MXPA99010959A - Compuestos novedosos de diamina ciclica y medicina que contiene los mismos - Google Patents

Abstract

Compuestos representados por la fórmula (1) o sales o solvatos de la misma, cada uno siendoútil especialmente como un inhibidor de la coenzima A de acilo de colesterol aciltransferasa (ACAT, por sus siglas en inglés), en donde (a) representa un residuo divalente opcionalmente sustituido de benceno, piridina, ciclohexano o naftaleno, o vinileno;Ar representa arilo opcionalmente sustituido;X representa -NH-, oxígeno o azufre;Y representa -NR1-, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona;Z representa una sola ligadura o -NR2-;R1 y R2 representa cada uno hidrógeno, opcionalmente alquilo inferior sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o sililalquilo inferior opcionalmente sustituido;1 es un número entero de 0 a 15;m es 2ó3;y n es un número entero de 0 a 3.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE DIAMINA CÍCLICA Y MEDICINA QUE CONTIENE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos de azol que tienen estructura de diamina cíclica novedosa y composiciones farmacéuticas que contienen la misma. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), sales o solvatos de la misma y también a una composición farmacéutica que consiste de la misma.

-Ar ( ! ) (en la fórmula, es un residuo divalente opcionalmente substituido de benceno, piridina, ciciohexano o naftaleno o es un grupo en donde Ar es un grupo arilo opcionalmente substituido; X es -NH-, átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y es -NR-i-, átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; Z es una sola ligadura o -NR2-; R-i es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferio opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R2 es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferio opclonalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; I es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; y n es un número entero de 0 a 3). Técnica Antecedente En los años recientes, como resultado de un incremento e personas de edad avanzada y también de cambios en los hábitos d alimentación diarios en para los alimentos del estilo europeo americano, que contienen alto contenido de calorías y alto contenid de colesterol con el fi n de mejorar la calidad del estatus de vida , ha á? existido un rápido incremento en enfermedades de hiperlipemia y arterioscleróticas ocasionadas por la misma y que es uno de los problemas sociales . La farmacoterapía para hiperli pemia y 5 arteriosclerosis hasta ahora tiene mayor parte dada su prioridad para reducir el contenido de l ípidos en la sang re que es una causa de la misma y no se da una terapia en donde el foco arteriosclerótico po sí mismo es un blanco. El colesterol de acetiltransferasa de la coenzima A de acil (ACAT por sus siglas en inglés) en una enzima que cataliza l síntesis de éster de colesterol del colesterol y exhibe un i mportant papel en el metabolismo y absorción en los órganos digestivos d colesterol . Se piensa que la inhibición de la enzima ACAT qu esterifica el colesterol li bre en células epiteliales del intestin delgado, da como resultado la inhibición de absorción de colestero del tracto intestinal , que la inhibición de la producción de éster d colesterol en el hígado debido a la inhibición ACTA que suprime l secreción de la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL por su siglas en inglés) de h ígado en la sang re y que, como un resultado d la misma, da como resultado una disminución en colesterol en l sang re . La mayoría de los inhibidores ahora son aquellos que actúa en la enzima ACTA EN el intestino delgado e hígado por lo que l disminución de colesterol en la sangre se espera como agente anti h i pe rl ípemicos .

Por ejemplo, 2,2-dimetil-2N-(2,4,6-trimetoxifenil)dodecamina y N '-(2, 4-dif l uorofeni I)- N -[5- (4, 5-dif eni 11 H-i mid azol-2-iltio) pentil]- N-heptilurea se describen como inhibidores de ACAT en la Patente de É.U.A. No. 4,716,175 y en la Patente Europea No. 3,72,445, respectivamente. Sin embargo, la mayoría de los inhibidores de ACAT hasta ahora dado una prioridad en más baja de colesterol en la sangre como agentes antihiperlípemicos y, debido a la administración en grandes dosis para lograr la acción, muchos efectos laterales tales como sangrado intestinal, trastorno intestinal, diarrea y trastornos hepático ocurridos que hacen difícil su desarrollo clínico.

Incidentalmente, la arteriosclerosis es una lesión caracterizada mediante espesamiento de intima y acumulación de lípidos en la sangre y, de acuerdo con los estudios recientes, la supresión de la formación de espuma de macrófago que juegan un papel central en información de lesión arteriosclerótica se espera para lograr una evolución de lesión arteriosclerótica por sí misma. Las células de espuma (éster de colesterol se almacenan en las células como gotas pequeñas de grasa) derivadas del macrófagos están en el foco de arteriosclerosis pulposa y se ha dicho que esta formación de espuma de macrófagos está relacionada estrechamente con el progreso focal. También se ha reportado que es alta la actividad de ACAT en la pared de los vasos sanguíneos del sitio focal de arteriosclerosis y el colesterol se acumula en la pared de los vasos sanguíneos (Gillies, P. J., y otros: Exp. Moie. Pathol., 44, 329-339 (1986)).

La inhibición de la esterificación de colesterol por un inhibidor de ACAT produce colesterol libre en las células y por lo tanto entonces de forma afuera por una lipoproteína de alta densidad (HDL por sus siglas en inglés) seguido por estar transmitido en el hígado (transmisión inversa) para ser metabolizado y, consecuentemente, se espera la supresión de la acumulación de colesterol en el sito focal. Se piensa que, como un resultado de la misma, se logra una acción arteriosclerótica directa. Se ha reportado que existen dos tipos de ACAT, uno está presente en el intestino delgado y el otro está presente en la pared de los vasos sanguíneos (Kinnunen, P. M., y otros: Biochemistry, 27, 7344-7350 (1988)) aunque muchas investigaciones sobre inhibidores de ACAT hasta ahora se han conducido usando las enzimas que son aquellas de un tipo existente en el intestino delgado e hígado (Tomoda, H., y otros: J. Antibiotics, 47, 148-153 (1994)). Teniendo la idea de que el fármaco inhibe selectivamente la enzima de ACAT de un tipo existente en la pared de los vasos sanguíneos, puede ser un agente terapéutico para arteriosclerosis que tiene menos efectos laterales, los presentes inventores han llevado a cabo la síntesis e investigación sobre dicho inhibidor, han encontrado que los compuestos representados por la siguiente fórmula (A), inhiben selectivamente la enzima ACTA y han presentado las solicitudes de patentes (referirse a las especificaciones de las solicitudes de Patentes Japonesas Hei-09/88660 y Hei-09/90146).

[En la fórmula, A, Ar, X y Y tienen el mismo significado que aquéllos definidos para la fórmula mencionada antes (I) de la presente invención; Z' es Z o -CR4'R5'-Z- (en donde Z tiene el mismo significado que la definición para la fórmula (I) de la presente invención mencionada antes y RJ y R5' son iguales o diferentes y son el átomo hidrógeno, el grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior); y n' es un número entero de 0 a 15]. Sin embargo, estos compuestos son altamente liposolubles y, por lo tanto, tienen la desventaja de que la absorción oral no es buena y que su duración en suero es corta. Consecuentemente, existe una demanda para el desarrollo de los compuestos en donde se mejora la absorción oral y una alta concentración de fármaco en el suero se mantiene durante largo tiempo. Descripción de la Invención Con el fin de lograr el objetivo anterior, los inventores presentes han continuado la investigación y han encontrado que los compuestos de azol en donde la estructura de diamina cíclica se introduce en una molécula, son altamente solubles en agua u exhiben una excelente actividad biológica. Por lo tanto, para ser más específicos, la presente invención se logra como un resultado de un hallazgo de que el compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o sales o solvatos de la misma, tienen una excelente acción inhibidora de ACAT y también una excelente solubilidad.

(En la fórmula, es un residuo divalente opcionalmente substituido de benceno, piridina, ciciohexano o naftaleno o es un grupo en donde Ar es un grupo arilo opcionalmente substituido; X es -NH-, átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y es -NR,-, átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; Z es una sola ligadura o -NR2-; R, es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R2 es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; I es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; y n es un número entero de 0 a 3). Los presentes inventores han encontrado que aquellos compuestos de azol que tienen la estructura de diamina cíclica intramolecular, tienen acción inhibidora de ACAT selectiva de órganos y una acción de inhibición para el transporte de colesterol intracelular y también que son los compuestos en donde se mejora la absorción oral y la alta concentración de fármaco en el suero que puede mantenerse durante un largo tiempo. Estos compuestos de la presente invención son particularmente útiles como agentes antihiperlípemicos que tienen una acción de con bajo contenido de colesterol excelente en la sangre y también como prevención y agentes terapéuticos para arteriosclerosis, y que tienen una acción de supresión a la formación de espuma del macrófago. Consecuentemente, la presente ¡nvención ofrece los compuestos representados por la fórmula anterior (I) y sales o solvatos de la misma.

La presente invención además ofrece una composición farmacéutica que consiste de la cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos representados por la fórmula anterior (I) o sales o solvatos de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además ofrece un inhibidor de ACAT, un agente para la inhibición del transporte de colesterol intracelular, un agente con bajo contenido de colesterol en la sangre o un agente para la supresión de la formación de espuma del macrófago que contiene el compuesto representado por la fórmula anterior (I), o sales o solvatos del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, por lo tanto, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para la terapia y prevención, un agente para la terapia y prevención y un método para la terapia y prevención de enfermedades tales como hiperlipemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis cervical y cerebral, trastorno cerebrovascular, cardiopatía isquémica, arteriosclerosis coronaria, nefrosclerosis, nefrosclerosis arteriosclerótica, nefrosclerosis arteriocapilarmente esclerótica, nefrosclerosis maligna, enteropatía isquémica, oclusión aguda de vaso mesentérico, angina mesentérica crónica, colitis isquémica, aneurisma aórtica y arteriosclerosis obliterante (ASO, por sus siglas en inglés). Entre los compuestos de la presente invención representado por la fórmula anterior (I), los compuestos más preferidos son aquellos representados por la siguiente fórmula (II) o sales o solvatos de la misma.

— J-Ar' (II) es un residuo divalente opcionalmente substituido de benceno, piridina, ciciohexano o naftaleno o es un grupo (En la fórmula, en donde X es -NH-, átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y es -NR,-, átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; Z es una sola ligadura o -NR2-; Ar' es el grupo fenilo, piridilo o pirimidilo el cual puede substituirse con uno a cuatro grupos seleccionados del grupo de alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, grupo alquiltio inferior, grupo alquilsulfinilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alquilsulfoniloxi inferior, grupo acilo inferior opcionalmente substituido, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo aciloxi inferior opcionalmente substituido, grupo nitro, grupo de ácido fosfórico, grupo di-fosforiloxi de alcoxi inferior, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido y grupo alquilenodioxi; R, es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R2 es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opci'onalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; I es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; y n es un número entero de 0 a 3). Los compuestos más preferidos entre los compuestos de la presente invención representado por la fórmula anterior (I) son aquellos representados por la siguiente fórmula (lll) o sales o solvatos de la misma.

(En la fórmula, X es -NH-, átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y es -NR-I-, átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; Z es una sola ligadura o -NR2-; Ar1 es el grupo fenilo, piridilo o pirimidilo el cual puede substituirse con uno a cuatro grupos seleccionados del grupo de alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, grupo alquiltio inferior, grupo alquilsulfinilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alquilsulfoniloxi inferior, grupo acilo inferior opcionalmente substituido, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo aciloxi ' inferior opcionalmente substituido, grupo nitro, grupo de ácido fosfórico, grupo di-fosforiloxi de alcoxi inferior, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido y grupo alquilenodioxi; R, es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R2 es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R3, R y Rs son iguales o diferentes y son el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, grupo acilo inferior opcionalmente substituido, grupo alquiltio inferior, grupo alquilsulfinilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxialquilo, grupo de ácido fosfórico, grupo ciano, grupo nitro, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido, grupo aminoalquilo opcionalmente substituido, grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido o residuo heterocíclico; o cualquiera de los dos de R3, R4 y R5 forman un grupo alquilenodioxi junto; I es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; y n es un número entero de 0 a 3). Los compuestos más preferidos adicionales son aquellos representados por la siguiente fórmula (IV) o sales o solvatos de la misma.

G0-?- (CH2)I-N N— (CH2)n-Z — C- 1— Ar' (IV) (CH2)fn (en la fórmula, Es ec X es -NH-, átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y es -NR-i-, átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; Z es una sola ligadura o -NR2-; Ar' es el grupo fenilo, piridilo o pirimidilo el cual puede substituirse con uno a cuatro grupos seleccionados del grupo de alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, grupo alquiltio inferior, grupo alquilsulfinilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alquilsulfoniloxi inferior, grupo acilo inferior opcionalmente substituido, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo aciloxi inferior opcionalmente substituido, grupo nitro, grupo de ácido fosfórico, grupo di-fosforiloxi de alcoxi inferior, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido y grupo alquilenodioxi; R, es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R2 es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; Re, Ry, Re', R7', Re", R7", Re'" y R7'" son iguales o diferentes y son el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxialquilo, grupo de ácido fosfórico, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido, grupo aminoalquilo opcionalmente substituido, grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido o residuo heterocíclico; o cualquiera de los dos de R6, R7, R6', RJ, R6", R7", R6'" y R7'" pueden formar un grupo alquilenodioxi; l es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; y n es un número entero de 0 a 3). Consecuentemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto que se representan por la fórmula mencionado antes (I), (ll), (lll) o (IV) o sales o solvatos de la misma. Para ser más específico, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos que se representan por la fórmula mencionada antes (I), (II), (lll) ó (IV), o sales o solvatos de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse como un inhibidor de ACAT, un agente para la inhibición el transporte de colesterol intracelular, un agente con bajo contenido de colesterol en la sangre, un agente para la supresión de la formación de espuma del macrófago y puede usarse como un agente para la terapia y prevención de las enfermedades tales como hiperlipemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis cervical y cerebral, trastorno cerebrovascular, cardiopatía isquémica, arteriosclerosis coronaría, nefrosclerosis, nefrosclerosis arteriosclerótica, nefrosclerosis arteriocapilarmente esclerótica, nefrosclerosis maligna, enteropatía isquémica, oclusión aguda del vaso mesentérico, angina mesentérica coronaria, colitis isquémica, aneurisma aórtica y arteriosclerosis aniquilante (ASO). La presente invención además se refiere al uso del compuesto representado por la fórmula (I), (II), (lll) ó (IV) o sales o solvatos de la misma para la preparación de un inhibidor de ACAT, un agente para la inhibición el transporte del colesterol intracelular, un agente con bajo contenido de colesterol en la sangre o un agente para la supresión de la formación de espuma en el macrófago. Para ser más específico, la presente invención se refiere al uso mencionado antes en donde el inhibidor de ACAT, el agente para la inhibición de transportación del colesterol intracelular, el agente con bajo contenido de colesterol en la sangre o el agente para la supresión de la formación de espuma de macrófago es u n agente para la terapia y prevención de las enfermedades tales como hiperlipemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis cervical y cerebral, trastorno cerebrovascular, cardiopatía isquémica, arteriosclerosis coronaría, nefroscierosis, nefrosclerosis arteriosclerótica, nefrosclerosis arteriocapilarmente esclerótica, nefrosclerosis maligna, enteropatía isquémica, oclusión aguda del vaso mesentérico, angina mesentérica coronaria, colitis isquémica, aneurisma aórtica y arteriosclerosis aniquilante (ASO). La presente invención aún además se refiere aun método para la terapia o prevención de las enfermedades tales como hiperlipemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis cervical y cerebral, trastorno cerebrovascular, cardiopatía isquémica, arteriosclerosis coronaría, nefrosclerosis, nefrosclerosis arteriosclerótica, nefrosclerosis arteriocapilarmente esclerótica, nefrosclerosis maligna, enteropatía isquémica, oclusión aguda del vaso mesentérico, angina mesentérica coronaria, colitis isquémica, aneurisma aórtica y arteriosclerosis aniquilante (ASO) mediante la administración de una cantidad efectiva de uno o más de los compuesto que se representan por la fórmula mencionada antes (I), (II), (lll) ó (IV) o sales o solvatos de la misma al paciente que sufre de estas enfermedades. La presente invención aún además se refiere a un método para la terapia y prevención de las enfermedades mencionadas antes mediante la administración de una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la fórmula (I), (II), (lll) ó (IV) o sales o solvatos de los mismos mencionadas antes al paciente mencionado antes como un inhibidor de ACAT, un agente para la inhibición para la transportación de colesterol intracelular, un agente con bajo contenido de colesterol en la sangre o un agente de supresión de la formación de espuma de macrófago. Cuando en la fórmula mencionada antes (I) es un residuo divalente opcionalmente substituido de benceno, piridina, ciciohexano o naftaleno, un sistema de anillo fusionado se forma junto con el átomo de nitrógeno adyacente y un átomo representado por un substituyente X como la pared como el átomo de carbón en el anillo. Además, cuando el grupo es la siguiente fórmuia, se forma un azol monocíclico. Estos residuos divalentes de benceno, piridina, ciciohexano o naftaleno puede ser no substituido o substituido con 1 a 3 o, preferiblemente, de 1 a 2 substituyentes. Entre estos, se prefiere un residuo divalente de benceno o piridina. Entre los residuos divalentes de benceno, se prefiere un grupo representado por la siguiente fórmula.

(En la fórmula, R3, R4 y R5 son iguales o diferente y son el átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, acilo inferior opcionalmente substituido, alquiitio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, átomo halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxialquilo, grupo de ácido fosfórico, grupo ciano, grupo nitro, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido, grupo aminoalquilo opcionalmente substituido, grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido o residuo heterocíclico; de uno de cualquiera de los dos de R3, R4 y R5 para formar un grupo alquilenodioxi junto). Con respecto al residuo divalente de piridina, un grupo representado por la siguiente fórmula se prefiere dependiendo de la selección del residuo divalente de piridina y de la posición en contacto con el anillo de azol adyacente.

Re, R?, Re', R7', Re", R7", Re'" y R7'" son iguales o diferentes y * son el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxialquilo, grupo de ácido fosfórico, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido, grupo aminoalquilo opcionalmente substituido, grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido o residuo heterocíclico; o cualquiera de los dos de R6, R7, R6\ R7\ Re", R7", Re'" y R7'" pueden formar un grupo alquilenodioxi; los grupos usados en cada una de las fórmulas de la presente invención podrían ilustrarse además como de aquí abajo. "Grupo arilo" es un grupo que tiene el grupo de hidrocarburo aromático de seis miembros o un grupo que tiene de cinco a siete miembros del grupo heterocícliclo que puede tener un substituyentes que contiene de uno a tres átomos de oxigeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos y sus ejemplos son el grupo fenilo, grupo naftilo, grupo bifenilo, grupo piridilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo y grupo pirimidilo. Los ejemplos del grupo arilo preferido son grupo fenilo, grupo piridilo y grupo pirimidilo. El grupo arilo puede substituirse con grupos funcionales que podrían no afectar la propiedad del compuesto de la presente ¡nvención. Los ejemplos del substituyente para el grupo arilo son grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, grupo alquiltio inferior opcionalmente substituido, grupo alquilsuifinilo inferior opcionalmente substituido, grupo alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituido, grupo-alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituido, grupo alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente substituido, grupo acilo inferior opcionalmente substituido, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo de ácido fosfórico, grupo di-fosforiloxi de alcoxi inferior, grupo de sulfonamida, grupo amino, grupo amino substituido y grupo alquilenodioxi. Ejemplos del grupo particularmente preferido son el grupo alquilo inferior, el grupo alcoxi inferior de alcoxi inferior, grupo alcoxi inferior de alcoxicarbonilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alquilsulfoniloxi inferior, grupo acilo inferior, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo de ácido fosfórico, grupo de sulfonamida, grupo amino, grupo amino substituido y grupo alquilenodioxi. El grupo arilo puede tener 1-4, preferiblemente 1-3 o, más preferiblemente, 1-2 de dic os substituyentes. "Grupo alquilo inferior" preferiblemente es una cadena recta o una cadena ramificada que tiene de 1 a 8 o, preferiblemente, 1 a 6 átomos de carbón y sus ejemplos particularmente preferidos son grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo ter-butilo, grupo n-pentilo, y grupo n-hexilo.

El "grupo alquilo" preferiblemente es una cadena recta o una cadena ramificada que tiene de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 8 o, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbón y sus ejemplos particularmente preferidos son grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo terbutilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo n-octilo y grupo n-nonilo. El "grupo alcoxi inferior" preferiblemente es un grupo alcoxi que comprende un grupo alquilo inferior mencionado antes y sus ejemplos son grupo metoxi, grupo etoxi y grupo n-propoxi. El "grupo alquilenodioxi" tiene un grupo alquileno de una cadena recta o una cadena ramificada que tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 o más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbón y sus ejemplos son grupo metilenodioxi, grupo etilenodioxi y grupo dimetilmetilenodioxi. El "grupo alquiltio inferior" preferiblemente es un grupo alquiltio que comprende un grupo alquilo inferior mencionado antes y sus ejemplos son grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio y grupo isopropiltio. El grupo "alquilsulfinilo inferior" preferiblemente es un grupo alquilsulfinilo que comprende el grupo alquilo inferior mencionado antes y sus ejemplos son grupo metilsulfinilo, grupo etilsulf inilo , grupo n-propilsulfinilo y grupo isopropilsulfinilo. El "grupo aiquilsulf onilo inferior" preferiblemente es un grupo alquiisulfonilo que comprende el grupo alquilo inferior mencionado ante y sus ejemplos son el grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo n-propilsulfinilo y grupo isopropilsulfonilo. • El "grupo alquilsulfoniloxi inferior" preferiblemente es un grupo alquilsulfoniloxi que comprende el grupo alquilo inferior mencionado 5 antes y sus ejemplos son grupo metiisulfoniloxi, grupo etilsulfoniloxi, grupo n-propilsulfoniloxi y grupo isopropilsulfonilo i. El "grupo acilo inferior" preferiblemente es un grupo alquilcarbonilo que comprende el grupo alquilo inferior mencionado antes y sus ejemplos son grupo acetilo, grupo etilcarbonilo, grupo n- • 10 propílcarbonilo y el grupo ¡sopropilcarbonilo. El "grupo aciloxi inferior" preferiblemente es un grupo alquilcarboniloxi que comprende el grupo alquilo inferior mencionado ante y sus ejemplos son grupo acetiloxi, grupo etilcarboniloxi, grupo n-propilcarboniloxi y el grupo isopropilcarboniloxi. 15 El "grupo alcoxicarbonilo inferior" preferiblemente es un grupo en donde el grupo oxicarbonilo se une al grupo alquilo inferior mencionado antes y sus ejemplos son grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo y grupo ter-butoxicarbonilo. El "grupo di-fosforiloxi de alcoxi inferior" preferiblemente es un grupo di-fosforiloxi de alcoxi inferior que comprende el grupo alquilo inferior mencionado antes y sus ejemplos son grupo dimetoxifosforiloxi, grupo dietoxifosforiloxi, grupo di-n- propilfosforiloxi y el grupo di-isopropilfosforiloxi. El átomo de hidrógeno del grupo alquilo inferior o el grupo 25 alquilo en aquellos grupos puede substituirse con otro substituyente si es necesario y los ejemplos dichos substituyentes son grupo hidroxilo, grupo alcoxi inferior, grupo alquiltio inferior, grupo alcoxicarbonilo inferior, grupo aciloxi inferior, átomo de halógeno, grupo amino y grupo nitro. En la substitución con dicho substituyente, el substituyente únicamente puede ser uno o la substitución puede conducirse por dos o más substituyentes. Los ejemplos del grupo que tienen el substituyente son el grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi inferior de hidroxi, grupo aicoxi inferior de alcoxi inferior, grupo alquilo inferior de alcoxi inferior, grupo alcoxi inferior de alcoxicarbonilo inferior, grupo alquilo inferior de alcoxicarbonilo inferior, grupo alcoxi inferior halogenado, grupo alquilo inferior halogenado y grupo alquilo, inferior de amino. Los ejemplos preferidos del átomo de halógeno son átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. El grupo alquilo inferior en el grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido es el grupo alquilo inferior mencionado antes y los ejemplos del substituyente para el grupo sililo son los grupos alquilo y arilo inferiores mencionados antes y un grupo aralquilo que tiene de 7 a 20 carbones o, preferiblemente, de 7 a 12 carbones tales como el grupo bencilo y grupo fenetilo. Se ejemplifican el grupo trimetilsililmetilo y grupo dimetilfenilsililmetilo.

El grupo amino opcionalmente substituido puede ser un grupo amino libre o un grupo amino que se substituyen con uno o dos substituyentes. El substituyente preferido para el grupo amino es el grupo alquilo inferior mencionado antes; el grupo arilo mencionado antes tal como el grupo fenilo y el grupo naftilo; y un grupo aralquilo que tiene de 7 a 20 carbones o preferiblemente, 7 a 12 carbones tal como el grupo bencilo y el grupo fenetilo. Aquellos anillos aromáticos además se substituyen con el grupo alquilo inferior mencionado antes, el grupo alcoxi inferior. Además, los dos substituyentes del grupo amino puede formar un anillo de cinco siete miembros junto con el átomo de nitrógeno del grupo amino. Uno o más" átomos de carbón en el anillo puede substituirse con el átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno. Los ejemplos de dicho grupo amino que forman un anillo son el grupo morfolino, el grupo piperazino y el grupo pirrolidino. Estos grupos pueden substituirse además con otros substituyentes. El grupo alquilo en el grupo aminoalquilo opcionalmente substituido es el grupo alquilo mencionado antes y el grupo amino del mismo es el grupo amino substituido o no substituido mencionados antes. El residuo heterocíclico es un residuo de un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros saturado o insaturado que contiene de uno a cuatro átomos de oxigeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre como heteroátomos y su ejemplo es un grupo tetrazolilo. Dicho heterocíclico puede tener uno o más substituyentes y los ejemplos del substituyentes son aquellos que se mencionan como los substituyentes para el grupo alquilo mencionado antes. I en la fórmula (I) es un número entero de 0 a 15, preferiblemente de 1 a 15, más preferiblemente de 1 a 10 o, aún más preferiblemente de 2 a 5 mientras n es un número entero de 0 a 3 o, preferiblemente de 1 a 3. Los ejemplos de sales de adición de ácido del compuesto (I) de la presente invención son sales de ácido inorgánicas tales como clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato y sales de ácidos orgánicos tales como metanosulfonato, maleato, fumarato y citrato. Los solventes son un producto en donde el solvente usado durante la preparación purificación, y de manera que se agregan agua y alcohol y no es una limitación particular de la misma de forma que no afecta ampliamente la acción inhibidora de ACAT. Se prefiere el hidrato como los solvatos. Mejor Modo para Llevar A cabo la Invención. El compuesto (I) puede manufacturarse por varios métodos conocidos y no es una limitación particular de la misma. Por ejemplo, el compuesto puede manufacturarse de acuerdo con los siguientes pasos de reacción. 1. Preparación del compuesto en donde Z es una sola unión. (1) Un derivado de amida representado por la fórmula (Vil) se obtiene cuando una arilamina representada por la fórmula (V) se hace reaccionar, de cuerdo con la siguiente fórmula de reacción, con un ácido carboxílico representado por la fórmula (VI) o un derivado reactivo del mismo tal como un haluro ácido. Cuando el compuesto resultante representado por la fórmula (Vil) se hace reaccionar con un compuesto de diamina cíclica representado por la fórmula (VIII), un derivado de alcohol primario representado por la fórmula (IX) se obtiene. El alcohol resultante se somete a mesilación, tosilación y de manera que se hace el derivado de reactivo resultante (X) para reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (XI) con el cual se .manufactura el compuesto deseado (I') en donde Z es una sola unión. Las rutas de reacción anteriores se muestran por la siguiente fórmula de reacción química.

R8-(CH2)n-c-R9 (íX) -Ar (!' ) (En la fórmula, R8 y Río son grupos de partida; y R9 es u n residuo de un derivado reactivo de grupo hidroxilo o grupo carboxilo). Los métodos que se usan para la síntesis de péptido común puede aplicarse a la reacción del compuesto (V) con el compuesto (VI). Los ejemplos preferidos del grupo de partida R8 en la fórmula (VI) son átomos de halógeno tales como átomo de cloro y átomo de bromuro, mientras aquellos del residuo del derivado reactivo del grupo carboxilo representado por R9 son residuos de anhídrido ácido tales como anhídridos de ácido mesílico, ácido tosílico, ácido acético y ácido piválico. En la conducción de esta reacción ambos compuestos se hacen reaccionar, por ejemplo, en presencia de un agente de condensación con el cual el compuesto deseado se preparar. Con respecto a este agente de condensación, 1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (WSC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o similares, por ejemplo, pueden usarse ya sea solos o en unión junto con -hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu) o similares. Esto no es una limitación particular para el solvente y, por ejemplo dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano (THF) y tolueno se pueden usar solos o unión. La condición de reacción puede variar dependiendo de los materiales usados peor, usualmente, se completa cuando la reacción se conduce a 0-100°C o, preferiblemente, a alrededor a temperatura ambiente durante 1-30 horas o, preferiblemente, 10-20 horas Cuando un haiuro de ácido carboxílico que tiene una reactividad alta se usa como el compuesto (VI), si es posible, por ejemplo, que el compuesto (V) se hace reaccionar por un método común con el compuesto (VI) en presencia de una base tal como trietilamina, dimetilaminopiridina o N-metilmorfolina. La reacción del compuesto (Vil) obtenido en el método anterior con el compuesto (VIH) puede conducirse en un solvente en presencia o ausencia d una base. Con respecto a un solvente, el método mencionado antes puede usarse mientras, con respeto aun base, las bases inorgánicas tales como hidróxido de metal álcali tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metal álcali tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonato de metal álcali tal como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; bases orgánicas tales como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina; y similares pueden usarse. Cuando el compuesto resultante (IX) se somete, por ejemplo, a reacción de sulfonilación tal como mesilación o tosilación, se obtiene un compuesto (X). Los métodos comunes pueden usarse para la reacción de sulfonilación pero usando un método, por ejemplo, un agente para la producción de sulfonato tal como cloruro de metansulfonilo, anhídrido de ácido metanosulfónico, fluoruro de metansulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo y se prefiere cloruro de p-toluensulfonilo. Cuando el compuesto (IX) se hace reaccionar con el agente para la producción de sulfonato en un solvente en presencia o ausencia de una base, se preparó el compuesto (X). Los ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, cloruro de metileno y cloroformo mientras aquellos de la base son aquellos que se mencionaron. La reacción del compuesto (X) preparada por el método anterior con un compuesto (XI) puede conducirse por un método similar como se menciona en el segundo paso. (2) alternativamente, un compuesto (XII) en donde el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (VIII) se substituyente con un grupo de partida tal como un grupo sulfonilo se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (XI) para"" proveer un compuesto representado por la fórmula (XIII). Cuando se hace el derivado de diamina cíclica resultante para reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (Vil), se obtiene un compuesto deseado (I') en donde Z es una sola unión.

HO- (CH2)I- " ( IH ) (Xlll) Rß-(CH2)n-C-N-Ar (Vil) o OLA- (CH2)l — N N-(CH2)n-C-N-Ar (CH2Jm (H (En las fórmulas, R8 y Río son grupos de partida). El tercer paso en el (1) mencionado antes puede aplicarse al un paso para la preparación del compuesto (XII) del compuesto (VIII). La reacción del compuesto resultante (XII) con el compuesto (XI) puede llevarse a cabo por un método similar como en el paso final anterior (1). La reacción del compuesto resultante (Xlll) con el compuesto (Vil) puede conducirse por un método similar como en el segundo paso de (1) mencionado antes aunque se prefiere aunque la reacción se conduzca después de la conversión del compuesto (Xlll) para las sales de adición de ácido. Con respecto al ácido, es particularmente preferido para el ácido orgánico usado tal como ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido p-toluensulfónico. 2. Preparación del compuesto en donde Z es una sola unión y n es 2. El Compuesto (I") en donde Z es una sola unión y n es 2 puede manufacturarse de acuerdo con las reacciones como se muestra en la siguiente fórmula.

HO— (CH2)I— N NH Rio— (CH2)l— N-Rn (CH2Jm (CHjJm (VIII) (XIV) YH (XV) / \ (2C -?- (CH2)I— N NH (CH2?rn AA (Ají — Y — (CH2)I— N N-(CH2)2-C-N-Ar (I") (En la fórmula, R9 es un residuo de un derivado reactivo del grupo carboxilo o grupo hidroxilo; R10 es un grupo de partida; y R-n es un grupo protector para el grupo amino). Después de la amina secundaria el compuesto (VIII) se protege con un grupo Rn, el grupo hidroxilo se substituye con un grupo de partida tal como un grupo sulfonilo con el se obtiene el compuesto (XIV). Con respecto a un grupo protector para el grupo amino, se prefiere el grupo ter-butoxicarbonilo. Cuando un método similar al cuarto paso en (1) en el paso 1 mencionado antes se aplica al compuesto N-protegido resultante, se obtiene un compuesto (XV) y, que se desproteje usando, por ejemplo, un ácido, se obtiene un compuesto (XVI). Por otro lado, cuando el compuesto (V) se hace para reaccionar con el compuesto (XVII) o un derivado reactivo de ácido carboxílico, se obtiene el compuesto (XVIII). Esta reacción puede conducirse en una forma similar como la reacción para el primer paso de (1) del paso 1 mencionado antes. Cuando el compuesto resultante (XVI) y el compuesto (XVIII) se someten a una reacción de Michael en un solvente, se obtiene el compuesto deseado (I"). Con respecto a un solvente, los alcoholes tales como metanol, etanol y propanol así como N,N-dimetilformamida, piridina y de manera que se pueden usar solos o en unión. La condición de reacción puede variar dependiendo de los materiales usados pero, usualmente, la reacción puede llevarse a cabo a 0-100°C o, preferiblemente, a alrededor del punto de ebullición del solvente durante 1-100 horas o, preferiblemente, 24-72 horas con el cual el producto deseado puede obtenerse en un buen rendimiento. 3. Método para la preparación de un compuesto (I'") en donde Z es un grupo -NR2-. El compuesto representado por la fórmula (I) en donde Z es un grupo -NR2- puede manufacturarse por varios métodos tales como por el método como se muestra en la siguiente fórmula de reacción. 10 • H2N-R2 (VI) (XX) HO- (CH2)I— N NH (CH2)m (VIH) O HO- (CH2)I- -N N- -(CH2)n-1-C-¡j-R2 (CH2Jm (XXI) HO- CH2 ) n-, -CH2— N-R2 (XXII) 0= C «=• N-Ar { XIII ) (XXIV) R10- ) (3C YH (XXV (I™) (En la fórmula, R9 es un residuo de un derivado reactivo del grupo carboxilo o grupo hidroxilo; R8 es un grupo de partida; y R10 es un grupo de partida). Cuando el compuesto representado por la fórmula (XIX) se hace para reaccionar con el ácido carboxílico representado por la fórmula (VI) o un derivado reactivo del mismo tal como un haluro ácido, se obtiene un derivado de amida representado por la fórmula (XX). La reacción puede llevarse a cabo en una forma similar como en el primer paso de (1) del paso 1 mencionado antes. Cuando un compuesto de amida representado por la fórmula (XX) se hace para reaccionar con compuestos de diamina-alcohol representado por la fórmula (VIII), se obtiene un derivado de amida representado por la fórmula (XXI). La reacción puede llevarse a cabo en un solvente en presencia o ausencia de una base. Con respecto al solvente, N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo y de manera que son particularmente preferidos. Con respecto a la base, el uso de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; los carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; los bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; y de manera que se prefieren. . Cuando el compuesto resultante (XXI) se reduce, se obtiene un compuesto representado por la fórmula (XXII). La reacción puede llevarse a cabo mediante el uso de un agente de reducción de hidrogenación en un solvente. Los ejemplos de los solventes aplicables son tetrahidrofurano, éter y tolueno, mientras los ejemplos del agente de reducción aplicable son hidruro de aluminio de litio, hidruro de aluminio e hidruro de bis(2-metoxietoxi) de aluminio de sodio. Cuando el compuesto de amida resultante (XXII) se hace para reaccionar con un derivado de isociano representado por la fórmula (XXI 11) , un derivado de urea representado por la fórmula (XXIV) se obtiene. El compuesto deseado (XXIV) se obtiene cuando ambos compuestos se hacen para reaccionar en un solvente a 0-100°C o, preferiblemente, a alrededor de temperatura ambiente durante varios minutos a varias horas. Los ejemplos de solvente aplicable son tetrahidrofurano, éter, hexano, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbón, tolueno, N,N-d¡metilformamida y acetonitrilo.

Cuando el grupo hidroxilo del derivado de urea resultante representado por la fórmula (XXIV) es sulfonato y el compuesto (XXV) obtenido por lo que se hace para reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (XI), se obtiene el compuesto deseado (I"') en donde Z es -NR2-. Los métodos similares a los dei tercer paso y el cuarto paso de (1) del paso 1 mencionado antes pueden aplicarse a la reacción. 4. Métodos para la preparación del compuesto (I) que tiene los substituyentes en Ar mediante otros métodos. Además los métodos mencionados antes, que es un método en donde el esqueleto principal del compuesto de la presente invención se manufactura y después cada substituyentes a cada. lado del azol o el grupo arilo se manufactura. Los métodos conocidos pueden usarse para la producción de estos substituyentes y algunos de ellos podrían ejemplificarse de aquí en adelante. (1) Método para la preparación de un compuesto que tiene un grupo alquilamino N-inferior o Ar. Entre el compuesto (I), que tiene un grupo alquilamino N-inferior o Ar puede manufacturarse como sigue. Por lo tanto, un grupo nitro del compuesto (l) que tiene un grupo nitro en Ar se reduce al compuesto de amina resultante se sometió a una alquilación N-inferior. La reducción del grupo nitro puede llevarse a cabo por una hidrogenación en un solvente inerte tal como acetato de etilo o etanol usando carbón de paladio o níquel Raney como un catalizador. Alternativamente, la reducción usando el metal tal como zinc, estaño o hierro en un medio ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico también es capaz de convertir el grupo nitro al grupo amino. La alquilación N-inferior del compuesto de amina puede llevarse a cabo por la reacción del compuesto de amina con el sulfato de alquilo inferior, haluro de alquilo inferior, y de manera que un solvente en presencia de una base y cada uno de los compuestos de dialquilo n-mono resultante pueden aislarse desde una mezcla resultante de la misma. Especialmente en el caso de un compuesto que tiene un grupo N,N-dimetilamino, se puede preparar sometiendo el compuesto amino a la reacción de Clarke-Schweiler. Por lo tanto, el compuesto amino se hace para reaccionar con formaldehído, la base Schiff resultante se reduce, y el compuesto N-monometilamino resultantes se hace de manera adicional para reaccionar con el formaldehído seguido por al reacción para proveer un compuesto que tiene el grupo N,N-dimetilamino. Los ejemplos de la base que es aplicable para la alquilación N-inferior son bicarbonato de metal alcalino tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; carbonatos de metal alcalino tale como carbonato de sodio y carbonato de potasio; los hidróxidos de metal alcalino tale como hidróxido e hidróxido de potasio; hidruros de metales tales como hidruro de sodio; alcóxido de metal alcalino tales como etóxido de sodio y butóxido de potasio; y bases orgánicas tales piridina, trietilamina, N, N-diisopropil etilamina, N-metilmorfolina y N , N-dimetilanilina. Con respecto a un solvente, acetona, sulfóxido de dimetilo, N, N-dimetilformamida; tetrahidrofurano y se prefiere una mezcla dé solvente de la misma. La reacción se completa durante 0.1-20 h roas a 20-150°C o, preferiblemente, durante 1-5 horas a 50-130°C. Con respecto al solvente usando en la reacción de Clarke-Eschweiler, se prefieren acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, ácido fórmico, ácido acético y una mezcla de solvente de la misma. Con respecto a un agente de reducción, el ácido fórmico que actúa como un solvente como la pared que se puede usar o cianoborhidrato de sodio puede usarse en un solvente ácido. (2) Método para la preparación de un compuesto que tiene el grupo aiquiltio inferior o Ar. Entre el compuesto (I), el cual tiene un grupo alquiltio inferior o Ar puede manufacturarse por diazotizando un compuesto (I) que tiene un grupo amino o Ar siguiendo un somatización a una reacción con un disulfuro de alquilo di-inferior o trialcóxido inferior. Para ser mas específico, el compuesto de amina correspondiente es diozotizada con nitruro de amilo o similares en una solución de disulfuro de alquilo di-inferior seguido por la descomposición calentándolo (Publicación de Patente Japonesa Leída en forma abierta Hei-10/015281 ) o el compuesto de amina es diazotiza con nitruro de aluminio en una solución acida seguida por el calentamiento en una solución acuosa de tioalcóxido inferior dé sodio. (3) Método para la preparación de un compuesto que tiene el grupo aciloxi inferior, grupo alcoxi inferior, grupo alquilsulfoniloxi inferior o grupo alcoxifosforiloxi di-inferior o Ar. Los compuestos (I) que tiene el grupo aciloxi inferior, grupo alcoxi inferior, grupo arlquilsulfoniloxi inferior o grupo alcoxifosforiloxi di-inferior o Ar pueden manufacturarse como sigue. Por lo tanto, el compuesto de amina correspondiente en el compuesto (I) se diazotiza, calentando en una solución acuosa para convertirse aun compuesto hidroxilo y el compuestos entonces se sometió a una acilación inferior, alquilación inferior, alquilsulfonilación inferior o alcoxifosforilación di-inferior.

El compuesto hidroxi puede manufacturarse diazotizando ei compuesto de amina correspondiente en una solución de ácido sulfúrico diluida con nitruro de sodio seguida vertiendo la solución acuosa de las sales de diazonio resultantes en la ebullición de agua y descomponiéndolo por calentamiento. El compuesto aciloxi inferior puede manufacturarse por ia reacción del compuesto hidroxi correspondiente con haluro de ácido, anhídrido ácido, y en un solvente en presencia de una base. Para ser más específico, se puede manufacturar por la reacción de un compuesto hidroxi con cloruro de acetilo en un solvente de piridina.

El compuesto de aicoxi inferior puede manufacturarse por la reacción del compuesto hidroxi correspondiente con el sulfato de alquilo inferior, el haluro de alquilo inferior, de manera que un solvente inerte en presencia d una base. Para ser más específico, se puede manufacturar por la reacción de un compuesto hidroxi con hidruro de sodio en un solvente de dimetilformamida seguido por sometiéndolo a una reacción con haluro de alquilo inferior. Alternativamente, se puede manufacturarse por la reacción de un compuesto hidroxi con diazometano, diazometano de trimetilsililo, y en un solvente en presencia de una base como pared. El compuesto de alquilsulfonilo inferior puede manufacturarse por la reacción del compuesto hidroxi correspondiente con haluro de ácido sulfónico de alquilo inferior, anhídrido de ácido sulfónico de alquilo inferior y en un solvente en presencia de una base. Para ser más específico, puede manufacturase por la reacción de un compuesto hidroxi con cloruro de metansulfonilo en un solvente en presencia de trietilamina. El compuesto de alcoxifosforiloxi di-inferior puede manufacturarse mediante la reacción del compuesto hidroxi correspondiente con haluro de ácido fosfórico de alquilo di-inferior en un solvente en presencia de una base. Para ser más específico, se puede manufacturar mediante la reacción de un compuesto hidroxi con hidruro de sodio en un solvente de dimetilformamida seguido por la reacción sometida con cloruro de ácido dialquilfosfórico. (4) Método para la preparación de un compuesto que tiene el grupo hidroxi y el grupo nitro o Ar. El Compuesto (I) que tiene el grupo hidroxilo y el grupo nitro o Ar puede manufacturarse mediante la reacción de un compuesto hidroxi con ácido nítrico o nitrato de acetilo en un solvente inerte. Para ser más específico, puede manufacturarse por la reacción de un compuesto hidroxi en un solvente de acetonitrilo con nitrato de acetilo. Los intermediarios y compuestos deseados obtenidos en las reacciones anteriores pueden ser, si es necesario, aislados y purificados por medios de métodos de purificación que son comúnmente usados en química sintética orgánica tal como filtración, extracción, lavado, secado, concentración recristalización y varios medios cromatográficos. Con respecto a los intermediarios, que se pueden someter a la siguiente reacción sin purificación particular.

El compuesto resultante (I) puede hacerse en sales de adición de ácido por un método común. También se puede preparar como solventes con un solvente para la reacción o para la recristalización, especialmente como un hidrato. Los ejemplos específicos de los compuestos obtenidos por los métodos mencionados antes se muestran en las Tablas 1-19.

Tabla 1 Tabla 2 Ligadura Única Tabla 3 Ligadura Única Tabla 4 Ligadura Única Tabla 5 Ligadura Única Tabla 6 Ligadura Única Tabla 7 • 15 1 Ligadura Única Tabla 8 Ligadura Única Tabla 9 Ligadura Única Tabla 10 Ligadura Única Tabla 11 Ligadura Única Tabla 12 Ligadura Única Tabla 13 Ligadura Única Tabla 14 Ligadura Única Tabla 15 Ligadura Única Tabla 16 Ligadura Única Tabla 17 Ligadura Única Tabla 18 Ligadura Única Tabla 19 1 Ligadura Única Los compuestos de la presente invención representados por la > fórmula (I) tienen un acción inhibidora de ACAT y/o acción de inhibición de transportación de colesterol intracelular y son útiles en el campo médico como agentes terapéuticos para hiperüpemia y para arteriosclerosis. Particularmente, debido a los compuestos de la presente invención mostrados en una acción que inhibe selectivamente las enzimas de ACAT de un tiempo existente en la pared de los vasos sanguíneos, que tienen menos efecto lateral comparado con inhibidores de ACAT no selectivos y, además debido a que son solubles en agua, que se espera que tengan mejor absorción oral y se prefieren como ingredientes efectivos de farmacéuticos. Una composición farmacéutica de la presente invención que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o sales de adición de ácidos o solvatos de los mismos como un ingrediente efectivo y el ingrediente efectivo puede hacerse en una forma de dosis tale como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, inyecciones y supositorios ya sea solos o junto con otros rellenos, aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estas preparaciones pueden manufacturarse por un método conocido. Por ejemplo, en la preparación de una preparación para la administración oral, se puede manufacturar por la formulación del compuesto de la fórmuia (I) por medio de un compuesto apropiado con rellenos tales como manitol y lactosa; los aglutinantes tales como carboximetil celulosa de sodio e hidroxipropil celulosa; agentes desintegrantes tales como celulosa cristalina y carboximetil celulosa de calcio; lubricantes tales como talco y estearato de magnesio; agentes que mejoran la fluidización tales como anhídrido de ácido de silicio de luz. La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por medios de la administración oral o la administración parenteral. La dosis de la composición farmacéutica de la presente invención varia dependiendo del peso corporal, edad, sexo, síntoma, del paciente y, usualmente en el caso de adultos, se prefiere que 1- 100 mg/día, preferiblemente, 5,200 mg/día como un compuesto representando por la fórmula (I) se administra una vez a tres veces al día. La acción inhibidora de ACAT, de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se probaron por los siguientes ejemplos experimentales. Ejemplo Experimental 1. Acción inhibidora de ACAT El microsoma se preparó mediante un método convencional de estetaterétis de conejos alimentados durante ocho semanas con un 1% de alimentación de colesterol y se suspendieron en solución reguladora de fosfato 0.15M (pH 7.4) para proveer una solución de enzima. Una solución de enzima derivada del intestino delgado puede prepararse del intestino delgado o conejos alimentados con alimentación normal. La medición de la actividad inhibidor de ACAT se llevó a cabo modificando un método de J. G. Hider (J. Lipid Res., 24, 1127-1134, 1983). Por lo tanto, 2 µl del compuesto de prueba disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) se agregó a 88 µl de una solución reguladora 15M (pH 7, .4) que contiene 4C-oleoil-CoA (40 µM, 60,000 dpm) y albúmina de suero de bovino (2.4 mg/ml) y se incubó a 37°C durante cinco minutos. Una solución de enzima (10 µl) se agregaron a este líquido y se hicieron reaccionar a 37°C durante cinco minutos (o tres minutos en el caso del intestino delgado), la reacción se detuvo agregando 3 ml de cloroformo/metanol (2/1) y 0.5 ml de ácido clorhídrico 0.04N y se extrajo un lípido a partir del mismo. La capa de solvente se concentró a sequedad, el residuo se disolvió en hexano y la solución se detuvo en una placa de TLC (manufacturado por Merck) seguido por el desarrollo con hexano:éter:ácido acético (75:25:1). La radioactividad de la fracción de éster de colesterol resultante se midió por un BAS 2000 (manufacturado por Fuji Photo Film) y se determinaron los valores de IC5o de un calculo comparativo con el control al cual únicamente se agrega DMSO. El resultado se muestra en la Tabla 20.

Tabla 20 *En la tabla, "A" significa la pared de vaso sanguíneo y "B" significa el intestino delgado. **EI compuesto de Control 5 corresponde a uno descrito en el Ejemplo 8 de la Solicitud de Patente Japonesa No. 9-88660.

Ejemplo Experimental 2. La acción inhibidora de ACAT (Acción Anti-Formación de Espuma) en las células J774 y las células HepG2. Las células J774 o células HepG2 se sembraron en una placa de 24 pozos y se incubaron a 371C durante 24 horas en una incubadora de CO2 al 5%, usando cultivo de DMEM o MEM líquido (cada uno conteniendo 10% de suero de becerro fetal) para las células J774 y células HepG, respectivamente. El medio se intercambió con 0.5 ml de cada cultivo líquido que contiene 10 µg/ml de 25-OH de colesterol y la muestra seguida por la incubación durante 18 hormas más. El medio se removió y, después se lavó con PBS dos veces, la extracción se llevó a cabo con 1.5 ml de hexano. Isopropanol (3:2) seguido por la concentración a sequedad. El extracto se disolvió en 0.2 ml de isopropanol conteniendo 10% de Tritón x-100 al 10% y colesterol total (CT) y coiesterol libre (CL) se determinaron por una Prueba Wako de Colesterol E (Wako Puré Chemicals) y una Prueba Wako de colesterol E libre (Wako Puré Chemicals), respectivamente. El residuo de las células después de la extracción se solubilizó con 0.25 ml de NaOH 2N a 30°C durante 30 minutos y la cantidad de proteína se determinó por medios de un Reactivo de Análisis de Proteína de BCA (Pierce). A partir de la diferencia entre CT y CL, la cantidad de éster de colesterol por prote?na se calculó y entonces se determinó IC50 por medio de un calculo comparativo con el control. El resultado se muestra en la Tabla 21.

Tabla 21 El resultado de esta prueba mediante la misma forma para ios siguientes compuestos como controles en aquellas pruebas se dan en las Tablas 21 y 21 como pozo. Compuesto de control (1): 5-[2-(2-(4-Fluorofenil)etil)-3-(1 -metil-1H-imidazol-2-il)-2H-1-benzopiran-6-iI]oxi-2,2,-dimetil-N-(2,6-diisopropilfenil)-pentanamida (compuesto mencionado en WO92/09582); Compuesto de Control (2): (+)-(S)-2-[5-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)pentasulfinil]-4,5-difenilimidazol (Compuesto mencionado en la Patente Europea No. 523941); Compuesto de control (3): éster de N-(2,2,,5,5-Tetrametil-1 ,3-dioxan-4-ilcarbonil)-ß-alanina2(S-[N'-(2-2-dimetil-propil-N'-non?lureido)-1(S)-ciclohexilo (Compuesto mencionado en la Patente Europea No. 421441); Compuesto de control (4): [5-(4,5-Difenil-1 H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-2-benzoxazolamina (Compuesto mencionado en WO93/23392); y Compuesto de control (5): 6-(benzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)nonamida (compuesto mencionado en el ejemplo 8 de la solicitud de Patente Japonesa Hei-09/88660). Ejemplo Experimental 3. Prueba de Desintegración. Los compuestos de la presente invención y los compuestos mencionados en las Solicitudes de Patente Japonesas previamente presentadas He¡-09/88660 (de aquí en adelante, denominadas como "A) y Hei-09/90146 (de aquí en adelante denominadas como "B) como controles se suspendieron en un líquido No. 1 para la prueba de desintegración regulada por la Farmacopeia Japonesa, agitando durante dos horas, permitidas para la normal a temperatura ambiente durante una hora y se filtraron a través de un filtro de membrana de 0.45 µm. La absorbancia de una mezcla de este filtrado con metanol en las mismas cantidades se midió, a partir de los valores de e1% 1cm determinados previamente, se calculó la solubilidad. El resultado se muestra en la Tabla 22. Como los compuestos de control (5)-(8), se usaron los siguientes compuestos mencionados en A y B anteriores. Compuesto de Control (5): 6-(benzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-d¡isopropilfen¡l)nonamida (compuesto mencionado en el Ejemplo 8 de A), Compuesto de control (6): 6-(benzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropiIfeniI)hexanamida (compuesto mencionado en el Ejemplo 5 de A); Compuesto de control (7): 6-[5-(N,N-Dimetilaminometil)-benzoxazol-2-iltio]-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida (compuesto mencionado en el ejemplo 37 de B); y Compuesto de control (8): 6-[15-(N,N-Dimetilamino)-benzoxazol-2-iltio]-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida (compuesto mencionado en el Ejemplo 38 de B).

Tabla 22 Ejemplos Los compuestos de la presente invención serán mencionados específicamente de aquí en adelante a través de la presente invención no se limitan aquellos ejemplos específicos. Ejempio 1 Preparación de 27[4-[2-(benzoxazol-2-¡!t¡o)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: Se agregó carbonato de potasio (2.36 g, 17 mmoles) a una solución de 1-(2-hidroxietii)piperazina (2.21 g, 17 mmoles) y 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida (sintetizada por un método mencionado en el ejemplo 1 de la solicitud de Patente Japonesa Hei-08/158743) (5.07 g, 17 mmoles) en DMF (30 ml) y se agitó a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y se saturo la solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó en la misma. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (100 g de gel de -sílice; solvente en desarrollo, metanoLcloroformo saturado con amoniaco = 1:20) y los cristales resultantes se recristalizaron con acetoan-hexano para proveer 4.72 g (rendimiento del 80%) de N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[4-(2-hÍdroxietil)piperazin-1-il]acetamida como cristales incoloros. A una solución de este alcohol (300 mg, 0.86 mmoles) en THF (5 ml) se le agregó trietilamina (172 mg, 1.7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0.09 mmoles), después se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (115 mg, 1.0 mmoles) a la misma con enfriamiento en hielo y se agitó, y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Después que, la trietilamina (172 mg, 1.7 moles) además se agregó a la misma, entonces el se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (115 mg, 1.0 mmoles) a la misma con enfriamiento en hielo y se agitó, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio saturado sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, y el solvente se evaporó por sí mismo. El residuo se disolvió en DMF (7 ml), después se agregaron 2-mercaptobenzoxazol (120 mg, 0.86 mmoles), carbonato de potasio (180 mg, 1.3 mmoles) y 18-corona-6 (21 mg, 0.08 moles) a la misma, y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio sucesivamente se agregó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó por sí mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (40 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano.acetona =5:1-10:3) y los cristales resultantes se rescritalizaron a partir de acetona-hexano para proveer 326 mg (rendimiento 79%) del compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 161-143°C.

IR (KBr) cpf1: 3318, 3290, 2961, 1664, 1495. 1H-NM (CDC13) d : 1.21 (12H, d, J=7.1 Hz), 2.57-2.80 (8H, m) , 2.84 (2H, t, J=7.1 Hz),3.02 (2H, sept, J = 7-1 Hz), 3.22 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.21-7.33 (3H, ) , 7.43 (lH, m) , 7.59 (1H, ) , 8.61 (1H, br s) .

EIMS m/z (intensidad relativa): 480 (M + ), 97 (100). Análisis elemental como C2 H3eN O2S Calculado: C 67.47; H 7.55; N 11.66; S 6.67 Encontrado. C 67.47; H 7.42, N 11.858; S 6.65.

Ejemplo 2 Preparación de acetamida de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etii]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 se llevaron a cabo usando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptobenzo-oxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 170-171°C IR (KBr) cpT1: 3435, 3311, 3281, 2961, 1666, 1500. 1H- MR (d6-DMSO) dz 1.14 (12H, d, J = 7.1 Hz), 2.58-2.66 (8H, m) , 2.77-2.82 (2H, m) , 3.06 (2H, sept, J = 7.1 Hz ) , 3.12 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 6.6 Hz ) , 7.31 (1H, td, J= 7.3, 1.2 Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.7 Hz), 7.9O (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.7 Hz) , 8.74 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 496 (M + ), 111 (100). Análisis elemental como C27H3eN4OS2 Calculado: C 64.29; H 7.30, N 11.28, S 13.04 Encontrado. C 65.28, H 7.42, N 11.13; S 12.91.

Ejemplo 3 Preparación de acetamida de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenii): La misma reacción y tratamiento que en el Ejempio 1 se llevaron a cabo usando 2-mercaptobencimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 207°C IR (KBr) cía-1: 3432, 3282, 2961, 1662, 1500. 1H-N R (d6-DMSO) d : 1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.57-2.65 (8H, m) , 2.73-2.78 (2H, m),3.05 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.12 (2H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 7.07 (2H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 6.6 Hz ) , 7.40 (2H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz ) , 8.74 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 479(M+), 316 (100). Análisis elemental como C27H37N5OS Calculado: C 67.61, h 7.77; N 14.60; S 6.58. Encontrado. C 67.46; H 7.91, N 14.39; S 6.62.

Ejemplo 4 Preparación de acetamida de 2-[4-[2-(7-me toxica rbonilbenzo xazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2, 6-diisopropilfenil): La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 se llevaron a cabo usando 2-mercapto-7-metox¡carbonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras Punto de fusión: 159-161°C IR (KBr) cm"1: 3436, 3291, 2959, 1729, 1657. 1H-NMR (CDC13) d : 1.2J. (12H, d, J=6.8 Hz), 2.63-2.76 (8H, ) , 2.86 (2H, t, J=6.8 Hz),3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.21 (2H, S), 3.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.00 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz ) , 7.18 (1H, d, J = 7.1 Hz),7.29 (lH, dd, J = 8.3, 7.1 Hz) , 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz),8.60 (1H, br S).

EIMS m/z (intensidad relativa): 539 (M + ), 317 (100). Análisis elemental como C29H38N O4S Calculado: C 64.66, H 7.11; N 10.40; S 5.95. Encontrado. C 64.65; H 7.12, N 10.27, S 5.95. Ejemplo 5 Preparación de acetamida de 2-[4-[2-(4-me toxica rbonilbenzoxazol-2-?itio)e ti l]-piperazin-1 -il]-N- (2,6-diisopropilfenil): La misma reacción y tratamiento que en el Ejempio 1 se llevaron a cabo usando 2-mercapto-4-metoxicarbonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras Punto de fusión: 173-175°C IR (KBr) cpr1: 3428, 3278, 2960, 1710, 1663. 1H-NMR (CDC13) d i 1.21 (12H, d, J=6.8 Hz ) , 2.63-2.76 (8H, m) , 2.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.22 (2H, s), 3.58 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.99 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 6.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 8.61 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 538 (M + ), 317 (100). Análisis elemental como C29H3aN40 S Calculado: C 64.66; H 7.11; N 10.40; S 5.94. Encontrado. C 64.63; H 7.24, n 10.34; S 5.91. Ejemplo 6 Preparación de acetamida de 2-[4-[2-(oxazol[4,5-b]piridina-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil): La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 se llevaron a cabo usando 2-metansulfonilo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras Punto de fusión: 153-154°C IR (KBr) cm_1? 3433, 3318, 3293, 2961, 1667. 1H-NMR (CDClj) d : 1.21 (12H, d, J=6.9 Hz), 2.64-2.77 (8H, m) , 2*87 (2H, t, J=6.8 Hz ) , 3.00 (2H, sept, J = 6.9 Hz), 3.22 (2H, s), 3.56 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (lH, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 4.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 6.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.60 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 481 (M + ), 126 (100). Análisis elemental como C2 H37N5OS Calculado: C 64.84; H 7.32; N 14.54; s 6.66. Encontrado. C 64.84; H 7.42, N 14.33; S 6.65. Ejemplo 7 Preparación de acetamida de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil): Se agregó carbonato de potasio (0.76 g, 5.5 mmoles) a una solución de 1-(3-hidroxipropil)piperazina (0.71 g, 5.0 mmoles) y 2-bromo-N-(2-6-düsopropilfenil)acetamida (1.49 g, 5.0 mmoles) en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido el solvente se evaporó por sí mismo.

El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (30 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, metanoLcloroformo saturado con amoniaco = 1:20) y los cristales resultantes se recristalizaron con acetato de etilo-cloroformo para proveer 1.13 g (rendimiento 63%) de 2-[4-(3-hidroxipropi I) piperazin-1-il]-N-(2,6-diisoprop ilf enil) acetamida como cristales incoloros. A una solución de este alcohol (444 mg, 1.22 mmoles) en THF (10 ml) se le agregó trietilamina (185 mg, 1.83 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0.06 mmoles), después se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (167 mg, 1.46 mmoles) por sí mismo con enfriamiento en hielo y se agitó, y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Después de que, la trietilamina (185 mg, 18.83 mmoles) se agregó adicionalmente a la misma, después se agregó por sí mismo cloruro de metansulfonilo (167 mg, 1.46 mmoles) con enfriamiento en hielo y se agitó y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó por sí mismo. El residuo resultante se disolvió en DMF (7 ml), después se agregaron a la misma 2-mercaptobenzo-oxazol (151 mg, 1.0 mmoles), carbonato de potasio (166 mg, 1.2 mmoles) y 18-corona-6 (13 mg, 0.05 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó por sí mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (40 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetona = 5:1 ~ 10:3) y los cristales resultantes se recristalizaron con acetona-hexano para proveer 321 mg (rendimiento al 60%) del producto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 123-125°C IR (KBr) cpT1: 3317, 2959, 1663, 1499, 1129. 1H-NMR (CDC13) d s 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.04 (2H, quint J = 6-8 Hz), 2,46-2 = 80 (8H, m) ,- 2,54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.18 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.20-7.32 (3H, m) , 7.43 (1H, m), 7.59 (1H, ) , 8.62 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 494 (M+), 290 (100). Análisis elemental como C28H38N4O2S Calculado: C 67.98; H 7.74; n 11.33; S 6.48 Encontrado. C 67.84; H 7.78; N 11.22; S 6.43. Ejemplo 8 Preparación de 2-[4-[3-(benzotiazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-düsopropilfenil)acetamida: La misma reacción y tratamiento que en el Ejempio 7 se llevaron a cabo usando 2-mercaptobenzot?azol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 133-115°C IR (KBr) cm"1: 3436, 3299, 2962, 1661, 1502. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.03 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2.51-2.58 (6H, m) , 2.73-2.77 (4H, iü) , 3.01 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 {2H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.1 Hz ) , 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 6.8 Hs) , 7.29 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.41 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.63 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 510 (M + ), 139 (100). Análisis elemental como C28H38N4OS2 Calculado: C 64.85; H 7.50; N-10.97; S 12.55. Encontrado. C 65.76; H 7.59, N 10.78; S 1249.

Ejemplo 9 Preparación de 2-[4-[3-(bencimidazol-2-iltio)fenil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: S2 La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 7 se llevaron a cabo usando 2-mercaptobencimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 123-125°C IR (KBr) cmA 3436, 3299, 2962, 1661, 1502. 1.13 (12H, d, J= 6.8 Hz), 1.90 (2H, quint. J= 6.8 Hz), 2.40-2.52 (6H, m), 2.61-2.65 (4 H, m), 3.05 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.12 (2H, s), 3.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.06-7.10 (2H, m) 7.12 (2H, d, J = 7-6 Hz), 7.22 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.38-7.42 (2H, m) , 8.76 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 493 (M+), 139 (100).

Ejemplo 10 Preparación de 2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbezoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 7 se llevaron a cabo usando 2-mercapto-7-metoxicarbonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros Punto de fusión: 135-136°C IR (KBr) c "1: 3429, 3340, 2961, 1720, 1663. 1H- MR (CDC13) d : 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.07 (2H, quint, J = 7.0 Hz), 2.52-2.57 (6H, ) , ' 2.73-2.76 (4H, m) , 3.01 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.22 (2H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.00 (3H, s) , 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.35 (lH, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.63 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 552 (M + , 100). Análisis elemental como C3oH4oN404S Calculado: C 64.19; H 7.29; N 10.14; S 5.80. Encontrado. C 64.31; H 7.57, N 10.02; S 5.78.

Ejemplo 11 Preparación de 2-[4-[3-(4-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)propil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 7 se llevaron a cabo usando 2-mercapto-4-metox¡carbonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales color naranja claro. Punto de fusión: 132-133°C IR (KBr) cm-1: 3422, 3239, 2958, 1717, 1660. 1H-NMR (CDC13) d i 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.06 (2H, quint, J = 7.0 Hz), 2.52-2.57 (6H, ) , 2.74-2.77 (4H, m) , 3.01 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.23 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.00 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz ) , 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 6.8 Hz ) , 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.94 (lH, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 8.64 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 552 (M + , 100). Análisis elemental como C3oH40N O4S Calculado: C 64.19, H 7.29; N 10.14; S 5.80. Encontrado. C 65.18; H 7.29, N 9.90; S 4.84 Ejemplo 12 Preparación de 2-[4-[3-(oxazol[4,5-b]piridina-2-iltio)propil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 7 se llevaron a cabo usando 2-metansulfonilo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 125-127°C IR (KBr) cr1: 3431, 3241, 2959, 1664, 1496. 1H-NMR (CDC13) d: 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.09 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 2.52-2:59 (6H, va.) , 2.73-2.77 (4H, ), 3.01 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 (2H,s), 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz) 7.18 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 6.6 Hz ) , 7.69 (lH, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.63 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 495 (M+), 302 (100). Análisis elemental como C27H37N5O2S Calculado: C 64.42; H 7.52; N 14.13; S 6.47. Encontrado. C 65.57, H 7.63, N 13.84; S 6.38. Ejemplo 13 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-iltio)propil]-homopiperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropiIfenil)acetamida: A una solución de 3-hidroxipropil-1-homopiperazina (158 mg, 1 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se le agregó carbonato de potasio 8152 mg, 1.1 mmoles) y 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida (198 mg, 1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con agua y la solución de cloruro de sodio saturado sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, y el sólido resultante después de la evaporación del solvente se cristalizó de hexano-éter-acetona para proveer 327 mg (rendimiento 87%) de 2-[4-[(3-hidroxipropil)homopiperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida como agujas rojo pálido. A una solución del alcohol resultante 8130 mg, 0.34 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se le agrego trietilamina (53 mg, 0.52 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0.05 mmoles) y después el cloruro de metansulfonilo (59 mg, 0.52 moles) se agregó por goteo gradualmente a la misma con enfriamiento y agitación en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó a partir de la misma. El residuo resultante se disolvió en DMF (2 ml), luego 2-mercaptobenzoxazol (51 mg, 0.34 ml), carbonato de potasio (51 mg, 0.37 mmoles) y 18-corona-6 (11 mg, 0.04 mmoles) se agregaron a la misma y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el residuo obtenido por la evaporación del solvente se purificó por una cromatografía de capas delgada preparativa (solvente en desarrollo, hexano:acetona = 1:1) seguido por recristalización de hexano-acetona para proveer 140 mg (rendimiento 81%) del compuesto deseado como agujas incoloras.

Punto de fusión: 109-111°C IR (KBr) CHT1: 3429, 3275, 1661, 1500, 1453. , 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 (2H, quint, J = 5.8 Hz) , 2.00 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.73-2.78 (4H,m), 2.91-2.96 (4H, m) , 3.03 (2H, sept, J = 6.8 Hz) , 3.35 (2H,s), 3.37 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.18 (2H, d, J = 7.6 Hz ) , 7.21-7.31 (3H, m) , 7.43 (lH, m) , 7.58 (1H, m) , 8.77 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 508 (M + , 100). Análisis elemental como C29H40N O2S Calculado: C 68.47; H 7.92; N 11.01; S 6.30. Encontrado. C 68.19; H 8.03; N 10.79; S 6.28.

Ejemplo 14 Preparación de 2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-il ti o)propil]homopipe razi n-1-il]-N-(2,6-diisopropil fe nil)a ceta mida: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 13 se llevaron a cabo usando 2-mercapto-7-metox¡carbonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras Punto de fusión: 83-85°C IR (KBr) cm-1: 3425, 3250, 1735, 1719, 1660. 1H-NMR (CDC13) d : 1-21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 (2H, quint, J = 5.8 Hz), 2.02 (2H, quint, J = 6.8 Hz ) , 2.68 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 2-73-2.79 (4H, m) , 2.91-2.96 (4H, ) , 3.02 (2H, sept, J = 6.8 Hz) , 3.35 (2H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.00 (3H, s) 7.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.77 (lH, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 566 (M + ), 153 (100). Análisis elemental como C3?H 2N4O S Calculado: C 65.70; H 7.47, N 9.89; S 5.66. Encontrado. C 65.81; H 7.56, N 9.79; S 5.65.

Ejemplo 15 Preparación de 2-[4-[3-(7-oxazol[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]homopiperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 13 se llevaron a cabo usando 2-metansulfonilo[3,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras Punto de fusión: 73-75°C IR (KBr) cpf1: 3435, 3240, 1660, 1497, 1403. 1H-NMR (CDClj) d : 1.21 (12H, d, J=6.8 Hz), 1.87-1.95 (2H, m) , 2.01-2.10 (2H, m) , 2.67-2.73 (2H, ) , 2.75-2.82 (4H, ), 2.92-2.96 (4H,m), 3.03 (2H, sept, J=6.8 Hz ) , 3.36 (2H,s) , 3.43 (2H, t, J=6.8 Hz) , 7.18 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz ) , 8.45 (1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 8.78 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 509 (M + ), 316 (100). Análisis elemental como C28H39N5O2S.0.2H2O Calculado: C 65.52; H 7.74; N 13.64; S 6.25. Encontrado. C 65.52, H 7.71, N, 13.44; S 6.31. Ejemplo 15 Preparación de 2-[4-[3-(2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il)etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptilurea: A una solución de n-heptilamina (2.30 g, 20 mmoles) en THF (20 ml) se le agregó por goteó una solución de bromuro de bromoacetilo (2.02 g, 10 mmoles) en THF (10 ml) con enfriamiento en hielo y agitación y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a vacío, se agregó el agua al residuo y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó a partir de la misma forma para proveer 2.36 g (rendimiento 99%) de 2-bromo-N-heptilacetamida cruda como aceite.

Se agregó carbonato de potasio 81.52 g, 11 mmoles) a una solución de esta amida (2.36 g, 10 mmoles) y 1-(2- hidroxietil)piperazina (1.30 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La 5 solución de reacción se concentró y el resido se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el residuo obtenido por la evaporación del solvente se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (75 g • 10 de gel de sílice; solvente en desarrollo, metano cloroformo saturado con amoniaco = 1:20) para proveer 2.39 g (rendimiento 83%) de N- heptil-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]acetamida como un aceite incoloro. Se agregó hidruro de aluminio de litio (380 mg, 10 mmoles) a una solución de esta amida (1.69 g, 5.92 mmoles) en THF (40 ml) • con enfriamiento en hielo y agitación y la mezcla se agitó durante 15 minutos después de regresar a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco se agregó gradualmente a la misma con enfriamiento en hielo y agitación hasta que la reacción se volvió espesa, la materia separada se filtró con celita, el filtrado se secó sobre carbonato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó por sí mismo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, metanoLcloroformo saturado con amoniaco = 1:20) para proveer 694 mg (rendimiento 43%) de 2-[4-(2-heptilaminoetil)-piperazin-1-il]etanol como aceite incoloro. A una solución de aminoalcohol (271 mg, 1 mmoles) en cloroformo (5 ml) se le agregó isocianato de 2,6-diisopropilfenil (204 mg, 1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La solución de reacción se concentró, el resido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (10 g de gel de sílice; solvente en desarrollo siendo metanoLcloroformo saturado con amoniaco = 3:97) y los cristales resultantes se recristalizaron con acetona:hexano para proveer 340 mg (rendimiento 71%) de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2,[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etil]urea como agujas incoloras. A una solución de este alcohol (338 mg, 0.71 mmoles) en THF 85 ml) se le agregó trietilamina (93 mg, 0.92 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (9 mg, 0.07 mmoles), después se agregó por goteo cloruro de metansulfoniio (89 mg, 0.78 mmoles) a la misma con enfriamiento en hielo y agitación y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que, se agregó trietilamina (93 mg, 0.92 mmoles), se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (89 mg, 0.78 mmoles) a la misma con enfriamiento en hielo y agitación y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo sucesivamente con agua, solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se vaporó de la misma.

El residuo resultante se disolvió en DMF (3 ml), después se agregaron al mismo 2-mercaptobenzoxazol (91 mg, 0.6 mmoles), carbonato de potasio (104 mg, 0.75 mmoles) y 18-corona-6 (16 mg, 0.06 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturado y el solvente se evaporó a partir de la misma. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (40 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetona = 5:1~10:3) y los cristales resultantes se recristalizaron con acetona-hexano para proveer 243 mg (rendimiento 57%) del compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 110.11°C IR (KBr) crn-1: 3326, 2956, 1627, 1498, 1130. 1H-NMR (CDC13) d i 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14-1.36 (22H, m) , 2.39-2.61 (8H, m) , 2.63 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.16 (2H, sept, J = 7.1 Hz ) , 3.34 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.19-7.30 (3H, m) , 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 8.10 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 607 (M + ), 254 (100). Análisis elemental como C35H53N5O2S Calculado: C 69.15, H 8.79, N 11.52; 2 5.27 Encontrado. C 69..27; H 8.93; N 11.29, S 5.32.

Ejemplo 17 Preparación de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-1-iltio)-etil]piperazin-1-il]etil]urea: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 16 se llevaron a cabo usando 7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros Punto de fusión: 125-126°C IR (KBr) cía-1. 3425, 3304, 2957, 1725, 1628. 1H-N R (CDC13) d : 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.20 (12H, d, J = 6.8 Hz} , 1.25-1.33 (8H, m) , 1.51-1.59 (2H, ), 2.43-2.51 (4H,m), 2.54-2.65 (6H, ) , 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.16 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.40-3.47 (4H, m) , 3.98 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 6.4 Hz), 7.34 (lH, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.87 (lH, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 8.10 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 665 (M+), 265 (100). Análisis elemental como C37H55N5?2S Calculado: C 66.73; H 8.32; N 10.52; S 4.81.

Encontrado. C 66.77; H 8.24, N 10.45; S 4.79.

Ejemplo 18 Preparación de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-[2-( oxazol [4, 5-b- 1]piridin)-1-iltio)-eti I] piperazin- 1-i I] etil] urea: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 16 se llevaron a cabo usando 2-metansulfoniIo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros Punto de fusión: 106-108°C IR "(KBr) cpr1: 3420, 3331, 2958, 1628, 1495. 0.88 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20 (12H, d, J=6.9 Hz), 1.26-1.33 (8H, ), 1.53-1.59 (2H, m) , 2.43-2.51 (4H, m) , 2.55-2.66 (6H, m) , 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz ) , 3.16 (2H, sept, J = 6.9 Hz ) , 3.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.44-3.50 (4H, ) , 7.13 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.1, 4.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.44 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).

EIMS m/z (intensidad relativa): 608 (M+), 188 (100). Análisis elemental como C3 H52N6O2S Calculado: C 67.07; H 8.61, N 13.80; S 5.27. Encontrado. C 67.06; H 8.52, N 13.66; S 5.27.

Ejemplo 19 Preparación de N-[2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)-propii]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptilurea: Se agregó carbonato de potasio (2.49 g, 18 mmoles) a una solución de 2-bromo-N-heptilacetamida (3.30 g, 15 mmoles) obtenida en el Ejemplo 16 y 1 -(3-hidroxipropil)piperazina (2.16 g, 15 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre carbonato de sodio anhídrido y el residuo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; solvente desarrollado, metanoLcloroformo saturado con amoniaco = 1:20) para proveer 4.38 g (rendimiento del 97%) de N-heptil-2-[4-[3-hidroxipropil]piperazin-1-il]a ceta mida. Se agregó hidruro de aluminio de litio (380 mg, 10 mmoles) a una solución de esta amida (1.50 g, 5.0 mmoles) en THF (50 ml) con enfriamiento en hielo y agitación y la mezcla se volvía a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Bajo enfriamiento en hielo y agitación, se agregó gradualmente a la misma una solución de cloruro de amonio saturada hasta que la reacción se volvió turbia, la materia separada se filtró a través de celita, el filtrado se secó sobre carbonato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó dei mismo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; solvente en desarrollo; metanoLcloroformo saturado con amoniaco = 1:20) para proveer 486 mg • (rendimiento 41%) de 3-[4-(2-heptilaminoetil)piperazin-1-iljpropanol como aceite incoloro. A una solución de este aminoalcohol (586 mg' 2.05 mmoles) en cloroformo (5 ml) se le agregó isocianato de 2,6-diisopropilfenil (4808 mg, 2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La solución de reacción se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gei de sílice (20 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, metanoLcloroformo saturado con amoniaco = 3.97) y los cristales resultantes se recristalizaron con acetona-hexano para proveer 340 mg (rendimiento 71%) de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-il]etil]urea como agujas incoloras. A una solución de este alcohol (147 mg, 0.3 mmoles) en THF (3 ml) se le agregó trietilamina (39 mg, 0.39 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (3.7 mg, 0.03 mmoles), después se agregó por goteo a la misma cloruro de metansulfonilo (38 mg, 0.33 mmoles) con enfriamiento en hielo y agitación y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se agregó a la misma trietiiamina (39 mg, 0.39 mmoles), se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (38 mg, 0.33 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo resultante se disolvió en DMF (3 ml), después se agregaron al mismo 2-mercaptobenzoxazol (45 mg, -0.3 moles), carbonato de potasio (65 mg, 0.45 mmoles) y 18-corona-6 (8 mg, 0.03 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó a partir de la misma. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice 825g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetona = 5:1-5:2) y los cristales resultantes se recristalizaron con éter-pentano para proveer 78 mg (rendimiento 42%) del compuesto deseado como cristales incoloros Punto de fusión: 93-94°C IR (KBr) cpf1: 3430, 3313, 2959, 2931, 1627, 1502. 1H- MR (CDC13) dz 0.88 (3H, t, J=6.7 Hz), 1.20 (12H, d, J=6.8 Hz ) , 1.25-1.35(8H, m) , 1.53-1.59 (2H, m) , 1.95 (2H, quint, J = 7.0 Hz ) , 2.34-2.42 (6H,m), 2.54-2.66 (6H,m), 3.16 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.20-7.31 (3H, m) , 7.42 (lH, m) , 7.57 (1H, m), 8.17 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 621 (M + ), 188 (100). Análisis elemental como C36H55N5O2S Calculado: C 69.53; H 8.91, N 11.26. Encontrado. C 69.51; H 9.02; N 11.12.

Ejemplo 20 Preparación de N '-(2, 6-di isopropi If enil)- N-heptil-N-[2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-propil]piperazin-1-il]et¡l]urea: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 19 se llevaron a cabo usando 7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 97-99°C IR {KBr) Cffl-1: 3428, 3318, 2958, 1728, 1628. 1H- MR (CDC13) d: 0.88 (3H, t, J=6.7 Hz), 1.20 (12H, d, J=6.8 Hz ) , 1.25-1.34 (8H, m) , 1.54-1.59 (2H, m) , 1.97 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2.35-2.43 (6H, VB.) , 2.55-2.66 (6H, ), 3.16 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.33 (2H, t, J « 7.1 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.34 (2H, t, J = 4.9 Hz ) , 3.99 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 7.14 (lH, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.17 (1H, br s) EIMS m/z (intensidad relativa): 476 (M+ - 203), 97 (100). Análisis elemental como C38H5 N5O5S Calculado: C 67.12; H 8.45; N 10.30. Encontrado. C 66.90, H 8.48, N 10.12. Ejemplo 21 Preparación de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptil-N-[2-[4-[2-(oxazol[4,5-b-1]piridin)-1-iltio)-propil]piperazin-1-ii]etil]urea: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 19 se llevaron a cabo usando 2-metansulfonilo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 90-92°C IR (KBr) cpf1: 3434, 3310, 2958, 1626, 1515. 1H-NMR (CDC13) ÓA 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20 (12H, d, J=6.8 Hz ) , 1.25-1.34 (8H, ) , 1.54-1.59 (2H, m) , 1.98 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2.34-2.42 (6H,m), 2.55-2.66 (6H, m) , 3.16 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.34 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.46 (2H, t, J = 4.9 Hz ) , 7.13 (lH, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 5.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.16 (1H, br s), 8.46 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz). EIMS m/z (intensidad relativa): 622 (M + ), 98 (100). Análisis elemental como C35H5 N602S Calculado: C 67.49; H 8.74; N 13.49. Encontrado. C 67.36; H 8.76, N 13.25.

Ejemplo 22 Preparación de N-[2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-heptilurea: Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (5.2 g, 2.4 mmoles) a una solución de 1-(2-hidroxietil)piperazina (2.6 g, 20 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 20.1) para proveer 5.5 g (rendimiento del 100%) de 1-ter-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietii)piperazina como agujas incoloras. A una solución de 1-ter-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperazina (1.15 g, 5 mmoles) en THF (20 ml) se le agregó trietilamina (607 mg, 6 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (73 mg, 0.6 mmoles), después se agregó gradualmente por goteo a la misma cloruro de metansulfonilo (687 mg, 6 mmoles) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró para remover clorhidrato de trietilamina y el filtrado se concentró. A una solución del residuo resultante en DMF (30 ml) se le agregó 2-mercaptobenzoxazo! (756 mg, 5 mmoles), carbonato de potasio (760 mg, 5.5 mmoles) y 18-corona-6 8132 mg, 0.5 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó por sí mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano. acetona=8:1) y los cristales resultantes se recristalizaron con hexano-éter para proveer 1.02 g (rendimiento 56%) de 1-ter-bu toxi carbo ni l-4-[2-(benzoxazol-2-i Iti o) etil] piperazina como agujas incoloras. A este compuesto de ter-butoxi carbonil (364 mg, 1 mmoles) se le agregó ácido trifluoroacético (1.8 ml), la mezcla se agitó durante 5 minutos y la solución de reacción se concentró. La cristalización de éter dio 492 mg (rendimiento 100%) de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]pipe razina. A una solución de 2,6-diisopropiIanilina (1.77 g, 10 mmoles) en cloroformo (30 ml) se le agrego trietilamina (1.11 g, 11 mmoles), después se agregó gradualmente por goteo a la misma cloruro de ácido acriloilo (905 mg, 10 mmoles) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución de cloruro de sodio anhídrido, el solvente se evaporó del mismo y los cristales resultantes se recristalizaron con hexano-éter para proveer 1.9 g (rendimiento 82%) de N-(2,6-diisopropilfenil)acrilamida como agujas incoloras. Se agregó trietilamina (142 mg, 1.4 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazina (344 mg, 0.7 mmoles) como se preparó antes en etanol 810 ml), después se agregó N-(2,6-diisopropilfenil)acrilamida (1.62 mg, 0.7 mmoies) a la misma y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. La solución de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de bicarbonato de sodio, agua y solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice, solvente en desarrollo, hexano:acetona = 5:1-1:1) y los cristales resultantes se recristalizaron con hexano-éter para proveer 165 mg (rendimiento 48%) del compuesto deseado como agujas incoloras Punto de fusión: 125-127°C IR (KBr) cpr1: 3433, 3253, 1647, 1500, 1455. 1H-NMR (d6-DMSO) d : 1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.40-2.55 (10H, m) , 2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.13 (2H, sept, J - 6.8 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.8 Hz) 7.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.25-7.32 (2H, m) , 7.54-7.59 (2H, m) , 8.88 (1H, br s) EIMS m/z (intensidad relativa): 494 (M+), 344 (100). Análisis elemental como C28H38N4O2S Calculado: C 67.98; H 7.74; N 11.33; S 6.48 Encontrado. C 68.05, H 7.69, N 11.23; S 6.45.

Ejemplo 23 Preparación de N-[2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)-propil]piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)propanamida: La misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 22 se llevaron a cabo usando 1-(3-hidroxipropil)piperazina en lugar de 1-(2-hidroxietil)piperazina para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras Punto de fusión: 93-95°C Ir (KBr) cm"1: 3418, 3229, 1645, 1504, 1454. 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 1.95 (2H, quint, J = 6.8 Hz ) , 2.40-2.51 (12H, ra) , 2.67 (2H, t , J = 6.8 Hz), 3.13 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.36 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.10 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25-7.33 (2H, m) , 7.54-7.59 (2H, ) , 8-90 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 508 (M + , 100). Análisis elemental como C29H 0N4O2S Calculado: C 68.47, H 7.92; N 11.01; S 6.30. Encontrado. C 68.51, H 7.90, N 10.85; S 6.30.

Ejemplo 24 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2, 4-bis (meti!t¡o)-6-6-metil-3-piridil)acetamida A una solución de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-piridin-3-il]-2-bromoacetamida (sintetizada por el método de acuerdo con la descripción de la Patente de E.U.A. No. 5,583,147) (130 mg, 0.40 mmoles) en DMF (2.5 ml) se le agregó ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina (199 mg, 0.40 mmoles), carbonato de potasio 8224 mg, 1.62 mmoles) y 18-corona-6 (53 mg, 0.20 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó -con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó por sí mismo. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa(solvente en desarrollo, cloroformo:metanoI = 20:1) y los cristales resultantes se recristalizaron con acetato de etilo:hexano para proveer 169 mg (rendimiento 83%) del compuesto deseado como agujas incoloras Punto de fusión: 140-141°C IR (KBr) cm-1: 3440, 3308, 2824, 1695, 1480. 1H- MR (d6-DMSO) d : 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.38 (3H,s), 2.50-2.58 (8H, ) , 2.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.00 (2H, s), 3-40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.80 (lH,s), 7.19-7.26 (2H, ) , 7.46-7.54 (2H, m) , 8.66 (lH, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 504 (M + ), 179 (100). Análisis elemental como C23H29N5O2S3 Calculado: C 54.85, H 5.80, N 13.90. Encontrado. C 54.92; H 5.83; N 13.64.

Ejemplo 25 Preparación de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-1-[4-[2-(oxazol[4,5-b]piperazin-1-iltio)etil]piperazin-1-il]acetamída Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 usando ditrifluoroacetato de 1 -[2-(oxazol[4,5-b]piridin-1 -iltio)etil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iitio)etil]piperazina para proveer el compuesto deseado incoloro sin forma.

IR (KBr) cpC1: 3448, 3274, 2816, 1699, 1493. 1H-NMR (d6-DMSO) d : 2.47 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.64-2.72 (8H, m) , 2.87 (2H, t, J = 6.7 Hz ) , 3.13 (2H, s), 3.58 (2H, t, J = 6.7 Hz ) , 6.93 (1H, S), 7.34 (1H, dt, J = 8.1, 4.9 Hz), 8.01 (lH, dt, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.46 (1H, dt, J = 4.9, 1.5 ?z ) , 8.81 (lH, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 503 (M+), 97 (100). Análisis elemental como C22H28N6O2S3 Calculado: C 52.36; H 5.59; N 16.65. Encontrado. C 52.35, H 5.73, N 16.39.

Ejemplo 26 Preparación de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-2-[4-[2-[7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-iI]a ceta mida Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 usando ditrifluoroacetato de 1-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de ditrifiuoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proveer el compuesto deseado cristales incoloros. Punto de Fusión: 125-127°C. IR (KBr) cm*1: 3434, 3303, 1724, 1702, 1482. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.42 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.63-2.85 (8H, m) , 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.20 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.00 (3H, s), 6.67 (lH, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (lH, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 8.55 (lH, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 561 (M + ), 334 (100). Análisis elemental como C25H3?N5? S3 Calculado: C 53.46, H 5.56; N 12.47. Encontrado. C 53.41; H 5.49, N 12.32.

Ejemplo 27 Preparación de 3-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]- N-[2,4-bis(metiltio-6-metil-3-piridil]propanamida: • Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 22 usando ditrifluoroacetato de 3-amino-2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridina en lugar de 1 ,6-diisopropilanilina para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 110-112°C IR (KBr) cía-1: 3439, 3242, 2814, 1648, 1500. 1H-NMR (CDC13) Ó": 1.54-1.64 (2H, m) , 2.40 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.46-2.82 (12H, ) , 3.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.65 (lH, s), 7.21-7.30 (2H, m) , 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz ) , 7.57 (1H, dd, J = 7.0, 0.8 Hz), 10.35 (1H, br s).

Análisis elemental como C2 H31N5O2S3 Calculado: C 55.68, H 6.04; N 13.53. Encontrado. C 55.76; H 5.99, N 13.39.

Ejemplo 28 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltlo)propil]-piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)6-metil-3-piridil]acetamida Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 usando ditrifluoroacetato de 1-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proveer el compuesto deseado como cristales de polvo incoloro. Punto de fusión: 160-161°C. IR (KBr) cm'1: 3441, 3312, 2809, 1699, 1482. 1H-NMR (ds-DMSO) d : 1.89 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.39-2.45 (6H, ) , 2.54-2.60 (4H, m) , 3.01 (2H, s), 3.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.80 (1H, s), 7.19-7.25 (2H, m) , 7.48-7.52 (2H, m) , 8.67 (1H, br S). Análisis elemental como C24H31N5O2S3 Calculado: C 55.68; H 6.04; N 13.53. Encontrado. C 55.83; H 6.10, N 13.17.

Ejemplo 29 Preparación de' N-[2-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]2[4-[3- (oxazol[4,5-b]piridin)-2-iltio)propil]piperaz¡n-1-il]acetam¡da Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 usando ditrifluoroacetato de 1 -[3-(oxazol[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina para proveer el compuesto deseado como cristales de polvo incoloro. Punto de fusión: 79-82°C. IR (KBr) cm"1: 3433, 3291, 2818, 1701, 1493. ÍH-NMR (CDC13) d : 2.07-2.17 (2H, m) , 2.42 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.52 (3H, br s), 2.52-2.66 (8H, m) , 2.72-2.87 (2H, m) , 3.22 (2H, s), 3.44 (2H, t, J = 7-1 Hz), 6.67 (1H, S), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.69 (lH, dd, J= 8.1, 1.5 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.54 (1H, br s).

Análisis elemental como C2 H3-?N5O2S3 Calculado: C 55.68; H 6.04; N 13.53. Encontrado. C 55.83; H 6.10, N 13.17.

Ejemplo 30 Preparación de N-[2-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)propil]piperaz¡n-1-il]acetamida Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 usando ditrifluoroacetato de 1-[3-(7- metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)propil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iitio)etil]piperazina para proveer el compuesto deseado como cristales de polvo incoloro. Punto de fusión: 76-79°C. IR (KBr) cm"1: 3430, 3305, 2819, 1725, 1694. 1H-NMR ( d6-DMSO ) O ? 1.97-2.04 (2H, m) , 2.42 (3H, s), 2.44 (3H, S), 2.46 (3H, s), 2.48-2.53 (6H, m) , 2.61-2.69 (4H, ni) , 3.06-3.11 (2H, m) , 3.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.95 (3H, S), 6.89 (1H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7-84 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.72 (lH, br s). Análisis elemental como C26H33N5?3S3 Calculado: C 54.24; H 5.78; N 12.16. Encontrado. C 54.44, H 6.01, N 11.79.

Ejemplo 31 Preparación de N-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)-etiI]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(metiltio-6-metil-3-piridil)acetamida Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 usando ditrifluoroacetato de 1 -[2-(benzotiazol-2-iltio)etil] piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazoI-2-iltio)etil]piperazina para proveer el compuesto deseado como cristales de polvo incoloro. Punto de fusión: 136-139°C.

IR XKBr) cpT1: 3444, 2923, 1696, 1480, 1427. 1H-NMR (d6-CDCl3)C) : 2.42 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.60-2.96 (10H, m) , 3.18-3.27 (2H, m) , 3.48-3.65 (2H, m) , 6.67 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.41 (lH,m), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 519 (M + ), 532 (100). Análisis elemental como C23H29N5OS4 Calculado: C 53.15; H 5.62; N 13.47; S 24.67. Encontrado. C 53.17; H 5.67, N 13.24; S 24.52.

Ejemplo 32 Preparación de diclorhidrato de N-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(metiltio-6-metil-3-piridil)acetamida Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 usando ditrifluoroacetato de 1 -[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina, y además se llevó a cabo la reacción y tratamiento para 2-[4-[2-(be ncimid azo l-2-iltio) etil] piperazin- 1-i l]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida con el fin de proveer diclorhidrato, después el compuestos se obtuvieron cristales de polvo incoloro. Punto de fusión: 214-218°C.

IR (KBr) cm"1: 3240, 2923, 1679, 1485, 1438. 1H-NMR (d6-DMSO) d 2.40 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.00-3.81 (15H, m) , 6.93 (1H, s), 7.13-7.23 (2H, m) , 7.46-7.57 (2H, m) , 9.65 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 519 (M + ), 352 (100).

Ejemplo 33 Preparación de diclorhidrato de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]-3-[4-f3-(oxazol[4,5-b]piridin-2-iltio)propil]-piperazin-1-il] propanamida Se agregó trietilamina 8277 mg, 2.75 mmoles) a una solución de 3-amino-2,4-bis(metiltio)-6-metilpiridina (500 mg, 2.50 mmoles) en THF (10 ml), después una solución de cloruro de ácido acriloilo (225 mg, 2.50 mmoles) en THF (3 ml) se agregó gradualmente por goteo al mismo y la mezcla se agitó durante 14 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, el solvente se evaporó y los cristales resultantes se recristalizaron con cloroformo-acetato de etilo-hexano para proveer 276 mg (rendimiento 44%) de N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acrilamida como cristales de polvo incoloro. Se agregó trietilamina a una solución de ditrifluoracetato de 1-[3-(oxazol[4.5-b]piridin-2-iltio)prop¡|]piperazina (199 mg, 0.39 mmoles) en etanol (10 ml), después se agregó N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acrilamida (100 mg, 0.39 mmoles) a la misma y la mezcla se calentó a reflujo durante cuatro días. La solución de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó por sí mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 20.1) para proveer N-[2,4-bis(metiltio)6-metil-3-piridiI]-3-[4-[3-(oxazol[4, 5-b] pirid i n-2-iltio) propil] piperazin- 1-il]propanamida. Los cristales resultantes se hicieron en un diclorhidrato para proveer 193 mg (rendimiento 81%) de un compuesto deseado como cristales de polvo incoloro. Punto de fusión: 224-227°C. IR (KBr) crn-1: 3413, 2922, 2424, 1683, 1404. 1H-NMR ( CD3OD ) d : 2.38-2.47 (2H, m) , 2.57 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=7.1 HZ), 3.42 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.47-3.74 (12H, ) , 7.24 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.2, 5.1 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 8.44 (2H, dd, J=5.1, 1.3 Hz).

EIMS m/z (intensidad relativa): 532 (M + ), 55 (100).

Ejemplo 34 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-2-il]-n-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]-acetamida. Se agregó etanotiol por goteo (1.55 g, 25 mmoles) en una solución de etóxido de sodio (1.27 g, 25 mmoles) en etanol (50 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Con enfriamiento en hielo, una solución de 2,4-dicloro-6-meti!-3-nitropiridina (2.1 g, 10 mmoles) en DMF (40 ml) se agregó por goteo gradualmente. Después de la agitación durante 2 horas, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó en el mismo para proveer 2.45 g (rendimiento 95%) y de 2,4-bis(etiltio-6-metil-3-nitropiridina como agujas amarillas. Se disolvió nitropiridina (775 mg, 3 mmoles) se disolvió en una mezcla de solvente de ácido acético (30 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1.5 ml) y se agregó zinc (4 g, 60 mmoles) poco a poco con enfriamiento con hielo. Después de la agitación durante 10 minutos, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo para proveer 590 mg (rendimiento 86%) de 3-amino-2,4-bis(etiltio-6-metilp¡ridina como aceite amarillo. Se agregó trietilamina (304 mg, 3 mmoles) a una solución de la aminopiridina (590 mg, 2.6 mmoles) en THF (10 ml), después se agregó gradualmente por goteo bromuro de bromoacetilo (606 mg, 3 mmoles) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (60 g de gei de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetona = 10:1 - 5:1) para proveer 410 mg (rendimiento 45%) de 2-bromo-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-pirid¡I]-acetamida como agujas café pálido. Se agregó carbonato de potasio (166 mg, 1.2 mmoles) a una solución de amida (105 mg; 0.3 mmoles) y ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazoi-2-iltio)etil]piperazina (147 mg, 0.3 mmoles) en acetonitrilo (8 ml) y ia mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice; solventes de desarrollo, hexano:acetona = 3:1 ?cloroformo:metanol = 20:1) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con acetona-hexano para proveer 140 mg (rendimiento 88%) del compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 108-109°C. IR (KBr) crn-1; 3433, 3304, 1697 1500, 1482. 1H-NMR (d6-DMSO) dz 1.32 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.3 Hz ) , 2.47 (3H, s), 2.64-2.70 (4H, ) , 2.74-2.81 (4H, m) , 2.85 (2H, t, J=6.8 Hz ) , 2.93 (2H, q, J=7.3 Hz ) , 3.16 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.20 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.70 (lH, s), 7.22-7.30 (2H, ) , 7.44 (1H, m) , 7.59 (1H, ) , 8.53 (lH, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 531 (M + ), 381 (100). Análisis elemental como C25H33N5O2S3 Calculado: C 56.47; H 6.25; N; 13.17; S 18.09 Encontrado. C 56.73; H 6.23; N 13.08; S 18.20.

Ejemplo 35 Preparación de -2-[4-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 34 usando ditrifluoroacetato 1-[2-(7-metoxicarboniibenzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etii]piperazina para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 118-119°C. IR (KBr) cm"1: 3424, 3350, 1718, 1505. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.47 (3H, s) 2.66-2.70 (4H, ) , 2.74-2.78 (4H, m) , 2.87 (2H, t, J=6.8 Hz ) , 2.93 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.15 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.19 (2H, s) 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.00 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.53 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 589 (M + ), 380 (100). Análisis elemental como C27H35N5?4S3 Calculado: C 54.99; H 6.98, N 11.87, 2 16.31. Encontrado. C 54.98; H 6.96, N 11.75; S 16.26.

Ejemplo 36 Preparación de diclorhidrato 2-[4-[2-(benzoxazol-2-litio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida: Se agregó por goteo 2-Propanotiol (1.90 g, 25 mmoles) en una solución de isopropóxido de sodio (2.05 g, 25 mmoles) en 2-propanol (50 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Con enfriamiento en hielo, una solución de 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina (2.07-g, 10 mmoles) en DMF (40 ml) se agregó gradualmente por goteo por sí mismo. Después de la agitación durante 2 horas, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó del mismo para proveer 2.77 g (rendimiento 97%) de 2,4-b?s(isopropiltio)-6-metil-3-nitropiridina como agujas amarillas. La nitropiridina (1.08 g, 3.77 moles) se disolvieron en un solvente mezclado de ácido acético (35 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1.6 ml) y después se agregó poco a poco zinc (2.96 g, 45.25 mmoles) con enfriamiento en hielo. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se neutralizo con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio y el residuo obtenido por ia evaporación del solvente se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, hexano:acetato de etilo 30:1 ? 10:1) para proveer 774 mg (rendimiento 80%) de 3-amino-2,4-bis(isopropiltio)-6-metilpiridina como aceite amarillo. Se agregó trietilamina (336 mg, 3.32 mmoles) a una solución de la aminopiridina (774 mg, 3.02 mmoles) en THF (10 ml), después se agregó gradualmente por goteo bromuro de ácido bromoacético (732 mg, 3.62 mmoles) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, hexano:acetato de etilo = 10:1) para proveer 595 mg (rendimiento 52%) de N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metiI-3-piridil]-2-bromoacetamida como cristales e polvo incoloros Después de que se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 24 usando N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]-2-bromoacetamida en lugar de N-[2,4-bis-(metiltio)-6-metiÍ-3-p¡pdi!]-2-bromoacetam¡da y la 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida puede convertirse a un diclorhidrato para proveer el compuesto deseado como cristales de polvos incoloros. Punto de fusión: 159-164°C. IR (KBr) crn-1: 3421, 2965, 1695, 1502, 1454. 1H- MR (d6-DMSO) d : 1.29-1.35 (12H, ) , 2.46 (3H, s), 2.93-3.33 (12H, ) , 3.52(2H, t, J=7.0 Hz), 3.61 (1H, m) , 3.94 (lH, m) , 7.00 {1H, ), 7.30-7.35 (2H, m) , 7.57-7.63 (2H, m) , 8.16 (lH, s). EIMS m/z (intensidad relativa): 559 (M + ), 125 (100).

Ejemplo 37 Preparación de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)et¡l]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida: Se obtuvo ditrifluoroacetato 1 -[2-(Bencimidazol-2-iltío)et¡l]piperazina como cristales de polvos incoloros de acuerdo con el ejemplo 22 usando 2-mercaptobencimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol.

Se agregó carbonato de potasio (146 mg, 1.08 mmoles) a una solución del ditrifluoroacetato de 1 -[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina 8160 mg, 0.27 mmoles) y N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]-2-bromoacetamida (100 mg, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó a partir de la misma. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, cloroformo: metanol =20.1) y los cristales resultantes se recristalizaron con éter-hexano para proveer 104 mg (rendimiento del 70%) del compuesto deseado como cristales de polvos incoloros. Punto de fusión: 186-188°C. IR (KBr) cpr1: 3197, 2963, 2816, 1660, 1518, 1491. 1H-NMR (CDC13) d z 1.35 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.47 (3H, s), 2.88-3.05 (8H, m) , 3.07 (2H, t, J = 5.4 Hz ) , 3.30 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3-34 (2H, s), 3-51 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 4.04 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 6.76 (1H, s), 7.19-7.23 (2H, ) , 7.51-7.56 (2H, ) , 8.34 (1H, br s) . ÍS m/z (intensidad relativa): 558 (M + ), 125 (100).

Ejemplo 38 Preparación de diclorhidrato de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)-etíl]piperaz¡n-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida Se llevó a cabo ia misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 37 utilizando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptobencimidazol para proveer el compuesto deseado como cristales de polvo incoloro. Punto de fusión: 139-142°C. IR (KBr) crn-1: 3424, 2962, 1690, 1456, 1428. 1H-NMR (d6-DMSO) d 1.31 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.6 Hz ) , 2.45 (3H, s), 3.05-3.37 (10H, m) , 3.46-3.52 (2H, m) , 3.61 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.2 Hz ) , 3.93 (1H, sept, J = 6.6 Hz ) , 6.99 (1H,S), 7.37 (1H, m), 7.47 (1H, ) , 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz ) , 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 8.53 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 574 (M + ), 125 (100).

Ejemplo 39 Preparación de N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]-2-[4-[2-(7-me toxi carbón i lbenzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-ii]a ce tam ida. Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 37 utilizando 7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobencimidazol para provee el compuesto deseado como amorfos incoloros. Punto de fusión: 60-63°C. IR (KBr) cm"1: 3302, 2960, 1726, 1702, 1482. 1H-MMR (CDC13) d 1.35 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 2.46 (3H,s) , 2.62-2.93 (10H, m) , 3.14-3.24 (2H, m) , 3.46-3.57 (2H, m) , 3.96-4.06 (2H, m) , 4.00 (3H, s), 6.76 (lH, s), 7.35 (1H, m) , 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz ) , 8.50 (1H, br s) .

EIMS m/z (intensidad relativa): 617 (M + ), 334 (100). Análisis elemental como C29H39N504S3 Calculado: C 56-39: H 6.36; N 11.34; S 15.57 Encontrado. C 56.30; H 6.25, N 11.21; S 15.50.

Ejemplo 40 Preparación de diclorhidrato de N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metif-3-piridil]-2-[4-[2-(oxazol[4,5-b]piridin-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 37 utilizando 7-metansulfonilo[4,5-b]p¡ridina en lugar de 2-mefcaptobencimidazol para provee el compuesto deseado como cristales en polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 170-172°C IR (KBr) cm"1: 3416, 2967, 1699, 1615, 1496. 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.31 (6H, d, J= 6.7 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.45 (3H,s), 3.00-3.38 (10H, m) , 3.56-3.65 (3H, m) , 3.74 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.94 (1H, sept, J = 6.7 Hz i , 6.99 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz ) , 8.00 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz) , 9.30 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 560 (M + ), 277 (100).

Ejemplo 41 Preparación de diclorhidrato de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)-propil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida. Se agregó carbonato de potasio (120 mg, 0.88 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 1-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]piperazina (110 mg, 0.22 mmoles) y N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]-2-bromoacetamida (82 mg, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (4 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el so'vente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativo (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) y la 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)-prop?l]piperazin-1 -il]-N-(2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida resultante se convirtió aun diclorhidrato para proveer 71 mg (rendimiento 51%) del compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 178-181°C IR (KBr) cnT1: 3424, 2964, 1691, 1499, 1454. 1H-NMR (d6-DMSO) Ó": 1-22 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz ) , 2.17-2.25 (2H, ) , 2.37 (3H, s), 2.83-3.30 (12H, m) , 3.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (lH, sept, J = 6.6 Hz ) , 3.84 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 6.90 (1H, s), 7.21-7.28 (2H, m) , 7.49-7.54 (2H, m) , 8.94 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 573 (M + ), 111 (100).

Ejemplo 42 Preparación de diclorhidrato de 2-[4-[2-benzoxazol-2-iltio)-etil]-piperazin-1-il]-N-(2-metiltio-3-piridil)acetam?da Se agregó trietilamina (197 mg, 1.95 mmoies) a una solución de 3-amino-2-(metiltio)piridina (248 mg, 1.77 mmoles) en THF (5 ml), después una solución de bromuro de bromoacetilo (428 mg, 2.12 mmoles) en THF ( 1 mi) se agregó por goteo en la misma y ¡a mezcla se agitó durante 17 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, ei solvente se evaporó del mismo y el residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, hexano:acetato de etilo= 5:1) para proveer 104 mg (rendimiento 22%) de N-(2-metiltio-3-piridil)-2-bromoacetamida como cristales en polvo incoloros. Se agregó carbonato de potasio (214 mg, 1.55 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazina (190 mg, 0.39 mmoles) y N-(2-metiltio-3-p?ridil)-2-bromoacetamida (101 mg, 0.39 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en capas delgada preparativa (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 20: 1 ) para proveer 147 mg (rendimiento 74%) de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1- ¡l]-N-(2-metiltio-3-piridil)acetamida. Los cristales resultantes se convirtieron a un diclorhidrato para proveer el compuesto deseado como cristales en polvo incoloros Punto de fusión 186-189°C. IR (KBr) cm"1: 3424, 2926, 2553, 1702, 1504, 1453. 1H- MR <CD3OD) dz 2.65 (3H, s), 3.26-3.37 (5H, m) , 3.60-3.80 (7H, m) , 3.79 (2H, s), 7.31-7.38 (3H, m) , 7.55 (1H, xa.), 7.61 (1H, o?) , 8.13 (1H, m) , 8.38 (1H, m) - Í26 iS m/z (intensidad relativa): 443 (M + ), 124 (100).

Ejemplo 43 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]pJperazin-1-il]-N-(2-metil-6-metiltio-3-piridil)acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 42 usando 3-amino-2-metil-6-(metiltio)piridina en lugar de 3-amino-2-(metiltio)p¡ridina para proveer el compuesto deseado como cristales en polvo incoloros. Punto de fusión: 116-117°C. IR (KBr) cm-1: 3265, 2944, 1670, 1497, 1453. 1H-NMR (CDC13) d : 2.49 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.60-2.80 (8H, s), 2.82-2.95 (8H, m) , 3.12-3.24 (2H, m) , 3.43-3.57 (2H, m) , 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.32 (2H, m) , 7.44 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.20 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 457 (M + ), 125(100). Análisis elemental como C22H27N5O2S2»0.4H2O Calculado: C 56.85, H 6.03; N 15.07; S 13.80. Encontrado. C 56.94; H 5.90, n 14.94; S 13.65.

Ejemplo 44 Preparación de diclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(6-metil-2-metiltio-3-piridil)acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 42 usando 3-amino-6-metil-2-(metiltio)piridina en lugar de 3-amino-2-(metiltio)piridina para proveer el compuesto deseado como cristales en polvo incoloros. Punto de fusión: 200-203°C IR (KBr) cm-1: 3416, 2924, 1698, 1507, 1455. 1H-NMR (d6-DMSO) d 2.42 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.05-3.13 (4H, m) , 3.22-3.30 (4H, m) , 3.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 (2H, S), 3.70 (2H, t, J = 7.4 Hz ) , 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.31 (2H, ) , 7.52-7.60 (2H, m) , 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz ) , 9.32 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 457 (M + ), 125 (100).

Ejemplo 45 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-dimetoxi-6-metil-3-piridil)acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 42 usando 3-amino-2,4-dimetoxi-6-metilpiridina en lugar de 3-amino-2-(metiltio)piridina para proveer el compuesto deseado como cristales en polvo incoloros. Punto de fusión: 113-115°C IR (KBr) CHT1: 3326, 2944, 1698, 1600, 1504. 1H-NMR (CDC13) ó" : 2.42 (3H, s), 2.57-2.97 (10H, m) , 3.13-3.22 (2H, m) , 3.45-3.57 (2H,m), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.42 ( ] H, s), 7.22-7.31 (2H, ) , 7.44 (1H, m) , 7.58 (1H, m) , 8.22 ( 1H, br s ) . EIMS m/z (intensidad relativa): 471 (M + ), 307 (100). Análisis elemental como C23H29N5O S Calculado: C 58.58; H 6.20; N 14.85; S 6.80. Encontrado. C 58.54, H 6.24, N 14.88; S 6.79 Ejemplo 46 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(4,6-bis(metiltio)-5-piridimidil)-acetamida' Se agregó trietilamina (78 mg, 0.8 mmoles) a una solución de 4,6-bis(metiltio)-5-aminopiridina (120 mg, 0.7 mmoles) en T-HF (2 ml) a temperatura ambiente, después se agregó por goteo en el mismo bromuro de bromoacetilo (141 mg, 0.7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de algunas cantidades de trietilamina y bromuro de bromoacetilo se agregaron seguido por agitación durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetona = 5:1) para proveer 78 mg (rendimiento 40%) de N-[4.6-bis(metiltio)-5-piridil]-2-bromoacetamida como cristales amarillo pálido. Se agregó carbonato de potasio (104 mg, 0.75 mmoies) a una solución de ditrifiuoroacetato de 1 -[2-(benzoxazol-2-iitio)etil]piperazina (123 mg, 0.25 mmoles) en acetonitrilo (3 mi), después se agregó amida (78 mg, 0.25 mmoles) preparada antes y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. La solución de reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se lavo con agua y una solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó en la misma. El residuo se purificó por una cromatografía preparativa de capa delgada (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol =50:1) para proveer 70 mg (rendimiento 57%) del compuesto deseado como agujas amarillo pálido. Punto de fusión: 171-172°C IR (KBr) c "1: 3441, 3280, 1699, 1528, 1412. 1H-NMR (CDC13) Ó": 2.54 (6H, s), 2.63-2.80 (8H, m) , 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.21 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.22-7.32 (2H, ) , 7.44 (1H, ), 7.59 (1H, m) , 8.67 (1H, s), 8.67 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 489 (M + ), 339 (100). Análisis elemental como C21H26N6O2S3 Calculado: C 51.41; H 5.34; N 17.13; S 19.60. Encontrado. C 51.42; H 5.45, N 16.90, S 19.41.

Ejemplo 47 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piper zin-1-il]-N-(2,4,6-trimetil-3-piridil)acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 42 usando 3-amino-2,4,6-trimetilp¡ridina en lugar de 3-amino-2-(metiltio)piridina para proveer el compuesto deseado como cristales en polvo incoloros. Punto de fusión: 159-160°C IR (KBr) cpT1: 3262, 2943, 1666, 1500, 1453. 1H-NMR (CDC13) dz 2.21 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.51 (3H,s), 2.65-2.80 (8H, ) , 2-89 (2H, t, J = 6-9 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.94 (1H, S), 7.22-7.31 (2H, m) , 7.44 (1H, ) , 7.59 (1H, ) , 8.66 (lH, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 439 (M + ), 163(100). Análisis elemental como C23H29N5O5S2 Calculado: C 62.33; H 6.69, N 15.80, S 7.24. Encontrado. C 62.26; H 6.68; N 15.62; S 7.16.

Ejemplo 48 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,4,6-triisopropilfenil)-acetamida: Se Agregó trietilamina (111 mg, 1.1 mmoles) a una solución de 2,4,6-triisopropilanilina (219 mg, 1.0 mmoles) en cloroformo (3 ml), después se agregó gradualmente por goteo en la misma bromuro de bromoacetilo (22 mg, 1.1 mmoles) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó del sismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice 815 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetona = 5:1) seguido por la recristalización de hexano-éter para proveer 275 mg (rendimiento 85%) de 2-Bromo-N-(2,4,6-trüsopropilfenil)acetamida como agujas incoloras. Se agregó carbonato de potasio (124 mg, =.9 mmoles) a una solución de ditr?fluoroacetato de 1 -[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina (147 mg, 0 3 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente, después sea agregó aniluro preparado antes (102 mg, 0.3 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (12 g de gel de sílice; solvente en desarrollo; hexano:acetona = 5: 1 ) y después se recristalizó de hexano-acetona para proveer 75 mg (rendimiento 48%) del compuesto deseado como agujas incoloras.

Punto de fusión: 160-163°C. IR (KBr) cm_1: 3433, 3239, 1666, 1498, 1455. 1H-NMR (CDC13) Ó" : 1 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz),' 1.24 (6H, d, J = 6.0 Hz ) , 2.60-2.76 (8H,m), 2.84 (2H, t, J = 6.8 H), 2.89 (1H, sept, J = 6.0 Hz ) , 2.98 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.21 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.03 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, ) , 7.44 (1H, m) , 7.58 (1H, m) , 8.67 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 522 (M + , 100). Análisis elemental como C3oH42N4O4S2 -Calculado: C 68.93; H 8.10; N 10.72; S 6.13 Encontrado. C 68,89, H 8.05; N 10.64; S 6.11.

Ejemplo 49 Preparación de 2-[4-[2(bencimidazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,4,6-triisopropilfenil)-acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 usando 2-mercaptobencimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales en polvo incoloros. Punto de fusión: 217-218°C IR (KBr) cpT1: 3440, 3292, 2959, 1670, 1498. 1H-NMR (CDC13) d 1.22 (12H, d, J = 7.1 Hz), 1.25 (6H, d, J = 7.1 Hz), 2.74-2.97 (11H, m) , 2.99 (2H, sept, J = 7.1 Hz ) , 3-24-3.27 (2H, ) , 3.35 (2H, s), 7.04 (2H, s), 7.19-7.24 (2H, ) , 7.37 (1H, ) , 7.65 (1H, ) , 8.43 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 521 (M + ), 372 (100). Análisis elemental como C3oH43N5OS Calculado: C 69.06, H 8.31; N 13.41; S 6.14. Encontrado. C 69.18, H 8.31; N 13.16; S 6.14.

Ejemplo 50 Preparación de 2-[4-[2 (be nzotiazol-2- i Iti o)-eti I] piperazin- 1-i l]-N-(2,4,6-triisopropilfenil)-acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 usando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales en polvo incoloros. Punto de fusión: 117-118°C IR(KBr) cm"1: 3435, 3263, 1683, 1668, 1493. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.21 (12H, d, J = 7.1 Hz ) , 2.24 (6H, d, J = 7.1 Hz), 2.60-2.77 (8H, m) , 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz ) , 2.89 (1H, sept, J = 7.1 Hz ) , 2.98 (2H, sept, J = 7.1 Hz), 3.22 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.03 (2H, s), 7.29 (1H, ) , 7.41 (lH, ) , 7.76 (1H, m) , 7.85 (1H, m) , 8.56 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 538 (M + ), 359 (100). Análisis elemental como C3oH 2N OS2 Calculado: C 66.88; H 7.86; N 10.40; S 11.90. Encontrado. C 66.65; H 7.79; N 10.15; S 11.79.

Ejemplo 51 Preparación de 2-[4-[2(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-ii]-N-(2,4,6-triisopropilfenil)-acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 usando 7-metoxicarbon¡l-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como crislales en polvo incoloros. Punto de fusión: 143-155°C IR (KBr) cm"1: 3427, 3248, 1723, 1664, 1501. 1H-NMR (CDC13) dz 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.60-2.74 (8H, ) , 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2-86 (1H, sept, J = 6.8 Hz ) , 2.98 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.21 (2H, s), 3.51 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.00 (3H, s), 7.03 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 8.56 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 580 (M + ), 373 (100). Análisis elemental como C32H N O4S Calculado: C 66.18; H 7.65; N 9.65; S 5.58. Encontrado. C 66.27; H 7.63; N 9.46; S 5.52.

Ejemplo 52 Preparación de 2-[4-[2(oxazol[4,5-b]piridin-2- ¡Itio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,4,6-triisopropilfen¡l)-acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 usando 2-metansulfoniio[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 144-145°C IR (KBr) cmr1: 3434, 3247, 2959, 1668, 1490. 1H-NMR (CDC13) d : 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.62-2.76 (8H, va.) , 2.84-2.94 (3H, ) , 2.98 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.56 (2H, t, J = 6.7 Hz ) , 7.03 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 4.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz) 8.46 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz ) , 8.56 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 523 (M + ), 372 (100). Análisis elemental como C29H4-|N502S Calculado: C 66.51; H 7.89; N 13.37; S 6.12. Encontrado. C 66.55; H 7.94; N 13.21; S 6.13.

Ejemplo 53 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)-propil]piperazin-1-il]-N-(2,4,-6-triisopropilfenil)-acetamida: La Manera de acuerdo con el Ejemplo 22 se llevó a cabo usando 1 -(3-hidroxipropii)piperazina en lugar de 1-(2-hidroxietii)piperazina para proveer ditrifluoroacetato de 1-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]piperazina y se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejempio 48 para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión 125-127°C. IR (KBr) cuT1: 3429, 3234, 2958, 1663, 1503. 1H- MR (CDC13) z 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.04 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2.51-2.56 (6H, ) , 2.72-2.76 (4H, ) , 2.89 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.98 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.03 (2H, s), 7.21-7.32 (2H, m) , 7.44 (1H, m) , 7.59 (1H, m) , 8.58 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 536 (M + , 100). Análisis elemental como C3?H 4N O2S Calculado: C 66.37; H 8.26; N 10.44; S 5.97. Encontrado: 69.28, H 8.28; N 10.43; S 5.98.

Ejemplo 54 Preparación de 2-[4-[3- bencimidazol-2-ilt¡o)-propÍI]piperazin-1-il]-N-(2,4,6-triisopropiifenil)-acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 53 usando 2-mercaptobencimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. i Punto de fusión: 229-231°C IR (KBr) cm"1: 3433, 3261, 2961, 1654. 1H-NMR (CDC13) Ó* : 1.22 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.02 (2H, quint, J = 6.5 Hz), 2.58-2.68 (6H, m) , 2.84-2.92 (5H, m) , 2.99 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.32 (2H, s), 7.04 (2H, S), 7.17-7.24 (2H, ) , 7.38 (1H, m) , 7.65 (1H, m) , 8.50 (1H, br s) . EIMS A77/z (intensidad relativa): 534 (M + ), 139 (100). Análisis elemental como C31H45N5OS Calculado- C 69.49: H 8.47, N 13.07; S 5.98 Encontrado. C 69.41; H 8.44; N 12.82; S 5.90.

• Ejemplo 55 Preparación de 2-[4-[3-(benzotiazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]- 5 N-(2,4,6-triisopropilfenil)-acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 53 usando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2- mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. • 1° Punto de fusión: 107-108°C IR (KBr) crn-1: 3436, 3227, 2956, 1669. 1H-NMR ( CDC13 ) 5 : 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.03 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2.50-2.55 (6H, m) , 15 2.72-2.76 (4H, m) , 2.89 (lH, sept, J = 6.8 Hz ) , 2.99 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.22 (2H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.03 (2H, s), 7.29 (1H, ) , 7.41 (1H, m), 7.76 (1H, ) , 7.85 (1H, m) , 8.59 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 552 (M + ), 385 (100). 20 Análisis elemental como C3iH44N4OS2 Calculado: C 67.35; H 8.02; N 10.13; S 11.60. Encontrado. C 67.20; H 8.08; N 10.01; S 11.59.

Ejemplo 56 25 Preparación de 2-[4-[3-(7-metoxicarbonilbezoxazol-2-iltio)-propil]piperazin-1-il]-N-(2,4,6-triisopropilfen?l)-acetamida-:" Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 53 usando 7-metoxicarbonil-2-mercap-tobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 137-139°C IR (KBr) cm-1: 3433, 3260, 1727, 1661, 1505. 1H- MR (CDC13) ÓA 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.06 (2H, quint, J = 7.1 Hz ) , 2.52-2-57 (6H, ) , 2.73-2.76 (4H, ) , 2.89 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.99 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.00 (3H, s), 7.03 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 8.58 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 594 (M + ), 348 (100). Análisis elemental como C33H46N4O4S Calculado: C 66.54; H 7.79; N 9.42; S 5.39. Encontrado. C 66.49, H 7.84; N 9.12; S 5.27.

Ejemplo 57 Preparación de 2-[4-[3-(oxazol[4,5-b]piridin-2-iltio)-etil]piperaz¡n-1-il]-N-(2,4,6-triisopropilfen?l)-acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 53 usando 2-metansulfonilo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 156-157°C IR (KBr) crn-1: 3433, 3248, 2958, 1662, 1496. 1H-?Í R (CDC13) dz 1.21 (12H, d, J = 7.1 Hz ) , 1.24 (6H, d, J = 7.1 Hz ) , 2.08 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2.50-2.56 (6H, m) , 2.72-2.76 (4H, m) , 2.89 (1H, sept, J = 7.1 Hz ) , 2.99 (2H, sept, J = 7.1 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.03 (2H, S), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.1 1-5 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz ) , 8.59 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 537 (M + ), 139 (100). Análisis elemental como C3oH43N5O2S Calculado: C 67.01; H 8.06; N 13.02; S 5.96. Encontrado. C 67.13; H 8.12; N 12.88, S 6.02.

Ejemplo 58 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,4,6-diisopropil-3-nitrofenil)-acetamida: Se disolvió 2-Bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida (5.96 g, 20 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (100 mi) con enfriamiento en hielo, se disolvió una solución de ácido nítrico fulminante (1 51 g, 24 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) se agregó por goteo a la misma y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La solución se vertió en agua de hielo, las materias separadas se filtraron y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se recristalizó de acetona-hexano para proveer 6.42 g (rendimiento 95%) de 2-bromo-N-(2,6-diisopropil-2-nitrofenil)acetamida como agujas amarillo pálido. Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 2-bromo-N-(2,6-düsopropil-3-nitrofenil)acetamida en lugar de 2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)-acetamida para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 143-145°C IR (KBr) crn"1: 3432, 3293, 1663, 1527, 1496. 1H-NMR (CDClj) d 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz ) , 1.33 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.63-2.70 (4H, m) , 2.74-2.78 (4H, ) , 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2-99 (1H, sept, J=6.9 Hz), 3.23 (2H, s), 3- 5 (1H, sept, J=7.2 Hz ) , 3.49 (2H, t, J=6.8 Hz ) , 7.22-7.31 (2H, ) , 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz ) , 7.59 (1H, m) , 8.81 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 525 (M + ), 375 (100) Análisis elemental como C27H35N502S Calculado: C 61.69; H 6.71; N 13.32; S 6.10 Encontrado. 61.62; H 6.70; N 13.15; S 6.14.

Ejemplo 59 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-iI]-N- (2, 6-diisopropil-3-dime ti lamino fe nil)-a ceta mida: - Se agregó zinc (8.37 g, 128 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etii]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisoprop¡l-3-nitrofenil)acetamida (3.36 g. 6.4 mmoles) en ácido acético (35 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtro a través de celita y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con agua, se ajusto a pH 10 con carbonato de potasio y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre carbonato de potasio, el solvente se evaporó de¡ mismo y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con acetona-hexano para proveer 2.90 g (rendimiento 91%) de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(3-amino-2,6-díisopropil)-acetamida como agujas incoloras. A una solución de la acetamida (248 mg, 0.5 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se le agregó a temperatura ambiente, una solución de una solución acuosa al 37% de formaldehído (405 mg, 5.0 mmoles) en acetonitrilo (1 ml), una solución de cianoborohidrato (126 mgv 2.0 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) y ácido acético (0.1 ml) seguido sucesivamente por agitación durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución- saturada- de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio y ei solvente se evaporó a partir del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con acetona-hexano para proveer 100 mg (rendimiento 38%) del compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 159-151°C IR {KBr) CE"1: 3432, 3302, 2936, 1667, 1500. 1H-NMR (CDC13) d 1.18 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.61 (6H,s), 2.63-2.67 (4H, m) , 2.74-2.78 (4H, m) , 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 2.92 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.21 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.77 ( 1H, sept, J = 6.8 Hz ) , 7.16 (2H, s) 7.21-7.30 (2H, m),7.44 (1H, m) , 7.59 (1H, m) , 8.74 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 523 (M + ), 323 (100). Análisis elemental como C29H41N502S Calculado: C 66.51; H 7.89; N 13.37; S 6.12. Encontrado. C 66.28; H 7.95; N 13.35; S 6.11.

Ejemplo 60 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil- 3- (metiltio) fe nil]: Se agregó por goteo lentamente nitruro de isoamilo ;1 ml) en una solución de N-[3-amino-2,6-diisopropilfenil]-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida (500 mg) en disulfuro de dimetilo (10 ml) con calentamiento y agitación a 110°C seguido por la agitación a la misma temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se dejó enfriar y se concentró. El residuo resultantes se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 20: 1 ) para proveer 370 mg (rendimiento 68%) de N-(2,6-diisopropil-3-(metiltio)fenil]-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida. Después de que, se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando N-2,6-diisopropil-3-(metiltio)fenil]-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida en lugar de N-(2,6-di¡sopropilfenil)-2-[4-(2-hidroxietil)piperaz¡n-1-il]acet mida para proveer un compuesto deseado como cristales en polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 148-150°C IR (KBr) cm_1: 3286, 2960, 2817, 1664, 1499, 1455. 1H-NMR (CDC13) dz 1.12=1.27 (6E, m) , 1.28-1.44 (6H, m) , 2.43 (3H, s), 2.59-2.79 (9H, m) , 2.81-2.88 (2H, m) , 2.92 (1H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.2.1 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.16-7.30 (4H, ) , 7.43 (1H, d, J = 7.3 Hz ) , 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz ) , 8.73 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 526 (M + ), 56 (100). Análisis elemental como C2SH38N4O2S2»H2O Calculado: C 62.98; H 7.32; N 10.49 Encontrado. C 62.79; H 7.32; N 10.76.

Ejemplo 61 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1 -il]- N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-acetamida: Se disolvió 2-[4-[2-(Benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-l-il]-N-(3-amino-2,6-diisopropilfenil)acetamida (198 mg, 0.4 mmoles) en 6% de solución acuosa de ácido sulfúrico (3.4 ml), una solución acuosa (0.8 mi) de nitrito de sodio (35 mg, 0.5 mmoles) se agregó al mismo a 0°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se agregó lentamente por goteo en una ebullición de agua (40 ml) que se calentó y agitó a una temperatura externa d e 140°C. Después de 10 minutos de goteo, la solución de reacción se dejó enfriar, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (solvente en desarrollo, c!oroformo:amoniaco:metanol saturada = 20:1) para proveer 178 mg (rendimiento 89%) del compuesto deseado, que se recristalizó a partir de etano-hexano para proveer agujas incoloras. Punto de fusión: 96-98°C IR (KBr) crn-1: 3282, 2958, 1667, 1499, 1454. 1H-NMR (CDClj) <5 : 1.16 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.34 (6H, d, J = 7.1 Hz ) , 2.60-2.78 (8H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 2.89 (2H, sept, J = 7.1 Hz ) , 3.14 (2H, t, J = 6.8 Hz ) 3.20 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.31 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz ) , 7.24 (1H, td, J = 8.5, 1.4 Hz ) , 7.28 (1H, td, J = 8.5, 1.4 Hz ) , 7.43 (1H, dd, J= 8.5, 1.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.5, 1.4 Hz), 8.70 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 496 (M + ), 125 (100). Análisis elemental como C27H36N4O2S Calculado: C 65.39; N 7.31, N 11.28; S 6.46 Encontrado. C 6465; N 7.32; N 11.16, S 6.36.

Ejemplo 62 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etii]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-mesiloxifenil)-acetamida: Se agregó cloruro de metansulfonilo (103 mg, 0.9 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iItio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidrox¡fenil)-acetamida (149 mg, 0.3 mmoles) y trietilamina (91 mg, 0.9 mmoles) en THF (2 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se agregó trietílamina (46 mg, 0.45 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (52 mg, 0.45 mmoles) a la misma y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 20: 1 ) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con hexano para proveer 120 mg (rendimiento 70%) del compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 164-166°C (descomposición) IR (KBr) c -1: 3433, 3273, 1668, 1455, 1450. 1H-NMR (CDC13) d z 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (6H, d, J = 7.3 Hz ) , 2.65-2.81 (8H, m) , 2.86-2.90 (2H, m) , 2.94 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.22 (5H, s), 3.34 (1H, sept, J = 7.3 Hz ) , 3.51 (2H, t, J = 6.7 Hz ) , 7.21 (1H, d, J=8.5 Hz ) , 7.23-7.31 (2H, m) , 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, m) , 7.58 (1H, m) , 8.72 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 574 (M + ), 410 (100). Análisis elemental como C2sH38N O5S2«0.2H2? Calculado: C 58.15; H 6.69, N 9.69; S 11.09. Encontrado. C 58.18; H 6.63; N 9.74; S 11.05.

Ejemplo 63 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-acetiloxifenil)-acetamida: Se agregó anhídrido acético (2 ml) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etiI]-piperazin-1-il]-N-(2,6-di¡sopropiI-3-hidroxifeniI)acetamida (76 mg, 0.354 mmoles) hidroxifenil)-acetamida en piridina (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, cloroformo:metanoi = 30:1 - 20 1) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con acetona-hexano para proveer 140 mg (rendimiento 73%) del compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 129-131°C IR (KBr) crn-1: 3436, 3291, 1760, 1665, 1499. 1H-NMR (CDC13) d 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 1.26 (6H, d, J = 7.1 Hz), 2.32 (3H,s), 2.64-2.81 (8H, m) , 2.86-2.92 {2H, m) , 2.95 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.11 (1H, sept, J = 7.1 Hz), 3.22 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.33 (2H, m) , 7.44 (1H, m) , 7.59 (1H, m) , 8.60 (1H, br s) .

EIMS m/z (intensidad relativa): 538 (M + ), 388 (100). Análisis elemental como C29H38N4O2S2»0.4H2O Calculado: C 64.02; H 7.15; N 10.30, S 5.89 Encontrado. C 63.64, H 7.10: N 10.23; S 5.92.

Ejemplo 64 Preparación de diclorhidrato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-metoxifeniII)-acetami a: Se agregó hidruro de sodio (21 mg, 0.48 mmoles,) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazín-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-acetamida (200 mg, 0.40 mmoles en DMF (2 ml), la mezcla se agitó a 40°C durante 10 minutos y se agregó yodometano (68 mg, 0.48 mmoles) a la misma seguido por la agitación durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lave con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 50:1) para proveer 47 mg( rendimiento 23%) de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1 -ii]-N-(2,6-diisopropil-3-metoxifenil)acetamida. Esto se hizo en un diclorhidrato y se recristalizó para proveer el compuesto deseado como cristales de polvo incoloros. Punto de fusión: 218-222°C IR (KBr) CUT1: 3432, 2963, 1669, 1506, 1454. 1H-NMR (CD3OD) d 1.17 (6H, d, J = 6.8 Hz ) , 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.96 (1H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.17 (1H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.47-3.64 (10H, m) , 3.67-3.75 (2H, m) , 3.81 (2H, s), 4.11 (2H, s), 6.97 (lH, d, J = 8.8 Hz ) , 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz ) , 7.28-7.37 (2Hr ) , 7.53-7.63 (2H, m) EIMS m/z (intensidad relativa): 510 (M + ), 360 (100). Análisis elemental como C28H38N4?5S2«0.6H2O Calculado: C 56.58; H 6.99; N 9.43; Cl 11.93. Encontrado. C 56.88; H 6.94; N 9.47; Cl 11.64.

Ejemplo 65 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-(2-etoxietiloxi)-fenil)-acetamida: Se agregaron éter de etilo de 2-bromoetilo (2 ml) y vehículo de catalizador de fluoruro de potasio sobre alúmina (40% en peso, 225 mg, 1.51 moles a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etiI]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-acetamida (150 mg, 0.30 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) seguido por la agitación durante 41 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio y secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (solvente en desarrollo, cloroforomo:amoniaco-metanoI saturada = 20:1) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con acetato de etilo-hexano para proveer 120 mg (rendimiento 70%) del compuesto deseado comx> cristales de polvo incoloros.

Punto de fusión: 110-103°C IR (KBr) crn"1: 3282, 2960, 1661, 1498, 1454. 1H-NMR (CDC13) d 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz ) , 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz ) , 2.62-2.79 (8H, m) , 2.86 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.93 (1H, sept, J = 6.9 Hz ) 3.19 (1H, sept, J = 6.9 Hz ) , 3.21 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.59 (2H, q, J = 7.0 Hz ) , 3.81 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz ) , 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz ) , 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz ) , 7.22-7.30 (2H, m) , 7.43 (1H, ) , 7.58 (1H, m) , 8.56 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 568 (M + ), 276 (100). Análisis elemental como C3?H44N O S Calculado: C 65.46, H 7.80; N 9.85; S 5.64 Encontrado. C 65.16; H 7.75; N 9.81; S 5.70.

Ejemplo 66 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxi-4-nitro-fenil)-acetamida: Se agregó nitrato de acetilo (145 mg, 0.75 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-acetamida (107 mg, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) con enfriamiento en hielo seguido por la agitación durante 10 minutos La solución de reacción se diluyó con agua, haciéndola alcalina agregando una solución acuosa de bicarbonato de sodio a la misma y se extrajo con cloroformo dos veces La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio 'anhídrido y el solvente se evaporó en la misma. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con cloroformo-acetato de etilo-hexano para proveer 60 mg (rendimiento 51%) del compuesto deseado como cristales de polvo amarillo. Punto de fusión: 139-141°C IR (KBr) cm"1: 3256, 2962, 1690, 1480, 1454. 1H-NMR (CDC13) dz 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.38 (6H, d, J = 7.0 Hz) , 2.63-2.73 (4H, m) , 2.73-2.79 (4H, m) , 2.87 (4H, t, J = 6.9 Hz ) , 2.92 (1H, sept, J = 7.0 Hz ) , 3.20 (1H, sept, J = 7.0 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.9 Hz ) , 7.23-7.32 (2H, m) , 7.44 {1H, ) , 7.58 (1H, ) , 7.93 (1H, s), 8.83 (1H, br s), 11.10 (1H, br s) .

EIMS m/z (intensidad relativa): 541 (M + ), 377 (100). Análisis elemental como C27H35N5?5S Calculado: C 59.87; H 6.51; N 12.93; S 5.92. Encontrado. C 59.81; H 6.64. N 12.94; S 5.84.

Ejemplo 67 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenü)-acetamida: Se agregó carbonato de potasio (226 mg, 1.63 mmoles) a una solución de ditrifluoroacetato de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazina (206 mg, 0.41 mmoles) y N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)-2-bromoacetamida (140 mg, 0.41 mmoies) en acetonitrilo (5 ml) seguido por agitación durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó en la misma. Los cristales crudos resultantes se recristalizaron con acetato de etilo-hexano para proveer 179 mg (rendimiento 81%) del producto deseado como cristales de polvo incoloro. Punto de fusión: 156-158°C IR (KBr) crn"1: 3277, 2936, 1665, 1499, 1455. 1H-NMR ( CDC13 ) Ó" : 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz ) , 2-05 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 2.51-2.62 (4H, m) , 2-55 (2H, t, J = 6.9 Hz ) , 2.73-2.79 (4H, m) , 2.99 (1H, sept, J = 6.9 Hz ) , 3.24 (2H, s), 3.25 (1H, sept, J = 6.9 Hz ) , 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz ) , 7.24-7.31 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (lH, ) , 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, m) , 8.83 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 539 (M + ), 193 (100). Análisis elemental como C28H37N5O4S Calculado: C 62.31; H 6.91; N 12.98 Encontrado. C 62.23; H 6.94; N 12.85.

Ejemplo 68 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-propii]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-metiltio)fenil]acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 60 usando N-[3-amino-2.6-diisopropilfenil]-2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]acetamida en lugar de N-[3-amino-2,6-diisopropilfenil]-2-[4-2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida para proveer el compuesto deseado como cristales de polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 126-127°C IR (KBr) cm-1: 3271, 2961, 1662, 1499, 1454. 1H-N R (CDC13) z 1.13-1.22 (6H, m) , 1.30-1.39 (6H, m) , 2.04 (2H, quint, J = 6.9 Hz ) , 2.43 (3H, s) , 2.51-2.57 (4H, ) , 2.54 (2H, t, J = 6.9 Hz ) , 2.72-2.80 (5H, m) , 2.93 (1?, sept, J = 6.9 Hz), 3.21 (2H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.16-7.31 (4H, m) , 7.43 (lH, m) , 7.59 (1H, ) , 8.76 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 540 (M + ), 70 (100). Análisis elemental como C29H4oN ? S2 Calculado: C 64.41: H 7.56; N 10.36 Encontrado. C 64.46; H 7.48; N 10.55.

Ejemplo 69 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)-propil]piperazin-1 -il]-N-(2,6-diisopropil-3-hidroxi)fenil]acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 61 usando 1-[4-(3-benzoxazol-2-iltio)-propil]piperazil-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil]-acetamida en lugar de 2-[4-[2-benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofeniijacetamida para proveer el compuesto deseado como cristales de polvo incoloros. Punto de fusión: 176-178°C IR (KBr) cm-1: 3263, 2960, 1665, 1496, 1454. 1H-NMR (CDC13) Ó": 1.16 (6H, d, J = 6.9 Hz ) , 1.34 (6H, d, J = 6.9 Hz ) , 2.CL5 (2H, quint, J = 6.9 Hz ) , 2.51-2.60 (4H, m) , 2.54 (2H, t, J = 6.9 Hz ) , 2.70-2.77 (4H, m) , 2.91 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.16 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.21 (2H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz ) , 4.80 (lH, br s), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (lH, d, J = 8.4 Hz ) , 7.22-7.30 (2H, m) , 7.43 (1H, ) , 7.59 (lH, m) 8.60 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 510 (M + ), 70 (100). Análisis elemental como C2sH38 404S Calculado: C 65.85; H 7.50; N 10 97 Encontrado. C 65.66; H 7.52; N 10.80.

Ejemplo 70 Preparación de 2-[4-[3-(benzoxazol-2-iltio)propil]piperazin-1-il]-N-()2,6-diisopropil-2-metox¡fenil)acetamida: Se disolvió 2-[4-3-(benzoxazol-2-iitio)propil]piperazin-1-il]-N-(2,~6-düsopropil-3-hidrox¡fen¡l)acetamida (150 mg, 029 miróles) en metanol (2 mi) y acetonitrilo (3 mi), después se agregó N,N-diisopropiletilamina (2.27 mg, 1.76 mmoles) y una soljción de diazometano de trimeti I sil i lo en hexano (2. OM, 0.88 ml, 1.76 mmoles) en el mismo y la mezcla se agitó durante 14 horas. La solución de la reacción se concentró, se hizo alcalina con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhícrido y el soTvente se evaporó'a partir de la misma. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solvente desarrollado, hexano:acetona = 7:3) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con acetato de etilo y hexano para proveer 31 mg (rendimiento 20%) del compuesto deseado como cristales de polvo incoloros. Punto de fusión 105-107°C IR (KBr) cpA: 3289, 2959, 1663, 1501, 1454. 1H- MR (CDC13) d z 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz ) , 1.29 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.04 (2H, quint, J = 6.9 Hz ) , 2.51-2.59 (4H, m) , 2.54 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.71-2.78 (4H, m) , 2.92 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.19 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.21 (2H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.80 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz ) , 7.12 (lH, d, J = 8.6 Hz ) , 7.22-7.31 (2H, ) , 7-43 (lH, m) , 7.59 (1H, m) , 8.60 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 524 (M + ), 290 (100).

Ejemplo 71 Preparación de 2-[4-[3-(Benzoxazoi-2-iltio)propil]piperazin-1-ii]-N-[2,6-diisopropii-3-(2-etoxietiloxi)fenil]acetamida: A una solución de N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-2-[4-(3-hidroxipropii)piperazin-1-il]acetamida (180 mg, 0.61 mmoles) en DMF (3 ml) se le agregó 2-bromoetil etil éter (2 ml) y un vehículo catalizador de fluoruro de potasio sobre alúmina (40% en peso, 355 mg, 2.39 mmoles) seguido por la agitación a 50°C durante 3 horas. Después el catalizador se filtró, el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó a partir de la misma. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solvente desarrollado, cloroformo:metanol = 20:1) para proveer 90 mg (rendimiento 42%) de N-(2,6-diisopropil-3-(2-etoxietilox?)fenil)-2-[4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-il]acetamida como cristales en polvo incoloro. Después de que, se llevó a cabo la misma reacción y trá?ámiento que en el Ejemplo 1 usando n-(2,6-diisopropil-3-(2-etoxietiloxi)fenil)-2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1 -il]acetami a en lugar de N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1- ¡l]acetamida para proveer un compuesto deseado como cristales en polvo incoloros. Punto de fusión: 99-100°C.

IR (KBr) cpf1: 3267, 2962, 1664, 1501, 1455. 1H-NMR (CDC13) d : 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz ) , 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.04 (2H, quint, J = 6.9 Hz ) , 2.51-2.59 (4H, m) , 2.54 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.70-2.77 (4H, m) , 2.91 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.16 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.21 (2H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.0 HZ), 3.59 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.81 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.1 Hz ) , 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz ) , 7.22-7.31 (2H, m) , 7.43 (1H, ) , 7.59 (1H, m) , 8.59 (1H, br s) .

EIMS m/z (intensidad relativa): 582 (M + ), 139 (100).

Ejemplo 72 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-¡K¡o)etil]-piperaz¡n-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenil)-acetamida: A una solución de carbonato de sodio (51 mg, 0.5 mrnoles) en agua (1 ml) se le agregó ácido sulfanílico (167 mg, 1.0 mmoles), ia mezcla se calentó para disolver, después nitrito de sodio (73 mg, 1.1 mmoles) se agregó con enfriamiento en hielo y se concentró con ácido clorhídrico (0.25 ml) por goteo en la misma para prcveer una suspensión incolora. Se agregó 3,6-Diisopropilfenol (172 mg, 1.0 mmoles) a una solución de hidróxido de sodio (212 mg, 5.5 mmoles) en agua (1.2 ml), la mezcla se calentó para disolver la suspensión preparada previamente se agregó por goteo lentamente en la misma con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó a la misma hidrosulfito de sodio a 50°C hasta que el color rojo de la solución de reacción casi se dispersó y se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y la materia separada se recupero por filtración y se secó calentando a vacío para proveer 107 mg (rendimiento 58%) de 4-amino-3,5-diisopropilfenol como agujas moradas. Después de llevar a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 48 usando 4-amino-3, 5-di?sopropilfenol en lugar de 2,5,6-triisopropílaniIina para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 162-164°C. IR (KBr) cpf1: 3307, 2961, 1665, 1499, 1455. 1H-NMR (CDClj) ó": 1.17 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.60-2.76 (8H, ) , 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 2.93 (2H, sept, J = 6.8 Hz i , 3.20 (2H,s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 5.59 (1H, br s), 6.62 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, m) , 7.44 (1H, m), 7.58 (lH, m) , 8.47 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 496 (M + ), 97 (100). Análisis elemental como C27H36 4O3S Calculado: C 64.39; H 7.31; N 11.28; S 6.46 Encontrado. C 65.35, H 7.42; N 11.12; S 6.41.

Ejemplo 73 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(4-acetoxi-2,6-düsopropilfenil)-acetamida: Se agregó por goteo anhídrido acético (2 ml) en una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenil)acetamida (149 mg, 0.3 mmoles) en piridina ( ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante se neutralizó agregando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio de la misma y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó a partir de la misma. El residuo se purificó por una cromatografía en'columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 20:1) para proveer 166 mg (rendimiento 100%) del compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 126-129°C. IR (KBr) cm"1: 3440, 3275, 1762, 1664, 1498. 1H-NMR (CDC13) d 1.20 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.60-2.78 (8H, ) , 2.86 (2H, t, J= 6.8 Hz ) , 2-99 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.22 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 6.89 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, ) , 7.44 (1H, m) , 7.59 (1H, m) , 8.60 (1H, br s) .

EIMS m/z (intensidad relativa): 538 (M + ), 276 (100). Análisis elemental como C29H38N4O4S»0.2H2O Calculado: C 64.23; H 7.14; N 10.33 Encontrado. C 64.22; H 7.08; N 10.27.

Ejemplo 74 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-mesiloxifenil)-acetamida: Se agregó Trietilamina (30 mg, 03 mmolés) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4- hidroxifenil)acetamida (50 mg, 0.1 mmoles) en THF ( 1 ml), después se agregó por goteo a la misma cloruro de metansulfonilo (34 mg, 0.3 mmoles) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se d luyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio, sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y ei solvente se evaporó del mismo. E-I residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 19:1) para ptoveer 47 m g (rendimiento 82%) del compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 115-117°C. IR (KBr) cm-1: 3436, 3222, 1666, 1497, 1367. 1H-NMR (CDC13) Ó" : 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.60-2.77 (8H, m) , 2.85 (2H, t, J= 6.8 Hz ) , 3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.14 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.08 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, m) , 7.44 (1H, m) , 7.59 (1H, ) , 8.63 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 574 (M + ), 125 (100). Análisis elemental como C28H38N O4S2«0.3H2O Calculado: C 57.97; H 6.71; N 9.66 Encontrado. C 58.06; H 6.63; N 9.56.

Ejemplo 75 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)-aceta mida- Se agregó hidruro de sodio (7 mg, 0.3 mmoles) a una solución de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenol)acetamida (99 mg, 0.2 mmoles) en DMF ( 2 ml), la mezcla se calentó a 60°C durante 10 minutos, y se agregó yodometano (43 mg, 0.3 mmoies) a la misma seguido por la agitación durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó por sí mismo. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (solvente en desarrollo, hexano.acetona =5:3) para proveer 44 mg (rendimiento 43%) del compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 115-117°C IR (KBr) cm"1: 3432, 3238, 1662, 1500, 1455. 1H-NMR (CDClj) d 1.20 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.60-2.78 (8H, ) , 2.86 (2H, t, J= 6.8 Hz ) , 2.97 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.21 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.81 (3H, s), 6.71 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, m) , 7.44 (1H, m) , 7.58 (1H, m) , 8.45 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa). 510 (M"), 276 (100).

Análisis elemental como C28H38N4O3S Calculado: C 65.85; H 7.50, N 10.97, S 6.28 Encontrado. C 65.80; H 7.63, N 10.71; S 6.05.

Ejemplo 76 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(4-dietoxifosforiloxi-2,6-diisopropilfenil)acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 75 usando cloruro dietilfosfofórico en lugar de yodometano para proveer el compuesto deseado coma agujas incoloras. Punto de fusión: 108-109°C. IR (KBr) era"1: 3440, 3276, 1673, 1497, 1455. 1H-N R (CDCI3) dz 1.19 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (6H, m) , 2.60-2.78 (8H, m) , 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.97 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.21 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 4.22 (4H, m) , 7.02 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, m) , 7.44 (lH, m) , 7.58 (1H, ), 8.53 (lH, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 632 (M + ), 482 (100). Análisis elemental como C31H45 4?6PS Calculado: C 58.84; H 7.17; N 8.85. Encontrado: C 59.00, H 7.22; N 8.79.

Ejemplo 77 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-díisopropil-4-etoxicarbonilmetiloxifenil)acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 75 usando bromoetilacetato en lugar de yodometano para proveer el compuesto deseado coma agujas incoloras. Punto de fusión: 118-120°C. IR (KBr) c '1: 3330, 2939, 1766, 1662, 1499. 1H- MR (CDC13) d z 1.18 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz ) , 2.60-2.78 (8H, ) , 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.97 (2H,sept, J = 6.8 Hz), 3.20 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz ) , 4-61 (2H, s), 6.73 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, ) , 7.44 (1H, m) , 7.58 (1H, m) , 8.48 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 582 (M + ), 363 (100). Análisis elemental como C3?H 2N4O5 Calculado: C 63.89; H 7.26; N 9.61; S 5.50. Encontrado. C 63.94; H 7.33; N 9.57; S 5.54.

Ejemplo 78 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-(2-etoxietil)oxifenil)acetamida: Se llevó a cabo la" misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 75 usando éter de etilo de cloroetilo en lugar de yodometano para proveer el compuesto deseado coma agujas incoloras. Punto de fusión- 92-95°C. « IR {KBr) crn"1: 3429, 3296, 1664, 1501, 1455. 1H-KMR (CDC13) dz 1.18 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.60-2.78 (8H, m) , 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.96 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.20 (2H, s), • 10 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, t, J = 5.5 Hz ) , 4.13 (2H, t, J = 5.5 Hz ) , 6.74 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, m) , 7.44 (1H, m) , 7.58 (1H, m) , 8.46 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 568 (M + ), 405 (100). 15 Análisis elemental como C3?H 4N4O4S • Calculado: C 65.46, H 7.80; N 9.85; S 5.64. Encontrado. C 65.42; H 7.75; N 9.73; S 5.68.

Ejemplo 79 20 Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iItio)et?l]-piper zin-1-il]- N'-(2,6-diisopropiIfenil)-urea: A una solución de 1 -(2-hidroxietil)piperazina (2.60 g, 20 mmoles) en acetonitrilo (35 ml) se le agregó carbonato de potasio (3.04 g, 22 mmoles) y se agregó a la misma por goteo cloroacetonitrilo (1.51 g, 20 mmoles) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se agitó a 45°C durante 30 minutos. Esta reacción se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, cloroformo:amoniaco-metanol saturada = 20:1 ? — 10:1) para proveer 3.20 g (rendimiento 95%) de 4-(cianometil)piperazina-l-etanol. Se agregó una solución de 4-(cianometil)piperazina-1 -etanol (1.69 g, 10 mmoles) en THF (20 ml) a una solución de hidruro de aluminio de litio en THF (20 ml, 20 mmoles) en una corriente de argón con enfriamiento en hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se calentó a reflujo durante 90 minutos. La solución de reacción se dejó enfriar, se diluyó con etanol con enfriamiento en hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos después se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N del mismo. Este se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a vacío para proveer 4-(aminoetil)piperaz¡na-etanol. En una solución de 4-(aminoetil)piperazina-1-etanol en cloroformo (20 ml) se le agregó por goteo una solución de 2,6-diisopropilfenil (2.03 g, 10 mmoles) en cloroformo (20 ml) seguido por la agitación durante 5 minutos. La solución de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, solventes de desarrollo, cloroformo ? cloroformo:amon?aco-metan_ol saturado = 20:1) para proveer 2.03 g (rendimiento 54%) de N-[2-[4-[2-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etilo]-N'-(2,6-di-isopropilfenil)urea. Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando N-[2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea en lugar de N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[4-(2-hídroxietil)-piperazin-1 -il]acetam¡da para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 152-153°C. IR (KBr) cpf1: 3345, 3276, 1633, 1500. 1H-NMR (CDC13) dz 1.19 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.22-2.38 (10H, ) , 2.70 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.25 (2H, q, J = 5.6 Hz), 3.30 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.41 (2H, t, J = 7.1 Hz ) , 4.90 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.68 (1H, br s), 7.19-7.35 (5H, m) , 7.43 (1H, m), 7.59 (1H. m). EIMS m/z (intensidad relativa): 509 (M + ), 227 (100). Análisis elemental como C28H39N5?sS Calculado: C 665.98; H 7.71; N 13.74; S 6.29 Encontrado. C 665.98; H 7.63; N 13.60; S 6.24.

Ejemplo 80 Preparación de 2-[4-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-piper zin-1-iL N'-(2,6-diisopropilfenil)-urea: Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 79 usando 2-mercaptobencimidazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 120-122°C IR (KBr) crn'1: 3329, 3280, 1632, 1567. 1H-NMR (CDC13) d z 1.20 (12H, d, J = 6.1 Hz ) , 2.49-2.53 (10H, ) , 2.86-2.89 (2H, m) , 3.11-3.15 (2H, m) , 3.24-3.39 (4H, m) , 4.81 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.70 (1H, br s), 7.14-7.20 (2H, m) , 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz ) , 7.23 (lH, d, J = 6.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.43-7.56 (2H, ) . EIMS m/z (intensidad relativa): 508 (M + ), 156 (100). Análisis elemental como C28H4oN6OS Calculado: C 66.11; H 7.92; N 16.52; S 6.30. Encontrado. C 65.87, H 8.02; N 16.32, S 6.26.

Ejemplo 81 Preparación de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-urea: Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 79 usando 2-mercaptobenzotiazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión- 157-149°C.

IR (KBr) cm"1: 3327, 3260, 1632, 1567. 1H-NMR (CDClj) d z 1.18 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.25-2.38 (10H, m) , 2.70 (2H, d, J = 7.1 Hz ) , 3.25 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.30 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.46 (2H, t, J = 7.1 Hz ) , 4.91 (1H, t, 5.9 Hz), 5.67 (1H, br s), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz ) , 7.20 (lH, d, J = 7.3 Hz ) , 7.26-7.34 (2H, m) , 7.42 (1H, td, J - 8.1, 0.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 7.86 (lH, dd, J = 8.1, 0.8 Hz). EIMS m/z (intensidad relativa): 525 (M + ), 293 (100). Análisis elemental como C28H39N5OS2 Calculado: C 63.96; H 7.48; N 13.32; S 12.20. Encontrado. C 63.82; H 7.51, N 13.14; S 12.27.

Ejemplo 82 Preparación de 2-[4-[2-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-?ltio)etil]-piperazin-1-il]etiI]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-urea: ~~ Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 79 usando 7-metox¡carbonil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 186-188°C IR (KBr) citf1: 3414, 3349, 1718, 1668, 1508. 1H- MR (CDC13) dz 1-18 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.24-2.37 (10H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, q, J = 5.4 Hz ) , 3.30 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.99 (3H, s), 4.88 (1H, t, J = 5.4 Hz ) , 5.67 (lH, br s), 7.20 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7-32 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz ) , 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz) , 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz) EIMS m/z (intensidad relativa): 567 (M + ), 146 (100). Análisis elemental como C30H41N5O S Calculado: C 63.47, H 7.28, N 12.34, S 5.65. Encontrado. C 63.53; H 7.25; N 12.10; S 5.59.

Ejemplo 83 Preparación de 2-[4-[2-(oxazol[4,5-b]piridina-1-iltio)etil]-piperazin-1-il]etil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-urea: Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 79 usando 2-metansuIfonilo[4,5-b]piridina en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 175-176°C.

IR (KBr) crn-1: 3385, 3313, 1660, 1541. 1H-NMR (CDC13) d 1.19 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.25-2.38 (10H, m) , 2.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.25 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.30 (2H, sept, J = 6.08 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.90 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.69 (1H, br s), 7.18 (1H, dd, J = 8 *.1, 4.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz ) , 7.21 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 6.8 Hz ) , 7.69 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.46 (lH, dd, J = 4.9, 1.5 Hz) EIMS m/z (intensidad relativa): 510 (M + ), 97 (100). Análisis elemental como C27H38N6O2S Calculado: C 63.50; H 7.50; N 16.46; S 6.28. Encontrado: C 63.3; H 7.50; N 16.16; S 6.21.

Ejemplo 84 Preparación de 4-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1 -il]etil]-N-(2,6-diisopropilfenil)-butiramida A una solución de 2.6-diisopropilanilina (1.77 g, 10 mrnoles) en cloroformo (30 ml) se le agregó trietilamina (1.11 g, 11 mmoles), después se agregó por goteo a la misma bromuro de 4-bromobutilo (1.95 mg, 10.5 mmoles) lentamente con enfriamiento en hielo y la mezcla fue hecha para reaccionar durante 20 minutos La solución de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo La capa orgánica se lavó con HCl 0.5N, agua, solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó en la misma. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (120 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetona = 7:1 ? 5:1) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con hexano-acetona para proveer 2.06 g (rendimiento 63%) de 4-bromo-N-(2,6-düsopropilfenil)butiramida como agujas incoloras. Se agregó carbonato de potasio (1.11 g, 8 mmoles) a una solución de la amida (655 mg, 2 mmoles) y ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina (983 mg. 2 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice; solventes desarrollados, cloroformo:metanol = 25:1 ? cloroformo:amoniaco-metanol saturado = 10:1) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con acetona-éter-hexano para proveer 117 g (rendimiento 12%) del compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 134-136°C.

IR (KBr) cm"1: 3432, 3290, 1652, 1500. 1H-NMR (CDC13) Ó" : 1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.77-1.82 (2H, m) , 2.34-2.41 (6H, m) , 2.50-2.52 (6H, m) , 2.75 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz > , 3.46 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.10 (2H, d, J = 7.6 Hz ) , 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25-7.32 (2H, m) , 7.53-7.58 (2H, m) , 8.72 (1H, br S). EIMS m/z (intensidad relativa): 508 (M + , 100). Análisis elemental como C29H40N4O2S Calculado: C 68.47; H 7.92; N 11.01; S 6.30. Encontrado. C 68.32; H 8.03; N 11.25; S 6.26.

Ejemplo 85 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluormetilbenzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]etil]-N-(2,6-di¡sopropilfenii)-acetamida: El nitrato de acetilo obtenido mezclado con anhídrido de acetilo (3.30 g, 33 mmoles) con ácido nítrico fulminante (2.06 g, 33 mmoles) a 0°C se agregó por goteo en una solución de 2-trifluorometilfenol (4.86 mg, 30 mmoles) en acetonítrilo (60 ml) a 0°C seguido por agitación durante 10 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada sucesivamente y se secó y el solvente se evaporó a partir de la misma. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (60 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:cloruro de metilo = 5:1) para proveer 2.1 g (rendimiento 33%) de 2-nitro-6-trifluorometilfenol como cristales amarillo pálido. Se agregó un catalizador de carbón de paladi-o al 10% (1.0 g) a una solución del compuesto nitro resultante (2.0 g, 9.65 mmoles) en etanol (60 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de completar la reacción, la solución de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para proveer 1.70 g (rendimiento 99%) de 2-amino-6-trifluorometilfenoi como cristales amarillo pálido.

Sea agregó ditiocarbonato de potasio de O-etilo (1.68 g, 11 mmoles) a una solución del aminofenol (1.70 g, 11 mmoles) en etanol (30 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y el solvente se evaporó a partir del mismo. El residuo se disolvió en agua, la solución se ajustó a pH 3-5 agregando al mismo ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó a partir del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (60 g de gel de sílice; solventes de desarrollo, hexano:acetona = 5:1) para proveer 1.78 g (rendimiento 81%) de 2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol como cristales café pálido. Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 135-137°C (descomposición) IR (KBr) crn-1: 3433, 3229, 1664, 1505. • 1H-NMR (CDC13) d 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.64-2.68 (4H, m) , 2.71-2.75 (4H, m) , 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.21 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.18 (lH, d, J = 8.3 Hz ) , 7.18 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.29 (lH, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (lH, d, J = 7.8 Hz ) , 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 8.59 (lH, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 548 (M + ), 261 (100). Análisis elemental como C28H35F3N4O2S Calculado: C 61.30; H 6.43; N 10.21; F 10.39 Encontrado. C 61.31; H 6.41; N 10.15; F 10.16.

Ejemplo 86 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluormetilbenzoxazol-2-iltio)etil]-piperazin-1-il]etil]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)-acetamida: Sea agregó carbonato de potasio (1.52 g, 11 mmoles) a una solución de 1 -(2-hidroxietil)piperazina (1.43 g, 11 mmoles) y 2-bromo-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxifenil)acetamida en acetonitrilo (50 ml) y la mezcla sea agitó a temperatura ambiente durante 12 horas La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó dei mismo. Los cristales crudos se recristaiizaron con acetona-hexano para proveer 2.5 g (rendimiento 69%) de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-hidroxiefenil)acetamida como agujas incoloras. En una solución de la acetamida (640 mg, 1.76 mmoles) en un solvente mezclado (10 ml) de metanol y acetonitrilo (1:4) se agregó por goteo N, N-diisopropiletilamina (0.43 ml, 2.46 mrnoles) y diazometano de trimetilsililo (1.23 ml, 2.46 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas. El residuo obtenido por evaporación del solamente se volvió alcalino agregando hidróxido de sodio 2N y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporo del mismo para proveer 550 mg (rendimiento 83%) de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2-6-diisopropil-4-metoxifeniI)a ceta mida como cristales incoloros. Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 85 usando acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidrox?etil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfeniI)-acetamida para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 122-123°C IR (KBr) crn-1: 3471, 3266, 2961, 1633, 1603. 1H-NMR (CDC13) d : 1.18 (12H, d, J = 7.0 Hz ) , 2.64-2.69 (4H, m) , 2.69-2.74 (4H, m) , 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.97 (2H, sept, J = 7.0 Hz), 3.19 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.81 (3H, s), 6.71 (2H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz ) 8.45 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 578 (M + ), 111 (100). Análisis elemental como C29H37F3N4O3S Calculado: C 60.19; H 6.44; N 9.68; F 9.85 Encontrado. C 60.43; H 6.49, N 9.63; F 9.57.

Ejemplo 87 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluormetilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]etil]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofeníl)acetamida: Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 85 usando 2-bromo-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)-acetamida en lugar de 2,6-diisopropilfenil)acetamida para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 116-117°C.

IR (KBr) crn-1: 3441, 3294, 1665, 1526, 1506. 1H-NMR (CDC13) d z 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (6H, d, J = 7.1 Hz), 2.46-2.69 (4H, s), 2.12-2.16 (4H, m) , 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.99 (1H, sept, J = 6.9 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.25 (1H, sept, J == 7.1 Hz ) , 3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.30 (lH, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.80 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 593 (M + ), 375 (100). Análisis elemental como C28H34F3N5O4S Calculado: C 56.65; H 5.77; N 11.80. Encontrado. C 56.66; H 5.86; N 11.75. Ejemplo 88 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(metiltio-6-metil-3-piridil)acetamida: Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 85 usando 2-bromo-N-(2,6-bis(metiltio)-6-metil-p¡rid¡na-3-il]-acetamida en lugar de 2,6-diisopropiIfenil)acetamida para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión' 153-155°C.

IR (KBr) cm'1: 3437, 3280, 1653, 1505. 1H-N R (CDC13) dz 2.42 (3H, s), 2.50 (3H, m) , 2.52 (3H, s), 2.65-2.70 (4H, ) , 2.73-2.78 (4H, m) , 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz ) , 3.19 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.67 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 8.55 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 571 (M + ), 354 (100). Análisis elemental como C2 H28 3N5?2S3 Calculado: C 50.42; H 4.94, N 12.25. Encontrado: C 50.49; H 4.98; N 12.14.

Ejemplo 89 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluormetilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(etiltio)-6-metiI-3-piridil]acetamida Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 85 usando 2-bromo-N-(2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridiljacetamida en lugar de 2,6-diisopropilfenil)acetamida para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 107-108°C.

IR (KBr) crn-1: 3438, 3298, 1702, 1505. 1H- MR (CDC13) Ó": 1.32 (3H, t, J = 7.3 HZ), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz ) , 2.47 (3H,s), 2.64-2.71 (4H, m) , 2.73-2.79 (4H, m) , 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.16 (2H, q, J = 7.3 Hz ) , 3.19 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.70 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (lH, d, J = 7.8 Hz ) , 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 8.52 (lH, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 599 (M + ), 538 (100). Análisis elemental como C26H32F3N5O2S3 Calculado: C 52.07; H 5.38; N 11.68. Encontrado: 52.16; H 5.43, N 11.59.

Ejemplo 90 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluormetilbenzoxazol-2-iItio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 85 usando 2-bromo-N-(2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridiljacetamida en lugar de 2,6-düsopropilfenil)acetamida para proveer el compuesto deseado como amorfos pálidos.

IR (KBr) cm'1: 3434, 3312, 1702, 1506. 1H-NMR (CDC13) d 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz ) , 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.46 (3H, s), 2.65-2.71 (4H, m) , 2.73-2.80 (4H, m) , 2.87 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.18 (2H, s), 3.50(1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.51 (2H, t, J= 7.0 Hz ) , 4.02 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 6.75 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (lH, d, J = 7.8 Hz ) , 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.51 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 627 (M + ), 111 (100).

Ejemplo 91 Preparación de 2-[4-[2-(7-trifluormetilbenzoxazol-2-iltio)propii]homopiperazin-1-il]-N-(2,6-d¡isopropilfenil)aceta ida Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 13 usando 2-mercapto-7-trifluorobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 77-79°C.

IR (KBr) crn-1: 3447, 3276, 1661, 1503. 1H-NMR (CDC13) d z 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz ) , 2.02 (2H, quint, J = 6.8 Hz ) , 2.68 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.74-2.78 (4H, m) , 2.92-2.96 (4H, m) , 3.02 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.35 (2H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz ) , 7.28 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz ) , 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 8.77 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 576 (M + ), 153 (100). Análisis elemental como C3oH39F3 ?2S Calculado: C 62.48; H 6.82; N 9.71; F 9.88. Encontrado: C 62.56; H 6.85; N 9.69; F 9.71.

Ejemplo 92 " Preparación de 2-[4-[2-(7-acetilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-iI]-etil]-N-(2,6-diisopropilfenil)-a ceta mida Se agregó ditiocarbonato de O-etil de potasio (241 mg, 1.5 mmoles) a una solución de 3-amino-2-hidroxiacetofenona (113 mg, 0.75 mmoles) en etanol (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se concentró, se agregó agua (20 ml) al mismo y la mezcla se ajustó a pH 3.4 con ácido clorhídrico diluido. La materia separada se recuperó por filtración y se secó calentándola a vacío para proveer 13 mg (rendimiento 92%) de 7-acetil-2-mercatpobenzoxazol como un sólido obscuro. Después de que, se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 7-acetil-2-mercatobenzoxazo! en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 137-139°C. IR (KBr) cm-1: 3432, 3291, 2961, 1688, 1505. 1H-NMR (CDC13) Ó": 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.64-2.69 (4H, m) , 2.73-2.77 (4H, m) , 2.78 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.01 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.23 (2H, s), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 7.82 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 8.60 (lH, br s) .

EIMS m/z (intensidad relativa): 522 (M + ), 314 (100). Análisis elemental como C29H38N403S Calculado: C 66.64, H 7.33; N 10.72; S 6.13 Encontrado: C 66.57, H 7.34; N 10.70; S 6 19.

Ejemplo 93 Preparación de 2-[4-[2-(7-acetiIbenzoxazol-2-iltio)etil] ipera zin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifen?l)acetam?da: Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 92 usando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-N(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 185-186°C. IR (KBr) crn-1: 3454, 3270, 2961, 1686, 1657. 1H- MR (CDC13) dz 1.19 (12H, d, J = 7.0 Hz), 1-43 (3H, s), 2.65-2.69 (4H, m) , 2.72-2.77 (4H, m) , 2.87 (2H, t, J - 6.7 Hz), 2.98 (2H, sept, J = 7.0 Hz), 3.21 (2H, s), 3.53 (2H, t, J = 6.7 Hz ) , 3.81 (3H, s), 6.71 (2H, s ) ., 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.77 (lH, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 8.46 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 552 (M + ), 318 (100).

Ejemplo 94 Preparación de 2-[4-[2-(7-acetilbenzoxazol-2-iltio)propil]homopiperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)acetamida: Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 13 usando 7-acetil-2-mercatopbenzoxazol en lugar de 2-mercaptoenzooxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 86-88°C.

(KBr) crn-1: 3425, 3303, 2960, 1687, 1658. 1H-NMR (CDC13) ó" : 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 1.87-1.93 (2H, ) , 2.00-2.06 (2H, m), 2.67-2.70 (2H, m) , 2.46-2.78 (7H, m) , 2.92-2.96 (4H, m) , 3.03 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.35 (2H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.75 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 550 (M + ), 84 (100). Análisis elemental como C31H42N4?3S Calculado: C 67.61, H 7.69; N 10.17, S 5.82 Encontrado: C 67.37; H 7.62; N 10.18; S 5.73. Ejemplo 95 Preparación de 2-[4-[2-(7-ter-butilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: El nitrato de acetilo mezclado con anhídrido de acetilo (1.35 g, 13.3 mmoles) con ácido nítrico fulminante (13.3 mmoles) a 0°C se agregó por goteo en una solución de 2-ter-butiifenol (2.00 g, 13.3 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) a -20°C seguido por agitación durante 5 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (60 g de gel de sílice; solvente desarrollado, hexano:acetona = 3: 1 ) para proveer 600 mg (rendimiento 23%) de 2-ter-butil-6-nitrofenol como cristales amarillos. Se agregó un catalizador de carbón de paladio al 10% (250 mg) a una solución del nitrofenol (316 mg, 1.62 mmoles) en elanoi 820 ml) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a vacío para proveer 260 mg (rendimiento 97%) de 2-amino-6-ter-butilfenol como cristales rojos. Se agregó ditiocarbonato de O-etilo de potasio (242 mg, 1.51 mmoles) a una solución de aminofenol (227 mg, 1.73 mmoles) en etanol (10 ml) seguido por ei calentamiento a reflujo durante 8 horas. Después se dejo enfriar, el solvente se evaporó a vacío y el residuo resultante se disolvió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de dosis saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó a partir del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetona = 4: 1 ) para proveer 124 mg (rendimiento 44%) de 7-ter-butil-2-mercaptobenzoxazol como cristales incoloros. Después de que. se Nevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 7-ter-butil-2-mercacptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazoi para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras.

Punto de fusión: 138-140°C. IR (KBr) c '1: 3431, 3286, 2961, 1664, 1503. 1H-NMR (CDC13) d 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 1.46 (9H, s), 2.63-2.68 (43, m) , 2.73-2.77 (4H, m) , 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz ) , 3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.22 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.14 (lH, "dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 7.18-7.23 (3H, m) , 7.29 (1H, t, J = 7.7 Hz ) , 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 8.61 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 536 (M + ), 263 (100). Análisis elemental como C3?H44N4O2S Calculado: C 69.37; H 8.26; N 10.44 Encontrado: C 60.53; H 8.21; N 10.41.

Ejemplo 96 Preparación de 2-[4-[2-(7-ter-butilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil)acetamida: Se llevaron a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 89 usando 7-ter-butil-2-mercatobenzoxazol en lugar de 2-mercapto-7-trif luormetilbenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 115-117°C.

IR (KBr) crn-1: 3430, 3327, 1699, 1504, 1479. 1H-NMR (CDCI3) d 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz ) , 1-46 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.65-2.70 (4H, m) , 2.76-2.81 (4H, m) , 2.87 (2H, t, J = 7.0 Hz ) , 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz ) , 3.16 (2H, q, J = 7.3 Hz ) , 3.-20 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.0 Hz ) , 6.70 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.54 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 587 (M + ), 381 (100).

Ejemplo 97 Preparación de 2-[4-[2-(5-cloro-7-isopropil-4-metilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: El nitrato de acetilo obtenido mezclando anhídrido de acetilo (1.12 g, 11 mmoles) con ácido nítrico fulminante (693 mg, 11 mmoles) a 0°C se agregó por goteo en una solución de 4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoi (1.84 g, 10 mmoies) en acetonitrilo (20 ml) a 0°C seguido por la agitación durante 50 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobres sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (80 g de gel de sílice, solvente en desarrollo, hexano:cloruro de metileno = 30:1 ? 10:1) para proveer 1.88 g (rendimiento 83%) de 4-cloro-6-isopropil-3-metil-2-nitrofenol como cristales amarillo pálido. Se agregó poco a poco Zinc (6.4 g, 98 mmoles) a una solución del compuesto nitro (1.88 g, 8.18 mmoles) en ácido acético (30 ml) con enfriamiento en hielo. Después de agitar durante 1 hora, la solución de reacción se diluyó agregaron acetato de etilo al mismo y la mezcla se filtró. El filtrado se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a partir del mismo para proveer 1.63 g (rendimiento 99%) de 2-amino-4-cloro-6-isopropil-3-metilfenol como aceite amarillo pálido. Se agregó ditiocarbonato de O-etilo de potasio (1.60 g, 10 mmoles) a una solución del aminofenol (1.60 g, 8.0 mmoles) en etanol (30 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y el solvente se evaporó. El residuo resultante se disolvió en agua, se acidificó a pH 3-4 agregando ácido clorhídrico 2N con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó al mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (70 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetona = 7 :1 ) para proveer 1.28 g (rendimiento 66%) de 5-cloro-7-isopropil-2-rnercapto- 4-metil-benzoxazol como agujas incoloras. Después de que, se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 5-cloro-7-isopropilo-2-mercapto-4-metiIbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazo! para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 162-163°C. IR (KBr) cm_1: 3436, 3290, 2963, 1660, 1505. 1H-NMR (CDC13) d z 1-21 (12H, d, J = 6.9 Hz ) , 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz ) , 2.52 (3H, s), 2.64-2.70 (4H, ) , 2.73-2.77 (4H, m) , 2.85 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.01 (2H, sept, J = 6.9 Hz ) , 3.22 (1H, sept, J = 6.9 Hz ) , 3.23 (2H, s), 3.48 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz ) , 8.61 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 570 (M + ), 330 (100). Análisis elemental como C3? H43CIN4O2S Calculado: C.65.18. H 7.59; N 9.81 Encontrado: c 65.19; H 7.59; N 9.83.

Ejemplo 98 Preparación de 2-[4-[2-(4,5,6-tpmetoxibenzoxazol-2-etiltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-di¡soprop¡lfeniI)acetamida: Se agregó ácido sulfanílico ( (1.0 g, 6.0 mmolee.) a una solución de carbonato de sodio (318 mg, 3 0 mmoles) én agua (5 ml) y se disolvió por calentamiento, se agregó a la misma una solución de nitrito de sodio (414 mg, 6.0 mmoles) en agua (1 ml) con enfriamiento en hielo y se agregó por goteo ácido c orhídrico concentrado (1.25 ml) para preparar una suspensión incolora. Se agregó 3,4-5-Trimetoxifenil (921 mg, 6.0 mmoles) a una solución de hidróxido de sodio (1.1 g, 27.5 mmoles) en agua (6 ml) y se disolvieron por calentamiento, después se agregó por goteo lentamente la suspensión preparada antes con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó a la misma hidrosulfito de sodio a 50°C hasta dar el olor rojo de la solución de reacción casi desapreció. La solución de reacción se dejó enfriar y se extrajo con éter tres veces y una vez con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó para dar 640 mg (rendimiento 64%) de 2-amino-3,4,5-trimetoxifenoi crudo. Se agregó ditiocarbonato de O-etilo de Potasio (32 mg, 2.0 mmoles) a una solución dei aminofenol (199 mg, 1.0 mmoles) en etanol (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó agua (30 ml) a la misma y la mezcla se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico diluido. La materia separada se recuperó por filtración, se :;ecó por calentamiento a vacío y se recristalizó de metanol, éter y hexano para proveer 155 mg (rendimiento 64% de 2-mercapto-4,5,6-trimetoxibenzoxazol como agujas moradas rojizas. Después de que, se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 1-mercapto-4,5,6-trimetoxibenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros Punto de fusión: 126-129°C (descomposición). IR (KBr) cm"1: 3433, 3254, 2960, 1663, 1486. 1H-NMR (CDClj) Ó": 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.62-2.67 (4H, m) , 2.72-2.77 (4H, m) , 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz ) , 3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, S), 3.88 (3H, s), 4.32 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.6 Hz),. 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.59 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 570 (M + ), 126 (100). . Análisis elemental como C30H42N4?5S Calculado: C 63.13; H 7.42, N 9.82; S 5.62 Encontrado: C 63.01; H 7.35; N 9.64; S 5.51 Ejemplo 99 Preparación de 2-[4-[2-(6,7-bis(metoxicarbonil)-benzoxazol-2-etiltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropiIfenil)acetamída: El nitrato de acetilo obtenido mezclando el anhídrido acético (3.6 g, 36 mmoles) con ácido nítrico fulminante (2.16 g, 36 mmoles) a 0°C se agregó por goteo en una solución de 3-hidroxiftalato de dimetilo (3.8 g, 18 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) a 0°C seguido por la agitación durante 40 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo. Una mezcla de 3:2 (4.34 g; rendimiento 94%) de 3-hidroxi-4-nitroftalato de dimetilo y 3-hidrox¡-6-nitroftalato de dimeülo como sólido amarillo. Este se usa en la siguiente reacción sin separación y purificación. Se agregó un catalizador de carbón de paladio 10% (2.5 g) a una solución de la mezcla de compuesto (4.3 g, 16.8 mmoles) en acetato de etilo (60 mi) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (50 ml), ditiocarbonato de O-etilo de potasio (1.76 g, 11.0 mmoles) se agregó a la misma y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento, el so vente se evaporó a vacío. El residuo se diluyó y se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhícrido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se cristalizó de éter para proveer 1.61 g (rendimiento 60%) de 6,7-bis(metoxicarbonil)-2- mercaptobenzoxazol como cristales amarillos. • Después de que, se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 6,7-bis(metoxicarbonil)-2- mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 186-187°C. IR (KBr) crn"1: 3312, 2963, 1733, 1718, 1660. 1H- MR (CDC13) d 10 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.60-2.78 (8H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.21 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.92 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz ) , 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.59 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 596 (M + ), 330 (100). Análisis elemental como C3?H oN4O6S Calculado: C 62.40; H 6.76; N 9.39; S 5.37 Encontrado: C 62.21; H 6.76; N 9.37; S 5.40. 20 Ejemplo 100 Preparación de 2-[4-[2-(6,7-bis(metoximetil)-benzoxazol-2- iltio]etii]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfen¡l)acetamida: Se agregó N,N-Düsopropiletilamina (4.39 g, 34.0 mmoles) a una solución de anhídrido 3-hidroxiftálico (5.0 g, 30.5 mmoles) en diclorometano (60 ml), después se agregó por goteo a la misma de éter de metilo de clorometilo (2.57 g, 32.0 mmoles) bajo enfriamiento con agua de hielo y la mezcla se regresó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después se agregó N , N-diisopropiletilamina 82.20 g, 17.0 mmoles) y clorometil metil éter (1.28 g, 16.0 mmoles) seguido por la agitación durante 1 hora. Después de la reacción, el solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua seguido por la extracción con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó para proveer 6.3 g (rendimiento 99%) de anhídrido 3-metoximetiloxiftálico como aceite incoloro. Después de que se agregó el hidruro de aluminio de litio (1.14 g, 30.0 mmoles) poco a poco a una solución de anhídrido 3-metoxímetiloxiftálico (3.0 g, 14.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhídrido (100 ml) bajo enfriamiento con agua de hielo y la mezcla se regresó a temperatura ambiente seguido por la agitación durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con éter (300 mi) y una solución acuosa saturada (3 ml) de cloruro de amonio se agregó a la misma seguido por agitación durante 1 hora. La solución de reacción se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para proveer 1.71 g (rendimiento 60%) de 3-metoximetiloxi-1 ,2-bencenod?metanol como aceite incoloro.

Se agregó hidruro de sodio (384 mg, 8.0 mmoles.) a una solución del diol preparado antes (714 mg, 3.6 mmoles) en formamida de dimetilo (10 ml) bajo enfriamiento con agua de hielo seguido por agitación durante 15 minutos. Después se ag-egó a la 5 misma yodometano (1.13 g, 8.0 mmoles) y la mezcla se regresó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con solución de cloruro de amonio saturado y s extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato d r 10 magnesio anhídrido y el solvente se evaporó a partir del mismo par proveer 810 mg (rendimiento 99%) de 1 ,2-bis(metoximetil)-3 metoximetiloxibenceno como aceite incoloro. Después se agregó ácido clorhídrico 2N (8 ml) a una solució del éter de metoximetilo preparado antes (810 mg) e tetrahidrofurano (12 ml) y se agitó a temperatura ambiente durant 12 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extraj con éter. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodi saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvent se evaporó a partir del mismo. El residuo se purificó por un cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice solvente en desarrollo, hexano:acetona = 10: 1 ) para proveer 480 m (rendimiento 73%) de 2,3-bis(metoximetil)fenol como aceite ncoloro. El nitrato de acetilo obtenido mezclando anhídrido acético (30 mg, 3.0 mmoles) con ácido nítrico fulminante (189 mg, 3.0 mmoies) o°C se agregó por goteo en una solución de 2,3-bis(metoximetil)feno (483 mg, 2.65 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) a 0°C seguido por la agitación durante 40 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua- y una solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo para proveer una mezcla 2:1 (329 mg; rendimiento 54%) de 2,3-bis(metoximetil)-6-nitrofenol y 2,3-bis(metoximetil)-4-nitrofenol como sólido amarillo. Esta se uso en la siguiente reacción en separación y purificación. Se agregó poco a poco Zinc (1.13 g, 17 mmoles) a una solución del compuesío nitro (329 mg, 1.44 mmoles) en ácido acético (5 ml) bajo enfriamiento con agua. Después de la agitación durante 40 minutos, ia solución de reacción se diluyó agregando acetato de etilo y la mezcla se filtró. El filtrado se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una so'ución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magresio y el solvente se evaporó a partir del mismo para proveer 276 mg (rendimiento 89%) de una mezcla de 2:1 de 2-amino-5,6-bis(metoximetil)fenilo y 4-amino-2,3-bis(metoximetil)fenol como aceite. Esto se usó para la siguiente reacción sin separación y purificación. Por lo tanto, se disolvió aminofenol(276 mg, 1.29 mnoles) en etanol (10 ml) y ditiocarbonato de O-etilo de potasio (228 mg, 1.42 mmoles) se agregó a la misma seguido por calentamiento a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó a vacío. El residuo se acidificó agregando ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (solvente en desarrollo, hexano:acetona = 5:3) para proveer 182 mg (rendimiento 59%) de 6,7-bis(metoximetíl)-2-mercaptobenzoxazol como sólido café pálido. Después de que, se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 6,7-bis(metoximetil)-2-mercaptobenzoxazol preparado antes en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 96-97°C. IR (KBr) cpT1: 3290, 2961, 1662, 1506, 1125. 1H-NMR (CDCI3) O : 1.20 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.60-2.78 (8H, ) , 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 (2H, S), 3.40 (6H, s), 3.48 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 4.63 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz ) , 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz ) , 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz ) , 8.60 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 568 (M + ), 330 (100).

Análisis elemental como C31H44N40 Calculado: C 65.46; H 7.80; N 9.85 Encontrado: C 65.41; H 7.75; N 9.71 Ejemplo 101 Preparación de 2-[4-[2-(6,7-bis(metoximetil)benzoxazol-2-etiltio) etil] pipe razin- 1-il] -N- (2, 4-bis(eti I tio)-6-metil-3-piridil)acetamida: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 89 usando 6,7-bis(metoxietil)-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 118-120°C. IR (KBr) crn-1: 3334, 2926, 1699, 1561, 1501. 1H-N R (CDC13) dz 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7-4 Hz}, 2.47 <:5H, s), 2.64-2.69 (4H, m) , 2.75-2.88 (4H, m) , 2.85 (2H, t, J = 7.0 Hz ) , 2.93 (2H, q, J = 7.4 Hz ) , 3.15 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.20 (2H, s), 3.40 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 <2H, t, J = 7.0 Hz), 4. (¡4 (2H, s>' 4.77 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 (1H, br s).

EIMS m/z (intensidad relativa): 619 (M + ), 381 (100). Análisis elemental como C-29H41N5O4S3 Calculado: C 56.19; H 6.67; N 11.30.

Encontrado: C 56.27; H 6.67; N 11.19.

Ejemplo 102 Preparación de 2-[4-[2-(7-h¡droximeti!benzoxazol-2-etiltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: Una solución 1.0M de hidruro de aluminio de diisobutilo en tolueno (10 ml) se agregó lentamente por goteo, bajo atmósfera de argón -78°C, en una solución de 2-mercapto-7-metoxicarbonilbenzoxazol (1.1 g, 5.0 mmoles) en THF (20 ml) seguido por agitación durante 30 minutos. A esta temperatura, una solución 1.0M de hidruro de aluminio de diisobutilo en tolueno (5 ml) se agregó lentamente por goteo. Seguido por la agitación durante 3(3 minutos. Después del enfriamiento, se agregó ácido c'orhídrico diluido a la mezcla de reacción para descomponer el hidruro de aluminio de diisobutilo excesivo, después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de ácido clorhídrico saturado y una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó del mismo. El producto crudo resultante se recristalizó a partir de hexano-acetona-metanol para proveer 848 mg (rendimiento 94%) de 7-hidroximetil-2-mercaptobenzoxazol como agujas incoloras. Después de que, se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en ei Ejemplo 1 usando 7-hidroxÍmetil-2-mercatobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros.

Punto de fusión: 138-139°C. IR (KBR) crn"1: 3331, 2962, 1657, 1507, 1427. 1H-NMR (d6-DMSO) dz 1.13 (12H, d, J=6.8 Hz), 2.55-2.65 (8H, ) , 2-79 (2H, t, J=6.8 Hz ) , 3.05 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.11 (2H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 4.74 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.90 (1H, t, J = 5.5 Hz ) , 7.12 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz ) , 7.45 ( 1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.77 (1H, br s), EIMS m/z (intensidad relativa): 510 (M + ), 316 (100). Análisis elemental como C28H38N O3S Calculado: C 65.85: H 7.50; N 10.97 Encontrado: C 65.77; H 7.64; N 10.84.

Ejemplo 103 Preparación de 2-[4-[2-[7-(pirazol-3-il)benzoxazol-2-iltíb]etil]piperaz¡n-1-iI]-N-(2.6-d¡¡soprop¡lfenil)acetamida: Dimetilacetal de dimetilformamida (146 mg, 1.2 mmoles) se agregó por goteo en una solución de 2-[4-[2-(7-acetilbenzoxazol-2-i!tio)etil]piperazin-1 -il]-N(2,6-diisopropilfenil)acetamida (214 mg, 0.4 mmoles) en DMF (15 ml), seguido por agitación 80°C durante 4 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con agua y solución de ácido clorhídrico diluido sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio para proveer 245 mg de 2-[4-[2[7-(3-dimetilaminoacriloilo)benzoxazol-2-iltio]etil]piperazin-1ir]-N-?2,6-diisopropilfenil)acetamida. A una solución de la enamir?a (245 mg, 0.4 mmoles) en metanol (6 ml) se le agregó ácido acético (123 mg, 2.05 mmoles) y monohidrato de hidrazina (102 mg, 2.05 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas la soiución de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y un solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (solvente en desarrollo, hexano:acetona = 5:3) para proveer 129 mg (rendimiento 58%) del compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 181-183°C. IR (KBR) cm"1: 3262, 2960, 2360, 1655, 1500. 1H -NMR (CDC13) dz 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.60-2.76 (8H, m) , 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.01 (2H, sept, J=6.8 Hz ) , 3.23 (2H, s), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 6.89 (1H, d, J = 2.2 Hz ) , 7.19 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (lH, t, J = 8.0 Hz ) , 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz ) , 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz ) , 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz ) , 8.62 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 546 (M + ), 342 (100).

Análisis elemental como C3oH38N602S Calculado: C 65.91; H 7.01; N 15.37 Encontrado: C 65.89; H 7.06; N 15.22.

Ejemplo 104 Preparación de 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-iltio)etiI]- iperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: Se agregó carbonato de potasio (16.6 g, 120.1 mmoles) a una solución de ácido 3-nitrosalicílico (10 g, 54.6 mmoles) en DMF (100 ml) y bromuro de bencilo (14.3 ml, 120.1 mmoles) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas y la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solventes e evaporó a partir del mismo para proveer 16.1 g (rendimientc 81%) de 2-benciloxi-3-nitrobenzoato de bencilo como aceite café. A una suspensión del compuesto de éster de bencilo (4.42 g, 12.2 mmoles) en etanol (30 ml) se agregó una solución acuosa (0 ml) de hidróxido de potasio (1.37 g, 24.4 mmoles) seguido por agitación a 50°C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, se lavó con éter, se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (90 g de gel de sílice, solvente en desarrollo, hexano:acetona:ácído acético = 25:25: 1 ) y los cristales crudos resultantes se recristalizaron con acetona-hexano para proveer 2.1 g (rendimiento 63%) de ácido 2-benciloxi-3-nitrobenzóico- como cristales incoloros. En una solución del ácido benzoico (2.1 g, 7.69 mmoles) en ter-butanol (70 ml) se agregó trietilamina (3.2 ml, 23.1 mmoles) en azida de difenilfosforilo (1.7 ml, 7.69 mmoles) con enfriamiento en hielo y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución cosa 2N de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 2N, agua y una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó a partir de la misma. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (90 g de gel de sílice, solvente en desarrollo, hexano:acetona = 5: 1 ) para proveer 1.61 g (rendimiento 61%) de N-ter-butoxicarbonil-2-benciloxi-3-nitroanüina como aceite amarillo pálido. En una solución del compuesto de anilina (1.41 g, 4.1 mmoles) en ácido trifiuoroacético (30 ml) se agregó por goteo tioanisol (4.8 rnl, 4. Mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, se neutralizó con una solución acuosa de 2N de hidróxido de sodio y una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gei de sílice (30 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano : acetona = 3:1) para proveer 430 mg (rendimiento 68%) de 2-amino-6-nitrofenol como cristales morados rojizos. A una solución del compuesto de fenilo (430 mg, 2.8 mmoles) en Etanol (30 ml) se le agregó ditiocarbonato de O-etilo de potasio (497 mg, 3.1 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acicificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó a partir del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (30 g de gel de sílice: soliente en desarrollo, cloroformo : metanol = 10 : 1) para proveer 381 mg (rendimiento 69%) de 2-mercapto-7-nitrobenzoxazol como cristales amarillos. Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 2-mercapto-7-nitrobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas amarillo pálido. Punto de fusión: 153-155°C.

IR- (KBr) c '1: 3437, 3226, 1662, 1532, 1505. 1H-NMR (CDC13) d z 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.65-2.70 (4H, m), 2.72-2.76 (4H, m) , 2.88 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.00 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 (lH, t, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz) , 8.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz) , 8.60 (1H, br s) . EIMS m/z (intensidad relativa): 525 (M + ), 125 (100). Análisis elemental como C27?35N5O4S Calculado: C 61.69, H 6.71; N 13.32 Encontrado: C 61.77, H 6.79; N 13.16.

Ejemplo 105 Preparación de 2-[4-[2-(6,7-nitrobenzoxazol-2-e ti ltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)a ceta mida Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 101 usando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-4-metoxifenil)acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetam¡da para proveer el compuesto deseado como agujas amarillo pálido. Punto de fusión: 165-166°C.

IR- (KBr) cm"1: 3271, 2963, 1659, 1600, 1534. 1H-NMR (CDC13) dz 1-19 (12H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.65 - 2.71 (4H, m) , 2.71-2.76 (4H, m) , 2-88 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 2.97 (2H, sept, J = 6.8' Hz ) , 3.20 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz } , 3.81 (3H, s), 6.71 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 7.9 Hz ) , 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.45 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 555 (M + ), 70 (100). Análisis elemental como C28H37N5?5S Calculado: C 60.52; H 6.71; N 12.60. Encontrado: C 60.49; H 6.71; N 12.58.

Ejemplo 106 Preparación de 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-etiltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 104 usando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(etiltio)-6-metiI-3-piridil]acetamida en lugar de 2-[4-(2-h id roxi etil) piperaz i n-1 -íi]-N-(2,6-di¡sopropiIfenil)acetamida para proveer el compuesto deseado como amorfos amarillo pálido. Punto de fusión: 50-52°C.

IR (KBr) cm_1: 3292, 2929, 2817, 1699, 1532. 1H-NMR (CDC13) d 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.4 Hz ) , 2.47 (3H, s), 2.64-2.70 (4H, m) , 2.72-2.77 (4H, m) , 2.88 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz ) , 3.54 (2H, t, J = 6.8 HZ ) , 3.16 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.19 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, br s).

Ejemplo 107 Preparación de 2-[4-[2-(6,7-nitrobenzoxazol-2-etiltio)etii]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(isopropiltio)-6-metil-3-piridil]acetamída Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 104 usando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-N-(2,4-bis(isopropiltio-6-metil-3-piridil]acetamida en lugar de 2,[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropiifenil)acetamida para proveer el compuesto deseado como amorfos amarillo pálido. Punto de fusión: 57-59°C.

IR {KBr) cm"1: 3299, 2962, 2818, 1702, 1559. 1H- MR (CDC13) d z 1.35 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz ) , 2.46 (3H, s), 2.64-2.69 (4H, -ni) , 2.72-2.76 (4H, ) , 2.89 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.18 (2H, s), 3.50 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.9 Hz'i, 4.02 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 6.75 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz) 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz ) , 8.50 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 604 (M + ), 409 (100).

Ejemplo 108 Preparación de 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-etiltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetam¡da: Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 104 usando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-N-(2,6-diisopropil-3-nitrofenil)acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropiifenil)acetamida para proveer el compuesto deseado como amorfos amarillo pálido. Punto de fusión: 70-72°C.

IR (KBr) cm_1: 3290, 2966, 2820, 1683, 1530. 1H-NMR (CDC13) dz 1.22 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.32 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.60-2.85 (8H, ) , 2.89 {2H, t, J=6.8 Hz ) , 2.99 (1H, sept, J = 6.5 HZ), 3.23 (2H, s), 3.26 (1H, sept, J = 7.2 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz ) , 8.79 (1H, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 570 (M + ), 321 (100).

Ejemplo 109 Preparación de 2-[4-[2-(5-cloro-7-isopropil-4-metilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,4-bis(etiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 97 usando 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-N-(2,4-b¡s(etiitio)-6-metil-3-piridil]acetam¡da en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 120-122°C.

IR (KBr) cpA: 3301, 2968, 1690, 1481, 1216." 1H-NMR (CDC13) Ó" : 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz ) , 1.35 (3H, .t, J = 7.3 Hz), 2.47 (3H, s), 2.66-2.71 (4H, m) , 2.75-2.81 (4H, m) , 2.86 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, s), 3.22 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.1 Hz ) , 6.70 (1H, s), 7.07 (1H, s), 8.53 (lH, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 621 (M + ), 368 (100). Análisis elemental como C29H4oClN5O2S3 Calculado- C 55.97; H 6.48; N 11.25. Encontrado: C 56.26; H 6.40; N 11.17.

Ejemplo 110 Preparación de 2-[4-[3-(5-cloro-isopropíl-4-metilbenzoxazol-2-iltio)propii]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropil-3-metoxifeníl)-acetamida: N,N-Diisopropiletilamina (512 mg, 3.97 mmoles) y una solución de diazometano de trim eti i si I i lo en hexano (2.0 M, 2.0 ml, 3.97 mmoles) se agregó a una solución de N-(2,6-diisopropil-3-hidroxifenil)-2-[4-(3-hidroxiprop¡l)p¡perazin-1 -iljacefamida ( 500 mg, 1.32 mmoles) en un solvente mezclado de metanol (8 ml) y acetonitrilo (12 ml) y la mezcla se agitó durante cuatro días. Después de la reacción, el solvente se evaporó El residuo se hizo básico agregando una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhíd'ido y el solvente se evaporó del mismo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, cloroformo: metanol = 10 : 1) para proveer 449 mg (rendimiento 87%) de N-(2-6-di¡sopropil-3-metox¡fenil)-2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]acetamida. A una solución de alcohol (150 mg, 0.38 mmoles) en THF (3 ml)~ se le agregó trietilamina (50 mg, 0.50 mmoies) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0.04 mmoles), después se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (53 mg, 0.46 mmoles) con enfriamiento en hielo y agitación, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó. El residuo resultante se disolvió en DMF (5 ml), después se agregaron 5-cloro-7-isopropil-2-mercapto-4-metiibenzoxazol (93 mg, 0.38 mmoles) carbonato de potasio (64 mg, 0.46 mmoles) y 18-corona-6 (10 mg, 0.04 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (solvente en desarrollo, cloroformo: metanol = 50 :1) y los cristales resultantes se recristalizaron con acetato de etilo-hexano para proveer 91 mg (rendimiento 39%) del compuesto deseado como cristales en polvo incoloros. Punto de fusión: 126-127°C. IR (KBr) c -1: 3288, 2962, 1663, 1501, 1491. 1H-KMR (CDC13) d z 1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.92 (2H, quint, J = 7.0 Hz), 2-50-2.60 (4H, m) , 2.52 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.70 - 2.79 (4H, m) , 2.92 (1H, sept, J = 6.9 Hz ) , 3.13 - 3.26 (2H, m), 3.21 (2H, s), 3.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.80 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz ) , 7.07 (1H, s) 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz ) , 8.59 (lH, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 616 (M + ), 139 (100).

Ejemplo 111 Preparación de 2-[4-[2-(2,6-diísopropil-3-metoxif eñil)-2-[4-[3-(7-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)propil]piperazin-1-¡l]acetamida Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 110 usando 2-mercapto-7-trifiuorometilbenzoxazol en lugar de 5-cloro-7-isopropii-2-mercapto-4-metilbenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales en polvo incoloros. Punto de fusión: 139-141°C.

IR (KBr) crn-1: 3278, 2960, 1664, 1506, 1332. 1H-NMR (CDC13) dz 1-17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1-30 (6H, d, J = 6.9 Hz ) , 2.06 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 2.50-2.60 (4H, m) , 2.55 (2H, t, J = 6.9 Hz ) , 2.71-2.78 (4H, m) , 2.92 (1H, sept, J = 6.9 Hz ) , 3.18 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.21 (2H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.80 (3H, s ) , 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz ) , 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.60 (1H, br s).

Ejemplo 112 Preparación de 2-[4-[2-(7-metiltiobenzoxazol-2-etiltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenii)-acetamida Se disolvió N-ter-Butoxicarbonil-2-benciloxi-3-nitroanilina (9.37 g, 27.2 mmoles) en metanol (150 ml), se agregó monoh.drato de ácido p-toluensulfónico (7.84 g, 45.5 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas. La solución de la reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetato de etilo = 6:1) para proveer 6.44 g (rendimiento 96.9%) de 2-benciloxi-3-nitroanilina corno aceite café amarillento pálido. A la nitroanilina resultante (5.80 g, 23. 7 mmoles) se e agregó ácido clorhídrico concentrado (10 mi) con enfriamiento en hielo, con agitación, una solución de nitrito de sodio (4.27 g, 61. 9 mrnoles) en agua (5 ml) se agregó por goteo en la suspensión resultante durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora en un baño de hilo, se ajustó a pH 7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después se agregó a la misma tiometóxido de sodio (2.00 g, 28.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Esta ee agitó a 80°C durante 10 minutos más, ia solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (150 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:benceno = 2:1) y los cristales crudos resultantes se " recristalización de acetato de etilo-hexano para proveer 0.87 g (rendimiento 19.8%) de 2-metiltio-6-nitrofenílo como agujas café amarillentas pálidas. Se disolvió el nitrofenol (290 mg, 1.57 mmoles) en ácido acético (13 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0.3 mí) y, bajo enfriamiento con agua, se agregó a la misma polvo de zinc (411 mg, 6.28 mmoles). La mezcla de agitó a temperatura ambiente djrapte 15 minutos, la solución de reacción se filtró y el filtrado se neutralizó cor) hidróxido de sodio 2N y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de .sodio anhícrido y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; sol/ente en desarrollo, hexano:acetato de etilo = 1:1) para proveer 230 mg (rendimiento 94%) de 2-amino-6-metiitiofenol como agujas café pálido. A una solución del compuesto de fenol (230 mg, 1.48 mmoles) en etanol (30 ml) se le agregó O-etilditiocarbonato de potasio (285 mg, 1.78 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, hexano:acetato de etilo = 2:1) para proveer 224 mg (rendimiento 77%) de 2-mercapto-7-metiltiobenzoxazol como cristales amarillos. Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo 1 usando 2-mercapto-7-metiltiobenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como agujas incoloras. Punto de fusión: 120-121°C.

IR'(KBr) cm"1: 3247, 2960, 1660, 1499, 1414. 1H-NMR (CDC13) Ó": 1.20 (12H, d, J = 7.0 Hz ) , 2.59 (3H, s), 2.60-2.78 (8H, m) , 2-85 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 3.00 (2H, sept, J = 7.0 Hz ) , 3.21 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.13-7.31 (5H, ) , 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz ) , 8.61 (lH, br s). EIMS m/z (intensidad relativa): 526 (M + ), 125 (100).

Ejemplo 113 Preparación de 2-[4-[2-(7-metanosuifonilbenzoxazol-2-etiltio)etil]piperazin-1-il]-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida: Se agregó tetrahidrato de perborato de sodio (650 mg, 4.16 mmoles) a una solución de 2-metiltio-6-nitrofenol (120 mg, 0.648 mmoles) en ácido acético (6 ml) y la mezcla se agitó a 55°C durante 4 horas. El residuo obtenido mediante la concentración de la solución de reacción se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice; solvente en desarrollo, cloroformo ? cloroformo: metano! = 50:1 ? cloroformo: metanol = 4:1), el residuo resultante se suspendió en ácido acético (12 ml), bajo enfriamiento con agua de hielo después se agregó a la misma zinc 8450 mg, 6.88 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (0.2 ml) y la mezcla se giró a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se neutralizó agregando una solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con cloroformo La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídpdo y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por una cromatografía de capa delgada preparativa (solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 10:1) para proveer 26 mg (rendimiento 21%) de 2-amino-6-metanosulfoniifenilo como aceite café. Se agregó O-etildítiocarbonato de potasio (67.3 mg, 0.420 mmoles) a una solución del compuesto de fenol (25.5 mg, 0.136 mmoles) en etanol (8 ml) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 9 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó ácido clorhídrico 1N al residuo hasta que el pH se volvió a 4 y la mezcla se extrajo con cloroformo la capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice (2.5 g de gel de sílice, solvente en desarrollo, cloroformo:metanol = 10:1) para proveer 29.4 mg (rendimiento 94.4%) de 2-mercapto-7-metanosulfonilbenzoxazol como sólido café. Este se recristalizó de metanol-cloroformo-éter para proveer cristales café pálido. Se llevó a cabo la misma reacción y tratamiento que en ei Ejemplo 1 usando 2-mercapto-7-metanosulfonilbenzoxazol en lugar de 2-mercaptobenzoxazol para proveer el compuesto deseado como cristales incoloros. Punto de fusión: 125-128°C.

IR (KBr) crn"1: 3449, 1660, 1503, 1426, 1322. 1H-NMR ( CDC13 ) d z 1.21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.66-2.71 (4H, m) , 2.74-2.81 ~(4H, ) , 2.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 3-00 (2H, sept, J = 6.8 Hz ) , 3.22 (2H, s), 3.26 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz ) , 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (lH, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 7.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.84 (lH, dd, J = 7.8, 1.2 Hz ) , 8.60 (1H, br s). Aplicabilidad Industrial. La presente invención ofrece un inhibidor de ACAT, un agente para la inhibición el transporte de colesterol intracelular, un agente con bajo contenido de colesterol en la sangre y un agente para suprimir la formación de espuma de macrófago que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) anterior o sales o solvatos de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para la terapia y prevención, un agente para terapia y prevención y un método para terapia y prevención de las enfermedades tales como hiperlipemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis cervical y cerebral, trastorno cerebrovascular, cardiopatía isquémica, arteriosclerosis coronaria, nefrosclerosis. nefrosclerosis arteriosclerótica, nefrosclerosis arteriocapilarmente esclerótica, nefrosclerosis maligna, enteropatía isquémica, oclusión aguda del vaso mesentérico, angina mesentérica crónica, colitis isquémica, aneurisma aórtica y arteriosclerosis obliterante (ASO).

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o sales o solvatos de la misma.
2. (En la fórmula, es un residuo divalente opcionalmente substituido de benceno, piridina, ciciohexano o naftaleno o es un grupo en donde Ar es un grupo arilo opcionalmente substituido; X es -NH-, átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y es -NRi-, átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona.
3. Z es una sola ligadura o -NR2-; R-t es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R2 es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; I es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; y n es un número entero de 0 a 3). 2. Un compuesto representado por la fórmula (II) o sales o solvatos de la misma. es un residuo divalente opcionalmente substituido de benceno, pirídina, ciciohexano o naftaleno o es un grupo
4. (En la fórmula, en donde X es -NH-, átomo de oxígeno o á omo de azufre; Y es -NR!-, átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; Z es una sola ligadura o -NR2-; Ar' es el grupo fenilo, piridilo o pirimidilo el cual puede substituirse con uno a cuatro grupos seleccionados del grupo de alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, grupo alquiltio inferior, grupo alquilsulfinilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alquilsuifoniloxi inferior, grupo acilo inferior opcionalmente substituido, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo aciloxi inferior opcionalmente substituido, grupo nitro, grupo de ácido fosfórico, grupo di-fosforiloxi de alcoxi inferior, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido y grupo alquilenodioxi; R-i es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido;
5. R2 es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; I es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; y n es un número entero de 0 a 3). 3. Un compuesto representado por la siguiente formula (ill) o sales o solvatos de la misma, misma.
6. (En la fórmula, X es -NH-, átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y es -NRr, átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; Z es una sola ligadura o -NR2-; Ar' es el grupo fenilo, piridilo o pirimidilo el cual puede substituirse con uno a cuatro grupos seleccionados del grupo de alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionaimente substituido, grupo alquiltio inferior, grupo alquilsulfinilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alquilsulfoniloxi inferior, grupo acilo inferior opcionalmente substituido, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo aciloxi inferior opcionalmente substituido, grupo nitro, grupo de ácido fosfórico, grupo di-fosforiloxi de alcoxi inferior, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido y grupo alquilenodioxi; Ri es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R2 es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R3, R y Rs son iguales o diferentes y son el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituico, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, grupo acilo inferior opcionalmente substituido, grupo alquiltio inferior, grupo alquilsulfinilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxialquilo, grupo de ácido fosfórico, grupo ciano, grupo nitro, grupo de sulfonamida, grupo amino opcíonalmente substituido, grupo aminoalquilo opcionalmente substituido, grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido o residuo heterocíclico; o cu lquiera de los dos de R3, R4 y R5 forman un grupo alquilenodioxi junto; I es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; y n es un número entero de 0 a 3). 4. Un compuesto representado por la fórmula (IV) o sales o solvatos de la misma (en la fórmula,
7. Es
8. X es -NH-, átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y es -NR!-. átomo de oxígeno, átomo de azufre, sulfóxído o sulfona; Z es una sola ligadura o -NR2-; Ar' es el grupo fenilo, piridilo o pirimidilo el cual puede substituirse con uno a cuatro grupos seleccionados del grupo de alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, grupo alquiltio inferior, grupo alquilsulfinilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alquilsulfoniloxi inferior, grupo acilo inferior opcionalmente substituido, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo aciloxi inferior opcionalmente substituido, grupo nitro, grupo de ácido fosfórico, grupo di-fosforiloxi de alcoxi inferior, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido y grupo alquilenodioxi; Ri es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcíonalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; R2 es el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo arilo opcionalmente substituido o grupo alquilo inferior de sililo opcionalmente substituido; Re, ?, Re', R7', Re", R7", Re'" y R7'" son iguales o diferentes y son el átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido, átomo, de halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxialquilo, grupo de ácido fosfórico, grupo de sulfonamida, grupo amino opcionalmente substituido, grupo aminoalquilo opcionalmente substituido, grupo alquilo inferior ele sililo opcionalmente substituido o residuo heterocíclico; o cualquiera de los dos de R6, R7, R6\ R7', R6", R7", Re'" y RJ" pueden formar un grupo alquilenodioxi; É30 I es un número entero de 0 a 15; m es un número entero de 2 ó 3; y n es un número entero de 0 a 3). 5. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto mencionado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o sales o solvatos de la misma. 6. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos mencionados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o sales o solvatos de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en donde la composición es un inhibidor de ACAT, un agente para la inhibición el transporte del colesterol intracelular, un agente con bajo contenido de colesterol en la sangre o un agente para la supresión de la formación de espuma del macrófago. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, 6 ó 7, en donde la composición es un agente para la terapia y prevención de hiperlipemia, arteriosclerosis, trastorno cerebrovascular, cardiopatía isquémica, enteropatía isquémica o aneurisma aórtica.
9. 9. El uso de un compuesto mencionado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o sales o solvatos a partir del mismo para ia preparación de un inhibidor de ACAT, un agente para la inhibición el transporte de colesterol intracelular, un agente con bajo contenido de colesterol en la sangre o un agente para la supresión de la formación de espuma del macrófago.
10. 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de ACAT, un agente para la inhibición el traneporte de coiesterol intracelular, un agente con bajo contenido de colesterol en sangre o un agente para la supresión de la formación de espuma del macrófago es un agente para la terapia y prevención de hiperlipemia, arteriosclerosis, trastorno cerebrovascular, cardiopatía isquémica, enteropatía isquémica o aneurisma aórtica. 11. Un método para la terapia de prevención de hiperlipemia, arteriosclerosis, trastorno cerebrovascular, cardiopatía isquémica, enteropatía isquémica o aneurisma aórtica administrando una cantidad efectiva de un compuesto mencionado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sales o solvatos de la misma, a un paciente que sufre de hiperlipemia, arteriosclerosis, trastorno cerebrovascular, cardiopatía isquémica, enteropatía isquémica o aneurisma aórtica. 12. Un método de terapia o prevención de acuerdo con la reivindicación
11. 11. en donde una cantidad efectiva se administra como un inhibidor de ACAT, un agente para la inhibición el transporte de colesterol intracelular, un agente con bajo contenido de colesterol en la sangre o un agente para la supresión de formación de espuma en el macrófago.