en J. Chem. Eng. Data 27:207 (1982) y
3-(benzoxazol-2-iltio)-N-(fenil)propanamida
se da a conocer en Fungitsidy, Ed. Melnikov, N. N. Izd. Fan Uzb.
SSR: Tashkent, USSR, 82-88 (1980).
La arterioesclerosis es un trastorno
caracterizado por un incremento en el grosor de la capa intimal y
por una acumulación de lípidos en los vasos sanguíneos. A partir de
estudios recientes sobre la arterioesclerosis, se prevé que la
inhibición de las células espumosas derivadas de macrófagos, que
desempeñan el papel clave en la formación de focos de
arterioesclerosis, reducirá la incidencia de los mismos. En los
focos de arterioesclerosis ateromatosa, se observan células
espumosas derivadas de macrófagos (que presentan gotas lipídicas de
ésteres de colesterol en su interior), y la formación de estas
células espumosas a partir de macrófagos se considera que se
encuentra estrechamente relacionada con el crecimiento de los focos
de arterioesclerosis. Además, se ha informado de que la actividad
de ACAT en las paredes de los vasos sanguíneos en sitios de lesiones
arterioescleróticas se encuentra incrementada y que los ésteres de
colesterol se acumulan sobre las paredes de los vasos sanguíneos en
dichos sitios (ver Gillies, P.J. et al., Exp. Mole. Pathol.
44:329-339 (1986)).
Debido a que la inhibición de la esterificación
del colesterol por parte de un inhibidor de ACAT produce en las
células colesterol libre que resulta transportado fuera de las
mismas por una lipoproteína de alta densidad (HDL) y transportado
hasta el hígado (contratransferencia de colesterol por parte de
HDL), donde resulta metabolizado, se prevé que este inhibidor de
ACAT podría inhibir la acumulación de los ésteres de colesterol en
los sitios de las lesiones arterioescleróticas. Como resultado, se
prevé que los inhibidores de ACAT muestren efectos
antiarterioescleróticos directos. Se ha informado de que ACAT
incluye dos subtipos, uno que existe en el intestino delgado, y el
otro que existe en las paredes de los vasos sanguíneos (ver
Kinnunen, P.M. et al., Biochem. 27:7344-7350
(1988)). Hasta el momento se han llevado a cabo muchos estudios
sobre los inhibidores de ACAT para el primer subtipo de ACAT,
existente en el intestino delgado y en el hígado (ver Tomoda, H.
et al.; J. Antibiotics 47:148-153 (1994)).
Dado que los compuestos químicos capaces de inhibir selectivamente
el último subtipo de ACAT, presente en las paredes de los vasos
sanguíneos, podrían constituir medicamentos con pocos efectos
secundarios para la curación de la arterioesclerosis, comparados con
los inhibidores de ACAT, que no son
órgano-específicos, los presentes inventores han
intentado encontrar inhibidores de ACAT de este tipo.
Los inventores han descubierto que los compuestos
con la fórmula general (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar representa un grupo
arilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de
entre el grupo constituido por un grupo alquilo inferior con 1 a 8
átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ácido
fosfórico, un grupo sulfonamido y un grupo amino opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo
constituido por un grupo alquilo inferior con 1 a 8 átomos de
carbono, un grupo arilo y un grupo aralquilo en el que el anillo
aromático en estos sustituyentes puede sustituirse adicionalmente
con grupos alquilo inferiores con 1 a 8 átomos de carbono y grupos
alcoxi inferiores con 1 a 8 átomos de
carbono;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, o un grupo alcoxi inferior; y
R_{4} y R_{5} pueden formar conjuntamente un
grupo alquileno inferior del que uno o más grupos metileno pueden
encontrarse opcionalmente sustituidos con átomos de oxígeno y/o de
azufre;
X representa -NH-, o un átomo de oxígeno o de
azufre;
Y representa -NH-, un átomo de oxígeno o de
azufre, o un sulfóxido o sulfona;
Z representa un enlace sencillo o -NR_{6}-;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquileno inferior; y n representa un número entero
comprendido entre 0 y 15;
y sus sales y solvatos presentan excelentes
actividades inhibitorias de ACAT.
Los presentes inventores han descubierto que
algunos de dichos compuestos presentan actividades inhibitorias de
ACAT órgano-selectivas y actividades inhibitorias de
la transferencia del colesterol intracelular, así como excelentes
actividades reductoras del colesterol sanguíneo, y por lo tanto
resultan útiles como agentes antihiperlipémicos, mientras que
algunos otros presentan actividades de inhibición de la formación de
células espumosas a partir de macrófagos y por lo tanto resultan
especialmente útiles como medicamentos para la prevención y
curación de la arterioesclerosis.
La presente invención proporciona la utilización
de un compuesto de la fórmula general (I) según se ha definido
anteriormente, y una sal o solvato del mismo, en la preparación de
un agente para el tratamiento mediante la utilización de un
inhibidor de ACAT, un inhibidor de la transferencia del colesterol
intracelular, un depresor del colesterol sanguíneo o un inhibidor
de las células espumosas procedentes de macrófagos.
Específicamente, el agente es para el
tratamiento, prevención y curación de, por ejemplo, los trastornos
siguientes: hiperlipemia, arterioesclerosis, arterioesclerosis
cervical y cerebral, trastornos cerebrovasculares, cardiopatía
isquémica, arterioesclerosis coronaria, nefroesclerosis,
nefroesclerosis arterioesclerótica, nefroesclerosis
arterioloesclerótica, nefroesclerosis maligna, enteropatía
isquémica, vasoobstrucción mesentérica aguda, angina intestinal
crónica, colitis isquémica, aneurisma aórtico y arterioesclerosis
obliterans (ASO).
El medicamento puede comprender además portadores
farmacéuticamente aceptables.
El grupo arilo para Ar en la fórmula (I) puede
incluir un grupo fenilo, un grupo \alpha-naftilo y
un grupo \beta-naftilo, y preferentemente es un
grupo fenilo. El grupo Ar puede sustituirse con cualquier
sustituyente que no presente ninguna influencia negativa sobre las
actividades inhibitorias de ACAT de los compuestos (I). Los
sustituyentes preferentes para Ar son, por ejemplo, un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo ácido fosfórico, un grupo sulfonamido y un grupo
amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por un grupo alquilo
inferior con 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo y un grupo
aralquilo en el que el anillo aromático en estos sustituyentes
puede sustituirse adicionalmente con grupos de alquilo inferior con
1 a 8 átomos de carbono y grupos alcoxi inferior con 1 a 8 átomos
de carbono. Resultan especialmente preferentes un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior y un átomo de halógeno.
Además, la presente invención proporciona
compuestos con la fórmula (II) siguiente:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo de ácido fosfórico,
o un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por un grupo alquilo
inferior con 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo y un grupo
aralquilo en el que el anillo aromático en estos sustituyentes puede
sustituirse adicionalmente con grupos alquilo inferior con 1 a 8
átomos de carbono y grupos alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de
carbono; con la condición de que no todos de entre R_{1}, R_{2}
y R_{3} son conjuntamente átomos de hidrógeno; o cualesquiera dos
de entre R_{1}, R_{2} y R_{3} forman conjuntamente un grupo
alquilenodioxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, o un grupo alcoxi inferior; y
R_{4} y R_{5} pueden formar conjuntamente un
grupo alquileno inferior del que uno o más grupos metileno pueden
sustituirse opcionalmente con átomos de oxígeno y/o de azufre;
X representa -NH-, o un átomo de oxígeno o de
azufre;
con la condición de que X no sea N cuando Y es
S;
Y representa -NH, un átomo de oxígeno o de
azufre, o un sulfóxido o sulfona;
con la condición de que Y no es S cuando X es
N;
Z representa un enlace sencillo;
n representa un número entero comprendido entre 1
y 15;
y sus sales y solvatos.
Además, la presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los
compuestos de la fórmula (II) anteriormente indicada y sus sales e
hidratos, junto con portadores farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además la
utilización de un compuesto que presenta la fórmula general (II) y
una sal o solvato del mismo en la preparación de un agente para el
tratamiento que utiliza un inhibidor de ACAT, un inhibidor de la
transferencia del colesterol intracelular, un depresor del
colesterol sanguíneo o un inhibidor de las células espumosas
procedentes de macrófagos, en la que los compuestos con la fórmula
(II) presentan la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo de ácido fosfórico,
un grupo sulfonamido o un grupo amino opcionalmente sustituido con 1
ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por
un grupo de alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, un grupo
arilo y un grupo aralquilo en el que el anillo aromático en estos
sustituyentes puede sustituirse adicionalmente con grupos de
alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono y grupos de alcoxi
inferior con 1 a 8 átomos de carbono; o cualesquiera dos de entre
R_{1}, R_{2} y R_{3} forman conjuntamente un grupo
alquilenodioxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, o un grupo alcoxi inferior; y
R_{4} y R_{5} pueden formar conjuntamente un
grupo alquileno inferior del que uno o más grupos metileno pueden
encontrarse opcionalmente sustituidos con átomos de oxígeno y/o de
azufre;
X representa -NH-, o un átomo de oxígeno o de
azufre;
Y representa -NH-, un átomo de oxígeno o de
azufre, o un grupo sulfóxido o sulfona;
Z representa un enlace sencillo o -NR_{6}-;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquileno inferior; y n representa un número entero
comprendido entre 0 y 15;
con la condición de que, cuando X es un átomo de
oxígeno o de azufre, Y es un átomo de azufre y Z es un enlace
sencillo, la totalidad de R_{1} a R_{5} no deben ser átomos de
hidrógeno simultáneamente.
Específicamente, el agente es para el
tratamiento, prevención y curación de, por ejemplo, los trastornos
siguientes: hiperlipemia, arterioesclerosis, arterioesclerosis
cervical y cerebral, trastornos cerebrovasculares, cardiopatía
isquémica, arterioesclerosis coronaria, nefroesclerosis,
nefroesclerosis arterioesclerótica, nefroesclerosis
arterioloesclerótica, nefroesclerosis maligna, enteropatía
isquémica, vasoobstrucción mesentérica aguda, angina intestinal
crónica, colitis isquémica, aneurisma aórtico y arterioesclerosis
obliterans (ASO).
El medicamento puede comprender además portadores
farmacéuticamente aceptables.
El grupo alquilo inferior según se hace
referencia en la presente memoria es un grupo alquilo lineal o
ramificado con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6
átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo,
un grupo tert-butilo, un grupo
n-pentilo y un grupo n-hexilo. El
grupo alquilo en el grupo de alcoxi inferior al que se hace
referencia en la presente memoria preferentemente es un grupo
alquilo tal como los indicados anteriormente. El átomo de halógeno
preferentemente es un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
El grupo amino opcionalmente puede encontrarse sustituido con 1 ó 2
sustituyentes. Como sustituyentes para el grupo amino, resultan
preferentes un grupo de alquilo inferior, tal como los indicados
anteriormente; un grupo arilo, tal como un grupo fenilo o naftilo;
y un grupo aralquilo, tal como un grupo bencilo o fenetilo. El
anillo aromático en estos sustituyentes puede sustituirse
adicionalmente con cualquiera de entre los grupos de alquilo
inferior y de los grupos de alcoxi inferior, tales como los
indicados anteriormente.
El grupo alquilenodioxi al que se hace referencia
en la presente memoria comprende un grupo alquileno lineal o
ramificado con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente 1 a 5 átomos
de carbono, y presenta dos átomos de oxígeno insertados en
cualquier sitio deseado, incluyendo ambos extremos de dicho grupo
alquileno. Por ejemplo, el grupo incluye un grupo metilenodioxi y
un grupo etilenodioxi.
El grupo de alquileno inferior a formar con
R_{4} y R_{5} es un grupo de alquileno lineal o ramificado con
1 a 8 átomos de carbono, preferentemente 2 a 5 átomos de carbono, e
incluye, por ejemplo, un grupo metileno (éste forma un grupo vinilo
conjuntamente con el átomo de carbono contiguo), un grupo propileno,
un grupo butileno y un grupo pentileno. Del grupo alquileno, uno o
más grupos metileno (cada uno comprendiendo un átomo de carbono y
dos átomos de hidrógeno) puede sustituirse con átomos de oxígeno y/o
de azufre.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de la invención incluyen, por ejemplo, sales de ácido inorgánico de
los mismos, tales como hidrocloruros, sulfatos, nitratos y fosfatos;
y las sales de ácido orgánico de los mismos, tales como
metanosulfonatos, maleatos, fumaratos y citratos.
Los solvatos incluyen, por ejemplo, aquellos con
disolventes utilizados en la producción o purificación de los
compuestos de la invención, tales como agua o alcoholes, y los
disolventes no se encuentran limitados específicamente, con la
condición de que no presenten ninguna influencia negativa sobre las
actividades inhibitorias de ACAT de los solvatos resultantes. Como
solvatos, resultan preferentes los hidratos.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden
producirse mediante cualquier procedimiento conocido, y la
producción de dichos compuestos no se encuentra específicamente
limitada. Por ejemplo, pueden producirse de acuerdo con los
procedimientos siguientes.
Compuestos de las fórmulas (I) y (II) con un
enlace sencillo como Z pueden producirse haciendo reaccionar un
ácido carboxílico o su derivado reactivo de la fórmula general (V)
con un derivado anilina de la fórmula general (VI) y seguidamente
con un derivado benzazol 2-sustituido de la fórmula
general (VIII) en el orden indicado.
(1) De acuerdo con las etapas de reacción
indicadas posteriormente, se hace reaccionar un ácido carboxílico o
su derivado reactivo, tal como su haluro, de fórmula (V), con un
derivado anilina de fórmula (VI) con el fin de proporcionar un
derivado amida de la fórmula general (VII). El derivado (VII)
resultante se hace reaccionar con un compuesto benzazol
2-sustituido de fórmula (VIII) con el fin de
proporcionar el compuesto deseado que presenta un enlace sencillo
como Z.
en la que R_{7} representa un
grupo extraíble; y R_{8} representa un grupo hidroxilo o un
residuo de un derivado reactivo con el grupo
carboxilo.
Para la reacción del compuesto (V) y el compuesto
(VI), resulta aplicable cualquier medio ordinario de síntesis
peptídica. Por ejemplo, los dos compuesto se hacen reaccionar en
presencia de un agente de condensación con el fin de proporcionar
el compuesto deseado. Como el agente de condensación puede
utilizarse solo, por ejemplo,
1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(WSC) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). Si se
desea, dicho agente de condensación puede combinarse con un
activador de condensación, tal como
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
N-hidroxisuccinimida (HOSu). El disolvente para la
reacción no se define específicamente. Por ejemplo, pueden
utilizarse dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, cloroformo,
tetrahidrofurano y tolueno, sean solos o en combinación. El modo de
reacción varía dependiendo de los compuestos de partida utilizados.
Sin embargo, en general los compuestos de partida se hacen
reaccionar bajo enfriamiento con hielo o a temperaturas más
elevadas pero hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado,
por ejemplo a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC,
preferentemente a aproximadamente la temperatura ambiente, durante 1
a 30 horas, preferentemente durante 10 a 20 horas, para terminar la
reacción.
Si, por ejemplo, se utiliza como compuesto de
partida (V) un haluro de ácido carboxílico altamente reactivo,
puede hacerse reaccionar con el compuesto (VI) en presencia de una
base, tal como trietilamina, 4-dimetilaminopiridina
o N-metilmorfolino, de cualquier manera ordinaria.
Los compuestos de partida (V) y (VI) son compuestos conocidos. Por
ejemplo, los compuestos (V) pueden obtenerse mediante oxidación de
un alcohol haloalquílico con un reactivo de Jones o similar en el
ácido carboxílico correspondiente. Los compuestos (VI) pueden
obtenerse mediante reducción catalítica de un derivado nitrobenceno
en el derivado anilina correspondiente.
La reacción del compuesto (VII) tal como se ha
obtenido en la etapa anteriormente indicada y el compuesto (VIII)
puede llevarse a cabo en un disolvente en presencia o en ausencia de
una base. Como el disolvente, puede utilizarse cualquiera los
indicados anteriormente. Entre las bases utilizables en la presente
memoria se incluyen las bases inorgánicas, por ejemplo, los
hidróxidos de metal alcalino, tales como el hidróxido sódico y el
hidróxido potásico; los carbonatos de metal alcalino, tales como el
carbonato sódico y el carbonato potásico; y los hidrogenocarbonatos
de metal alcalino, tales como el hidrogenocarbonato sódico y el
hidrogenocarbonato potásico, así como las bases orgánicas, tales
como piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N-metilmorfolino y
N,N-dimetilanilina.
(2) Alternativamente, de acuerdo con las etapas
de reacción indicadas posteriormente, se hace reaccionar un
compuesto benzazol 2-sustituido de fórmula (VIII)
con un ácido carboxílico libre de fórmula (V') o un derivado del
mismo inactivado en su grupo carboxilo con el fin de proporcionar un
derivado de ácido carboxílico benzazol-sustituido
de fórmula (IX). El compuesto resultante o su derivado reactivo, tal
como su haluro de ácido, de fórmula (IX) se hace reaccionar con un
derivado anilina de fórmula (VI) con el fin de proporcionar el
compuesto deseado que presenta un enlace sencillo como Z.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{7} representa un
grupo eliminable; y R_{9} representa un grupo hidroxilo o un
residuo de un derivado para el grupo
carboxilo.
La reacción del compuesto (VIII) y el compuesto
(V') puede llevarse a cabo de acuerdo con la segunda etapa del
procedimiento (1) anteriormente indicado. Para ello, resulta
especialmente deseable utilizar hidróxido potásico como la base y
etanol como el disolvente. La siguiente reacción del compuesto (IX)
y el compuesto (VI) puede llevarse a cabo de acuerdo con la primera
etapa del procedimiento (1) anteriormente indicado.
Los compuestos (I) y (II) en los que R_{6} es
un átomo de hidrógeno, es decir, Z es -NH-, pueden producirse de
acuerdo con diversos procedimientos. Un ejemplo comprende las etapas
de reacción siguientes.
en las que R_{7} representa un
grupo
eliminable.
Se hace reaccionar un derivado isocianato de
fórmula (X) con un derivado anilina de fórmula (VI) con el fin de
proporcionar un derivado urea de fórmula (XI). El derivado urea
resultante (XI) se hace reaccionar con un derivado benzazol
sustituido en la posición 2 de fórmula (VIII) con el fin de
proporcionar el compuesto deseado que presenta -NR_{6}- como
Z.
En la primera etapa, el compuesto (X) se hace
reaccionar con 1 a 2 equivalentes, respecto al compuesto (X), del
compuesto (VI) en un disolvente con el fin de proporcionar el
compuesto (XI). El disolvente no se encuentra definido
específicamente, pero preferentemente es cualquiera de entre cloruro
de metileno, cloroformo, hexano, éter, tetrahidrofurano, tolueno,
xileno o dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente utilizado, durante 1 a 24 horas. Los derivados
isocianato (X) son compuestos conocidos y pueden producirse, por
ejemplo, de acuerdo con un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un ácido carboxílico de fórmula (V) con difenilfosforil
azida en presencia de una base (procedimiento de Shioiri et
al.) o de acuerdo con un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un haluro de ácido de fórmula (V) con azida sódica con
el fin de proporcionar una azida ácida. La reacción del compuesto
(XI) y el compuesto (VIII) puede llevarse a cabo de acuerdo con la
segunda etapa del procedimiento 1-(1) anteriormente indicado.
Los compuestos (I) y (II) en los que R_{6} es
un grupo alquilo inferior pueden producirse de acuerdo con diversos
procedimientos. Un ejemplo comprende las etapas de reacción
siguientes.
en las que R_{7} representa un
grupo
eliminable.
Se hace reaccionar un derivado isocianato de
fórmula (XIII) con una amina secundaria mostrada como fórmula (XII)
con el fin de proporcionar un derivado urea de fórmula (XIV). El
derivado urea resultante se hace reaccionar con un derivado
benzazol 2-sustituido de fórmula (VIII) con el fin
de proporcionar el compuesto deseado que presenta un grupo alquilo
inferior como R_{6} en Z.
La reacción entre los compuestos (XII) y los
compuestos (XIII) en la primera etapa puede llevarse a cabo de
acuerdo con la reacción entre los derivados isocianato (X) y los
derivados anilina (VI) indicados anteriormente, y la reacción entre
los compuestos (XIV) y los compuestos (VIII) puede llevarse a cabo
de acuerdo con la reacción entre los derivados amida (VII) y los
compuestos benzazol (VIII) indicados anteriormente.
Las aminas secundarias mostradas como la fórmula
(XII) son compuestos conocidos, y pueden producirse mediante la
reducción de una amida que se obtiene a partir de la condensación de
un aminoalcohol con un ácido alquilcarbónico.
Además, los derivados isocianato de los
compuestos (XIII) pueden producirse mediante procedimientos
conocidos, por ejemplo el procedimiento por el que se hacen
reaccionar los derivados anilina correspondientes para formar
isocianato con el procedimiento conocido utilizando fosgeno,
etc.
Los intermediarios y los compuestos finales
obtenidos en las etapas anteriores en los procedimientos
anteriormente indicados pueden aislarse y purificarse mediante un
procedimiento de purificación habitual en la química de síntesis
orgánica, que incluye, por ejemplo, filtración, extracción, lavado,
secado, concentración, recristalización y diversos medios
cromatográficos. Los intermediarios pueden utilizarse en la etapa de
reacción siguiente sin purificarse específicamente.
En los procedimientos ilustrados anteriormente,
los derivados anilina de fórmula (VI) se utilizan como aminas para
formar el grupo amina en el grupo amido de los compuestos de la
presente invención o se utilizan en la presente invención. Sin
embargo, resulta evidente para los expertos en la materia que,
cuando se utilizan derivados arilamina en lugar de dichos derivados
anilina, pueden producirse compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) obtenidos
de esta manera pueden convertirse en sus sales de adición de ácido
de cualquier manera ordinaria.
Si se desea, pueden obtenerse en forma de sus
solvatos, especialmente de sus hidratos, con disolventes tales como
aquellos utilizados para la reacción o para la recristalización.
Se muestran ejemplos específicos de los
compuestos de fórmulas (I) y (II) obtenibles de acuerdo con los
procedimientos indicados anteriormente en las Tablas 1 a 4
siguientes.
| Ej. | X | Y | Z | n | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} |
| 1 | 0 | S | enlace sencillo | 0 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 2 | 0 | S | enlace sencillo | 1 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 3 | 0 | S | enlace sencillo | 2 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 4 | 0 | S | enlace sencillo | 3 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 5 | 0 | S | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 6 | 0 | S | enlace sencillo | 5 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 7 | 0 | S | enlace sencillo | 6 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 8 | 0 | S | enlace sencillo | 7 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 9 | 0 | S | enlace sencillo | 8 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 10 | 0 | S | enlace sencillo | 13 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 11 | 0 | S | enlace sencillo | 0 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 12 | 0 | S | enlace sencillo | 2 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 13 | 0 | S | enlace sencillo | 3 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| Ej. | X | Y | Z | n | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} |
| 14 | 0 | S | enlace sencillo | 4 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 15 | 0 | S | enlace sencillo | 8 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 16 | 0 | S | enlace sencillo | 3 | 2-iPr | H | 6-iPr | Me | Me |
| 17 | 0 | S | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-iPr | -(CH_{2})_{4}- | |
| 18 | 0 | S | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-iPr | -(CH_{2})_{3}- | |
| 19 | 0 | S | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-Me | H | H |
| 20 | 0 | S | enlace sencillo | 4 | 3-OMe | 4-OMe | 5-OMe | H | H |
| 21 | 0 | SO | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 22 | 0 | NH | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ej. | X | Y | Mezcla | n | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} |
| 23 | N | S | enlace sencillo | 0 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 24 | N | S | enlace sencillo | 2 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 25 | N | S | enlace sencillo | 3 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 26 | N | S | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 27 | N | S | enlace sencillo | 5 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 28 | N | S | enlace sencillo | 6 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 29 | N | S | enlace sencillo | 7 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 30 | N | S | enlace sencillo | 8 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 31 | N | S | enlace sencillo | 13 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 32 | N | S | enlace sencillo | 0 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 33 | N | S | enlace sencillo | 2 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 34 | N | S | enlace sencillo | 3 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 35 | N | S | enlace sencillo | 4 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 36 | N | S | enlace sencillo | 8 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 37 | N | S | enlace sencillo | 3 | 2-iPr | H | 6-iPr | Me | Me |
| 38 | N | S | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-Me | H | H |
| 39 | N | S | enlace sencillo | 4 | 3-OMe | 4-OMe | 5-OMe | H | H |
| 40 | N | SO | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 41 | N | SO_{2} | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| Ej. | X | Y | Mezcla | n | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} |
| 42 | S | S | enlace sencillo | 0 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 43 | S | S | enlace sencillo | 1 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 44 | S | S | enlace sencillo | 2 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 45 | S | S | enlace sencillo | 3 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 46 | S | S | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 47 | S | S | enlace sencillo | 5 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 48 | S | S | enlace sencillo | 6 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 49 | S | S | enlace sencillo | 7 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 50 | S | S | enlace sencillo | 8 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 51 | S | S | enlace sencillo | 13 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 52 | S | S | enlace sencillo | 0 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 53 | S | S | enlace sencillo | 2 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 54 | S | S | enlace sencillo | 3 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 55 | S | S | enlace sencillo | 4 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 56 | S | S | enlace sencillo | 8 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 57 | S | S | enlace sencillo | 3 | 2-iPr | H | 6-iPr | Me | Me |
| 58 | S | S | enlace sencillo | 4 | 2-iPr | H | 6-Me | H | H |
| 59 | S | S | enlace sencillo | 4 | 3-OMe | 4-OMe | 5-OMe | H | H |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ej. | X | Y | Z | n | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} |
| 60 | O | S | -NH- | 1 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 61 | O | S | -NH- | 3 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 62 | O | S | -NH- | 6 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 63 | S | S | -NH- | 1 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 64 | O | S | -NH- | 1 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 65 | O | S | -NH- | 3 | 2-F | H | 4-F | H | H |
| 66 | O | SO | enlace sencillo | 7 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 67 | O | SO_{2} | enlace sencillo | 7 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| 68 | O | S | enlace sencillo | 0 | F | F | F | H | H |
| Ej. | X | Y | Z | n | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} |
| 69 | O | S | enlace sencillo | 4 | F | F | F | H | H |
| 70 | O | S | enlace sencillo | 7 | F | F | F | H | H |
| 71 | O | S | -NR- | 5 | 2-iPr | H | 6-iPr | H | H |
| Nota: R representa heptilo. |
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) presentan
actividades inhibitorias de ACAT y/o actividades inhibitorias de
trasferencia del colesterol intracelular, y resultan útiles como
medicamentos para la curación y tratamiento de la hiperlipemia y
para la curación y tratamiento de la arterioesclerosis en el campo
de la medicina. En particular, debido a que estos compuestos actúan
inhibiendo selectivamente un subtipo de enzima ACAT existente en
las paredes de los vasos sanguíneos, es previsible que presenten
menos efectos secundarios que los inhibidores de ACAT no
selectivos. De esta manera, estos compuestos resultan favorables
como ingredientes activos en medicamentos.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención comprende, como el ingrediente activo, cualquiera
de los compuestos de fórmulas (I) y (II) y sus sales de adición de
ácida y solvatos, sea solos o conjuntamente con cualquier otro
excipiente, ligante, portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable, y pueden formularse en diversas preparaciones, tales
como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, inyecciones y
supositorios. Con el fin de formular estas preparaciones, es
utilizable cualquier procedimiento conocido. Por ejemplo, para
formular preparaciones orales, el ingrediente activo de los
compuestos (I) y (II) se combina con un excipiente tal como
almidón, manitol o lactosa; un ligante, tal como carboximetil
celulosa sódica o hidroxipropil celulosa; un desintegrador, tal
como celulosa cristalina o carboximetil celulosa cálcica; un
lubricante, tal como talco o estearato de magnesio; y un mejorante
de fluencia, tal como anhídrido silícico ligero.
La composición farmacéutica se administra a los
pacientes por vía oral o parenteral.
La dosis de la composición farmacéutica varía
dependiendo del peso corporal, edad, sexo y condición del paciente.
Sin embargo, preferentemente la dosis se encuentra generalmente
comprendida entre 1 y 1.000 mg/adulto/día, más preferentemente
entre 5 y 200 mg/adulto/día, en términos de ingrediente activo de
los compuestos (I) y (II) existentes en la composición, y la
composición de dicha dosis se administra una a tres veces al
día.
El siguiente Ejemplo experimental tiene el
propósito de demostrar las actividades inhibitorias de ACAT de los
compuestos de fórmulas (I) y (II).
Ejemplo experimental
1
Se alimentó a conejos con pienso con 1% de
colesterol durante 8 semanas. Se prepararon los microsomas a partir
de la aorta torácica de los conejos de manera ordinaria, y se
suspendieron en tampón fosfato 0,15 M (pH 7,4) con el fin de
preparar líquidos enzimáticos derivados de paredes de vasos
sanguíneos. Se prepararon líquidos enzimáticos de intestino delgado
a partir del intestino delgado de conejos alimentados con pienso
ordinario. Con el fin de determinar las actividades inhibitorias de
ACAT de los compuestos experimentales, se utilizó en la presente
invención un procedimiento modificado de J.G. Heider (ver J. Lipid
Res. 24:1127-1134, 1983). En resumen, se añadieron
2 \mul de un compuesto experimental disuelto en dimetilsulfóxido
(DMSO) a 88 \mul de tampón fosfato 0,15 M (pH 7,4) que contenía
^{14}C-oleil-CoA (40 \muM,
60.000 dpm) y albúmina de suero bovina (2,4 mg/ml) y se incubaron
en el mismo a 37ºC durante 5 minutos. Se añadieron 10 \mul del
líquido enzimático a la solución resultante y se hicieron
reaccionar a 37ºC durante 5 minutos (para los líquidos enzimáticos
derivados de intestino delgado, durante 3 minutos) y seguidamente se
añadieron 3 ml de cloroformo/metanol (2/1) y 0,5 ml de HCl 0,04 N
para detener la reacción. Tras la reacción, se extrajeron los
lípidos de la mezcla de reacción. La capa de disolvente se
concentró a sequedad, después se disolvió en hexano, se transfirió a
una placa TLC (fabricada por Merck) y se reveló en la misma con un
revelador de hexano/éter/ácido acético (75/25/1). Se midió la
radioactividad de la fracción de éster de colesterol fraccionada de
esta manera con BAS2000 (fabricada por Fuji Film). Se obtuvo la
IC_{50} comparando los datos obtenidos con los datos del control
al que sólo se había añadido DMSO. En la Tabla 5 se muestran los
resultados.
| Compuesto experimental | IC_{50} (\muM) de enzima | IC_{50} (\muM) de enzima | IC_{50} (intestino delgado)/ |
| (nº de Ejemplo) | derivado de paredes | derivado de intestino | IC_{50} (paredes de vaso |
| de vaso sanguíneo | delgado | sanguíneo) | |
| 1 | 0,035 | 0,200 | 5,71 |
| 2 | 0,015 | 0,025 | 1,67 |
| 3 | 0,010 | 0,065 | 6,50 |
| 5 | 0,010 | 0,065 | 6,50 |
| 8 | 0,004 | 0,021 | 4,77 |
| 15 | 1,2 | 2,9 | 2,42 |
| 23 | 2,3 | 5,8 | 2,52 |
| 36 | 1,4 | 9,1 | 6,50 |
| 44 | 0,028 | 0,10 | 3,57 |
| 57 | 0,21 | 0,27 | 1,29 |
| 61 | 0,27 | 0,13 | 0,48 |
| Control (1) | 0,45 | 0,87 | 1,93 |
| Control (2) | 0,033 | 0,019 | 0,58 |
| Control (3) | 0,20 | 0,037 | 0,19 |
| Control (4) | 0,026 | 0,037 | 1,42 |
Como compuestos comparativos, se sometieron a
ensayo de la misma manera que anteriormente,
5-[2-(2-(4-fluorofenil)-etil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2H-benzopirán-6-il]oxi-2,2-dimetil-N-(2,6-diisopropilfenil)pentanamida
descrita en el documento WO 92/09582 (control (1)),
N-(2,6-diisopropilfenil)-2-(tetradeciltio)acetamida
descrita en el documento WO 92/09572 (control (2)),
N-butil-N-[2-{3-(5-etil-4-fenil-1H-imidazol-1-il)propoxi}-6-metilfenil]urea
descrita en el documento
EP-A-477.778 (control (3)) y
N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-2-benzoxazolamina
descrita en el documento WO 93/23392 (control (4)), y los datos
obtenidos asimismo se muestran en la Tabla 5.
Ejemplo experimental
2
Se sometió a ensayo la acción de deterioro del
colesterol en plasma utilizando hámsters sirios híbridos F_{1}B
cepa BIO (Mark C.K. et al., Atherosclerosis
91:35-49, (1991), abreviado en lo sucesivo
"hámster F_{1}B"), que presenta una acumulación de
colesterol en los vasos sanguíneos por la carga de colesterol. Es
decir, se asignaron hámsters F_{1}B a 4 grupos (machos de 8
semanas de edad, de aproximadamente 100 g de peso), con cinco
hámsters cada grupo, y los hámsters se alimentaron con los piensos
anteriormente descritos, correspondientes a cada grupo, durante 4
semanas. A la 4ª semana desde el inicio de la alimentación, se
extrajo sangre de los hámsters desde la yugular, y se midieron los
valores de colesterol total en plasma con el procedimiento
enzimático. En la Tabla 6 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
| Grupo dosificado | Colesterol total en plasma (mg/dl) | inhibición del incremento (%) | |
| Antes de la dosis | A la 4ª semana | ||
| (1) | 148,8 \pm 7,1 | 255,5 \pm 15,6 | * |
| (2) | 158,0 \pm 7,7 | 987,0 \pm 34,2 | * |
| (3) | 155,5 \pm 10,1 | 398,3 \pm 64,3 | 80,5 |
| (4) | 164,3 \pm 8,8 | 170,1 \pm 18,5* | 111,7 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos (1), (2), (3) y (4) en la Tabla 6 son
los siguientes:
- (1)
- Grupo de alimentos ordinarios: CE-2 (producido por Nihon Kurea Co.).
- (2)
- Grupo de alimentos hipergrasos: adición del 0,05% de colesterol y del 10% de aceite de coco a alimentos ordinarios.
- (3)
- 1^{er} grupo de sustancias ensayadas: adición del 0,03% de compuesto del Ejemplo 8 a los alimentos hipergrasos.
- (4)
- 2º grupo de sustancias ensayadas: adición del 0,03% de compuesto del Ejemplo 8 a los alimentos hipergrasos.
El símbolo * en la Tabla 6 significa p<0,01
(la diferencia significativa respecto al grupo de alimentos
hipergrasos según la prueba de Dunnett). La proporción de inhibición
de un incremento se calculó con la fórmula siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Cociente de inhibición de
incremento (%)=\frac{[(Grupo \ de \ alimentos \
hipergrasos)\text{-}(Grupo \ de \ sustancia \ ensayada)]}{[(Grupo \
de \ alimentos \ hipergrasos)\text{-}(Grupo \ de \ alimentos \
ordinarios)]} x
100
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
3
Se sembraron placas de 24 orificios con células
J774 y con células HepG2, y se cultivaron las células J774 con
solución de cultivo DMEM (que incluía suero de feto bovino al 10%) y
las células HepG2 se cultivaron con solución de cultivo MEM (que
incluía suero de feto bovino al 10%) y se incubaron con 5% de
CO_{2} a 37ºC durante 24 horas. A continuación, se cambió cada
solución de cultivo por 0,5 ml de la solución de cultivo que
incluía 10 \mug/ml de
25-OH-colesterol y espécimen, y
todas las células se cultivaron adicionalmente durante 18 horas.
Tras extraer el medio, todas las células cultivadas se lavaron con
PBS dos veces y seguidamente se extrajeron con 1,5 ml de
hexano:isopropanol (3:2), y se concentraron y se secaron. Cada
sustancia extraída se disolvió en isopropanol que incluía 0,2 ml de
Triton X-100 al 10%. Se midió el colesterol total
(TC) de cada muestra con el kit de ensayo Cholesterol E Test Wako
(Wako Junyaku Co.) y el colesterol libre (FC) de cada muestra se
midió con el kit de ensayo Free Cholesterol E Test Wako (Wako
Junyaku Co.). El residuo de extracción se disolvió con 0,25 ml de
NaOH 2 N a 37ºC durante 30 minutos, y se midió la cantidad de
proteína con el reactivo BCA Protein Assay Reagent (Pierce). Se
calculó la cantidad de éster de colesterol por proteína a partir de
la diferencia entre TC y FC, y se calculó la IC_{50} utilizando un
control. En la Tabla 7 se muestran los resultados.
| Compuesto experimental | IC_{50} (\muM) de enzima | IC_{50} (\muM) de enzima | IC_{50} (HepG2)/IC_{50} (J774) |
| (nº de Ejemplo) | derivado de células J774 | derivado de células HepG2 | |
| 1 | 1,2 | 1,0 | 0,83 |
| 2 | 0,47 | 1,2 | 2,55 |
| 5 | 1,9 | 1,6 | 0,84 |
| 6 | 0,31 | 8,1 | 26,13 |
| 8 | 0,007 | 0,61 | 87,14 |
| 23 | 2,2 | 12 | 5,45 |
| 44 | 5,6 | 2,1 | 0,38 |
| Control (1) | 0,56 | 5,3 | 9,46 |
| Control (2) | 0,15 | 1,4 | 9,33 |
| Control (4) | 0,12 | 0,75 | 6,25 |
| **Los controles (1), (2) y (4) son iguales a los controles del Ejemplo experimental 1. |
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) según se
definen en la presente invención muestran una inhibición superior
de ACAT, en particular, debido a que estos compuestos inhiben
selectivamente un subtipo del enzima ACAT existente en las paredes
de los vasos sanguíneos. Se espera que constituyan medicinas para la
curación de la arterioesclerosis que presenten menos efectos
secundarios que los inhibidores no selectivos de ACAT. Además, estos
compuestos presentan una actividad de reducción del colesterol que
depende de la dosis.
Los Ejemplos siguientes pretenden demostrar que
la síntesis de los compuestos de fórmulas (I) y (II), sin embargo
no pretenden limitar el alcance de la invención.
Se añadieron hidrocloruro de
1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(WSC) (2,1 g, 11 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt) (1,49 g, 11 mmoles) a una solución en
N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) de
2,6-diisopropilanilina (1,97 g, 10 mmoles) y ácido
bromoacético (2,08 g, 15 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución salina
saturada en este orden, y se secó con sulfato de magnesio anhidro y
el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de éter-hexano con el fin
de obtener 1,26 g (42%) de
2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (76 mg, 0,55
mmoles) a una solución de acetona (2 ml) de la anilida resultante
(149 mg, 0,5 mmoles) y 2-mercaptobezoxazol (83 mg,
0,55 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de
cloruro amónico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro,
y el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/éter = 3/1), y los cristales resultantes se recristalizaron a
partir de cloruro de metileno-éter-hexano. Se
obtuvieron 156 mg (rendimiento: 85%) del producto deseado en forma
de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 156 a 158ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.272, 2.963, 1.665, 1.135,
742
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,07 (12H, br d, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, J=6,8 Hz),
4,11 (2H, s), 7,14 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,23-7,34 (3H,
m), 7,46-7,59 (2H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 368 (M^{+}),
217 (100)
Análisis elemental: para
C_{21}H_{24}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 68,45; H 6,56; N 7,60; S 8,70
- Medido: C 68,59; H 6,55; N 7,60; S 8,57
Se añadieron etanol (EtOH) (35 ml), ácido
3-bromopropanoico (1,53 g, 10 mmoles) y
2-mercaptobenzoxazol (1,51 g, 10 mmoles) en este
orden a una solución acuosa (15 ml) de hidróxido de potasio (KOH)
(1,0 g, 17,8 mmoles) y se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió
agua al residuo resultante, y la mezcla resultante se acidificó (pH
= 1) mediante la adición a la misma de HCl. El precipitado formado
se recogió mediante filtración y se cristalizó en
acetona-éter-hexano, obteniendo 1,3 g (58%) de
ácido
3-(benzoxazol-2-iltio)propanoico
en forma de cristales incoloros.
Se añadieron WSC (211 mg, 1,1 mmoles) y HOBt (148
mg, 1,1 mmoles) en este orden a una solución en DMF (5 ml) del
ácido carboxílico (223 mg, 1 mmol) preparada anteriormente y
2,6-diisopropilanilina (178 mg, 1 mmol), y se agitó
a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla
de reacción, que seguidamente se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con HCl 1 N, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada en este orden,
y se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó.
A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (revelador: hexano/acetona
= 5/1) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-éter-hexano. Se obtuvieron 211 mg
(rendimiento: 55%) del producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 174 a 176ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.432, 3.244, 1.652, 1.501,
1.454
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,13 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,64 (2H, t,
J=6,6 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J=8,5,
6,8 Hz), 7,27-7,37 (2H, m),
7,56-7,64 (2H, m), 8,96 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 382 (M^{+}),
232 (100)
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 69,08; H 6,85; N 7,32
- Medido: C 69,24; H 6,91; N 7,29
Se añadieron WSC (2,3 g, 12 mmoles) y HOBt (1,49
g, 15 mmoles) a una solución en DMF (30 ml) de
2,6-diisopropilanilina (1,97 g, 10 mmoles) y ácido
4-bromobutírico (2,71 g, 15 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución
salina saturada en este orden, y se secó con sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(revelador: hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de éter-hexano con el fin
de obtener 1,04 g (32%) de
4-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)butanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de la anilida resultante (98
mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina (revelador: hexano/acetona =
5/1) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-éter-hexano. Se obtuvieron 80 mg (67%) del
producto deseado en forma de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 141 a 142ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.429, 3.237, 1.648, 1.501,
1.454
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,22 (12H, d, J=6,8 Hz),
2,23-2,34 (2H, m), 2,61-2,72 (2H,
m), 3,19 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,55 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,21 (2H,
m), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,39 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5
Hz), 7,43 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,64-7,73
(2H, m), 8,95 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 396 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{23}H_{28}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 69,66; H 7,12; N 7,06
- Medido: C 69,86; H 7,32; N 7,06
Se añadieron WSC (2,87 g, 15 mmoles) y HOBt (2,03
g, 15 mmoles) a una solución en DMF (20 ml) de
2,6-diisopropilanilina (1,97 g, 10 mmoles) y ácido
5-brompentanoico (2,71 g, 15 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución
salina en este orden, y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y
el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se recristalizaron
a partir de éter-hexano con el fin de obtener 1,4 g
(rendimiento: 41%) de
5-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)pentanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato potásico (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de la anilida resultante (102
mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía de partición en capa fina (revelador:
cloroformo/metanol = 19/1), y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetona-éter-hexano. Se
obtuvieron 86 mg (rendimiento: 70%) del producto deseado en forma
de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 122 a 123ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.424, 3.252, 1.651, 1.501,
1.454
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,79-2,01 (4H, m), 2,40-2,50 (2H,
m), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,11 (2H,
m), 7,22 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,29 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5
Hz), 7,33 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,59 (2H, m), 8,76 (1H, br
s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 410 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{24}H_{30}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 70,21; H 7,36; N 6,82
- Medido: C 70,06; H 7,49; N 6,90
Se añadieron WSC (2,1 g, 11 mmoles) y HOBt (1,49
g, 11 mmoles) a una solución en DMF (30 ml) de
2,6-diisopropilanilina (1,97 g, 10 mmoles) y ácido
6-bromohexanoico (2,93 g, 15 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, HCl
1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
solución salina saturada en este orden, y se secó con sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. A continuación, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (revelador: hexano/acetona = 5/1), y los cristales
resultantes se recristalizaron con
éter-hexano,
obteniendo 2,15 g (61%) de 6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida en forma de cristales aciculares incoloros.
obteniendo 2,15 g (61%) de 6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (104 mg, 0,55
mmoles) y 18-crown-6- (13 mg, 0,05
mmoles) a una solución en DMF (1 ml) de la anilida resultante (194
mg, 0,55 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (76 mg, 0,5
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y
se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
cloroformo/metanol = 20/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de éter-hexano. Se
obtuvieron 176 mg (rendimiento: 83%) del producto deseado en forma
de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 116 a 118ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.231, 2.965, 1.645, 1.454,
741
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,40-1,95 (6H, m), 2,39 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,35 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (1H,
d, J=7,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz), 7,41 (1H, ddd, J=8,1,
7,1, 2,4 Hz), 7,44 (1H, ddd, J=8,1, 7,1, 2,4 Hz), 7,69 (1H, ddd,
J=8,1, 2,4, 0,9 Hz), 7,71 (1H, ddd, J=7,1, 2,4, 0,9 Hz), 8,70 (1H,
br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 424 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{25}H_{32}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 70,72; H 7,60; N 6,60
- Medido: C 70,42; H 7,71; N 6,49
Se añadió gradualmente y gota a gota reactivo de
Jones 2 N (20 ml) a una solución en acetona (20 ml) de
7-bromoheptanol (1,95 g, 10 mmoles) bajo
enfriamiento con hielo y seguidamente se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo tres
veces con éter (80 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y
después se extrajo tres veces con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (120 ml). Se combinaron las capas
acuosas, después se acidificaron (pH = 1) mediante la adición de
ácido sulfúrico al 5% y se extrajeron con acetato de etilo. La capa
orgánica resultante se lavó con agua y solución salina saturada en
este orden, y se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se
evaporó. Se obtuvieron 1,45 g (70%) de ácido
7-bromoheptanoico en forma de cristales aciculares
incoloros. Se añadieron WSC (891 mg, 4,7 mmoles) y HOBt (628 mg,
4,7 mmoles) a una solución en DMF (20 ml) del ácido carboxílico
resultante (1,06 g, 5 mmoles) y
2,6-diisopropilanilina (738 mg, 4,2 mmoles) y se
agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de
reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, HCl
1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
solución salina saturada en este orden, y se secó con sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. A continuación, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (revelador: hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes
se recristalizaron a partir de éter-hexano,
obteniendo 466 mg (rendimiento: 30%) de
7-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)heptanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de la anilida resultante (111
mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina (revelador: cloroformo/etanol
= 19/1) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-éter-hexano. Se obtuvieron 104 mg (79%) del
producto deseado en forma de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 127 a 128ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.425, 3.249, 1.648, 1.526,
1.454
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,26 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,56-2,05 (8H, m), 2,46-2,54 (2H,
m), 3,23 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,49 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,24 (2H,
m), 7,34 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,42 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5
Hz), 7,46 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,66-7,77
(2H, m), 8,82 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 438 (M+, 100)
Análisis elemental: para
C_{26}H_{34}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 70,62; H 7,84; N 6,33
- Medido: C 70,70; H 7,97; N 6,24
Se añadieron WSC (1,05 g, 5,5 mmoles) y HOBt (743
mg, 5,5 mmoles) a una solución en DMF (15 ml) de
2,6-diisopropilanilina (886 mg, 5 mmoles) y ácido
8-bromooctanoico (1,67 g, 7,5 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución
salina saturada en este orden, y se secó con sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(revelador: hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de éter-hexano, obteniendo
720 mg (rendimiento: 38%) de
8-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)octanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de la anilida resultante (115
mg, 0,3 mmoles), y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica
se lavó con agua, y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía preparativa en capa fina (revelador:
cloroformo/metanol = 19/1), y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetona-éter-hexano. Se
obtuvieron 102 mg (75%) del producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 126 a 127ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.433, 3.263, 1.652, 1.505,
1.454
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,27 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-2,02 (10H, m), 2,45-2,52 (2H,
m), 3,24 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,50 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,25 (2H,
m), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,43 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5
Hz), 7,46 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,73 (2H, m), 8,81 (1H, br
s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 452 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{27}H_{36}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 71,64; H 8,02; N 6,19
- Medido: C 71,65; H 8,15; N 6,35
Se añadió gradualmente y gota a gota reactivo de
Jones 2 N (20 ml) a una solución en acetona (20 ml) de
9-bromononanol (2,2 g, 10 mmoles) bajo enfriamiento
con hielo y después se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con hexano (40
ml). La capa orgánica se lavó con agua y después se extrajo tres
veces con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (40
ml). Las capas acuosas se combinaron, después se acidificaron (pH =
1) mediante la adición a las mismas de ácido sulfúrico al 10% y se
extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó
con agua y solución salina saturada en este orden, y se secó con
sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. Se obtuvieron 1,8
g (rendimiento: 77%) de ácido 9-bromononanoico en
forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron WSC (880 mg, 4,6 mmoles) y HOBt (621
mg, 4,6 mmoles) a una solución en DMF (20 ml) del ácido carboxílico
resultante (1,19 g, 5 mmoles) y 2,6 diisopropilanilina (738 mg, 4,2
mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La
mezcla de reacción se extrajo con éster. La capa orgánica se lavó
con agua, HCl 1 N, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada en este orden,
y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (revelador: hexano/acetona
= 5/1) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
éter-hexano, obteniendo 666 mg (rendimiento: 34%) de
9-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)nonamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de la anilida resultante (119
mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina (revelador: hexano/acetona =
5/1) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-éter-hexano. Se obtuvieron 98 mg
(rendimiento: 70%) del producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 76 a 77ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.424, 3.253, 1.650, 1.504,
1.455
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,28 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,46-2,05 (12H, m), 2,44-2,56 (2H,
m), 3,25 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,50 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,26 (2H,
m), 7,37 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,43 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5
Hz), 7,47 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,66-7,77
(2H, m), 8,82 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 466 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{28}H_{38}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 72,06; H 8,21; N 6,00
- Medido: C 72,15; H 8,39; N 5,91
Se añadió gradualmente y gota a gota reactivo de
Jones 2 N (26 ml) a una solución en acetona (26 ml) de
10-bromodecanol (3,0 g, 12,7 mmoles) bajo
enfriamiento con hielo y después se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con
hexano (75 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y después se
extrajo tres veces con una solución acuosa saturada de carbonato de
potasio (75 ml). Las capas acuosas se combinaron, después se
acidificaron (pH = 1) mediante la adición a las mismas de ácido
sulfúrico al 10%, y se extrajeron con acetato de etilo. La capa
orgánica resultante se lavó con agua y solución salina saturada en
este orden, y se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se
evaporó. Se obtuvieron 2,5 g (rendimiento: 78%) de ácido
10-bromooctanoico en forma de cristales aciculares
incoloros.
Se añadieron WSC (1,07 g, 5,6 mmoles) y HOBt (755
mg, 5,6 mmoles) a una solución en DMF (20 ml) del ácido carboxílico
resultante (1,27 g, 5 mmoles) y 2,6 diisopropilanilina (1,38 g, 7,6
mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La
mezcla de reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua, HCl 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y solución salina saturada en este orden, y se secó con
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó. A
continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (revelador: hexano/acetona = 5/1) y los
cristales resultantes se recristalizaron a partir de
éter-hexano, obteniendo 797 mg (rendimiento: 38%) de
10-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)decanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de la anilida resultante (123
mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía de partición en capa fina (revelador: hexano/acetona =
5/1) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-éter-hexano. Se obtuvieron 84 mg (58%) del
producto deseado en forma de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 61 a 63ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.441, 3.241, 1.647, 1.501,
1.455
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO ) \delta: 1,28 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,46-2,02 (14H, m), 2,44-2,56 (2H,
m), 3,24 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,50 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,26 (2H,
m), 7,37 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,44 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5
Hz), 7,47 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,69-7,79
(2H, m), 8,93 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 480 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{29}H_{40}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 72,46; H 8,39; N 5,83
- Medido: C 72,24; H 8,65; N 5,82
Se disolvieron
15-pentadecanolactona (10 g, 42 mmoles), hidróxido
de potasio (10 g, 0,18 mmoles) y bromuro de
tetra-n-butilamonio (1,34 g, 4,2
mmoles) en un disolvente mixto de THF (100 ml) y agua (30 ml) y se
calentaron bajo reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida para evaporar el THF, y la capa
acuosa se acidificó (pH = 1) y después se extrajo con éter. La capa
orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden,
y se secó con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó.
El residuo se recristalizó a partir de acetona, obteniendo 10,4 g
(rendimiento: 97%) de ácido 15-hidroxipentadecanoico
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron WSC (4,2 g, 22 mmoles) y HOBt (3,0
g, 22 mmoles) a una solución en DMF (40 ml) del ácido carboxílico
resultante (5,2 g, 20 mmoles) y
2,6-diisopropilanilina (5,3 g, 30 mmoles) y se agitó
a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla
de reacción y el precipitado formado se separó mediante filtración
y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y
solución salina saturada en este orden, y se secó con sulfato
sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se extrajo con
éter y se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (revelador: hexano/acetona = 5/1), obteniendo 1,9 g
(rendimiento: 23%) de
N-(2,6-diisopropilfenil)-15-hidroxipentadecanamida.
A una solución en piridina (15 ml) de la anilida
obtenida de esta manera (1,64 g, 3,9 mmoles), se añadieron cloruro
de p-toluenosulfonilo (TsCl) (1,65 g, 8,7 mmoles) y
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(24 mg, 0,2 mmoles) y se agitaron a temperatura ambiente durante 12
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
de hidrogenosulfato de potasio al 5%, solución salina saturada, una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución
salina saturada en este orden, y se secó con sulfato sódico anhidro
y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (revelador: hexano/éter =
3/1), obteniendo 622 mg (rendimiento: 29%) de
N-(2,6-diisopropilfenil)-15-(4-toluenosulfoniloxi)pentadecanamida
y 177 mg (rendimiento: 10%) de
N-(2,6-diisopropilfenil)-15-cloropentadecanami-
da.
da.
Se añadieron carbonato de potasio (55 mg, 0,4
mmoles) y 18-crown-6 (10 mg, 0,04
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) del cloruro resultante (164
mg, 0,38 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (55 mg, 0,36
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (revelador: hexano/acetona
= 15/1) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
éter-hexano. Se obtuvieron 165 mg (rendimiento: 83%)
del producto deseado en forma de cristales aciculares
incoloros.
p.f.: 64 a 65ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.429, 3.248, 1.649, 1.503,
1.455
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,25-1,72 (22H, m), 1,81 (2H, quint, J=7,3 Hz),
2,29-2,38 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,33
(2H, t, J=7,3 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,21 (1H, dd,
J=8,5, 6,8 Hz), 7,25-7,35 (2H, m),
7,53-7,63 (2H, m), 8,67 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 550 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{34}H_{50}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 74,14; H 9,15; N 5,09
- Medido: C 74,10; H 9,25; N 5,09
Se añadieron WSC (2,1 g, 11 mmoles) y HOBt (1,49
g, 11 mmoles) a una solución en DMF (30 ml) de
2,4-difluoroanilina (1,29 g, 10 mmoles) y ácido
bromoacético (2,08 g, 15 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. La mezcla de reacción se extrajo con éter. La
capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada en
este orden, y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se recristalizaron
a partir de éter-hexano, obteniendo 1,7 g
(rendimiento: 68%) de
2-bromo-N-(2,4-difluorofenil)acetamida
en forma de cristales aciculares
incoloros.
incoloros.
Se añadió carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) a una solución en acetona (2 ml) de la anilida resultante
(75 mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg,
0,3 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con éter. La
capa orgánica se lavó con agua, y se secó con sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se
purificó mediante cromatografía de partición en capa fina
(revelador: hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de cloruro de
metileno-éter-hexano. Se obtuvieron 80 mg
(rendimiento: 83%) del producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 123 a 124ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.276, 1.683, 1.558, 1.500,
1.139
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,03 (2H, s), 6,76-6,89 (3H, m), 7,30 (1H,
dt, J=7,3, 1,5 Hz), 7,36 (1H, dt, J=7,3, 1,5 Hz), 7,49 (1H, ddd,
J=7,3, 1,5, 0,5 Hz), 8,34 (1H, m), 10,21 (2H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 320 (M^{+}),
161 (100)
Análisis elemental: para
C_{15}H_{10}F_{2}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 56,25; H 3,15; N 8,75
- Medido: C 56,34; H 3,17; N 8,65
Se añadieron WSC (2,1 g, 11 mmoles) y HOBt (1,49
g, 11 mmoles) a una solución en DMF (30 ml) de 2,4- difluoroanilina
(1,29 g, 10 mmoles) y ácido 4-bromobutírico (2,5 g,
15 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La
mezcla de reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua, HCl 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y solución salina saturada en este orden, y se secó con
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó. A
continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía
preparativa en capa fina (revelador: hexano/acetona = 5/1) y los
cristales resultantes se recristalizaron a partir de
éter-hexano, obteniendo 1,6 g (rendimiento: 58%) de
4-bromo-N-(2,4-difluorofenil)butanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de la anilina resultante (83
mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua, y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se sometió a evaporación. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía preparativa en capa fina (revelador:
hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetona-éter-hexano. Se
obtuvieron 60 mg (rendimiento: 57%) del producto deseado en forma
de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 95 a 96ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.292, 1.668, 1.545, 1.501,
1.455
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,31 (2H, quint, J=6,8 Hz), 2,64 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,44
(2H, t, J=6,8 Hz), 6,82-6,92 (2H, m),
7,20-7,31 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,85
(1H, br s), 8,20 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 348 (M^{+}),
219 (100)
Análisis elemental: para
C_{17}H_{14}F_{2}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 58,61; H 4,05; N 8,04
- Medido: C 58,64; H 4,06; N 8,00
Se añadieron WSC (2,1 g, 11 mmoles) y HOBt (1,49
g, 11 mmoles) a una solución en DMF (30 ml) de
2,4-difluoroanilina (1,29 g, 10 mmoles) y ácido
5-bromopentanoico (2,7 g, 15 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución
salina saturada en este orden, y se secó con sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se
purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina
(revelador: hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de éter-hexano, obteniendo
2,0 g (rendimiento: 68%) de
5-bromo-N-(2,4-difluorofenil)pentanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de la anilina resultante (88
mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua, y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se sometió a evaporación. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía preparativa en capa fina (revelador:
hexano/acetona = 5/3) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetona-éter-hexano. Se
obtuvieron 75 mg (rendimiento: 69%) del producto deseado en forma
de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 136 a 137ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.439, 3.248, 1.663, 1.533,
1.504
^{1}H-RMN
(CDCl_{3})\delta: 1,90-1,97 (4H, m),
2,45-2,51 (2H, m), 3,33-3,39 (2H,
m), 6,80-6,90 (2H, m), 7,20-7,31
(3H, m), 7,43 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,20 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 362 (M^{+}),
233 (100)
Análisis elemental: para
C_{18}H_{16}F_{2}N_{2}O_{2}S\cdot0,25 H_{2}O
- Calculado: C 58,92; H 4,53; N 7,64
- Medido: C 58,94; H 4,42; N 7,59
Se añadieron WSC (2,1 g, 11 mmoles) y HOBt (1,49
g, 11 mmoles) a una solución en DMF (30 ml) de
2,4-difluoroanilina (1,29 g, 10 mmoles) y ácido
6-bromohexaanoico (2,93 g, 15 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución
salina saturada en este orden, y se secó con sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se
purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina
(revelador: hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de éter-hexano, obteniendo
2,1 g (rendimiento: 69%) de
6-bromo-N-(2,4-difluorofenil)hexanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (30 mg, 0,22
mmoles) y 18-crown-6 (5 mg, 0,02
mmoles) a una solución en DMF (1 ml) de la anilina resultante (61
mg, 0,2 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (30 mg, 0,2
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua, y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se sometió a evaporación. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía preparativa en capa fina (revelador:
hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de éter-hexano. Se
obtuvieron 63 mg (83%) del producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 104 a 105ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.292, 1.659, 1.537, 1.507,
1.132
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,53-1,66
(2H, m), 1,75-1,95 (4H, m), 2,43 (2H, t, J=7,3 Hz),
3,32 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,80-6,90 (2H, m),
7,19-7,31 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,24
(1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 376 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{19}H_{18}F_{2}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 60,63; H 4,82; N 7,44
- Medido: C 60,46; H 4,88; N 7,43
Se añadieron WSC (990 mg, 5,2 mmoles) y HOBt (698
g, 5,2 mmoles) a una solución en DMF (10 ml) de
2,4-difluoroanilina (1,29 g, 10 mmoles) y ácido 10
bromodecanoico (1,18 g, 4,7 mmoles) y se agitó a temperatura
ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se extrajo con
éter. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 N, una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución salina
saturada en este orden, y se secó con sulfato de magnesio anhidro,
y el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/acetona = 10/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de éter-hexano, obteniendo
763 mg (rendimiento: 45%) de
10-bromo-N-(2,4-difluorofenil)decanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de la anilida resultante (109
mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua, y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se sometió a evaporación. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía preparativa en capa fina (revelador:
hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de éter-hexano. Se
obtuvieron 80 mg (rendimiento: 61%) del producto deseado en forma
de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 102 a 103ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.436, 3.296, 1.658, 1.534,
1.507
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,25-1,55 (10H, m),
1,64-1,87 (4H, m), 2,39 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,31 (2H,
t, J=7,3 Hz), 6,81-6,91 (2H, m),
7,17-7,32 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,26
(1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 432 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{23}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 63,87; H 6,06; N 6,48
- Medido: C 63,94; H 6,11; N 6,48
Se añadió yodotrimetilsilano (3,00 g, 15 mmoles)
a una solución en acetonitrilo (5 ml) de
5-cloro-2,2-dimetilpentanoato
de etilo (963 mg, 5 mmoles) a temperatura ambiente, y se calentó a
80ºC durante 24 horas con agitación. La mezcla de reacción se
vertió en agua con hielo, y se extrajo con éter. La capa orgánica se
lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se evaporó, obteniendo 0,9 g de ácido
5-cloro-2,2-dimetilpentanoico
en forma de aceite marrón.
Se añadió cloruro de oxalilo (888 mg, 7 mmoles) a
una solución en cloroformo (10 ml) del ácido carboxílico resultante
(0,9 g, 5 mmoles) y DMF (cantidad catalítica, 1 gota) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
concentró, obteniendo cloruro de ácido
5-cloro-2,2-dimetilpentanoico.
Se añadió una solución en cloroformo (2 ml) del
cloruro de ácido carboxílico obtenido anteriormente a una solución
en cloroformo (3 ml) de 2,6-diisopropilanilina (532
mg, 3 mmoles) y trietilamina (506 mg, 5 mmoles) bajo enfriamiento
con hielo y después se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con
éter. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada en
este orden, y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se evaporó.
El residuo resultante se recristalizó a partir de
éter-hexano, obteniendo 833 mg (rendimiento: 86%) de
5-cloro-2,2-dimetil-N-(2,6-diisopropilfenil)pentanamida
en forma de cristales aciculares incoloros (p.f.: 172 a 174ºC).
Se añadieron carbonato de potasio (62 mg, 0,45
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (1,5 ml) de la anilida resultante (97
mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (53 mg, 0,35
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/acetona = 7/1) y los cristales resultantes (110 mg,
rendimiento; 84%) se recristalizaron a partir de
acetona-hexano. De esta manera se obtuvo el
producto deseado, en forma de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 149 a 151ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.303, 2.963, 1.641, 1.502,
1.129
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,30 (6H, s), 1,77-1,98 (4H, m), 3,07 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (2H,
d, J=7,1 Hz), 7,21 (2H, dd, J=8,3, 7,1 Hz),
7,26-7,37 (2H, m), 7,53-7,64 (2H,
m), 8,43 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 438 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{26}H_{34}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 71,20; H 7,81; N 6,39; S 7,31
- Medido: C 71,10; H 7,81; N 6,45; S 7,40
Se añadió gradualmente ciclopentanocarboxilato de
metilo (1,3 g, 10 mmoles) a una solución en tetrahidrofurano (THF)
(10 ml) de diisopropilamida de litio (LDA) (11 mmoles) a -78ºC y se
agitó durante 30 minutos a dicha temperatura. A continuación,
todavía a dicha temperatura, se añadieron gradualmente a la solución
hexametilfosforamida (HMPA) (2,15 mg, 12 mmoles) y
1-bromo-4-clorobutano
(2,06 g, 12 mmoles) en este orden, y se agitó durante 2 horas
todavía a -78ºC. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro
amónico a la mezcla de reacción, que seguidamente se extrajo con
éter. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada
en este orden, y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (revelador: hexano/éter =
10/1), obteniendo 2,18 g (rendimiento: 99%) de
6-cloro-2,2-tetrametilén-hexanoato
de metilo en forma de aceite incoloro.
Se añadió gradualmente una solución en cloruro de
metileno (1,0 mol/litro) (4 ml) de tricloruro de boro a una
solución de cloruro de metileno (1 ml) del éster resultante (219 mg,
1 mmol) a -20ºC y después se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se
extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua
y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
evaporó, obteniendo 216 mg (rendimiento: >99%) de ácido
6-cloro-2,2-tetrametilenhexanoico
en forma de aceite incoloro.
Se añadieron DMF (cantidad catalítica, 1 gota) y
cloruro de oxalilo (152 mg, 1,2 mmoles) en este orden a una
solución en cloroformo (3 ml) del ácido carboxílico resultante (164
mg, 0,8 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y después se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
concentró, obteniendo el cloruro de ácido correspondiente.
Se añadió una solución en cloroformo (1,5 ml) del
cloruro de ácido preparado anteriormente a una solución en
cloroformo (3 ml) de 2,6-diisopropilanilina (142 mg,
0,8 mmoles) y trietilamina (81 mg, 0,8 mmoles) bajo enfriamiento
con hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La
capa orgánica se lavó con HCl 1 N, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada en este orden,
y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
evaporó. El residuo se recristalizó a partir de
éter-hexano, obteniendo 148 mg (rendimiento: 58%) de
6-cloro-2,2-tetrametilén-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadieron carbonato de potasio (30 mg, 0,22
mmoles) y 18-crown-6 (5 mg, 0,02
mmoles) a una solución en DMF (1 ml) de la anilida resultante (63
mg, 0,2 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (30 mg, 0,2
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina (revelador: hexano/acetona =
5/1) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-éter-hexano. Se obtuvieron 46 mg
(rendimiento: 53%) del producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 115 a 117ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.431, 3.308, 1.642, 1.506,
1.454
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,52-1,94 (12H,
m), 2,14-2,26 (2H, m), 3,04 (2H, sept, J=6,8 Hz),
3,32 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,76 (1H, br s), 7,16 (2H, m),
7,19-7,32 (3H, m), 7,41-7,45 (1H,
m), 7,56-7,61 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 478 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{29}H_{38}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 72,76; H 8,00; N 5,85
- Medido: C 72,86; H 8,27; N 5,74
Se añadió cloruro de ciclobutanocarbonilo (2,37
g, 20 mmoles) a una solución en cloroformo (30 ml) de alcohol
bencílico (2,16 g, 20 mmoles) y trietilamina (2,2 g, 22 mmoles) bajo
enfriamiento con hielo y después se calentó bajo reflujo durante 1
hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el
residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica
se lavó con HCl 1 N, con solución saturada acuosa de
hidrogenocarbonato sódico y con solución salina saturada en este
orden, y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (revelador: hexano/acetona = 10/1) y se
destiló (110ºC/1,2 mmHg), obteniendo 2,14 g (rendimiento: 56%) de
ciclobutanocarboxilato de bencilo en forma de aceite incoloro.
El éster resultante (951 mg, 5 mmoles) se añadió
gradualmente a una solución en THF (10 ml) de LDA (5,5 moles) a
-52ºC y se agitó durante 30 minutos a dicha temperatura. A
continuación, todavía a dicha temperatura, se añadió gradualmente a
la mezcla HMPA (896 mg, 5 mmoles) y
1-bromo-4-clorobutano
(857 mg, 5 mmoles) en este orden, y se agitó durante 1 hora todavía
a -52ºC y después durante 1 hora a -20ºC. Se añadió una solución
acuosa saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción, que
después se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N,
con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con
solución salina saturada en este orden, y se secó con sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se destiló
(190ºC/2,0 mmHg), obteniendo 526 mg (rendimiento: 37%) de
6-cloro-2,2-trimetilenohexanoato
de bencilo en forma de aceite incoloro.
Se añadió catalizador de 10% de
paladio-carbono (30 mg) a una solución (5 ml) de
acetato de etilo del éster resultante (281 mg, 1 mmol) y se agitó
en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó.
El residuo resultante se diluyó con éter y se extrajo con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa
acuosa se acidificó mediante la adición a la misma de HCl 1 N y
después se extrajo con acetato de etilo. El extracto resultante se
lavó con solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se evaporó, obteniendo 120 mg
(rendimiento: 63%) de ácido
6-cloro-2,2-trimetilenohexanoico
en forma de aceite incoloro.
Se añadió DMF (cantidad catalítica, 1 gota) y
cloruro de oxalilo (116 mg, 0,91 mmoles) en este orden a una
solución en cloroformo (2 ml) del ácido carboxílico resultante (116
mg, 0,61 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y después se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
concentró, obteniendo cloruro de ácido
6-cloro-2,2-trimetilenohexanoico.
Se añadió una solución en cloroformo (1 ml) del
cloruro de ácido preparado anteriormente a una solución en
cloroformo (2 ml) de 2,6-diisopropilanilina (108 mg,
0,61 mmoles) y trietilamina (82 mg, 0,61 mmoles) bajo enfriamiento
con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La
mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La
capa orgánica se lavó con HCl 1 N, con una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico y con solución salina saturada en este
orden, y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó. El residuo se recristalizó a partir de
éter-hexano, obteniendo 106 mg (rendimiento: 50%) de
6-cloro-2,2-trimetilén-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadió carbonato de potasio (30 mg, 0,22
mmoles) y 18-crown-6 (5 mg, 0,02
mmoles) a una solución en DMF (1 ml) de la anilida resultante (67
mg, 0,2 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (30 mg, 0,2
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de capa fina (revelador: hexano/acetano =
5/1) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-éter-hexano. Se obtuvieron 63 mg
(rendimiento: 68%) del producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 118 a 119ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.425, 3.293, 2.961, 1.643,
1.499
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,22 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,52-1,65 (2H,
m), 1,85-2,10 (6H, m), 2,43-2,58
(2H, m), 3,07 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,63
(1H, br s), 7,17 (2H, m), 7,20-7,33 (3H, m),
7,41-7,46 (1H, m), 7,57-7,62 (1H,
m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 464 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{28}H_{36}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 72,38; H 7,81; N 6,03
- Medido: C 72,50; H 7,89; N 5,87
Se añadió DMF (cantidad catalítica, 1 gota) y
cloruro de oxalilo (781 mg, 6,2 mmoles) a una solución en cloroformo
(10 ml) de ácido 6-bromohexanoico (1,0 g, 5,1
mmoles) bajo enfriamiento con hielo y después se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida, obteniendo el cloruro de ácido
correspondiente.
El cloruro de ácido preparado anteriormente se
añadió a una solución en cloroformo (10 ml) de
2-isopropil-6-metilanilina
(765 mg, 5,1 mmoles) y trietilamina (623 mg, 6,2 mmoles) bajo
enfriamiento con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se
añadió agua. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y con solución salina
saturada en este orden, y se secó con sulfato de magnesio anhidro y
el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/acetato de etilo = 4/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetato de
etilo-hexano. Se obtuvieron 983 mg (rendimiento:
59%) de
6-bromo-N-(2-isopropil-6-metilfenil)hexanamida
en forma de espículas incoloras.
p.f.: 66 a 67ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.227, 2.963, 1.650, 1.531,
783
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (6H, d, J=6,8 Hz),
1,41-1,58 (2H, m), 1,59-1,92 (4H,
m), 1,59-1,92 (4H, m), 2,12 (3H, s),
2,25-2,38 (2H, m), 3,10 (1H, sept, J=6,8 Hz), 3,47
(1H, t, J=6,8 Hz), 3,60 (2H, t, J=6,8 Hz),
6,99-7,13 (3H, m), 7,15 (1H, br s)
Se añadió carbonato de potasio (47 mg, 0,34
mmoles) y 18-crown-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (3 ml) de la amida resultante (100
mg, 0,31 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (46 mg, 0,31
mmoles) y se agitó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/acetato de etilo = 2/1) y los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano.
Se obtuvieron 68 mg (rendimiento: 56%) del producto deseado en
forma de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 87 a 88ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.246, 2.965, 1.645, 1.500,
1.454, 1.132, 741
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (6H, d, J=6,8 Hz),
1,48-1,62 (2H, m), 1,63-1,78 (2H,
m), 1,78-1,92 (2H, m), 2,12 (3H, s,),
2,28-2,38 (2H, m), 3,11 (1H, sept, J=6,8 Hz), 3,35
(2H, t, J=7,2 Hz), 7,01 (1H, m), 7,07-7,13 (2H, m),
7,24-7,34 (2H, m), 7,53-7,61 (2H,
m), 8,70 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 396 (M^{+})
Análisis elemental: para
C_{23}H_{28}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 69,66; H 7,12; N 7,06
- Medido: C 69,69; H 7,13; N 7,07
Se añadió WSC (2,11 g, 11 mmoles) y HOBt (1,68,
11 mmoles) a una solución en DMF (15 ml) de
3,4,5-trimetoxianilina (2,75 g, 15 mmoles) y ácido
6-bromohexanoico (1,95 g, 10 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, con HCl 1 N,
con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
solución salina saturada en este orden, y se secó con sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. A continuación, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (revelador: hexano/acetona = 5/1) y los cristales resultantes
se recristalizaron a partir de éter-hexano,
obteniendo 1,42 g (rendimiento: 40%) de
6-bromo-N-(3,4,5-trimetoxifenil)hexanamida
en forma de cristales aciculares incoloros.
Se añadió carbonato de potasio (106 mg, 0,77
mmoles) y 18-crown-6 (19 mg, 0,07
mmoles) a una solución en DMF (1,5 ml) de la anilida resultante
(252 mg, 0,7 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (106 mg,
0,7 mmoles) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción
se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente
se evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina (revelador: hexano/acetona =
5/2) y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-hexano. Se obtuvieron 259 mg (rendimiento:
86%) del producto deseado en forma de cristales aciculares
incoloros.
p.f.: 108 a 109ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.430, 3.310, 1.652, 1.504,
1.135
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,52-1,65 (2H, m), 1,81 (2H, quint, J=7,3
Hz), 1,91 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,38 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,32 (2H,
t, J=7,3 Hz), 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s) 3,83 (3H, s), 6,84 (2H, s),
7,20-7,32 (2H, m), 7,33 (1H, br s), 7,45 (1H, m),
7,59 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 430 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}N_{2}O_{5}S
- Calculado: C 61,38; H 6,09; N 6,51
- Medido: C 61,31; H 6,10; N 6,54
Se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (125 mg, 0,49 mmoles) a una
solución en cloruro de metileno (2 ml) de
6-(benzoxazol-2-iltio-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(258 mg, 0,61 mmoles) a 0ºC y se agitó durante 60 minutos. La
mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se
purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina
(revelador: hexano/acetona = 5/2), obteniendo 179 mg (rendimiento:
84%) del producto deseado en forma de cristales. Estos se
recristalizaron a partir de hexano-acetona,
obteniendo cristales aciculares incoloros.
p.f.: 147 a 148ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.434, 3.239, 2.963, 1.646,
1.073, 748
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,26 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,64-2,12 (6H, m), 2,49 (2H, m), 3,22 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,56 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,59 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,23 (1H,
d, J=8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz),
7,63 (1H, td, J=7,3, 1,5 Hz), 7,68 (1H, td, J=7,3, 1,5 Hz), 7,95
(2H, ddd, J=7,3, 1,5, 0,7 Hz), 8,01 (2H, ddd, J=7,3, 1,5, 0,7 Hz),
8,84 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 440 (M^{+}),
204 (100)
Análisis elemental: para
C_{25}H_{32}N_{2}O_{3}S
- Calculado: C 68,15; H 7,32; N 6,36
- Medido: C 67,97; H 7,31; N 6,29
Se añadió azida sódica (195 mg, 3,0 mmoles) a una
solución en DMF (5 ml) de
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(354 mg, 1,0 mmol) y se agitó a 100ºC durante 2 horas. Tras
enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción, que seguidamente
se extrajo con éter. El extracto resultante se lavó con solución
salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se evaporó, obteniendo 310 mg de producto crudo de
6-azido-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida.
La totalidad de esta azida se disolvió en etanol (3 ml), al que se
añadió catalizador de 10% de paladio-carbono (100
mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La
mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo
presión reducida, obteniendo 241 mg de un producto crudo de
6-amino-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida.
La amina cruda resultante (135 mg, 0,46 mmoles)
se disolvió en un disolvente mixto de acetonitrilo (2 ml) y DMF (1
ml), a lo que se añadió N,N-diisopropiletilamina (65
mg, 0,5 mmoles) y 2-clorobenzoxazol (71 mg, 0,46
mmoles) en este orden, y se agitó a 90ºC durante 1 hora. Tras
enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción, que seguidamente
se extrajo con éter. El extracto resultante se lavó con solución
salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
preparativa en capa fina (revelador: hexano/acetona = 5/3) y los
cristales resultantes se recristalizaron a partir de
hexano-acetona. Se obtuvieron 96 mg (rendimiento:
51%) del producto deseado en forma de espículas cristalinas de
color marrón pálido.
p.f.: 165 a 166ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.231, 2.965, 1.678, 1.648,
1.461
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,40-1,56 (2H, m), 1,61-1,75 (4H,
m), 2,28-2,40 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz),
3,34 (2H, quint, J=6,5 Hz), 6,92 (1H, dt, J=7,8, 1,5 Hz), 7,06 (1H,
dt, J=7,8, 1,5 Hz), 7,05-7,12 (2H, m), 7,19 (1H,
dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,19 (1H, ddd, J=7,8, 1,5, 0,5 Hz), 7,23 (1H,
ddd, J=7,8, 1,5, 0,5 Hz), 7,32 (1H, m), 8,66 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 407 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{25}H_{33}N_{3}O_{2}
- Calculado: C 73,68; H 8,16; N 10,31
- Medido: C 73,65; H 8,34; N 10,19
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 223 a 225ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.272, 2.963, 1.665, 1.135,
742
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,07 (12H, d, J=6,8 Hz),
3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 4,20 (2H, s), 7,09-7,17
(4H, m), 7,23 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,42-7,48
(2H, m), 9,33 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 367 (M^{+}),
217 (100)
Análisis elemental: para
C_{21}H_{25}N_{3}OS
- Calculado: C 68,63; H 6,86; N 11,43; S 8,72
- Medido: C 68,75; H 7,02; N 11,35; S 8,67
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 3, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 214 a 215ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.393, 3.253, 1.651, 1.439,
1.401
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,22 (12H, d, J=6,8 Hz),
2,16-2,28 (2H, m), 2,55-2,70 (2H,
m), 3,18 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,48 (2H, t, J=7,3 Hz),
7,15-7,24 (4H, m), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz),
7,41-7,55 (2H, m), 8,98 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 395 (M^{+}),
150 (100)
Análisis elemental: para
C_{23}H_{25}N_{3}OS\cdot0,17 H_{2}O
- Calculado: C 69,31; H 7,42; N 10,54
- Medido: C 69,13; H 7,31; N 10,37
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 4, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 208 a 209ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.383, 3.270, 1.653, 1.518,
1.401
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,19 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,86-1,98 (4H, m), 2,45-2,53 (2H,
m), 3,16 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,8 Hz),
7,13-7,21 (4H, m), 7,29 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz),
7,45-7,53 (2H, m), 8,82 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 409 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{24}H_{31}N_{3}OS
- Calculado: C 70,38; H 7,63; N 10,26
- Medido: C 70,16; H 7,75; N 10,26
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 5, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 204 a 206ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.240, 2.963, 1.647, 1.268,
739
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,18 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,62 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,44 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,06 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,26 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,15-7,32 (7H,
m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 423 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{25}H_{33}N_{3}OS\cdot0,1 H_{2}O
- Calculado: C 70,58; H 7,87; N 9,88; S 7,57
- Medido: C 70,49; H 7,93; N 9,63; S 7,38
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 6, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 164 a 165ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.424, 3.273, 1.648, 1.515,
1.443
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,27 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,54-1,99 (8H, m), 2,43-2,54 (2H,
m), 3,24 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,3 Hz),
7,20-7,30 (4H, m), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz),
7,52-7,58 (2H, m), 8,83 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 437 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{26}H_{35}N_{3}OS
- Calculado: C 71,36; H 8,06; N 9,60
- Medido: C 71,19; H 8,33; N 9,30
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 129 a 130ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.381, 3.235, 2.962, 1.651,
1.439
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,28 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-1,95 (10H, m), 2,46-2,53 (2H,
m), 3,25 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J=7,3 Hz),
7,21-7,28 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz),
7,55 (2H, m), 8,81 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 451 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{27}H_{37}N_{3}OS
- Calculado: C 71,80; H 8,26; N 9,30
- Medido: C 71,65; H 8,26; N 9,23
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 9, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 159 a 160ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.422, 3.278, 2.930, 1.648,
1.403
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,29 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,49-2,00 (12H, m), 2,45-2,55 (2H,
m), 3,25 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J=7,3 Hz),
7,21-7,30 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz),
7,52-7,58 (2H, m), 8,82 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 465 (M^{+},
100)
Análisis elemental para:
C_{28}H_{39}N_{3}OS
- Calculado: C 72,22; H 8,44; N 9,02
- Medido: C 72,38; H 8,65; N 8,88
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 9, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 137 a 138ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.385, 3.276, 2.928, 1.651,
1.440
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,29 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,42-1,99 (14H, m), 2,43-2,55 (2H,
m), 3,26 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,3 Hz),
7,21-7,30 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz),
7,53-7,62 (2H, m), 8,82 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 479 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{29}H_{41}N_{3}OS
- Calculado: C 72,61; H 8,61; N 8,76
- Medido: C 72,71; H 8,87; N 8,57
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 10, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 72 a 74ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.428, 3.234, 1.652, 1.526,
1.438
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,29 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,40-1,95 (24H, m), 2,44-2,53 (2H,
m), 3,26 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,3 Hz),
7,21-7,28 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz),
7,53-7,60 (2H, m), 8,83 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 549 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{34}H_{51}N_{3}OS
- Calculado: C 74,27; H 9,35; N 7,64
- Medido: C 74,05; H 9,35; N 7,61
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 183 a 184ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.387, 3.158, 1.661, 1.571,
1.503
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,05 (2H, s), 6,79-6,89 (2H, m),
7,19-7,28 (2H, m), 7,40 (1H, br), 7,64 (1H, br),
8,19 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 319 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{15}H_{11}F_{2}N_{3}OS\cdot0,1 H_{2}O
- Calculado: C 56,10; H 3,52; N 13,08
- Medido: C 56,05; H 3,49; N 13,01
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 12, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 143 a 145ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.290, 3.154, 1.665, 1.527,
1.513
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,16 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,62 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,31
(2H, t, J=7,3 Hz), 6,82-6,91 (2H, m),
7,14-7,25 (4H, m), 7,43-7,50 (2H,
m), 7,90-8,02 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 347 (M^{+}),
150 (100)
Análisis elemental: para
C_{17}H_{15}F_{2}N_{3}OS\cdot0,1 H_{2}O
- Calculado: C 56,10; H 3,52; N 13,08
- Medido: C 56,05; H 3,49; N 13,01
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 13, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 133 a 134ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.309, 1.665, 1.541, 1.429,
1.406
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,83-1,95 (4H, m), 2,45 (2H, t, J=7,3 Hz),
3,31 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,79-6,89 (2H, m),
7,15-7,22 (2H, m), 7,51 (1H, m),
8,08-8,16 (1H, m), 10,01 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 361 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{18}H_{17}F_{2}N_{3}OS
- Calculado: C 59,82; H 4,74; N 11,63
- Medido: C 59,79; H 4,67; N 11,58
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 14, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 161 a 162ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.271, 2.983, 1.664, 1.531,
1.513
^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-d_{4}-MeOH) \delta:
1,52-1,61 (2H, m), 1,69-1,82 (4H,
m), 2,41 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,24 (2H, t, J=7,3 Hz),
6,81-6,90 (2H, m), 7,15-7,22 (2H,
m), 7,40-7,55 (2H, m), 7,88-7,98
(1H, m), 8,80 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 375 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{19}H_{19}F_{2}N_{3}OS
- Calculado: C 60,79; H 5,10; N 11,19
- Medido: C 60,75; H 5,19; N 11,08
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 15, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 116 a 117ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.436, 3.279, 1.668, 1.531,
1.430
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20-1,48 (10H, m),
1,56-1,79 (4H, m), 2,39 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,32 (2H,
t, J=7,3 Hz), 6,81-6,91 (2H, m),
7,15-7,22 (2H, m), 7,32 (1H, br s), 7,65 (2H, br s),
8,18-8,29 (1H, m), 9,56 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 431 (M^{+}),
150 (100)
Análisis elemental: para
C_{23}H_{27}F_{2}N_{3}OS
- Calculado: C 64,02; H 6,31; N 9,74
- Medido: C 63,99; H 6,34; N 9,64
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 16, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 195 a 197ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.191, 2.963, 1.636, 1.269,
740
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,28 (6H, s), 1,73-1,92 (4H, m), 3,07 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,32 (2H, m), 7,05-7,53 (7H, m), 8,41
(1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 437 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{26}H_{35}N_{3}OS\cdot0,25 H_{2}O
- Calculado: C 70,63; H 8,09; N 9,50
- Medido: C 70,58; H 8,10; N 9,24
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 19, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 138 a 140ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.241, 2.961, 1.651, 1.437,
1.286, 743
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (6H, d, J=6,8 Hz),
1,47-1,62 (2H, m), 1,62-1,85 (4H,
m), 2,12 (3H, s), 2,28-2,40 (2H, m), 3,11 (1H,
sept, J=6,8 Hz), 3,28 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,98-7,12
(6H, m), 7,33 (1H, m), 7,46 (1H, m), 8,69 (1H, br
s)
s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 395 (M^{+})
Análisis elemental: para
C_{23}H_{29}N_{3}OS
- Calculado: C 69,85; H 7,39; N 10,62
- Medido: C 69,82; H 7,44; N 10,71
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 20, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 162 a 163ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.170, 2.933, 1.660, 1.509,
1.453
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44-1,57 (2H, m),
1,66-1,86 (4H, m), 2,33 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,24 (2H,
5, J=7,3 Hz), 3,76 (6H, s), 3,81 (3H, s), 6,91 (2H, s),
7,17-7,25 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,17
(1H, br s), 9,84 (1H, br
s)
s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 429 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{22}H_{27}N_{3}O_{4}S
- Calculado: C 61,52; H 6,34; N 9,78
- Medido: C 61,44; H 6,37; N 9,79
Se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (70 mg, 0,27 mmoles) a una
solución de cloruro de metileno-metanol (2/1, 3 ml)
de
6-(bencimidazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
tal como se obtuvo en el Ejemplo 26, a -78ºC, y se agitó durante 10
minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y se secó con sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía de partición en capa fina (revelador:
hexano/acetona = 5/3), obteniendo 35 mg (rendimiento: 23%) de
cristales, que seguidamente se recristalizaron a partir de
hexano-acetona, obteniendo el producto deseado en
forma de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 187 a 188ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.428, 3.216, 2.962, 1.647,
1.075, 738
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,27 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,64-2,07 (6H, m), 2,49 (2H, m), 3,23 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,33-3,56 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=8,3
Hz), 7,25 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz), 7,42
(1H, dd, J=7,1, 6,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J=7,1, 6,1 Hz),
7,46-7,83 (2H, m), 8,84 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 439 (M^{+}),
204 (100)
Análisis elemental: para
C_{25}H_{33}N_{3}O_{2}S
- Calculado: C 68,30; H 7,57; N 9,56
- Medido: C 68,01; H 7,62; N 9,37
Se recristalizaron 35 mg (rendimiento: 23%) de
cristales tal como se obtuvieron simultáneamente en el Ejemplo 40,
a partir de hexano-acetona. De esta manera, se
obtuvo el producto deseado en forma de cristales aciculares
incoloros.
p.f.: 207 a 208ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.421, 3.245, 2.962, 1.640,
1.140
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,43-1,90 (6H, m), 2,32 (2H, m), 3,04 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,55 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H,
d, J=7,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz),
7,33-7,42 (2H, m), 7,67-7,74 (2H,
m), 7,46-7,83 (2H, m), 8,69 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 455 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}S\cdot0,3 H_{2}O
- Calculado: C 65,13; H 7,35; N 9,11
- Medido: C 65,16; H 7,36; N 8,92
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 130 a 133ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.353, 2.961, 1.662, 1.508,
765
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (12H, d, J=6,8 Hz),
3,10 (2H, sept, J=6,8 Hz), 4,34 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,12 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,3, 7,3 Hz), 7,46 (1H, td,
J=7,8, 1,2 Hz), 7,51 (1H, td, J=7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J=7,8,
1,2 Hz), 7,98 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz)
EIMS m/z (intensidad relativa): 384 (M^{+}),
217 (100)
Análisis elemental: para
C_{21}H_{24}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 65,69; H 6,29; N 7,28; S 16,67
- Medido: C 65,41; H 6,47; N 7,21; S 16,38
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 2, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 153 a 154ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.432, 3.240, 1.654, 1.527,
1.428
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,13 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,67 (2H, t,
J=6,8 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J=8,5,
6,8 Hz), 7,35 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,46 (1H, ddd, J=8,0,
7,3, 1,5 Hz), 7,85 (1H, ddd, J=8,0, 1,5, 1,2 Hz), 7,95 (1H, ddd,
J=8,0, 1,5, 1,2 Hz), 8,95 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 398 (M^{+}),
167 (100)
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 66,30; H 6,57; N 7,03
- Medido: C 66,60; H 6,76; N 6,93
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 3, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 137 a 138ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.445, 3.231, 1.653, 1.534,
1.431
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
2,13-2,25 (2H, m), 2,50-2,64 (2H,
m), 3,10 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,47 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,12 (2H,
m), 7,22 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,35 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2
Hz), 7,46 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2 Hz), 7,83 (1H, ddd, J=8,0, 1,5,
1,2 Hz), 7,95 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2 Hz), 8,85 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 412 (M^{+}),
235 (100)
Análisis elemental: para
C_{23}H_{28}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 66,95; H 6,84; N 6,79
- Medido: C 67,02; H 6,92; N 6,87
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 4, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 132 a 133ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.423, 3.245, 1.651, 1.527,
1.428
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,80-1,98 (4H, m), 2,40-2,49 (2H,
m), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,11 (2H,
m), 7,22 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,36 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2
Hz), 7,46 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2 Hz), 7,86 (1H, ddd, J=8,0, 1,2,
0,7 Hz), 7,95 (1H, ddd, J=7,3, 1,2, 0,7 Hz), 8,76 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 426 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{24}H_{30}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 67,57; H 7,09; N 6,57
- Medido: C 67,42; H 7,23; N 6,65
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 5, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 110 a 112ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.232, 2.961, 1.648, 1.426,
997
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-1,96 (6H, m), 2,48 (2H, m), 3,11 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,11 (1H, t, J=8,3 Hz),
7,12(1H, d, J=7,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz), 7,35
(1H, td, J=7,8, 1,2 Hz), 7,46 (1H, td, J=7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H,
ddd, J=7,8, 1,2, 0,7 Hz), 7,94 (1H, ddd, J=7,8, 1,2, 0,7 Hz), 8,72
(1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 440 (M^{+},
100)
Análisis elemenetal: para
C_{25}H_{32}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 68,14; H 7,32; N 6,36; S 14,55
- Medido: C 68,03; H 7,40; N 6,33; S 14,76
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 6, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 102 a 103ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.443, 3.247, 1.645, 1.529,
1.428
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,26 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,56-2,04 (8H, m), 2,46-2,54 (2H,
m), 3,23 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,51 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,24 (2H,
m), 7,34 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2
Hz), 7,57 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2 Hz), 7,97 (1H, ddd, J=8,0, 1,2,
0,7 Hz), 8,06 (1H, ddd, J=8,0, 1,2, 0,7 Hz), 8,79 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 454 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{26}H_{34}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 68,68; H 7,54; N 6,16
- Medido: C 68,63; H 7,75; N 6,15
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 91 a 93ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.435, 3.234, 1.652, 1.523,
1.428
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,27 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-2,05 (10H, m), 2,45-2,53 (2H,
m), 3,24 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,25 (2H,
m), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,49 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2
Hz), 7,59 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2 Hz), 7,97 (1H, ddd, J=8,0, 1,2,
0,7 Hz), 8,08 (1H, ddd, J=7,3, 1,2, 0,7 Hz), 8,81 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 468 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{27}H_{36}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 69,19; H 7,74; N 5,98
- Medido: C 69,23; H 7,93; N 5,84
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 8, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 87 a 88ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.448, 3.284, 1.651, 1.518,
1.428
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,28 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-2,05 (12H, m), 2,43-2,56 (2H,
m), 3,25 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,26 (2H,
m), 7,36 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,49 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2
Hz), 7,60 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2 Hz), 7,98 (1H, ddd, J=8,0, 1,2,
0,7 Hz), 8,09 (1H, ddd, J=7,1, 1,2, 0,7 Hz), 8,82 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 482 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{28}H_{38}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 69,67; H 7,93; N 5,80
- Medido: C 69,68; H 8,03; N 5,80
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 9, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 50 a 51ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.433, 3.253, 1.649, 1.527,
1.428
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,29 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,45-2,05 (14H, m), 2,44-2,56 (2H,
m), 3,25 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,26 (2H,
m), 7,37 (1H, dd, J=8,5, 6,8 Hz), 7,49 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2
Hz), 7,60 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2 Hz), 7,98 (1H, ddd, J=8,0, 1,2,
0,7 Hz), 8,09 (1H, ddd, J=7,3, 1,2, 0,7 Hz), 8,82 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 496 (M^{+}),
204 (100)
Análisis elemental: para
C_{29}H_{40}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 70,12; H 8,12; N 5,64
- Medido: C 70,06; H 8,37; N 5,57
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 10, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 40 a 42ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.436, 3.233, 1.645, 1.523,
1.428
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,29 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,40-1,87 (22H, m), 1,96 (2H, quint, J=7,3 Hz),
2,43-2,52 (2H, m), 3,25 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,51
(2H, t, J=7,3 Hz), 7,23-7,29 (2H, m), 7,36 (1H, dd,
J=8,5, 6,8 Hz), 7,49 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,59 (1H, ddd,
J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,98 (1H, ddd, J=8,0, 1,5, 1,2 Hz), 8,08 (1H,
ddd, J=8,0, 1,5, 1,2 Hz), 8,83 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 566 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{34}H_{50}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 72,04; H 8,89; N 4,94
- Medido: C 71,92; H 8,96; N 4,89
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 133 a 134ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.265, 1.684, 1.557, 1.501,
1.431
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,09 (2H, s), 6,76-6,89 (2H, m), 7,37 (1H,
ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,50 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,78
(1H, ddd, J=8,0, 0,7, 0,5 Hz), 7,98 (1H, br d, J=8,0 Hz), 8,36 (1H,
m), 10,46 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 336 (M^{+}),
208 (100)
Análisis elemental: para
C_{15}H_{10}F_{2}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 53,56; H 3,00; N 8,33
- Medido: C 53,53; H 3,07; N 8,29
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 12, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 89 a 90ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.427, 3.269, 1.664, 1.534,
1.428
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,30 (2H, quint, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,50
(2H, t, J=6,8 Hz), 6,81-6,92 (2H, m), 7,29 (1H,
ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,39 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,63
(1H, br s), 7,72-7,78 (2H, m), 8,20 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 364 (M^{+}),
235 (100)
Análisis elemental: para
C_{17}H_{14}F_{2}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 56,03; H 3,87; N 7,69
- Medido: C 56,02; H 3,93; N 7,68
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 13, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 153 a 154ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.435, 3.257, 1.665, 1.509,
1.429
^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-d_{4}MeOH) \delta:
1,88-1,96 (4H, m), 2,45-2,52 (2H,
m), 3,35-3,41 (2H, m), 6,81-6,90
(2H, m), 7,31 (1H, ddd, J=7,3, 1,5, 1,2 Hz), 7,43 (1H, ddd, J=7,3,
1,5, 1,2 Hz), 7,77 (1H, ddd, J=8,0, 1,5, 1,2 Hz), 7,84 (1H, ddd,
J=8,0, 1,5, 1,2 Hz), 7,99 (1H, m), 8,53 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 378 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{18}H_{16}F_{2}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 57,13; H 4,26; N 7,40
- Medido: C 57,22; H 4,30; N 7,30
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 14, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 82 a 83ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.281, 1.662, 1.530, 1.460,
1.428
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,53-1,65 (2H, m),
1,75-1,95 (4H, m), 2,42 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,37 (2H,
t, J=7,3 Hz), 6,80-6,91 (2H, m), 7,20 (1H, br s),
7,29 (1H, ddd, J=7,3, 1,4, 0,7 Hz), 7,40 (1H, ddd, J=7,3, 1,4, 0,7
Hz), 7,75 (1H, ddd, J=7,3, 1,4, 0,5 Hz), 7,85 (1H, ddd, J=7,3, 1,4,
0,5 Hz), 8,25 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 392 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{19}H_{18}F_{2}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 58,15; H 4,62; N 7,14
- Medido: C 58,17; H 4,54; N 7,11
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 15, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 91 a 92ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.439, 3.299, 1.668, 1.528,
1.429
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,25-1,55 (10H, m),
1,64-1,87 (4H, m), 2,38 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,34 (2H,
t, J=7,3 Hz), 6,81-6,91 (2H, m), 7,20 (1H, br s),
7,29 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5 Hz), 7,41 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,5
Hz), 7,75 (1H, ddd, J=8,0, 1,5, 1,2 Hz), 7,86 (1H, ddd, J=8,0, 1,5,
1,2 Hz), 8,26 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 448 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{23}H_{26}F_{2}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 61,58; H 5,84; N 6,24
- Medido: C 61,61; H 5,98; N 6,18
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 16, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 129 a 131ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.319, 2.963, 1.640, 1.510,
1.426
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,11 (12H, d, J=7,1 Hz),
1,29 (6H, s), 1,78-1,97 (4H, m), 3,07 (2H, sept,
J=7,1 Hz), 3,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,11 (1H,
d, J=7,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, td, J=7,3,
1,2 Hz), 7,45 (1H, td, J=7,3, 1,2 Hz), 7,84 (1H, ddd, J=7,3, 1,2,
0,7 Hz), 7,95 (1H, ddd, J=7,3, 1,2, 0,7 Hz), 8,42 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 454 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{26}H_{34}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 69,68; H 7,54; N 6,16; S 14,10
- Medido: C 70,58; H 8,10; N 9,24; S 14,28
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 19, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 77 a 78ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.235, 2.960, 1.637, 1.530,
1.430, 1.001, 750
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (6H, d, J=6,8 Hz),
1,43-1,59 (2H, m), 1,60-1,75 (2H,
m), 1,75-1,89 (2H, m), 2,09 (3H, s),
2,25-2,35 (2H, m), 3,08 (1H, sept, J=6,8 Hz), 3,34
(2H, t, J=7,3 Hz), 6,99 (1H, br s), 7,06 (2H, br s), 7,29 (1H, t,
J=7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,89 (1H,
d, J=7,7 Hz), 8,67 (1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 412 (M^{+})
Análisis elemental: para
C_{23}H_{28}N_{2}OS_{2}
- Calculado: C 66,95; H 6,84; N 6,79
- Medido: C 66,88; H 6,90; N 6,82
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 20, se obtuvo el producto deseado en forma de cristales
aciculares incoloros.
p.f.: 92 a 93ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.432, 3.304, 2.933, 1.652,
1.512
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,51-1,65 (2H, m), 1,80 (2H, quint, J=7,3
Hz), 1,89 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,37 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,35 (2H,
t, J=7,3 Hz), 3,81 (3H, s), 3,82 (6H, s), 6,84 (2H, s), 7,28 (2H, br
s), 7,29 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,2 Hz), 7,42 (1H, ddd, J=8,0, 7,3,
1,2 Hz), 7,76 (1H, ddd, J=7,3, 1,2, 0,5 Hz), 7,86 (1H, ddd, J=7,3,
1,2, 0,5 Hz)
EIMS m/z (intensidad relativa): 446 (M^{+},
100)
Análisis elemental: para
C_{22}H_{26}N_{2}O_{4}S_{2}
- Calculado: C 59,17; H 5,87; N 6,27
- Medido: C 58,96; H 5,89; N 6,23
Se añadió difenilfosforil azida (DPPA) (133 mg,
0,48 mmoles) a una solución en DMF (1 ml) de ácido
3-(benzoxazol-2-iltio)propiónico
(98 mg, 0,44 mmoles) y trietilamina (49 mg, 0,48 mmoles) y se agitó
a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó. Una solución en cloroformo (3 ml) de la azida de ácido
3-(benzoxazol-2-iltio)propiónico
(119 mg, 0,48 mmoles) se calentó bajo reflujo durante 30 minutos, a
lo que se añadió una solución en cloroformo (1 ml) de
2,6-diisopropilanilina (85 mg, 0,48 mmoles) y se
calentó bajo reflujo durante 15 horas adicionales. Tras la
reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/acetato de etilo = 3/1). Los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano,
obteniendo 54 mg (rendimiento: 31%) del producto deseado en forma
de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 197 a 198ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.384, 3.317, 2.963, 1.659,
1.536
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (12H, d, J=6,8 Hz),
3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,54-3,61 (2H, m), 4,29
(2H, t, J=6,1 Hz), 5,98 (1H, br s), 7,04-7,19 (4H,
m), 7,25-7,36 (2H, m), 7,42-7,48
(2H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 397 (M^{+}),
247 (100)
Análisis elemental: para
C_{22}H_{27}N_{3}O_{2}S
- Calculado: C 66,47; H 6,85; N 10,57
- Medido: C 66,38; H 6,95; N 10,45
Se añadió DPPA (181 mg, 0,66 mmoles) a una
solución en DMF (1 ml) de ácido
5-(benzoxazol-2-iltio)pentanoico
(150 mg, 0,60 mmoles) y trietilamina (66 mg, 0,66 mmoles) y se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción
se agitó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se evaporó. Una solución en cloroformo (3 ml) de la azida de ácido
5-(benzoxazol-2-iltio)pentanoico
(147 mg, 0,53 mmoles) obtenido de esta manera se calentó bajo
reflujo durante 30 minutos, a la que se añadió una solución en
cloroformo (1 ml) de 2,6-diisopropilanilina (106 mg,
0,60 mmoles) y se calentó bajo reflujo durante 17 horas
adicionales. Tras la reacción, el disolvente se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (revelador: hexano/acetato de etilo = 3/1). Los cristales
resultantes se recristalizaron a partir de acetato de
etilo-hexano, obteniendo 99 mg (rendimiento: 39%)
del producto deseado en forma de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 179 a 180ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.334, 3.262, 2.966, 1.626,
1.134
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,14 (12H, d, J=7,1 Hz),
1,57-1,69 (2H, m), 1,80-1,93 (2H,
m), 3,11-3,21 (2H, m), 3,17 (2H, sept, J=7,1 Hz),
3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 5,70 (1H, br s), 7,02-7,23
(4H, m), 7,26-7,36 (2H, m),
7,55-7,63 (2H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 425 (M^{+}),
203 (100)
Análisis elemental: para
C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}S
- Calculado: C 67,73; H 7,34; N 9,87
- Medido: C 67,61; H 7,35; N 9,85
Se añadió DPPA (123 mg, 0,45 mmoles) a una
solución en DMF (1 ml) de ácido 8-bromooctanoico
(100 mg, 0,45 mmoles) y carbonato de potasio (68 mg, 0,49 mmoles) y
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica
se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se evaporó. Una solución en cloroformo (2 ml) de la azida
de ácido 8-bromooctanoico (95 mg, 0,38 mmoles) se
calentó bajo reflujo durante 30 minutos, a la que se añadió una
solución en cloroformo (1 ml) de
2,6-diisopropilanilina (68 mg, 0,38 mmoles) y se
calentó bajo reflujo durante 15 horas adicionales. Tras la
reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina (revelador:
cloroformo/metanol = 20/1), obteniendo 112 mg (rendimiento: 63%) de
N-(7-bromoheptil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
en forma de cristales pulverulentos incoloros.
Se añadió carbonato de potasio (19 mg, 0,14
mmoles) y 18-crown-6 (3 mg, 0,01
mmoles) a una solución en DMF (3 ml) del compuesto bromuro
resultante (50 mg, 0,13 mmoles) y
2-mercaptobenzoxazol (19 mg, 0,14 mmoles) y se
agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
preparativa en capa fina (revelador: hexano/acetato de etilo = 3/2)
y los cristales resultantes se recristalizaron a partir de acetato
de etilo-hexano. Se obtuvieron 48 mg (rendimiento:
82%) del producto deseado en forma de cristales aciculares
incoloros.
p.f.: 129 a 130ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.313, 2.929, 1.625, 1.501,
1.130
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,15 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,34-1,52 (8H, m), 1,78-1,89 (2H,
m), 3,07-3,14 (2H, m), 3,21 (2H, sept, J=6,8 Hz),
3,35 (2H, t, J=7,1 Hz), 5,60 (1H, br s), 7,02-7,23
(4H, m), 7,29-7,35 (2H, m),
7,56-7,63 (2H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 467 (M^{+}),
203 (100)
Análisis elemental: para
C_{27}H_{37}N_{3}O_{2}S
- Calculado: C 69,34; H 7,97; N 8,99
- Medido: C 69,25; H 8,15; N 9,22
Se añadió DPPA (63 mg, 0,23 mmoles) a una
solución en DMF (0,5 ml) de ácido
3-(benzotiazol-2-iltio)propiónico
(50 mg, 0,21 mmoles) y trietilamina (23 mg, 0,23 mmoles) y se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó. Una solución en cloroformo (2 ml) de la azida de ácido
3-(benzotiazol-2-iltio)propiónico
(55 mg, 0,21 mmoles) se calentó bajo reflujo durante 30 minutos, a
lo que se añadió una solución en cloroformo (1 ml) de
2,6-diisopropilanilina (39 mg, 0,22 mmoles) y se
calentó bajo reflujo durante 13 horas adicionales. Tras la
reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía preparativa en capa fina (revelador:
hexano/acetona = 4/1). Los cristales resultantes se recristalizaron
a partir de acetona-hexano-éter, obteniendo 32 mg
(rendimiento: 37%) del producto deseado en forma de cristales
aciculares incolo-
ros.
ros.
p.f.: 197 a 198ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.385, 3.304, 2.962, 1.648,
1.375
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,13 (12H, d, J=7,0 Hz),
3,13 (2H, sept, J=7,0 Hz), 3,51-3,58 (2H, m), 4,55
(2H, t, J=6,5 Hz), 6,05 (1H, br s), 7,08-7,23 (4H,
m), 7,36 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,62-7,71 (2H,
m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 413 (M^{+}),
203 (100)
Análisis elemental: para
C_{22}H_{27}N_{3}OS_{2}
- Calculado: C 63,89; H 6,58; N 10,16
- Medido: C 63,59; H 6,70; N 10,00
Se añadió DPPA (152 mg, 0,55 mmoles) a una
solución en DMF (1 ml) de ácido
3-(benzoxazol-2-iltio)propiónico
(112 mg, 0,50 mmoles) y trietilamina (56 mg, 0,55 mmoles) y se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se evaporó. Una solución en cloroformo (3 ml) de la azida de ácido
3-(benzoxazol-2-iltio)propiónico
(123 mg, 0,50 mmoles) se calentó bajo reflujo durante 30 minutos, a
lo que se añadió una solución en cloroformo (1 ml) de
2,4-difluoroanilina (65 mg, 0,50 mmoles) y se
calentó bajo reflujo durante 15 horas adicionales. Tras la
reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (revelador:
hexano/acetato de etilo = 3/1). Los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano,
obteniendo 94 mg (rendimiento: 54%) del producto deseado en forma
de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 228 a 229ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.311, 1.649, 1.435, 1.396,
1.282
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 3,54-3,63
(2H, m), 4,32 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,52 (1H, br s), 6,88 (1H, m),
7,03 (1H, m), 7,22-7,34 (2H, m),
7,38-7,48 (2H, m), 7,73-7,85 (2H,
m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 349 (M^{+}),
199 (100)
Análisis elemental: para
C_{16}H_{13}F_{2}N_{3}O_{2}S
- Calculado: C 55,01; H 3,75; N 12,03
- Medido: C 55,28; H 3,80; N 12,04
Se añadió DPPA (181 mg, 0,66 mmoles) a una
solución en DMF (1 ml) de ácido
5-(benzoxazol-2-iltio)pentanoico
(150 mg, 0,60 mmoles) y trietilamina (66 mg, 0,66 mmoles) y se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
se evaporó. Una solución en cloroformo (2 ml) de la azida de ácido
5-(benzoxazol-2-iltio)pentanoico
(147 mg, 0,53 mmoles) obtenida de esta manera se calentó bajo
reflujo durante 30 minutos, a lo que se añadió una solución en
cloroformo (1 ml) de 2,4-difluoroanilina (77 mg,
0,60 mmoles) y se calentó bajo reflujo durante 15 horas
adicionales. Tras la reacción, el disolvente se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (revelador: hexano/acetato de etilo = 3/1). Los cristales
resultantes se recristalizaron a partir de acetato de
etilo-hexano, obteniendo 82 mg (rendimiento: 36%)
del producto deseado en forma de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 112 a 113ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.328, 2.943, 1.641, 1.501,
1.453
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,67-1,79 (2H, m),
1,87-2,00 (2H, m), 3,29-3,42 (4H,
m), 5,35 (1H, br s), 6,41 (1H, s), 6,76-6,88 (2H,
m), 7,21-7,33 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,59 (1H, m),
7,97 (1H, m)
EIMS m/z (intensidad relativa): 377 (M^{+}),
155 (100)
Análisis elemental: para
C_{18}H_{17}F_{2}N_{3}O_{2}S
- Calculado: C 57,28; H 4,54; N 11,13
- Medido: C 57,42; H 4,55; N 11,06
Se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (206 mg, 0,80 mmoles) a una
solución en cloruro de metileno (2 ml) de
9-(benzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
(187 mg, 0,40 mmoles) bajo enfriamiento en un baño de hielo y se
agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con
solución al 10% de hidrogenosulfito sódico y se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico, agua y solución salina saturada en
este orden, y se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice,
revelador: hexano: acetona = 5:1-10:3) y los
cristales resultantes se recristalizaron a partir de
hexano-acetona-pentano, obteniendo
cristales incoloros (54 mg, rendimiento: 28%) del producto
deseado.
p.f.: 71 a 73ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.434, 3.238, 2.964, 1.646,
1.089
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,34-1,89 (12H, m), 2,32 (3H, s), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,31-3,49 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8,4
Hz), 7,09 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,4, 6,8 Hz), 7,50
(2H, td, J=7,6, 1,4 Hz), 7,78 (2H, ddd, J=7,6, 1,4, 0,9 Hz), 8,61
(1H, br s)
EIMS m/z (intensidad relativa): 466
(M^{+}-16), 204 (100)
Análisis elemental: para
C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}S
- Calculado: C 69,68; H 7,93; N 5,80; S 6,64
- Medido: C 69,52; H 7,86; N 5,79; S 6,69
Se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (322 mg, 1,25 mmoles) a una
solución en cloruro de metileno (3 ml) de
9-(benzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
(233 mg, 0,50 mmoles) bajo enfriamiento en un baño de hielo, y se
agitó durante 30 minutos y seguidamente se agitó durante 1,5 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución
al 10% de hidrogenosulfito sódico, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, agua y solución salina saturada en este
orden, y se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se
evaporó. A continuación, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (15 g de gel de sílice,
revelador: hexano:acetona = 5:1-5:2) y los
cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-hexano-éter, obteniendo cristales
aciculares incoloros (192 mg, rendimiento: 77%) del producto
deseado.
p.f.: 108 a 111ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.431, 3.230, 2.931, 1.647,
1.346
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,26-1,69 (10H, m), 1,85 (2H, quint, J=7,6 Hz),
2,32 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,66 (2H, t, J=7,6 Hz),
7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,19 (1H, dd,
J=8,5, 6,6 Hz), 7,54 (1H, ddd, J=8,1, 7,3, 1,5 Hz), 7,62 (1H, ddd,
J=7,8, 7,3, 1,5 Hz), 7,83 (1H, ddd, J=8,1, 1,5, 0,8 Hz), 7,92 (1H,
ddd, J=7,8, 1,5, 0,8 Hz), 8,59 (1H, br s)
Análisis elemental: para
C_{28}H_{38}N_{2}O_{4}S
- Calculado: C 67,44; H 7,68; N 5,62; S 6,64
- Medido: C 67,38; H 7,70; N 5,61; S 6,69
Se añadió carbonato de potasio (61 mg, 0,44
mmoles) a una solución en acetona (2 ml) de
2-mercaptobenzoxazol (60 mg, 0,4 mmoles) y
2-bromo-N-(2,4,6-trifluorofenil)acetoamida
(107 mg, 0,4 mmoles) y se agitó durante 40 minutos a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtró y después el disolvente se
evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con
agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua
y con solución salina saturada en este orden, y se secó con sulfato
de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. A continuación, el
residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina
(revelador: cloruro de metileno:hexano:éter = 6:6:1) y los
cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-hexano, obteniendo cristales aciculares
incoloros (79 mg, rendimiento: 59%) del producto deseado.
p.f.: 138 a 140ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.432, 3.263, 1.683, 1.545,
1.510
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 4,06 (2H, s),
6,66-6,76 (2H, m), 7,28-7,37 (2H,
m), 7,50 (1H, m), 7,62 (1H, m), 9,33 (1H, br s)
Análisis elemental: para
C_{15}H_{9}F_{3}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 53,26; H 2,68; N 8,28
- Medido: C 53,38; H 2,59; N 8,13
Se añadió gradualmente cloruro de
6-bromhexanoilo (234 mg, 1,1 mmoles) gota a gota a
una solución en cloroformo (3 ml) de
2,4,6-trifluoroanilina (147 mg, 1,0 mmol) y
trietilamina (11 mg, 1,1 mmoles) bajo enfriamiento en un baño de
hielo, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con HCl 1 N, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, agua y solución salina saturada en este
orden, y se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se
evaporó. A continuación, el sólido resultante se recristalizó a
partir de hexano-éter, obteniéndose
6-bromo-N-(2,4,6-trifluorofenil)hexanamida
(283 mg, rendimiento: 87%) en forma de cristales aciculares
incoloros. Se añadió carbonato de potasio (45 mg, 0,33 mmoles) y
18-crown-6 (8 mg, 0,03 mmoles) a una
solución en DMF (2 ml) de la anilida resultante (97 mg, 0,3 mmoles)
y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, 0,3 mmoles) y se
agitó durante 1,5 horas a 80ºC. La mezcla se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
con solución salina saturada en este orden, y se secó con sulfato
sódico anhidro, y se evaporó el disolvente. Los cristales
resultantes se recristalizaron a partir de hexano-éter, obteniendo
cristales aciculares incoloros (106 mg, rendimiento: 90%) del
producto deseado.
p.f.: 124 a 125ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.439, 3.260, 1.677, 1.530,
1.455
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,55-1,65
(2H, m), 1,83 (2H, quint, J=7,2 Hz), 1,91 (2H, quint, J=7,2 Hz),
2,46 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,32 (2H, t, J=7,2 Hz),
6,69-6,76 (2H, m), 6,84 (1H, br s),
7,21-7,30 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,57 (1H, m)
Análisis elemental: para
C_{19}H_{17}F_{3}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 57,86; H 4,34; N 7,10
- Medido: C 57,98; H 4,38; N 6,98
Se añadió cloruro de oxalilo (95 mg, 0,75 mmoles)
a una solución en cloroformo (1 ml) de ácido
9-bromononanoico (119 mg, 0,5 mmoles) y una gota de
DMF, y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción y tolueno se mezclaron
formando un azeótropo y seguidamente se vertió una solución en
cloroformo (1 ml) del residuo condensado en una solución en
cloroformo (0,5 ml) de 2,4,6-trifluoroanilina (74
mg, 0,5 mmoles) y trietilamina (76 mg, 0,75 mmoles) bajo
enfriamiento en un baño de hielo, y se agitó durante 90 minutos a
temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y el residuo
resultante se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con HCl 0,5 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico, agua y solución salina saturada en este orden, y se secó con
sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. A continuación,
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (20 g de gel de sílice, revelador: hexano:acetona = 20:3).
Los cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-hexano, obteniéndose
9-bromo-N-(2,4,6-trifluorofenil)nonanamida
(137 mg, rendimiento: 75%) en forma de cristales aciculares
incoloros (p.f.: 65 a 66ºC). Se añadió carbonato de potasio (69 mg,
0,45 mmoles) y 18-crown-6 (8 mg,
0,03 mmoles) a una solución en DMF (1 ml) de la anilida resultante
(110 mg, 0,3 mmoles) y 2-mercaptobenzoxazol (45 mg,
0,3 mmoles) y se agitó durante 3 horas a 80ºC. La mezcla se diluyó
con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua y con solución salina saturada en este orden, y se
secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice (10 g de gel de sílice, revelador: hexano:acetona = 5:2). Los
cristales resultantes se recristalizaron a partir de
acetona-hexano, obteniéndose el producto deseado (94
mg, rendimiento: 72%) en forma de cristales aciculares
incoloros.
p.f.: 108 a 109ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.437, 3.261, 2.930, 1.678,
1.533
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,32-1,52
(8H, m), 1,73 (2H, m), 1,83 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,39 (2H, m),
3,31 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,68-6,78 (3H, m),
7,20-7,31 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,60 (1H, m)
Análisis elemental: para
C_{22}H_{23}F_{3}N_{2}O_{2}S
- Calculado: C 60,54; H 5,31; N 6,42
- Medido: C 60,47; H 5,51; N 6,41
Una mezcla de n-heptilamina (1,21
g, 10,5 mmoles) y 6-hexanolactona (1,14 g, 10
mmoles) se agitó a 100ºC durante 3 horas, y después se cristalizó a
partir de éter-hexano, obteniendo 1,77 g
(rendimiento: 78%) de
N-heptil-6-hidroxihexanamida
en forma de cristales incoloros.
Se añadió hidruro de
litio-aluminio (189 mg, 5 mmoles) a una solución en
THF anhidro (7 ml) de la amida anteriormente indicada (454 mg, 2
mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas
bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con
éter (30 ml) y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro
amónico (0,4 ml) a la mezcla y se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente, y se secó con carbonato de potasio anhidro.
La solución de mezcla se filtró a través de un filtro de Celite. El
filtrado se concentró con el fin de obtener el residuo, que se
cristalizó a partir de éter y hexano, y se obtuvo
6-heptilamino-1-hexanol
(223 mg, rendimiento: 52%) en forma de cristales incoloros. Esta
amina (213 mg, 1 mmol) se añadió a una solución en cloroformo (2
ml) de 2,6-diisopropilfenilisocianato (207 mg, 1
mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó, y el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (15 g de gel de sílice,
revelador: cloroformo:etanol = 98:2). Los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetona-hexano,
obteniendo 370 mg de
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-(6-hidroxihexil)urea
(rendimiento: 88%) en forma de cristales incoloros.
Se añadió gota a gota sulfonil cloruro de metano
(69 mg, 0,6 mmoles) a una solución en THF anhidro (5 ml) del
alcohol anteriormente indicado (210 mg, 0,5 mmoles), trietilamina
(71 mg, 0,7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg,
0,05 mmoles) bajo enfriamiento en un baño de hielo, y se agitó
durante 2 horas. El disolvente se evaporó y se diluyó con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y con solución salina
saturada en este orden, y se secó con sulfato sódico anhidro, y el
disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (10 g de gel de sílice,
revelador: hexano:acetona = 10:1). Los cristales resultantes se
recristalizaron a partir de acetona-hexano,
obteniéndose 152 mg (rendimiento: 70%) del producto deseado en
forma de cristales aciculares incoloros.
p.f.: 125 a 126ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3.338, 2.929, 1.623, 1.505,
1.454
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 0,86 (3H, t, J=7,1 Hz),
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,22-1,65 (16H, m), 1,81
(2H, quint, J=7,2 Hz), 3,15 (2H, sept, J=6,8 Hz),
3,23-3,37 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,15 (1H,
dd, J=8,1, 6,6 Hz), 7,22-7,34 (2H, m),
7,50-7,61 (2H, m)
Análisis elemental: para
C_{33}H_{49}N_{3}O_{2}S
- Calculado: C 71,83; H 8,95; N 7,61
- Medido: C 71,80; H 9,11; N 7,54
La presente invención proporciona compuestos que
presentan excelentes actividades inhibitorias de ACAT.
Los compuestos de la presente invención, al
presentar excelentes actividades inhibitorias de ACAT, especialmente
actividades inhibitorias selectivas de ACAT, resultan útiles en
composiciones farmacéuticas con pocos efectos secundarios,
especialmente como medicinas para la arterioesclerosis.
Claims (5)
1. Compuestos de anilida de la fórmula general
(II):
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono,
un grupo alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ácido fosfórico, o un grupo
amino, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por un grupo alquilo
inferior con 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo y un grupo
aralquilo, en el que el anillo aromático en estos sustituyentes
puede sustituirse adicionalmente con grupos alquilo inferior con 1 a
8 átomos de carbono y grupos alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de
carbono (excepto en que la totalidad de R_{1}, R_{2} y R_{3}
sean en conjunto átomos de hidrógeno),
o
cualesquiera dos de entre R_{1}, R_{2} y
R_{3} forman conjuntamente un grupo alquilenodioxi con 1 a 8
átomos de carbono;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior con 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo alcoxi inferior con
1 a 8 átomos de carbono; y
R_{4} y R_{5} pueden formar conjuntamente un
grupo alquileno inferior con 1 a 8 átomos de carbono del que una o
más porciones de metileno pueden sustituirse opcionalmente con
átomos de oxígeno y/o de azufre;
X representa -NH-, o un átomo de oxígeno o de
azufre (con la excepción de que X es N cuando Y es S);
Y representa -NH-, un átomo de oxígeno o de
azufre, o un sulfóxido o una sulfona (con la excepción de que Y es
S cuando X es N);
Z representa un enlace sencillo;
n representa un número entero comprendido entre 1
y 15;
y sus sales y solvatos.
2. Composición farmacéutica que comprende
cualquiera de los compuestos y sus sales y solvatos según la
reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable, que es
un inhibidor de ACAT, un inhibidor de transferencia del colesterol
intracelular, un depresor del colesterol sanguíneo, o un agente
antiespumante para los macrófagos.
3. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I):
en la que Ar representa un grupo
arilo, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de
entre el grupo constituido por un grupo alquilo inferior con 1 a 8
átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ácido
fosfórico, un grupo sulfonamido y un grupo amino opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo
constituido por un grupo alquilo inferior con 1 a 8 átomos de
carbono, un grupo arilo y un grupo aralquilo, en el que el anillo
aromático en estos sustituyentes puede sustituirse adicionalmente
con grupos alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono y grupos
alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de
carbono;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior con 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo alcoxi inferior con
1 a 8 átomos de carbono; y R_{4} y R_{5} pueden conjuntamente
formar un grupo alquileno inferior con 1 a 8 átomos de carbono, del
que una o más porciones de metileno pueden sustituirse
opcionalmente con átomos de oxígeno y/o de azufre;
X representa -NH-, o un átomo de oxígeno o de
azufre;
Y representa -NH-, un átomo de oxígeno o de
azufre, o un sulfóxido o una sulfona;
Z representa un enlace sencillo, o
-NR_{6}-;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquileno inferior con 1 a 8 átomos de carbono; y
n representa un número entero comprendido entre 0
y 15;
y sus sales y solvatos, en la preparación de un
agente para el tratamiento utilizando un inhibidor de ACAT, un
inhibidor de transferencia del colesterol intracelular, un depresor
del colesterol sanguíneo o un agente antiespumante para
macrófagos.
4. Utilización de un compuesto de fórmula
general (II):
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de
hidrógeno, un grupo de alquilo inferior con 1 a 8 átomos de
carbono, un grupo alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ácido fosfórico, un
grupo sulfonamido, o un grupo amino opcionalmente sustituido con 1
ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por un
grupo alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo
y un grupo aralquilo, en el que el anillo aromático en estos
sustituyentes puede sustituirse adicionalmente con grupos alquilo
inferiores con 1 a 8 átomos de carbono y grupos alcoxi inferiores
con 1 a 8 átomos de carbono, o cualesquiera dos de entre R_{1},
R_{2} y R_{3} forman conjuntamente un grupo alquileno dioxi de
1 a 8 átomos de
carbono;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior con 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo alcoxi inferior con
1 a 8 átomos de carbono, y R_{4} y R_{5} pueden formar
conjuntamente un grupo alquileno inferior con 1 a 8 átomos de
carbono, del que una o más porciones de metileno pueden
opcionalmente sustituirse con átomos de oxígeno y/o de azufre;
X representa -NH-, o un átomo de oxígeno o de
azufre;
Y representa -NH-, un átomo de oxígeno o de
azufre, o un grupo sulfóxido o sulfona;
Z representa un enlace sencillo, o
-NR_{6}-;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquileno inferior con 1 a 8 átomos de carbono; y
n representa un número entero comprendido entre 0
y 15;
con la condición de que, cuando X es un átomo de
oxígeno o de azufre, Y es un átomo de azufre y Z es un enlace
sencillo, entonces la totalidad de R_{1} a R_{5} no deben ser
átomos de hidrógeno simultáneamente,
y sus sales y solvatos, en la preparación de un
agente para el tratamiento utilizando un inhibidor de ACAT, un
inhibidor de transferencia del colesterol intracelular, un depresor
del colesterol sanguíneo, o un agente antiespumante para
macrófagos.
5. Utilización según la reivindicación 3 ó 4, en
la que el compuesto se utiliza en la preparación de un agente para
el tratamiento o la prevención de la hiperlipemia,
arterioesclerosis, trastornos cerebrovasculares, cardiopatía
isquémica, enteropatía isquémica y aneurisma aórtico.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-158743 | 1996-05-17 | ||
| JP15874396 | 1996-05-17 | ||
| JP08866097A JP4191269B2 (ja) | 1996-05-17 | 1997-03-25 | 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬 |
| JP9-88660 | 1997-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2252765T3 true ES2252765T3 (es) | 2006-05-16 |
Family
ID=26430018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97108154T Expired - Lifetime ES2252765T3 (es) | 1996-05-17 | 1997-05-20 | Compuestos de anilida como inhibidores de acat. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6204278B1 (es) |
| EP (1) | EP0807627B1 (es) |
| JP (1) | JP4191269B2 (es) |
| AT (1) | ATE314352T1 (es) |
| DE (1) | DE69734952T2 (es) |
| DK (1) | DK0807627T3 (es) |
| ES (1) | ES2252765T3 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6517698A (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-20 | Kowa Company Ltd. | Novel anilide compounds and drugs containing the same |
| EP0987254B1 (en) * | 1997-05-26 | 2004-12-22 | Kowa Co., Ltd. | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
| US6969711B2 (en) | 1997-05-26 | 2005-11-29 | Kowa Company, Ltd. | Cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
| WO1999025712A1 (fr) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Kowa Company, Ltd. | Nouveaux composes d'amide et medicaments contenant ces derniers |
| US6849647B1 (en) | 1999-07-21 | 2005-02-01 | Kowa Company, Ltd. | Amide compounds and medications containing the same technical field |
| JP4592130B2 (ja) * | 1999-08-05 | 2010-12-01 | 大塚化学株式会社 | チオ酢酸アミド化合物及び農園芸用殺菌剤 |
| US6622484B2 (en) | 2001-02-02 | 2003-09-23 | Caterpillar Inc. | Hystat/split torque modulation |
| JP4242765B2 (ja) * | 2001-08-22 | 2009-03-25 | 興和株式会社 | 血管壁選択的なａｃａｔ阻害剤 |
| US7163944B2 (en) * | 2004-01-26 | 2007-01-16 | Kowa Co., Ltd. | Cyclic diamine compound and pharmaceutical containing the same |
| WO2006042192A2 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-20 | The Brigham And Womens's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| WO2010017368A2 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Hydra Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating anxiety |
| JP5523993B2 (ja) | 2010-08-31 | 2014-06-18 | 富士フイルム株式会社 | 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物 |
| MX370372B (es) | 2013-03-15 | 2019-12-11 | Hydra Biosciences Inc | Xantinas sustituidas y metodos de uso de las mismas. |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB921791A (en) * | 1960-01-21 | 1963-03-27 | Ici Ltd | New dyestuffs |
| US3720686A (en) | 1971-04-01 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | Mercaptobenzimidazole derivatives |
| DE2961415D1 (en) * | 1978-05-20 | 1982-01-28 | Bayer Ag | Heteroaryloxy-acetamides, process for their preparation and their use as herbicides |
| DE2903966A1 (de) | 1979-02-02 | 1980-08-07 | Bayer Ag | Substituierte carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| SE460667B (sv) | 1979-09-20 | 1989-11-06 | Nippon Chemiphar Co | Cyklohexankarboxylsyraderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt naemnda derivat foer terapeutisk anvaendning |
| GB2093835B (en) | 1981-01-22 | 1984-10-31 | Nippon Chemiphar Co | Novel guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives and a process for producing the same |
| DE3419994A1 (de) * | 1984-05-29 | 1985-12-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzoxazolyl- und benzthiazolyl-aminosaeuren, ihre herstellung und verwendung im pflanzenschutz |
| CA2003283A1 (en) | 1988-12-05 | 1990-06-05 | C. Anne Higley | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| MX22406A (es) | 1989-09-15 | 1994-01-31 | Pfizer | Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat). |
| US5668136A (en) | 1990-09-25 | 1997-09-16 | Eisai Co., Ltd. | Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment |
| JPH04139172A (ja) * | 1990-10-01 | 1992-05-13 | Sankyo Co Ltd | α―スルフィニル置換アセトアミド誘導体 |
| US5362878A (en) | 1991-03-21 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT) |
| US5364875A (en) | 1992-05-11 | 1994-11-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis |
| US5290801A (en) * | 1992-05-29 | 1994-03-01 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Benzimidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| JP2000510164A (ja) * | 1997-02-14 | 2000-08-08 | バイエル・コーポレーシヨン | 選択的神経ペプチドｙ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 |
-
1997
- 1997-03-25 JP JP08866097A patent/JP4191269B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-19 US US08/858,244 patent/US6204278B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 AT AT97108154T patent/ATE314352T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 DK DK97108154T patent/DK0807627T3/da active
- 1997-05-20 ES ES97108154T patent/ES2252765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 EP EP97108154A patent/EP0807627B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 DE DE69734952T patent/DE69734952T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-21 US US09/789,967 patent/US6825223B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1029986A (ja) | 1998-02-03 |
| US20020037910A1 (en) | 2002-03-28 |
| EP0807627A2 (en) | 1997-11-19 |
| JP4191269B2 (ja) | 2008-12-03 |
| DK0807627T3 (da) | 2006-04-10 |
| EP0807627A3 (en) | 1997-12-03 |
| DE69734952T2 (de) | 2006-07-27 |
| US6204278B1 (en) | 2001-03-20 |
| EP0807627B1 (en) | 2005-12-28 |
| US6825223B2 (en) | 2004-11-30 |
| ATE314352T1 (de) | 2006-01-15 |
| DE69734952D1 (de) | 2006-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2235328T3 (es) | Nuevos compuestos diamina ciclicos y medicamento que contiene estos compuestos. | |
| ES2252765T3 (es) | Compuestos de anilida como inhibidores de acat. | |
| ES2401079T3 (es) | Moduladores del asma y de la inflamación alérgica | |
| ES2620634T3 (es) | Activadores de piruvato quinasa humana | |
| US6969711B2 (en) | Cyclic diamine compounds and medicine containing the same | |
| ES2262248T3 (es) | Nuevos compuestos amida y medicamente que los contienen. | |
| ES2206460T3 (es) | 2-heterociclo-5-hidroxi-1,3-pirimidinas utiles como agentes antiinfla matorios. | |
| ES2245026T3 (es) | Nuevos compuestos anilida y medicamentos que los contienen. | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| US6849647B1 (en) | Amide compounds and medications containing the same technical field | |
| JP4624616B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
| JPH04173775A (ja) | アニリド誘導体 | |
| CA2126663A1 (en) | Anilide derivatives | |
| MXPA99010959A (es) | Compuestos novedosos de diamina ciclica y medicina que contiene los mismos |