JP3614865B2 - 新規な環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

新規な環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は、新規な環状ジアミン構造を有するアゾール系化合物及びこれを含有する医薬組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、下記の一般式（Ｉ）
Figure 0003614865
（式中、
Figure 0003614865
は、置換基を有してもよいベンゼン、ピリジン、シクロヘキサン、又はナフタレンの２価残基、又は、基
Figure 0003614865
を示し、
Arは、置換基を有してもよいアリール基を示し、
Ｘは、−NH−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−NR1−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは、単結合又は−NR2−を示し、
R1は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
ｌは、０ないし15の整数を示し、
ｍは、２又は３の整数を示し、
ｎは、０ないし３の整数を示す。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物及びこれらの化合物からなる医薬組成物に関する。
背景技術
近年、生活水準の向上に基づく高カロリー、高コレステロールを含む欧米型食生活への変化ならびに人口の高齢化に伴い、高脂血症およびこれに起因する動脈硬化性疾患が急増してきており、これが一つの社会問題を呈している。これまでの高脂血症および動脈硬化症の薬物療法は主として原因となる血中の脂質を低下させることに重点が置かれており、動脈硬化病巣そのものを標的として治療するものではなかった。
アシル コエンザイム Ａ コレステロール アシルトランスフェラーゼ（ACAT）はコレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であり、コレステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たすものである。小腸上皮細胞において遊離コレステロールのエステル化を行うACAT酵素を阻害することは腸管からのコレステロールの吸収を阻害し、また、肝臓においてはACAT阻害に基づくコレステロールエステルの生成阻害が肝臓から血中への超低比重リポ蛋白質（VLDL）の分泌を抑制し、これらの結果により血中コレステロールの低下作用へとつながると考えられる。これまでのACAT阻害剤の多くはこれら小腸、肝臓のACAT酵素に作用させ、抗高脂血症剤として血中コレステロールの低下作用を期待するものであった。
例えば、米国特許第4,716,175号明細書には、2,2−ジメチル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）ドデカンアミドが、ヨーロッパ特許第372,445号公報には、N'−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル］−Ｎ−ヘプチルウレアなどがACAT阻害剤として記載されている。しかしながら、これまでの多くのACAT阻害剤は抗高脂血症剤として血中コレステロールの低下作用に重点を置き、その作用発現のための大量投与から臨床試験の段階で腸管出血、腸管障害、下痢や肝障害などの副作用が多発し、臨床開発を困難にしてきている。
そもそも動脈硬化症は血管の内膜肥厚と脂質蓄積という特徴的な病変であるが、最近の研究によると動脈硬化病巣の形成に中心的な役割を果たしているマクロファージの泡沫化を抑えることが動脈硬化病巣そのものの退縮が期待できるとされている。粥状動脈硬化症の病巣にマクロファージ由来の泡沫細胞（コレステロールエステルを脂肪滴として細胞内に貯蔵している）が観察され、このマクロファージの泡沫化が病変の進展に深く関わっているとされている。また、動脈硬化病変部位の血管壁のACAT活性が高くなっており、血管壁にコレステロールエステルが蓄積していることが報告されている（ギリーズ、P.J.等、Exp.Mole.Pathol.,44,329−339（1986））。
ACAT阻害剤によるコレステロールのエステル化の阻害は細胞内に遊離コレステロールを産みだし、これが高比重リポ蛋白質（HDL）により取り去られ肝臓に運ばれて（HDLによる逆転送）代謝されるので病変部位でのコレステロールエステルの蓄積が抑制されることが期待される。この結果、直接的な抗動脈硬化作用が得られると考えられる。ACATには小腸に存在するタイプと血管壁に存在するタイプの二つのサブタイプが存在することが報告されている（キヌーネン,P.M.等、Biochemistry 27,7344−7350（1988））が、これまでのACAT阻害剤の研究の多くは小腸、肝臓に存在するタイプの酵素を用いて行われていた（トモダH.等、J.Antibiotics 47,148−153（1994））。本発明者らは血管壁に存在するタイプのACAT酵素を選択的に阻害する薬剤がより副作用の少ない動脈硬化治療剤に成りうると考え、そのような阻害剤の合成、探索を行い、下記式（Ａ）で表される化合物が、ACAT酵素を選択的に阻害することを見出し特許出願した（特願平９−88660号及び同９−90146号出願明細書参照）。
Figure 0003614865
［式中のＡ、Ar、Ｘ及びＹは前記の本発明の式（Ｉ）中の定義と同じ意味を有し、Z'はＺ又は式−CR4'R5'−Ｚ−を示し（Ｚは前記の本発明の式（Ｉ）中の定義と同じ意味を有し、R4'及びR5'は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す）、n'は０ないし15の整数を示す。］
しかしながら、これらの化合物は脂溶性が高いため、経口吸収が良好でないこと、及び血漿中の持続時間が短いという欠点を有していた。
従って、経口吸収が改善され、血漿中に高い薬物濃度が長時間維持される化合物の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、この目的を達成するため研究を続けた結果、分子中に環状ジアミン構造を導入したアゾール系化合物が水に対する溶解性に富み、優れた生物学的活性を有することを見出した。したがって、本発明は、詳細には、次に示す一般式（Ｉ）、
Figure 0003614865
（式中、
Figure 0003614865
は、置換基を有してもよいベンゼン、ピリジン、シクロヘキサン、又はナフタレンの２価残基、又は、基
Figure 0003614865
を示し、
Arは、置換基を有してもよいアリール基を示し、
Ｘは、−NH−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−NR1−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは、単結合又は−NR2−を示し、
R1は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アリール基又は置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
ｌは、０ないし15の整数を示し、
ｍは、２又は３の整数を示し、
ｎは、０ないし３の整数を示す。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物が優れたACAT阻害作用を有すると共に優れた溶解特性を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明者等は、これらの分子中の環状ジアミン構造を有するアゾール系化合物が臓器選択的なACAT阻害作用及び細胞内コレステロール輸送阻害作用を有するとともに、経口吸収が改善され、血漿中に高い薬物濃度が長時間維持される化合物であることを見出した。これらの本発明の化合物は、優れた血中コレステロール低下作用を有する抗高脂血症剤として、さらにマクロファージ泡沫化抑制作用を有する動脈硬化症などの予防、治療剤として特に有用である。
したがって、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、治療上の有効な量の前記一般式（Ｉ）で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物の１種又は２種以上、及び、製薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物、及び、製薬上許容される担体を含有してなるACAT阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤を提供するものである。すなわち、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物、及び、製薬上許容される担体を含有してなる、高脂血症、動脈硬化症、頸部及び脳動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、冠状動脈硬化症、腎硬化症、動脈硬化性腎硬化症、細動脈硬化性腎硬化症、悪性腎硬化症、虚血性腸疾患、急性腸管膜血管閉塞症、慢性腸管アンギーナ、虚血性大腸炎、大動脈瘤、閉塞性動脈硬化症（ASO）などの疾患の治療、予防用の医薬組成物、これらの疾患の治療、予防剤、及び、これらの疾患の治療、予防方法を提供するものである。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち、より好ましい化合物として下記の一般式（II）
Figure 0003614865
（式中、
Figure 0003614865
は、置換基を有してもよいベンゼン、ピリジン、シクロヘキサン、又はナフタレンの２価残基、又は、基
Figure 0003614865
を示し、
Ｘは、−NH−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−NR1−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは、単結合又は−NR2−を示し、
Ar'は、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アシル基、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい低級アシルオキシ基、ニトロ基、リン酸基、ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、又は、アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を示し、
R1は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
ｌは、０ないし15の整数を示し、
ｍは、２又は３の整数を示し、
ｎは、０ないし３の整数を示す。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物、また、上記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうち、さらに好ましい化合物として次の一般式（III）
Figure 0003614865
（式中、Ｘは、−NH−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−NR1−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは、単結合又は−NR2−を示し、
Ar'は、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アシル基、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい低級アシルオキシ基、ニトロ基、リン酸基、ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、又は、アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を示し、
R1は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、リン酸基、シアノ基、ニトロ基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基、複素環残基、又は、R3、R4、R5のいずれか２個が一緒になってアルキレンジオキシ基を示し、
ｌは、０ないし15の整数を示し、
ｍは、２又は３の整数を示し、
ｎは、０ないし３の整数を示す。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物、又は、次の一般式（IV）、
Figure 0003614865
（式中、
Figure 0003614865
は、
Figure 0003614865
を示し、
Ｘは、−NH−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−NR1−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは、単結合又は−NR2−を示し、
Ar'は、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アシル基、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい低級アシルオキシ基、ニトロ基、リン酸基、ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、又は、アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を示し、
R1は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
R6、R7、R6'、R7'、R6''、R7''、R6'''及びR7'''は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、リン酸基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基、複素環残基、又は、２個が一緒になってアルキレンジオキシ基を示し、
ｌは、０ないし15の整数を示し、
ｍは、２又は３の整数を示し、
ｎは、０ないし３の整数を示す。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物が挙げられる。
したがって、本発明は前記一般式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）で表される化合物、その塩又は溶媒和物を含有してなる医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は前記一般式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）で表される化合物、その塩又は溶媒和物の１種又は２種以上の有効量、及び、製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、ACAT阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤として使用できるものであり、高脂血症、動脈硬化症、頸部及び脳動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、虚血性腸疾患、冠状動脈硬化症、腎硬化症、動脈硬化性腎硬化症、細動脈硬化性腎硬化症、悪性腎硬化症、虚血性腸疾患、急性腸管膜血管閉塞症、慢性腸管アンギーナ、虚血性大腸炎、大動脈瘤、閉塞性動脈硬化症（ASO）などの疾患の治療、予防剤として使用できるものである。
また、本発明は、ACAT阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤を製造するための、前記一般式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）で表される化合物、その塩又は溶媒和物の使用に関する。より詳細には、本発明のACAT阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤が、高脂血症、動脈硬化症、頸部及び脳動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、虚血性腸疾患、冠状動脈硬化症、腎硬化症、動脈硬化性腎硬化症、細動脈硬化性腎硬化症、悪性腎硬化症、虚血性腸疾患、急性腸管膜血管閉塞症、慢性腸管アンギーナ、虚血性大腸炎、大動脈瘤、閉塞性動脈硬化症（ASO）などの疾患の治療、予防剤である前記の使用に関する。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）で表される化合物、その塩又は溶媒和物の１種又は２種以上の有効量を、高脂血症、動脈硬化症、頸部及び脳動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、虚血性腸疾患、冠状動脈硬化症、腎硬化症、動脈硬化性腎硬化症、細動脈硬化性腎硬化症、悪性腎硬化症、虚血性腸疾患、急性腸管膜血管閉塞症、慢性腸管アンギーナ、虚血性大腸炎、大動脈瘤、閉塞性動脈硬化症（ASO）などの患者に投与することからなる、これらの疾患の治療・予防方法に関する。また、本発明は、前記一般式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）で表される化合物、その塩又は溶媒和物の１種又は２種以上の有効量を、ACAT阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤として、前記の患者にその有効量を投与することからなる、前記疾患の治療・予防方法に関する。
本発明の前記一般式（Ｉ）中の
Figure 0003614865
は、置換基を有してもよいベンゼン、ピリジン、シクロヘキサン、又はナフタレンの２価残基を示す場合は、隣接する窒素原子及び置換基Ｘで示される原子、並びに環上の炭素原子と共同して縮合環系を形成する。また、この基が、次式、
Figure 0003614865
を示す場合には、単環のアゾール類を形成することになる。
これらのベンゼン、ピリジン、シクロヘキサン、又はナフタレンの２価残基は、無置換であってもよいが、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基で置換されていてもよい。これらの中の、ベンゼン又はピリジンの２価の残基が好ましい。
ベンゼンの２価残基としては、次式、
Figure 0003614865
（式中、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、リン酸基、シアノ基、ニトロ基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基、複素環残基、ハロゲン化低級アルキル基、又は、R3、R4、R5のいずれか２個が一緒になってアルキレンジオキシ基を示す。）
で表される基が好ましい。
また、ピリジンの２価残基としては、ピリジンの２価の残基の選び方と隣接するアゾール環との結合位置により次式
Figure 0003614865
（式中、R6、R7、R6'、R7'、R6''、R7''、R6'''及びR7'''は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、リン酸基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基、複素環残基、又は、２個が一緒になってアルキレンジオキシ基を示す。）
で表される基が好ましい。
本発明の各一般式中で使用される基について説明する。
「アリール基」としては、六員の芳香族炭化水素基を有する基、又は、異項原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を１〜３個含有する置換基を有してもよい５〜７員の複素環式基を有する基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジル基などが挙げられる。好ましいアリール基としては、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基が挙げられる。
これらのアリール基は、本発明の化合物の特性に影響を与えない官能基で置換されていてもよい。アリール基の置換基としては、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、リン酸基、ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基、スルホンアミド基、アミノ基、置換基を有するアミノ基、又は、アルキレンジオキシ基などが挙げられ、特に好ましい基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、リン酸基、スルホンアミド基、アミノ基、置換基を有するアミノ基、又は、アルキレンジオキシ基などが挙げられる。これらの置換基は、アリール基中に１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個有することができる。
「低級アルキル基」としては、炭素数１〜８、好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が特に好ましい。
「アルキル基」としては、炭素数１〜15、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、等が特に好ましい。
「低級アルコキシ基」としては、上記の低級アルキル基からなるアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などが挙げられる。
「アルキレンジオキシ基」としては、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基を有するものであり、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジメチルメチレンジオキシ基などが挙げられる。
「低級アルキルチオ基」としては、上記の低級アルキル基からなるアルキルチオ基が好ましく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基などが挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル基」としては、上記の低級アルキル基からなるアルキルスルフィニル基が好ましく、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉ−プロピルスルフィニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」としては、上記の低級アルキル基からなるアルキルスルホニル基が好ましく、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉ−プロピルスルホニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニルオキシ基」としては、上記の低級アルキル基からなるアルキルスルホニルオキシ基が好ましく、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉ−プロピルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「低級アシル基」としては、上記の低級アルキル基からなるアルキルカルボニル基が好ましく、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基などが挙げられる。
「低級アシルオキシ基」としては、上記の低級アルキル基からなるアルキルカルボニルオキシ基が好ましく、例えば、アセチルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、ｉ−プロピルカルボニルオキシ基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、上記の低級アルキル基にオキシカルボニル基が結合したものが好ましく、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
「ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基」としては、上記の低級アルキル基からなるジ低級アルコキシホスホリルオキシ基が好ましく、例えば、ジメトキシホスホリルオキシ基、ジエトキシホスホリルオキシ基、ジｎ−プロピルホスホリルオキシ基、ジｉ−プロピルホスホリルオキシ基などが挙げられる。
これらの基の中の低級アルキル基又はアルキル基の水素原子は必要に応じて他の置換基で置換されていていてもよく、これらの置換基としては、水素基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基などが挙げられる。これらの置換基で置換される場合には、置換基は１個であってもよいが、２個以上の複数種の置換基で置換されていてもよい。置換基を有する基としては、例えば、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、アミノ低級アルキル基などがある。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が好ましい。
置換基を有してもよいシリル低級アルキル基の低級アルキル基としては、前記した低級アルキル基であり、シリル基の置換基としては前記した低級アルキル基やアリール基、又は、ベンジル基、フェネチル基のような炭素数７〜20、好ましくは７〜12のアラルキル基などが挙げられる。例えば、トリメチルシリルメチル基、ジメチルフェニルシリルメチル基などが挙げられる。
置換基を有してもよいアミノ基は、遊離のアミノ基であってもよいが、１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。アミノ基の置換基としては、上記のような低級アルキル基；フェニル基、ナフチル基のような前記したアリール基；ベンジル基、フェネチル基のような炭素数７〜20、好ましくは７〜12のアラルキル基などが好ましく、これらの芳香環はさらに上記のような低級アルキル基、低級アルコキシ基などで置換されていてもよい。また、アミノ基の２個の置換基が一緒になってアミノ基の窒素原子と共に５〜７員の環を形成してもよい。この環の中の１個以上の炭素原子は、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置換されていてもよい。このような環を形成したアミノ基としては、例えば、モルホリノ基、ピペラジノ基、ピロリジノ基などが挙げられる。さらにこれらの環は他の置換基で置換されていてもよい。
置換基を有してもよいアミノアルキル基におけるアルキル基としては、前記したアルキル基が挙げられ、アミノ基としては前記した置換又は無置換のアミノ基が挙げられる。
複素環残基としては、異項原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を１〜４個含有する５〜７員の飽和又は不飽和の複素環式基の残基であり、例えば、テトラゾリル基などを挙げることができる。これらの複素環残基は１個以上の置換基を有していてもよく、これらの置換基としては、前記したアルキル基の置換基と同様なものが挙げられる。
また、一般式（Ｉ）中のｌは０〜15、好ましくは１〜15,より好ましくは１〜10、さらに好ましくは２〜５の整数であり、ｎは０〜３、好ましくは１〜３の整数を示す。
本発明の化合物（Ｉ）の酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及び、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩などがあげられる。
また、溶媒和物としては、製造時、精製時などに用いた溶媒、例えば、水、アルコールなどが付加したものであり、ACAT阻害作用などに悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されるものではない。溶媒和物としては水和物が好ましい。
発明を実施するため最良の形態
化合物（Ｉ）は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。
1. Ｚが単結合を示す化合物の製法
（１） 次に示す反応式に従って、一般式（Ｖ）で示されるアリールアミン類と一般式（VI）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体、例えば、酸ハロゲン化物と反応させると、一般式（VII）で示されるアミド誘導体が得られる。得られた一般式（VII）で示される化合物に、一般式（VIII）で示される環状ジアミン化合物を反応させると、一般式（IX）で示される一級アルコール誘導体が得られる。得られたアルコールをメシル化、トシル化等を行なって、反応性誘導体（Ｘ）を得、次いでこのものに一般式（XI）で示される化合物を反応させると、目的のＺが単結合を示す化合物（I'）を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次のとおりである。
Figure 0003614865
（式中、R8及びR10は脱離基を、R9は水酸基又はカルボキシル基の反応性誘導体残基を示す。）
化合物（Ｖ）と化合物（VI）の反応は、通常のペプチド合成に用いられている方法を適用することができる。一般式（VI）中の脱離基R8としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子などが、R9が示すカルボキシル基の反応性誘導体の残基としてはメシル基、トシル基、酢酸、ビバロイル酸などの酸無水物残基などが好ましい。この反応は、例えば、縮合剤の存在下に両化合物を溶媒中で反応させることによって目的化合物が得られる。縮合剤としては、例えば１−（3'−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（WSC）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）などを単独で用いてもよいが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などを組み合わせて使用することもできる。溶媒としては、特に制限はないが、例えばジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（THF）、トルエン等を単独又は組み合わせて使用することができる。
反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般には０〜100℃、好ましくは室温付近で、１〜30時間、好ましくは10〜20時間反応させることによって終了する。また、化合物（VI）として反応性の高いカルボン酸ハロゲナイドを使用するときは、例えば、化合物（Ｖ）と反応物（VI）を塩基、例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、又は、Ｎ−メチルモルホリンの存在下に通常の方法で反応させることができる。
上記の方法で得られた化合物（VII）と化合物（VIII）との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で行なうことができる。溶媒としては前記の様なものを使用でき、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類などの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩基を使用することができる。
得られた化合物（IX）に、例えばメシル化、トシル化等のスルホニル化反応を行なうことにより化合物（Ｘ）が得られる。スルホニル化反応は通常の方法を利用できるが、例えば塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、メタンスルホニルフルオリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのスルホン酸エステル化剤を用いる方法が好ましい。化合物（IX）とスルホン酸エステル化剤を溶媒中で塩基の存在下、又は非存在下で反応させることによって、化合物（Ｘ）が得られる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなどが挙げられ、塩基としては前記したものが挙げられる。
上記の方法で得られた化合物（Ｘ）と化合物（XI）の反応は上記第２工程の方法に準じて行なうことができる。
（２）また、次式に示す反応に従って、一般式（VIII）で示される化合物の水酸基をスルホニル基などの脱離基で置換した化合物（XII）と、一般式（XI）で示される化合物を反応させて、一般式（XIII）で示される化合物が得られる。得られた環状ジアミン誘導体（XIII）に、一般式（VII）で示される化合物を反応させると、目的のＺが単結合を示す化合物（I'）が得られる。
Figure 0003614865
（式中、R8及びR10は、脱離基を示す）
化合物（VIII）から化合物（XII）を製造する工程は、前記（１）の第３工程を適用することができる。
得られた化合物（XII）と化合物（XI）との反応は、前記（１）の最終工程に準じて行なうことができる。
得られた化合物（XIII）と化合物（VII）との反応は、前記（１）の第２工程に準じて行なうことができるが、化合物（XIII）を酸付加塩としてから本反応を行なうことが好ましい。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を用いることが特に好ましい。
2. Ｚが単結合を示し、ｎが２を示す化合物の製法。
次式に示す反応に従って、Ｚが単結合を示し、ｎが２を示す化合物（Ｉ″）を製造することができる。
Figure 0003614865
（式中、R9は水酸基又はカルボキシル基の反応性誘導体残基を、R10は脱離基を、R11はアミノ基の保護基を示す。）
化合物（VIII）の二級アミンを基R11で保護した後、水酸基をスルホニル基などの脱離基で置換すると化合物（XIV）を得る。アミンの保護基としてはtert−ブトキシカルボニル基が好ましい。得られたＮ−保護化合物に、前記１の（１）の第４工程の方法に準じた方法を適用すると、化合物（XV）が得られ、次いで酸等により、脱保護基すると化合物（XVI）が得られる。
一方、化合物（Ｖ）に化合物（XVII）又はカルボン酸の反応性誘導体を反応させると、化合物（XVIII）が得られる。この反応は、前記１の（１）の第１工程の反応に準じて行なうことができる。
得られた化合物（XVI）と化合物（XVIII）を溶媒中でマイケル反応に付すことにより目的化合物（I''）が得られる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類の他、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどを単独で又は組み合わせて用いることができる。反応条件は、用いる原料によって異なるが、一般には０〜100℃、好ましくは溶媒の沸点付近で、１〜100時間、好ましくは24〜72時間反応させることによって、目的化合物を収率良く得ることができる。
3. Ｚが基−NR2−を示す化合物（I'''）の製造法
Ｚが基−NR2−を示す場合の一般式（Ｉ）で示される化合物は種々の方法で製造しうるが、次の反応式で示される方法で製造することができる。
Figure 0003614865
（式中、R9は水酸基又はカルボキシル基の反応性誘導体残基を、R8は脱離基を、R10は脱離基を示す。）
一般式（XIX）で示される化合物と、一般式（VI）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物を反応させると、一般式（XX）で示されるアミド誘導体が得られる。反応は、前記１の（１）の第１工程に準じて行なうことができる。
一般式（XX）で示されるアミド化合物と、一般式（VIII）で示される環状ジアミン−アルコール化合物とを反応させると、一般式（XXI）で示されるアミド誘導体が得られる。反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で行なうことができる。溶媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリルなどが特に好ましい。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類などの無機塩基の使用が好ましい。
得られる化合物（XXI）を還元すると、一般式（XXII）で示される化合物が得られる。
反応は、溶媒中、水素化還元剤を用いて行なうことができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、トルエンなどが使用でき、還元剤としては、例えばリチウム水素化アルミニウム、水素化アルミニウム、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムなどが使用できる。
得られるアミド化合物（XXII）に、一般式（XXIII）で示されるイソシアン誘導体を反応させると、一般式（XXIV）で示されるウレア誘導体が得られる。両化合物を溶媒中で０〜100℃、好ましくは室温付近で、数分数時間反応させることにより目的化合物（XXIV）が得られる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが使用できる。
得られる一般式（XXIV）で示されるウレア誘導体の水酸基をスルホン酸エステル化して化合物（XXV）を得、次いでこの化合物に一般式（XI）で示される化合物を反応させると、目的のＺが−NR2−を示す化合物（Ｉ″′）が得られる。反応は、前記１の（１）の第３工程及び第４工程に準じた方法を適用することができる。
4. その他の方法によるAr上に置換基を有する化合物（Ｉ）の製造法
以上の方法の他に、本発明の化合物の主骨格を製造した後にアゾール側又はアリール基側の各置換基を製造する方法もある。これらの置換基を生成させる方法としては公知の方法が使用できるが、以下にそのいくつかを例示する。
（１）Ar上にＮ−低級アルキルアミノ基を有する化合物の製造法
化合物（Ｉ）の中でAr上にＮ−低級アルキルアミノ基を有する化合物は、化合物（Ｉ）の中、Ar上にニトロ基を有する化合物のニトロ基を還元することによってアミン化合物を得、これをＮ−低級アルキル化することにより製造することができる。
ニトロ基の還元は酢酸エチル、エタノールなどの不活性溶媒中、パラジウム−炭素又はラネーニッケルなどを触媒とし、水素添加することによって行うことができる。又、酢酸、塩酸などの酸性溶媒中で亜鉛、スズ、鉄などの金属による還元によってもニトロ基をアミノ基へ変換することができる。
さらに、アミン化合物のＮ−低級アルキル化は、アミン化合物に溶媒中塩基の存在下、低級アルキル硫酸、ハロゲン化低級アルキルなどを反応させることにより行うことができ、生成するＮ−モノ及びジアルキル化合物の混合物からそれぞれを単離することができる。特に、N,N−ジメチルアミノ基を有する化合物はアミン化合物をClarke−Eschweiler反応に処することにより得られる。即ち、アミノ化合物にホルムアルデヒドを反応してシッフ塩基とした後、これを還元することによりＮ−モノメチルアミノ化合物に変換し、これにさらにホルムアルデヒドを反応させた後、還元することによりN,N−ジメチルアミノ基を有する化合物を製造することができる。
Ｎ−低級アルキル化反応に用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウムなどの水素化金属類、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩基を使用することができる。
溶媒としては、アセトン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びこれらの混合溶媒などが好ましい。反応は20〜150℃で、0.1〜20時間、好ましくは、50〜130℃で１〜５時間で終了する。
Clarke−Eschweiler反応で使用する溶媒としては、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ギ酸、酢酸及びこれらの混合溶媒などが好ましい。また、還元剤としては、ギ酸を溶媒と兼ねて用いるか、もしくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを酸性溶媒中で用いることができる。
（２）Ar上に低級アルキルチオ基を有する化合物の製造法
化合物（Ｉ）の中でAr上に低級アルキルチオ基を有する化合物は、化合物（Ｉ）の中、Ar上にアミノ基を有する化合物をジアゾ化し、これにジ低級アルキルジスルフィド又は低級チオアルコキシドを反応させることにより製造することができる。具体的には、対応するアミン化合物をジ低級アルキルジスルフィドの溶液中で亜硝酸アミルなどでジアゾ化し、加熱分解する（特開平10−025281号）か又はアミン化合物を酸性溶液中、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、ナトリウム低級チオアルコキシドの水溶液中で加熱反応することによって製造することができる。
（３）Ar上に低級アシルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基及びジ低級アルコキシホスホリルオキシ基を有する化合物の製造法
化合物（Ｉ）中でAr上に低級アシルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基及びジ低級アルコキシホスホリルオキシ基を有する化合物は、化合物（Ｉ）の中、対応するアミン化合物をジアゾ化し、水溶液中で加熱分解することによってヒドロキシ化合物に変換した後、これをそれぞれ低級アシル化、低級アルキル化、低級アルキルスルホニル化、ジ低級アルコキシホスホリル化することにより製造することができる。
ヒドロキシ化合物は対応するアミン化合物を希硫酸溶液中で亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、生成されたジアゾニウム塩の水溶液を沸騰水に注ぎ、加熱分解することによって製造することができる。
低級アシルオキシ化合物は、対応するヒドロキシ化合物に溶媒中塩基の存在下、酸ハロゲナイド、酸無水物などを反応させることにより製造することができる。具体的には、ヒドロキシ化合物にピリジン溶媒中、塩化アセチルを反応させることにより製造することができる。
低級アルコキシ化合物は、対応するヒドロキシ化合物に溶媒中塩基の存在下、低級アルキル硫酸、ハロゲン化低級アルキルなどを反応させることにより製造することができる。具体的には、ヒドロキシ化合物にジメチルホルムアミド溶媒中、水素化ナトリウムを反応させ、次いでハロゲン化低級アルキルを反応させることにより製造することができる。又、ヒドロキシ化合物に溶媒中塩基の存在下、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンなどを反応させることによっても製造することができる。
低級アルキルスルホニルオキシ化合物は、対応するヒドロキシ化合物に溶媒中塩基の存在下、低級アルキルスルホン酸ハロゲナイド、低級アルキルスルホン酸無水物などを反応させることにより製造することができる。具体的には、ヒドロキシ化合物にテトラヒドロフラン溶媒中、トリエチルアミンの存在下、塩化メタンスルホニルを反応させることにより製造することができる。
ジ低級アルコキシホスホリルオキシ化合物は、対応するヒドロキシ化合物に溶媒中塩基の存在下、ジ低級アルキルリン酸ハロゲナイドを反応させことにより製造することができる。具体的には、ヒドロキシ化合物にジメチルホルムアミド溶媒中、水素化ナトリウムを反応させ、次いで塩化ジアルキルリン酸を反応させることにより製造することができる。
（４）Ar上にヒドロキシ基とニトロ基を有する化合物の製造法
化合物（Ｉ）の中でAr上にヒドロキシ基とニトロ基を有する化合物は、ヒドロキシ化合物に不活性溶媒中、硝酸もしくは、硝酸アセチルを反応させることにより製造することができる。具体的には、ヒドロキシ化合物にアセトニトリル溶媒中、硝酸アセチルを反応させることにより製造することができる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で酸付加塩とすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもある。
上記方法によって得られる化合物の具体例を表１〜19に例示する。
Figure 0003614865
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本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、ACAT阻害作用及び／又は細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高脂血症治療剤又は動脈硬化治療剤などとして医療分野で有用である。特に、本発明の化合物は、血管壁に存在するタイプのACAT酵素を選択的に阻害する作用を示すことから、非選択的なACAT阻害剤に比べて副作用が少ないこと、更に水溶性を示すことから経口吸収の改善が期待され、医薬の有効成分として好ましい。
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その酸付加塩又は溶媒和物を有効成分とするものであり、この有効成分を単独で又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、希釈剤などの担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等の剤型とすることができる。
これらの製剤は公知の方法で製造することができる。例えば経口投与用製剤とする場合には、一般式（Ｉ）で表される化合物を澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤：結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤：タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤：軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤などを適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物は、経口投与又は非経口投与により投与される。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、一般式（Ｉ）で示される化合物として、通常成人の場合、１日１〜1000mg、好ましくは５〜200mgを１〜３回に分けて投与するのが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物のACAT阻害作用等を次に示す実験例で試験した。
実験例１
ACAT阻害作用
１％コレステロール食で８週間飼育したウサギの胸部大動脈から定法によってミクロソームを調製し、0.15Mリン酸緩衝液（pH7.4）に懸濁して酵素溶液とした。小腸由来の酵素溶液は正常食のウサギ小腸から調製した。ACAT阻害活性の測定はJ.G.ハイダー（J.Lipid Res.,24,1127−1134,1983）の方法を改変して行った。すなわち、14C−Oleoyl−CoA（40μＭ、60000dpm）及びウシ血清アルブミン（2.4mg/ml）を含む0.15Mリン酸緩衝液（pH7.4）88μｌにジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した試験化合物２μｌを添加し、37℃で５分間インキュベートした。この液に酵素溶液10μｌを加えて37℃で５分間（小腸は３分間）反応した後、クロロホルム／メタノール（2/1）3ml及び0.04N塩酸0.5mlを加えて反応を停止し、脂質を抽出した。溶媒層を濃縮乾固したのち、ヘキサンに溶解してTLCプレート（メルク社製）にスポットした。ヘキサン：エーテル：酢酸（75:25:1）で展開した。生成したコレステロールエステル画分の放射活性をBAS2000（富士フィルム社製）で測定し、DMSOのみを添加したコントロールとの対比計算よりIC50値を求めた。結果を表20に示した。
Figure 0003614865
これらの試験の対照化合物として下記化合物を同様な方法で試験した結果も表20及び表21に示されている。
対照化合物（１）:5−［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル）−2H−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−2,2−ジメチル−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド（WO92/09582に記載の化合物）
対照化合物（２）：（＋）−（Ｓ）−２−［５−（3,5−ジメチルピラゾール−１−イル）ペンタスルフィニル］−4,5−ジフェニルイミダゾール（ヨーロッパ特許第523941号に記載の化合物）
対照化合物（３）:N−（2,2,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキサン−４−イルカルボニル）−β−アラニン２（Ｓ）−［N'−（2,2−ジメチルプロピル）−N'−ノニルウレイド］−１（Ｓ）−シクロヘキシルエステル（ヨーロッパ特許第421441号に記載の化合物）
対照化合物（４）：［５−（4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル］−Ｎ−ヘプチル−２−ベンゾオキサゾールアミン（WO93/23392に記載の化合物）
対照化合物（５）:6−（ベンゾキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミド（特願平９−88660号の実施例８に記載の化合物）
実験例２
J774細胞及びHepG2細胞におけるACAT阻害作用（抗泡沫化作用）
J774細胞又はHepG2細胞を24穴プレートに播種し、J774細胞はDMEM,HepG細胞はMEM培養液（それぞれ10％牛胎児血清を含む）を用い、37℃、５％CO2インキュベーターにて24時間培養した。10μg/mlの25−OHコレステロール及び検体を含む各培養液0.5mlに交換後さらに18時間培養した。培地を除きPBSで２回洗浄後1.5mlのヘキサン：イソプロパノール（3:2）で抽出し濃縮乾固した。抽出物を0.2mlの10％Triton Ｘ−100を含むイソプロパノールに溶解し、総コレステロール（TC）及び遊離コレステロール（FC）をそれぞれコレステロールＥテストワコー（和光純薬工業）、遊離コレステロールＥテストワコー（和光純薬工業）で測定した。細胞の抽出残渣を、0.25mlの2N NaOHに37℃、30分で可溶化し、BCA Protein Assay Reagent（Pierce）で蛋白量を測定した。TCとFCの差から蛋白あたりのコレステロールエステル量を算出し、コントロールとの対比計算からIC50値を求めた。結果を表21に示した。
Figure 0003614865
実験例３
崩壊試験
本発明化合物及び対照化合物として先に出願した特願平９−88660号（以下、Ａという。）及び特願平９−90146号（以下、Ｂという。）に記載の化合物を、日本薬局方の崩壊試験第一液に懸濁し、２時間振り混ぜた後、１時間室温に放置し、0.45μｍのメンブランスフィルターで濾過した。この濾過とメタノールとの等量混液の吸光度を測定し、前もって求めたε１％1cm値より溶解度を算出した。結果を表ZZに示した。
対照化合物（５）〜（８）として、前記Ａ及びＢに記載の次の化合物を使用した。
対照化合物（５）:6−（ベンゾキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミド（Ａの実施例８に記載の化合物）
対照化合物（６）:6−（ベンゾキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド（Ａの実施例５に記載の化合物）
対照化合物（７）:6−［５−（N,N−ジメチルアミノメチル）ベンゾキオサゾール−２−イルチオ］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド（Ｂの実施例37に記載の化合物）
対照化合物（８）:6−［５−（N,N−ジメチルアミノ）ベンゾオキサゾール−２−イルチオ］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド（Ｂの実施例38に記載の化合物）
Figure 0003614865
実施例
以下に、本発明の化合物類を具体的に記述するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
実施例１
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（2.21g,17mmol）と２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド（特願平８−158743号の実施例１に記載の方法により合成）（5.07g,17mmol）のDMF（30ml）溶液に炭酸カリウム（2.35g,17mmol）を加え、80℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100g,展開溶媒；アンモニア飽和メタノール：クロロホルム＝1:20）で精製し得られた結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶し、Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド4.72g（収率80％）を無色結晶として得た。
このアルコール（300mg,0.86mmol）のTHF（5ml）溶液にトリエチルアミン（172mg,1.7mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（10mg,0.09mmol）を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（115mg,1.0mmol）を滴下し、40分間撹拌した。続いてさらにトリエチルアミン（172mg,1.7mmol）を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（115mg,1.0mmol）を滴下し、20分間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（7ml）に溶解し２−メルカプトベンゾオキサゾール（130mg,0.86mmol）、炭酸カリウム（180mg,1.3mmol）と18−クラウン−６（21mg,0.08mmol）を加え、80℃で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル40g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1〜10:3）で精製し、得られた結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶し、目的化合物326mg（収率79％）を無色針状晶として得た。
融点:161−163℃
IR（KBr）cm-1:3318,3290,2961,1664,1495.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝7.1Hz）,2.57−2.80（8H,m）,2.84（2H,t,J＝7.1Hz）,3.02（2H,sept,J＝7.1Hz）,3.22（2H,s）,3.49（2H,t,J＝7.1Hz）,7.18（1H,d,J＝8.3Hz）,7.19（1H,d,J＝6.8Hz）,7.21−7.33（3H,m）,7.43（1H,m）,7.59（1H,m）,8.61（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:480（M+）,97（100）．
元素分析:C27H36N4O2Sとして
計算値:C,67.47;H,7.55;N,11.66;S,6.67.
実測値:C,67.47;H,7.52;N,11.58;S,6.65
実施例２
２−［４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:170−171℃
IR（KBr）cm-1:3435,3311,3281,2961,1666,1500.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.14（12H,d,J＝7.1Hz）,2.58−2.66（8H,m）,2.77−2.82（2H,m）,3.06（2H,sept,J＝7.1Hz）,3.12（2H,s）,3.50（2H,t,J＝7.0Hz）,7.11（1H,d,J＝8.5Hz）,7.11（1H,d,J＝6.6Hz）,7.21（1H,dd,J＝8.5,6.6Hz）,7.31（1H,td,J＝7.3,1.2Hz）,7.42（1H,td,J＝7.3,1.2Hz）,7.80（1H,ddd,J＝7.3,1.2,0.7Hz）,7.90（1H,ddd,J＝7.3,1.2,0.7Hz）,8.74（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:496（M+）,111（100）．
元素分析:C27H36N4OS2として
計算値:C,65.29;H,7.30;N,11.28;S,13.04.
実測値:C,65.28;H,7.42;N,11.13;S,12.91
実施例３
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトベンゾイミダゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:207℃（ｄ）
IR（KBr）cm-1:3432,3282,2961,1662,1500.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.14（12H,d,J＝6.8Hz）,2.57−2.65（8H,m）,2.73−2.78（2H,m）,3.05（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.12（2H,s）,3.40（2H,t,J＝7.0Hz）,7.07（2H,dd,J＝5.9,3.2Hz）,7.11（1H,d,J＝8.6Hz）,7.11（1H,d,J＝6.6Hz）,7.31（1H,dd,J＝8.6,6.6Hz）,7.40（2H,dd,J＝5.9,3.2Hz）,8.74（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:479（M+）,316（100）．
元素分析:C27H37N5OSとして
計算値:C,67.61;H,7.77;N,14.60;S,6.68.
実測値:C,67.46;H,7.91;N,14.39;S,6.62.
実施例４
２−［４−［２−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプト−７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:159−161℃
IR（KBr）cm-1:3436,3291,2959,1729,1657.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.63−2.76（8H,m）,2.86（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.51（2H,t,J＝6.8Hz）,4.00（3H,s）,7.18（1H,d,J＝8.3Hz）,7.18（1H,d,J＝7.1Hz）,7.29（1H,dd,J＝8.3,7.1Hz）,7.35（1H,t,J＝7.8Hz）,7.77（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.88（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.60（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:538（M+）,317（100）．
元素分析:C29H38N4O4Sとして
計算値:C,64.66;H,7.11;N,10.40;S,5.95.
実測値:C,64.65;H,7.12;N,10.27;S,5.95.
実施例５
２−［４−［２−（４−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプト−４−メトキシカルボニルベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:173−175℃
IR（KBr）cm-1:3428,3278,2960,1710,1663.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.63−2.76（8H,m）,2.86（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s,）,3.58（2H,t,J＝6.8Hz）,3.99（3H,s,）,7.18（1H,d,J＝8.1Hz）,7.18（1H,d,J＝6.8Hz）,7.29（1H,dd,J＝8.1,6.8Hz）,7.30（1H,t,J＝8.1Hz）,7.62（1H,dd,J＝8.1,1.0Hz）,7.94（1H,dd,J＝8.1,1.0Hz）,8.61（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:538（M+）,317（100）．
元素分析:C29H38N4O4Sとして
計算値:C,64.66;H,7.11;N,10.40;S,5.95.
実測値:C,64.63;H,7.24;N,10.34;S,5.91.
実施例６
２−［４−［２−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:153−154℃
IR（KBr）cm-1:3433,3318,3293,2961,1667.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.9Hz）,2.64−2.77（8H,m）,2.87（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.9Hz）,3.22（2H,s）,3.56（2H,t,J＝6.8Hz）,7.18（1H,d,J＝8.6Hz）,7.18（1H,d,J＝6.6Hz）,7.18（1H,dd,J＝8.1,4.9Hz）,7.29（1H,dd,J＝8.6,6.6Hz）,7.70（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）,8.45（1H,dd,J＝4.9,1.5Hz）,8.60（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:481（M+）,126（100）．
元素分析:C28H35N5O2Sとして
計算値:C,64.84;H,7.32;N,14.54;S,6.66.
実測値:C,64.84;H,7.42;N,14.33;S,6.65.
実施例７
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（0.71g,5.0mmol）と２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド（1.49g,5.0mmol）のDMF（10ml）溶液に炭酸カリウム（0.76g,5.5mmol）を加え、80℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g,展開溶媒；アンモニア飽和メタノール：クロロホルム＝1:20）で精製し、得られた結晶を酢酸エチル−クロロホルムより再結晶し、２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド1.13g（収率63％）を無色結晶として得た。
このアルコール（444mg,1.22mmol）のTHF（10ml）溶液にトリエチルアミン（185mg,1.83mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（14mg,0.06mmol）を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（167mg,1.46mmol）を滴下し、40分間撹拌した。続いてさらにトリエチルアミン（185mg,1.83mmol）を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（167mg,1.46mmol）を滴下し、30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（7ml）に溶解し２−メルカプトベンゾオキサゾール（151mg,1.0mmol）、炭酸カリウム（166mg,1.2mmol）と18−クラウン−６（13mg,0.05mmol）を加え、80℃で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル40g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1〜10:3）で精製し、得られた結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶し、目的化合物321mg（収率60％）を無色結晶として得た。
融点:123−125℃
IR（KBr）cm-1:3317,2959,1663,1499,1129.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.04（2H,quint,J＝6.8Hz）,2.46−2.80（8H,m）,2.54（2H,t、Ｊ＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.37（2H,t,J＝6.8Hz）,7.18（1H,d,J＝8.1Hz）,7.18（1H,d,J＝6.8Hz）,7.20−7.32（3H,m）,7.43（1H,m）7.59（1H,m）,8.62（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:494（M+）,290（100）．
元素分析:C28H38N4O2Sとして
計算値:C,67.98;H,7.74;N,11.33;S,6.48.
実測値:C,67.84;H,7.78;N,11.22;S,6.43
実施例８
２−［４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて実施例７と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:113−115℃
IR（KBr）cm-1:3436,3299,2962,1661,1502.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.03（2H,quint,J＝7.1Hz）,2.51−2.58（6H,m）,2.73−2.77（4H,m）,3.01（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s,）,3.41（2H,t,J＝7.1Hz）,7.18（1H,d,J＝8.3Hz）,7.18（1H,d,J＝6.8Hz）,7.29（1H,dd,J＝8.3,6.8Hz）,7.29（1H,td,J＝7.8,1.2Hz）,7.41（1H,td,J＝7.8,1.2Hz）,7.76（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.85（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.63（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:510（M+）,139（100）．
元素分析:C28H38N4OS2として
計算値:C,65.85;H,7.50;N,10.97;S,12.55.
実測値:C,65.76;H,7.59;N,10.78;S,12.49.
実施例９
２−［４−［３−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて実施例７と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:123−125℃
IR（KBr）cm-1:3429,3273,2961,1659,1506.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.13（12H,d,J＝6.8Hz）,1.90（2H,quint,J＝6.8Hz）,2.40−2.52（6H,m）,2.61−2.65（4H,m）,3.05（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.12（2H,s）,3.29（2H,t,J＝6.8Hz）,7.06−7.10（2H,m）,7.12（2H,d,J＝7.6Hz）,7.22（1H,t,J＝7.6Hz）,7.38−7.42（2H,m）,8.76（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:493（M+）,139（100）．
実施例10
２−［４−［３−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、２−メルカプト−７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾールを用いて実施例７と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶を得た。
融点:135−136℃
IR（KBr）cm-1:3429,3340,2961,1720,1663.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.07（2H,quint,J＝7.0Hz）,2.52−2.57（6H,m）,2.73−2.76（4H,m）,3.01（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s,）,3.40（2H,t,J＝7.0Hz）,4.00（3H,s）,7.18（1H,d,J＝8.3Hz）,7.18（1H,d,J＝7.1Hz）,7.29（1H,dd,J＝8.3,7.1Hz）,7.35（1H,t,J＝7.8Hz）,7.77（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.88（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.63（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:552（M+,100）．
元素分析:C30H40N4O4Sとして
計算値:C,65.19;H,7.29;N,10.14;S,5.80.
実測値:C,65.31;H,7.57;N,10.02;S,5.78.
実施例11
２−［４−［３−（４−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、２−メルカプト−４−メトキシカルボニルベンゾオキサゾールを用いて実施例７と同様に反応・処理し、目的化合物を淡橙色結晶として得た。
融点:132−133℃
IR（KBr）cm-1:3422,3239,2958,1717,1660.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.06（2H,quint,J＝7.0Hz）,2.52−2.57（6H,m）,2.74−2.77（4H,m）,3.01（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.23（2H,s,）,3.45（2H,t,J＝7.0Hz）,4.00（3H,s）,7.18（1H,d,J＝8.1Hz）,7.19（1H,d,J＝6.8Hz）,7.29（1H,dd,J＝8.1,6.8Hz）,7.30（1H,t,J＝7.8Hz）,7.62（1H,dd,J＝7.8,1.0Hz）,7.94（1H,dd,J＝7.8,1.0Hz）,8.64（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:552（M+,100）．
元素分析:C30H40N4O4Sとして
計算値:C,65.19;H,7.29;N,10.14;S,5.80.
実測値:C,65.18;H,7.39;N, 9.90;S,5.84.
実施例12
２−［４−［３−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、２−メルカプトオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジンを用いて実施例７と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:125−127℃
IR（KBr）cm-1:
3431,3241,2959,1664,1496.
1H−NMR（CDCl3）δ:1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.09（2H,quint,J＝7.2Hz）,2.52−2.59（6H,m）,2.73−2.77（4H,m）,3.01（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s,）,3.44（2H,t,J＝7.2Hz）,7.18（1H,d,J＝8.3Hz）,7.18（1H,d,J＝6.6Hz）,7.18（1H,dd,J＝8.1,5.1Hz）,7.29（1H,dd,J＝8.3,6.6Hz）,7.69（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）,8.45（1H,dd,J＝5.1,1.5Hz）,8.63（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:495（M+）,302（100）．
元素分析:C27H37N5O2Sとして
計算値:C,65.42;H,7.52;N,14.13;S,6.47.
実測値:C,65.57;H,7.63;N,13.84;S,6.38.
実施例13
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ホモピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
３−ヒドロキシプロピル−１−ホモピペラジン（158mg,1mmol）のアセトニトリル（5ml）溶液に炭酸カリウム（152mg,1.1mmol）と、２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド（298mg,1mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた固形物をヘキサン−エーテル−アセトンから結晶化させ、２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ホモピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド327mg（収率87％）を淡赤色針状晶として得た。
このアルコール（130mg,0.34mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液にトリエチルアミン（52mg,0.52mmol）と、４−ジメチルアミノピリジン（6mg,0.05mmol）を加え、次いで氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（59mg,0.52mmol）をゆっくりと滴下した。室温で30分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をDMF（2ml）に溶解し、２−メルカプトベンゾオキサゾール（51mg,0.34ml）と炭酸カリウム（51mg,0.37mmol）と18−クラウン−６（11mg,0.04mmol）を加え、80℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝1:1）で精製し、ヘキサン−アセトンより再結晶し、目的化合物140mg（収率81％）を無色針状晶として得た。
融点:109−111℃
IR（KBr）cm-1:3429,3275,1661,1500,1453.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.89（2H,quint,J＝5.8Hz）,2.00（2H,quint,J＝6.8Hz）,2.67（2H,t,J＝6.8Hz）,2.73−2.78（4H,m）,2.91−2.96（4H,m）,3.03（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.35（2H,s）,3.37（2H,t,J＝6.8Hz）,7.18（2H,d,J＝7.6Hz）,7.21−7.31（3H,m）,7.43（1H,m）,7.58（1H,m）,8.77（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:508（M+,100）．
元素分析:C29H40N4O2Sとして
計算値:C,68.47;H,7.92;N,11.01;S,6.30.
実測値:C,68.19;H,8.03;N,10.79;S,6.28.
実施例14
２−［４−［３−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ホモピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、２−メルカプト−７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾールを用いて実施例13と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:83−85℃
IR（KBr）cm-1:3425,3250,1735,1719,1660.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.89（2H,quint,J＝5.8Hz）,2.02（2H,quint,J＝6.8Hz）,2.68（2H,t,J＝6.8Hz）,2.73−2.79（4H,m）,2.91−2.96（4H,m）,3.02（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.35（2H,s）,3.40（2H,t,J＝6.8Hz）,4.00（3H,s）,7.18（2H,d,J＝7.6Hz）,7.28（1H,d,J＝7.6Hz）,7.34（1H,t,J＝7.8Hz）,7.76（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.87（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.77（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:566（M+）,153（100）．
元素分析:C31H42N4O4Sとして
計算値:C,65.70;H,7.47;N,9.89;S,5.66.
実測値:C,65.81;H,7.56;N,9.79;S,5.65.
実施例15
２−［４−［３−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）プロピル］ホモピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、２−メルカプトオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジンを用いて実施例13と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:73−75℃
IR（KBr）cm-1:3435,3240,1660,1497,1403.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.87−1.95（2H,m）,2.01−2.10（2H,m）,2.67−2.73（2H,m）,2.75−2.82（4H,m）,2.92−2.96（4H,m）,3.03（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.36（2H,s）,3.43（2H,t,J＝6.8Hz）,7.18（1H,dd,J＝8.0,5.0Hz）,7.18（2H,d,J＝7.6Hz）,7.28（1H,t,J＝7.6Hz）,7.69（1H,dd,J＝8.0,1.5Hz）,8.45（1H,dd,J＝5.0,1.5Hz）,8.78（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:509（M+）,316（100）．
元素分析:C28H39N5O2S・0.2H2Oとして
計算値:C,65.52;H,7.74;N,13.64;S,6.25.
実測値:C,65.52;H,7.71;N,13.44;S,6.31.
実施例16
Ｎ−［２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−N'−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル尿素の製造：
ｎ−ヘプチルアミン（2.30g,20mmol）のTHF（20ml）溶液に、氷冷撹拌下、臭化ブロモアセチル（2.02g,10mmol）のTHF（10ml）溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗２−ブロモ−Ｎ−ヘプチルアセトアミドを2.36g（収率99％）を油状物として得た。
このアミド（2.36g,10mmol）と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（1.30g,10mmol）のアセトニトリル（40ml）溶液に、炭酸カリウム（1.52g,11mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75g,展開溶媒；アンモニア飽和メタノール：クロロホルム＝1:20）で精製し、Ｎ−ヘプチル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド2.39g（収率83％）を無色油状物として得た。
このアミド（1.69g,5.92mmol）のTHF（40ml）溶液に氷冷撹拌下、リチウム水素化アルミニウム（380mg,10mmol）を加え、室温に戻し15分間撹拌後、２時間加熱還流した。氷冷撹拌下、飽和塩化アンモニウム水を反応液が白濁するまでゆっくりと加え、析出物をセライト瀘別し、瀘液を無水炭酸ナトリウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75g,展開溶媒；アンモニア飽和メタノール：クロロホルム＝1:20）で精製し、２−［４−（２−ヘプチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール694mg（収率43％）を無色油状物として得た。
このアミノアルコール（271mg,1mmol）のクロロホルム（5ml）溶液に、イソシアン酸2,6−ジイソプロピルフェニル（204mg,1mmol）を加え、15分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル10g,展開溶媒；アンモニア溶媒メタノール：クロロホルム＝3:97）で精製し、得られた結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶し、N'−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］尿素340mg（収率71％）を無色針状晶として得た。
このアルコール（338mg,0.71mmol）のTHF（5ml）溶液に、トリエチルアミン（93mg,0.92mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（9mg,0.07mmol）を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（89mg,0.78mmol）を滴下し、30分間撹拌した。続いてさらにトリエチルアミン（93mg,0.92mmol）を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（89mg,0.78mmol）を滴下し、20分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をDMF（3ml）に溶解し、２−メルカプトベンゾオキサゾール（91mg,0.6mmol）、炭酸カリウム（104mg,0.75mmol）と18−クラウン−６（16mg,0.06mmol）を加え、80℃で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル40g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1〜10:3）で精製し得られた結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶し、目的化合物243mg（収率57％）を無色針状晶として得た。
融点:110−111℃
IR（KBr）cm-1:3326,2956,1627,1498,1130.
1H−NMR（CDCl3）δ：
0.88（3H,t,J＝7.1Hz）,1.14−1.36（22H,m）,2.39−2.61（8H,m）,2.63（2H,t,J＝5.1Hz）,2.69（2H,t,J＝6.8Hz）,3.16（2H,sept,J＝7.1Hz）,3.34（2H,t,J＝7.1Hz）,3.39（2H,t,J＝6.8Hz）,3.46（2H,t,J＝5.1Hz）,7.13（1H,d,J＝8.3Hz）,7.13（1H,d,J＝7.1Hz）,7.19−7.30（3H,m）,7.41（1H,dd,J＝7.6,1.4Hz）,7.56（1H,dd,J＝7.6,1.4Hz）,8.10（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:607（M+）,254（100）．
元素分析:C35H53N5O2Sとして
計算値:C,69.15;H,8.79;N,11.52;S,5.27.
実測値:C,69.27;H,8.93;N,11.29;S,5.32.
実施例17
N'−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［２−［４−［２−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］尿素の製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、７−メトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例16と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:125−126℃
IR（KBr）cm-1:3425,3304,2957,1725,1628.
1H−NMR（CDCl3）δ：
0.88（3H,t,J＝6.7Hz）,1.20（12H,d,J＝6.8Hz）,1.25−1.33（8H,m）,1.51−1.59（2H,m）,2.43−2.51（4H,m）,2.54−2.65（6H,m）,2.71（2H,t,J＝6.8Hz）,3.16（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.34（2H,t,J＝7.3Hz）,3.40−3.47（4H,m）,3.98（3H,s）,7.13（1H,d,J＝8.8Hz）,7.13（1H,d,J＝6.4Hz）,7.23（1H,dd,J＝8.8,6.4Hz）,7.34（1H,t,J＝7.8Hz）,7.74（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.87（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.10（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:665（M+）,265（100）．
元素分析:C37H55N5O4Sとして
計算値:C,66.73;H,8.32;N,10.52;S,4.81.
実測値:C,66.77;H,8.24;N,10.45;S,4.79.
実施例18
N'−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［２−［４−［２−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン）−２−イルチオ］エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］尿素の製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、２−メルカプトオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジンを用いて実施例16と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:106−108℃
IR（KBr）cm-1:3420,3331,2958,1628,1495.
1H−NMR（CDCl3）δ：
0.88（3H,t,J＝6.9Hz）,1.20（12H,d,J＝6.9Hz）,1.26−1.33（8H,m）,1.53−1.59（2H,m）,2.43−2.51（4H,m）,2.55−2.66（6H,m）,2.73（2H,t,J＝6.7Hz）,3.16（2H,sept,J＝6.9Hz）,3.34（2H,t,J＝7.3Hz）,3.44−3.50（4H,m）,7.13（1H,d,J＝8.5Hz）,7.13（1H,d,J＝6.4Hz）,7.17（1H,dd,J＝8.1,4.9Hz）,7.23（1H,dd,J＝8.5,6.4Hz）,7.68（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）,8.06（1H,br s）,8.44（1H,dd,J＝4.9,1.5Hz）．
EIMS m/z（relative intensity）:608（M+）,188（100）．
元素分析:C34H52N6O2Sとして
計算値:C,67.07;H,8.61;N,13.80;S,5.27.
実測値:C,67.06;H,8.52;N,13.66;S,5.27.
実施例19
Ｎ−［２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］エチル］−N'−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル尿素の製造：
実施例16で得られた２−ブロモ−Ｎ−ヘプチルアセトアミド（3.30g,15mmol）と１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（2.16g,15mmol）のアセトニトリル（60ml）溶液に、炭酸カリウム（2.49g,18mmol）を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75g,展開溶媒；アンモニア飽和メタノール：クロロホルム＝1:20）で精製し、Ｎ−ヘプチル−２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド4.38g（収率97％）を無色油状物として得た。
このアミド（1.50g,5.0mmol）のTHF（50ml）溶媒に氷冷撹拌下、リチウム水素化アルミニウム（380mg,10mmol）を加え、室温に戻し15分間撹拌後、２時間加熱還流した。氷冷撹拌下、飽和塩化アンモニウム水を反応液が白濁するまでゆっくりと加え、析出物をセライト瀘別し、瀘液を無水炭酸ナトリウム乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75g,展開溶媒；アンモニア飽和メタノール：クロロホルム＝1:20）で精製し、３−［４−（２−ヘプチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］プロパノール586mg（収率41％）を無色油状物として得た。
このアミノアルコール（586mg,2.05mmol）のクロロホルム（5ml）溶液に、イソシアン酸2,6−ジイソプロピルフェニル（408mg,2mmol）を加え、15分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g,展開溶媒；アンモニア飽和メタノール：クロロホルム＝3:97）で精製し得られた結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶し、N'−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル］尿素340mg（収率71％）を無色針状晶として得た。
このアルコール（147mg,0.3mmol）のTHF（3ml）溶液にトリエチルアミン（39mg,0.39mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（3.7mg,0.03mmol）を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（38mg,0.33mmol）を滴下し、30分間撹拌した。続いてさらにトリエチルアミン（39mg,0.39mmol）を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（38mg,0.33mmol）を滴下し、30分間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（3ml）に溶解し２−メルカプトベンゾオキサゾール（45mg,0.3mmol）、炭酸カリウム（62mg,0.45mmol）と18−クラウン−６（8mg,0.03mmol）を加え、80℃で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1〜5:2）で精製し得られた結晶をエーテル−ペンタンより再結晶し、目的化合物78mg（収率42％）を無色結晶として得た。
融点:93−94℃
IR（KBr）cm-1:3430,3313,2959,2931,1627,1502.
1H−NMR（CDCl3）δ：
0.88（3H,t,J＝6.7Hz）,1.20（12H,d,J＝6.8Hz）,1.25−1.35（8H,m）,1.53−1.59（2H,m）,1.95（2H,quint,J＝7.0Hz）,2.34−2.42（6H,m）,2.54−2.66（6H,m）,3.16（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.31（2H,t,J＝7.0Hz）,3.34（2H,t,J＝7.0Hz）,3.46（2H,t,J＝5.0Hz）,7.13（1H,d,J＝8.5Hz）,7.13（1H,d,J＝6.8Hz）,7.20−7.31（3H,m）,7.42（1H,m）,7.57（1H,m）,8.17（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:621（M+）,188（100）．
元素分析:C36H55N5O2Sとして
計算値:C,69.53;H,8.91;N,11.26.
実測値:C,69.51;H,9.02;N,11.12.
実施例20
N'−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［２−［４−［３−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］エチル］尿素の製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、７−メトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例19と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:97−99℃
IR（KBr）cm-1:
3428,3318,2958,1728,1628.
1H−NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J＝6.7Hz）,1.20（12H,d,J＝6.8Hz）,1.25−1.34（8H,m）,1.54−1.59（2H,m）,1.97（2H,quint,J＝7.1Hz）,2.35−2.43（6H,m）,2.55−2.66（6H,m）,3.16（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.33（2H,t,J＝7.1Hz）,3.34（2H,t,J＝7.1Hz）,3.34（2H,t,J＝4.9Hz）,3.99（3H,s）,7.13（1H,d,J＝8.8Hz）,7.13（1H,d,J＝6.6Hz）,7.23（1H,dd,J＝8.8,6.6Hz）,7.14（1H,t,J＝7.8Hz）,7.75（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.87（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.17（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:476（M+−203）,97（100）．
元素分析:C38H57N5O4Sとして
計算値:C,67.12;H,8.45;N,10.30.
実測値:C,66.90;H,8.48;N,10.12.
実施例21
N'−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［２−［４−［３−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン）−２−イルチオ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エチル］尿素の製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに、２−メルカプトオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジンを用いて実施例19と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:90−92℃
IR（KBr）cm-1:3434,3310,2958,1626,1515.
1H−NMR（CDCl3）δ：
0.88（3H,t,J＝6.8Hz）,1.20（12H,d,J＝6.8Hz）,1.25−1.34（8H,m）,1.54−1.59（2H,m）,1.98（2H,quint,J＝7.1Hz）,2.34−2.42（6H,m）,2.55−2.66（6H,m）,3.16（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.34（2H,t,J＝7.1Hz）,3.37（2H,t,J＝7.1Hz）,3.46（2H,t,J＝4.9Hz）,7.13（1H,d,J＝8.8Hz）,7.13（1H,d,J＝6.6Hz）,7.17（1H,dd,J＝8.3,5.1Hz）,7.23（1H,dd,J＝8.8,6.6Hz）,7.68（1H,dd,J＝8.3,1.5Hz）,8.16（1H,br s）,8.46（1H,dd,J＝5.1,1.5Hz）．
EIMS m/z（relative intensity）:622（M+）,98（100）．
元素分析:C35H54N6O2Sとして
計算値:C,67.49;H,8.74;N,13.49.
実測値:C,67.36;H,8.76;N,13.25.
実施例22
３−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）プロパンアミドの製造；
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（2.6g,20mmol）の塩化メチレン（50ml）溶液に、氷冷下でジ炭酸ジ−tert−ブチル（5.2g,24mmol）を加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75g、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン5.5g（収率100％）を無色針状晶として得た。
１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（1.15g,5mmol）のTHF（20ml）溶液に、トリエチルアミン（607mg,6mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（73mg,0.6mmol）を加え、次いで氷冷下で塩化メタンスルホニル（687mg,6mmol）をゆっくりと滴下し、30分間撹拌した。反応液を濾過しトリエチルアミンを塩酸塩を除去し、濾液を濃縮した。
得られた残渣のDMF（30ml）溶液に２−メルカプトベンゾオキサゾール（756mg,5mmol）、炭酸カリウム（760mg,5.5mmol）、18−クラウン−６（132mg,0.5mmol）を加え、80℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄順次し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75g、展開溶媒：ヘキサン：アセトン＝8:1）で精製し、得られた結晶をヘキサン−エーテルから再結晶し、１−tert−ブトキシカルボニル−４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン1.02g（収率56％）を無色針状晶として得た。
このtert−ブトキシカルボニル体（364mg,1mmol）にトリフルオロ酢酸（1.8ml）を加え、５分間撹拌し、反応液を濃縮した。エーテルで結晶化し、１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩492mg（収率100％）として得た。
2,6−ジイソプロピルアニリン（1.77g,10mmol）のクロロホルム（30ml）溶液に、トリエチルアミン（1.11g,11mmol）を加え、次いで氷冷下でアクリル酸クロリド（905mg,10mmol）をゆっくりと滴下し、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた結晶をヘキサン−エーテルから再結晶し、Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アクリル酸アミド1.9g（収率82％）を無色針状晶として得た。
先に得た１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（344mg,0.7mmol）のエタノール（10ml）溶液に、トリエチルアミン（142mg,1.4mmol）を加え、Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アクリル酸アミド（162mg,0.7mmol）を加え、３日間加熱還流した。反応液を濃縮し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25g、展開溶媒：ヘキサン：アセトン＝5:1〜1:1）で精製し、得られた結晶をヘキサン−エーテル−アセトンから再結晶し、目的化合物165mg（収率48％）を無色針状晶として得た。
融点:125−127℃
IR（KBr）cm-1:3433,3253,1647,1500,1455.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.12（12H,d,J＝6.8Hz）,2.40−2.55（10H,m）,2.65（2H,t,J＝6.8Hz）,2.76（2H,t,J＝6.8Hz）,3.13（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.46（2H,t,J＝6.8Hz）,7.10（2H,d,J＝7.8Hz）,7.20（1H,t,J＝7.8Hz）,7.25−7.32（2H,m）,7.54−7.59（2H,m）,8.88（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:494（M+）,344（100）．
元素分析:C28H38N4O2Sとして
計算値:C,67.98;H,7.74;N,11.33;S,6.48.
実測値:C,68.05;H,7.69;N,11.23;S,6.45.
実施例23
３−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）プロパンアミドの製造：
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりに、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンを用いて実施例22同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:93−95℃
IR（KBr）cm-1:3418,3229,1645,1504,1454.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.12（12H,d,J＝6.8Hz）,1.95（2H,quint,J＝6.8Hz）,2.40−2.51（12H,m）,2.67（2H,t,J＝6.8Hz）,3.13（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.36（2H,t,J＝6.8Hz）,7.10（2H,d,J＝7.6Hz）,7.20（1H,t,J＝7.6Hz）,7.25−7.33（2H,m）,7.54−7.59（2H,m）,8.90（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:508（M+,100）．
元素分析:C29H40N4O2Sとして
計算値:C,68.47;H,7.92;N,11.01;S,6.30.
実測値:C,68.51;H,7.90;N,10.85;S,6.30.
実施例24
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミド（米国特許5,583,147号に記載の方法に準じて合成）（130mg,0.40mmol）のDMF（2.5ml）溶液に、１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（199mg,0.40mmol）と炭酸カリウム（224mg,1.62mmol）と18−クラウン−６（53mg,0.20mmol）を加え、80℃で４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製して、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、目的化合物169mg（収率83％）を無色針状晶として得た。
融点:140−141℃
IR（KBr）cm-1:3440,3308,2824,1695,1480.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
2.34（3H,s）,2.36（3H,s）,2.38（3H,s）,2.50−2.58（8H,m）,2.72（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,s）,3.40（2H,t,J＝6.8Hz）,6.80（1H,s）,7.19−7.26（2H,m）,7.46−7.54（2H,m）,8.66（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:504（M+）,179（100）．
元素分析:C23H29N5O2S3として
計算値:C,54.85;H,5.80;N,13.90.
実測値:C,54.92;H,5.83;N,13.64.
実施例25
Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドの製造：
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩の代わりに、１−［２−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例24と同様に反応・処理し、目的化合物を無色アモルファスとして得た。
IR（KBr）cm-1:3448,3274,2816,1699,1493.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
2.47（3H,s）,2.49（3H,s）,2.50（3H,s）,2.64−2.72（8H,m）,2.87（2H,t,J＝6.7Hz）,3.13（2H,s）,3.58（2H,d,J＝6.7Hz）,6.93（1H,s）,7.34（1H,dt,J＝8.1,4.9Hz）,8.01（1H,dt,J＝8.1,1.5Hz）,8.46（1H,dt,J＝4.9,1.5Hz）,8.81（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:503（M+）,97（100）．
元素分析:C22H28N6O2S3として
計算値:C,52.36;H,5.59;N,16.65.
実測値:C,52.34;H,5.73;N,16.39.
実施例26
Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドの製造：
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩の代わりに、１−［２−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例24と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:125−127℃
IR（KBr）cm-1:3434,3303,1724,1702,1482.
1H−NMR（CDCl3）δ：
2.42（3H,s）,2.50（3H,s）,2.52（3H,s）,2.63−2.85（8H,m）,2.87（2H,t,J＝6.8Hz）,3.20（2H,s）,3.52（2H,t,J＝6.8Hz）,4.00（3H,s）,6.67（1H,s）,7.35（1H,t,J＝7.8Hz）,7.77（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.88（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.55（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:561（M+）,334（100）．
元素分析:C25H31N5O4S3として
計算値:C,53.46;H,5.56;N,12.47.
実測値:C,53.41;H,5.49;N,12.32.
実施例27
３−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］プロパンアミドの製造：
2,6−ジイソプロピルアニリンの代わりに、３−アミノ−2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジンを用いて実施例22と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:110−112℃
IR（KBr）cm-1:3439,3242,2814,1648,1500.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.54−1.64（2H,m）,2.40（3H,s）,2.50（3H,s）,2.51（3H,s）,2.46−2.82（12H,m）,3.47（2H,t,J＝6.8Hz）,6.65（1H,s）,7.21−7.30（2H,m）,7.42（1H,dd,J＝7.6,1.0Hz）,7.57（1H,dd,J＝7.0,0.8Hz）,10.35（1H,br s）．
元素分析:C24H31N5O2S3として
計算値:C,55.68;H,6.04;N,13.53.
実測値:C,55.76;H,5.99;N,13.39.
実施例28
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩の代わりに、１−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例24と同様に反応・処理し目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:160−161℃
IR（KBr）cm-1:3441,3312,2809,1699,1482.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.89（2H,t,J＝7.1Hz）,2.33（3H,s）,2.36（3H,s）,2.38（3H,s）,2.39−2.45（6H,m）,2.54−2.60（4H,m）,3.01（2H,s）,3.29（2H,t,J＝7.1Hz）,6.80（1H,s）,7.19−7.25（2H,m）,7.48−7.52（2H,m）,8.67（1H,br s）．
元素分析:C24H31N5O2S3として
計算値:C,55.68;H,6.04;N,13.53.
実測値:C,55.83;H,6.10;N,13.17.
実施例29
Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［３−（オキサゾロ［４、５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−アセトアミドの製造：
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩の代わりに、１−［３−（オキサゾロ［４、５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例24と同様に反応・処理し目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:79−82℃
IR（KBr）cm-1:3433,3291,2818,1701,1493.
1H−NMR（CDCl3）δ：
2.07−2.17（2H,m）,2.42（3H,s）,2.49（3H,s）,2.52（3H,br s）,2.52−2.66（8H,m）,2.72−2.87（2H,m）,3.22（2H,s）,3.44（2H,t,J＝7.1Hz）,6.67（1H,s）,7.18（1H,dd,J＝8.1,5.1Hz）,7.69（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）,8.46（1H,dd,J＝5.1,1.5Hz）,8.54（1H,br s）．
実施例30
Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［３−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドの製造：
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩の代わりに、１−［３−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例24と同様に反応・処理し目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:76−79℃
IR（KBr）cm-1:3430,3305,2819,1725,1694.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.97−2.04（2H,m）,2.42（3H,s）,2.44（3H,s）,2.46（3H,s）,2.48−2.53（6H,m）,2.61−2.69（4H,m）,3.06−3.11（2H,m）,3.41（2H,t,J＝7.1Hz）,3.95（3H,s）,6.89（1H,s）,7.43（1H,t,J＝7.8Hz）,7.81（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.84（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.72（1H,br s）．
元素分析:C26H33N5O4S3として
計算値:C,54.24;H,5.78;N,12.16.
実測値:C,54.44;H,6.01;N,11.79.
実施例31
２−［４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例24と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:136−139℃
IR（KBr）cm-1:3444,2923,1696,1480,1427.
1H−NMR（CDCl3）δ：
2.42（3H,s）,2.50（3H,s）,2.52（3H,s）,2.60−2.96（10H,m）,3.18−3.27（2H,m）,3.48−3.65（2H,m）,6.67（1H,s）,7.30（1H,m）,7.41（1H,m）,7.75（1H,d,J＝8.1Hz）,7.84（1H,d,J＝8.1Hz）,8.53（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:519（M+）,352（100）．
元素分析:C23H29N5OS4として
計算値:C,53.15;H,5.62;N,13.47;S,24.67.
実測値:C,53.17;H,5.67;N,13.24;S,24.52.
実施例32
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド・２塩酸塩の製造：
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例24と同様に反応・処理し、得られた２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを２塩酸塩とし、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:214−218℃
IR（KBr）cm-1:3240,2923,1679,1485,1438.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
2.40（3H,s）,2.41（3H,s）,2.45（3H,s）,3.00−3.81（15H,m）,6.93（1H,s）,7.13−7.23（2H,m）,7.46−7.57（2H,m）,9.65（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:519（M+）,352（100）．
実施例33
Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−３−［４−［３−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミド・２塩酸塩の製造：
３−アミノ−2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン（500mg,2.50mmol）のTHF（10ml）溶液に、トリエチルアミン（277mg,2.75mmol）を加え、次いで氷冷下でアクリル酸クロリド（225mg,2.50mmol）のTHF（3ml）溶液をゆっくりと滴下し、14時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた結晶をクロロホルム−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アクリル酸アミド276mg（収率44％）を無色粉末晶として得た。
１−［３−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（199mg,0.39mmol）のエタノール（10ml）溶液に、トリエチルアミン（79mg,0.78mmol）を加え、先に得たＮ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アクリル酸アミド（100mg,0.39mmol）を加え、４日間加熱還流した。反応液を濃縮し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−３−［４−［３−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］プロパンアミドを得た。得られた結晶を２塩酸塩とし、目的化合物193mg（収率81％）を無色粉末晶として得た。
融点:224−227℃
IR（KBr）cm-1:3413,2922,2424,1683,1404.
1H−NMR（CD3OD）δ：
2.38−2.47（2H,m）,2.57（3H,s）,2.67（3H,s）,2.63（3H,s）,2.64（3H,s）,3.05（2H,t,J＝7.1Hz）,3.42（2H,t,J＝7.1Hz）,3.47−3.74（12H,m）,7.24（1H,s）,7.40（1H,dd,J＝8.2,5.1Hz）,8.04（1H,dd,J＝8.2,1.3Hz）,8.44（2H,dd,J＝5.1,1.3Hz）．
EIMS m/z（relative intensity）:532（M+）,55（100）．
実施例34
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
ナトリウムエトキシド（1.27g,25mmol）のエタノール（50ml）溶液に、氷冷下でエタンチオール（1.55g,25mmol）を滴下し30分間撹拌した。氷冷下のまま2,4−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（2.1g,10mmol）のDMF（40ml）溶液をゆっくりと滴下した。２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ニトロピリジン2.45g（収率95％）を黄色針状晶として得た。このニトロピリジン（775mg,3mmol）を酢酸（30ml）と濃塩酸（1.5ml）の混合溶媒に溶解し、氷冷下で亜鉛（4g,60mmol）を少量づつ加えた。10分間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、３−アミノ−2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチルピリジン590mg（収率86％）を黄色油状物として得た。このアミノピリジン（590mg,2.6mmol）のTHF（10ml）溶液にトリエチルアミン（304mg,3mmol）を加え、次いで氷冷下でブロモ酢酸ブロミド（606mg,3mmol）をゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g、展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝10:1→5:1）で精製し、２−ブロモ−Ｎ−［2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド410mg（収率45％）を淡褐色針状晶で得た。このアミド（105mg,0.3mmol）と１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（147mg,0.3mmol）のアセトニトリル（8ml）溶液に炭酸カリウム（166mg,1.2mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25g、展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝3:1→クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、得られた粗結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶し、目的化合物140mg（収率88％）を無色結晶として得た。
融点:108−109℃
IR（KBr）cm-1:3433,3304,1697,1500,1482.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.32（3H,t,J＝7.3Hz）,1.35（3H,t,J＝7.3Hz）,2.47（3H,s）,2.64−2.70（4H,m）,2.74−2.81（4H,m）,2.85（2H,t,J＝6.8Hz）,2.93（2H,q,J＝7.3Hz）,3.16（2H,q,J＝7.3Hz）,3.20（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,6.70（1H,s）,7.22−7.30（2H,m）,7.44（1H,m）,7.59（1H,m）,8.53（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:531（M+）,381（100）．
元素分析:C25H33N5O2S3として
計算値:C,56.47;H,6.25;N,13.17;S,18.09.
実測値:C,56.73;H,6.23;N,13.08;S,18.20.
実施例35
２−［４−［２−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−［２−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例34と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:118−119℃
IR（KBr）cm-1:3424,3350,1718,1505.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.32（3H,t,J＝7.4Hz）,1.36（3H,t,J＝7.4Hz）,2.47（3H,s）,2.66−2.70（4H,m）,2.74−2.78（4H,m）,2.87（2H,t,J＝6.8Hz）,2.93（2H,q,J＝7.4Hz）,3.15（2H,q,J＝7.4Hz）,3.19（2H,s）,3.52（2H,t,J＝6.8Hz）,4.00（3H,s）,6.70（1H,s）,7.34（1H,dd,J＝8.1,7.8Hz）,7.77（1H,dd,J＝8.1,1.2Hz）,7.88（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.53（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:589（M+）,380（100）．
元素分析:C27H35N5O4S3として
計算値:C,54.99;H,5.98;N,11.87;S,16.31.
実測値:C,54.98;H,5.96;N,11.75;S,16.26.
実施例36
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド・２塩酸塩の製造：
ナトリウムイソプロポキシド（2.05g,25mmol）の２−プロパノール（50ml）溶液に、氷冷下、２−プロパンチオール（1.90g,25mmol）を滴下し30分間撹拌した。氷冷下のまま2,4−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（2.07g,10mmol）のDMF（40ml）溶液をゆっくりと滴下した。２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ニトロピリジン2.77g（収率97％）を黄色針状晶として得た。このニトロピリジン（1.08g,3.77mmol）を酢酸（35ml）と濃塩酸（1.6ml）の混合溶媒に溶解し、氷冷下で亜鉛（2.96g,45.25mmol）を少量ずつ加えた。１時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝30:1→10:1）で精製し、３−アミノ−2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチルピリジン774mg（収率80％）を黄色油状物として得た。
このアミノピリジン（774mg,3.02mmol）のTHF（10ml）溶液にトリエチルアミン（336mg,3.32mmol）を加え、次いで氷冷下でブロモ酢酸ブロミド（732mg,3.62mmol）をゆっくりと滴下し、17時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精製してＮ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−ブロモアセトアミド595mg（収率52％）を無色粉末晶で得た。
以下、Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−ブロモアセトアミドの代わりにＮ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−ブロモアセトアミドを用いて実施例24と同様に反応・処理し、得られた２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを２塩酸塩とし、目的化合物を無色粉末結晶として得た。
融点:159−164℃
IR（KBr）cm-1:3421,2965,1695,1502,1454.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.29−1.35（12H,m）,2.46（3H,s）,2.93−3.33（12H,m）,3.52（2H,t,J＝7.0Hz）,3.61（1H,m）,3.94（1H,m）,7.00（1H,m）,7.30−7.35（2H,m）,7.57−7.63（2H,m）,8.16（1H,s）．
EIMS m/z（relative intensity）:559（M+）,125（100）．
実施例37
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
実施例22に準じて、２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を無色粉末晶として得た。
得られた１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（160mg,0.27mmol）とＮ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−ブロモアセトアミド（100mg,0.27mmol）のアセトニトリル（5ml）溶液に炭酸カリウム（146mg,1.08mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、得られた結晶をエーテル−ヘキサンから再結晶し、目的化合物104mg（収率70％）を無色粉末晶として得た。
融点:186−188℃
IR（KBr）cm-1:3197,2963,2816,1660,1518,1491.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,d,J＝6.8Hz）,1.36（6H,d,J＝6.8Hz）,2.47（3H,s）,2.83−3.05（8H,m）,3.07（2H,t,J＝5.4Hz）,3.30（2H,t,J＝5.4Hz）,3.34（2H,s）,3.51（1H,sept,J＝6.8Hz）,4.04（1H,sept,J＝6.8Hz）,6.76（1H,s）,7.19−7.23（2H,m）,7.51−7.56（2H,m）,8.34（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:558（M+）,125（100）．
実施例38
２−［４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド・２塩酸塩の製造：
２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて実施例37と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:139−142℃
IR（KBr）cm-1:3424,2962,1690,1456,1428.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.31（6H,d,J＝6.6Hz）,1.34（6H,d,J＝6.6Hz）,2.45（3H,s）,3.05−3.37（10H,m）,3.46−3.52（2H,m）,3.61（1H,sept,J＝6.6Hz）,3.74（2H,t,J＝7.2Hz）,3.93（1H,sept,J＝6.6Hz）,6.99（1H,s）,7.37（1H,m）,7.47（1H,m）,7.86（1H,d,J＝8.4Hz）,7.96（1H,d,J＝7.8Hz）,8.34（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:575（M+）,125（100）．
実施例39
Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに７−メトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例37と同様に反応・処理し、目的化合物を無色アモルファスとして得た。
融点:60−63℃
IR（KBr）cm-1:3302,2960,1726,1702,1482.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,d,J＝6.6Hz）,1.36（6H,d,J＝6.6Hz）,2.46（3H,s）,2.62−2.93（10H,m）,3.14−3.24（2H,m）,3.46−3.57（2H,m）,3.96−4.06（2H,m）,4.00（3H,s）,6.76（1H,s）,7.35（1H,m）,7.76（1H,d,J＝7.8Hz）,7.88（1H,d,J＝7.5Hz）,8.50（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:617（M+）,334（100）．
元素分析:C29H39N5O4S3として
計算値:C,56.38;H,6.36;N,11.34;S,15.57.
実測値:C,56.30;H,6.25;N,11.21;S,15.50.
実施例40
Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル−２−［４−［２−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセトアミド・２塩酸塩の製造：
２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジンを用いて実施例37と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色粉末晶として得た。
融点:170−172℃
IR（KBr）cm-1:3416,2967,1699,1615,1496.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.31（6H,d,J＝6.7Hz）,1.34（6H,d,J＝6.7Hz）,2.45（3H,s）,3.00−3.38（10H,m）,3.56−3.65（3H,m）,3.74（2H,t,J＝7.1Hz）,3.94（1H,sept,J＝6.7Hz）,6.99（1H,s）,7.33（1H,dd,J＝8.0,4.9Hz）,8.00（1H,dd,J＝8.0,1.4Hz）,8.44（1H,dd,J＝4.9,1.4Hz）,9.30（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:560（M+）,277（100）．
実施例41
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド・２塩酸塩の製造：
１−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（110mg,0.22mmol）とＮ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−ブロモアセトアミド（82mg,0.22mmol）のアセトニトリル（4ml）溶液に炭酸カリウム（120mg,0.88mmol）を加え、３時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、得られた２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを２塩酸塩として、目的化合物71mg（収率51％）を無色粉末晶として得た。
融点:178−181℃
IR（KBr）cm-1:3434,2964,1691,1499,1454.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.22（6H,d,J＝6.6Hz）,1.25（6H,d,J＝6.6Hz）,2.17−2.25（2H,m）,2.37（3H,s）,2.83−3.30（12H,m）,3.38（2H,t,J＝7.1Hz）,3.51（1H,sept,J＝6.6Hz）,3.84（1H,sept,J＝6.6Hz）,6.90（1H,s）,7.21−7.28（2H,m）,7.49−7.54（2H,m）,8.94（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:573（M+）,111（100）．
実施例42
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルチオ−３−ピリジル）アセトアミド・２塩酸塩の製造：
３−アミノ−２−（メチルチオ）ピリジン（248mg,1.77mmol）のTHF（5ml）溶液にトリエチルアミン（197mg,1.95mmol）を加え、次いで氷冷下でブロモ酢酸ブロミド（428mg,2.12mmol）のTHF（1ml）溶液を滴下し、17時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製してＮ−（２−メチルチオ−３−ピリジル）−２−ブロモアセトアミド104mg（収率22％）を無色粉末晶で得た。
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（190mg,0.39mmol）とＮ−（２−メチルチオ−３−ピリジル）−２−ブロモアセトアミド（101mg,0.39mmol）のアセトニトリル（5ml）溶液に炭酸カリウム（214mg,1.55mmol）を加え、３時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルチオ−３−ピリジル）アセトアミド147mg（収率74％）を得た。得られた結晶を２塩酸塩とし、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:186−189℃
IR（KBr）cm-1:3424,2926,2553,1702,1504,1453.
1H−NMR（CD3OD）δ：
2.65（3H,s）,3.26−3.37（5H,m）,3.60−3.80（7H,m）,3.79（2H,s）,7.31−7.38（3H,m）,7.55（1H,m）,7.61（1H,m）,8.13（1H,m）,8.38（1H,m）．
EIMS m/z（relative intensity）:443（M+）,125（100）．
実施例43
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチル−６−メチルチオ−３−ピリジル）アセトアミドの製造：
３−アミノ−２−（メチルチオ）ピリジンの代わりに３−アミノ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジンを用いて実施例42と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:116−117℃
IR（KBr）cm-1:3265,2944,1670,1497,1453.
1H−NMR（CDCl3）δ：
2.49（3H,s）,2.54（3H,s）,2.60−2.80（8H,s）,2.82−2.95（8H,m）,3.12−3.24（2H,m）,3.43−3.57（2H,m）,7.04（1H,d,J＝8.6Hz）,7.22−7.32（2H,m）,7.44（1H,d,J＝7.3Hz）,7.58（1H,d,J＝7.3Hz）,8.30（1H,d,J＝8.6Hz）,9.20（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:457（M+）,125（100）．
元素分析:C22H27N5O2S2・0.4H2Oとして
計算値:C,56.85;H,6.03;N,15.07;S,13.80.
実測値:C,56.94;H,5.90;N,14.94;S,13.65.
実施例44
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（６−メチル−２−メチルチオ−３−ピリジル）アセトアミド・２塩酸塩の製造：
３−アミノ−２−（メチルチオ）ピリジンの代わりに３−アミノ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリジンを用いて実施例42と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:200−203℃
IR（KBr）cm-1:3416,2924,1698,1507,1455.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
2.42（3H,s）,2.49（3H,s）,3.05−3.13（4H,m）,3.22−3.30（4H,m）,3.38（2H,t,J＝7.4Hz）,3.49（2H,s）,3.70（2H,t,J＝7.4Hz）,6.94（1H,d,J＝7.9Hz）,7.25−7.31（2H,m）,7.52−7.60（2H,m）,7.68（1H,d,J＝7.9Hz）,9.32（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:457（M+）,125（100）．
実施例45
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ジメトキシ−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
３−アミノ−２−（メチルチオ）ピリジンの代わりに３−アミノ−2,4−ジメトキシ−６−メチルピリジンを用いて実施例42と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:113−115℃
IR（KBr）cm-1:3326,2944,1698,1600,1504.
1H−NMR（CDCl3）δ：
2.42（3H,s）,2.57−2.97（10H,m）,3.13−3.22（2H,m）,3.45−3.57（2H,m）,3.84（3H,s）,3.91（3H,s）,6.42（2H,s）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.58（1H,m）,8.22（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:471（M+）,307（100）．
元素分析:C23H29N5O4Sとして
計算値:C,58.58;H,6.20;N,14.85;S,6.80.
実測値:C,58.54;H,6.24;N,14.88;S,6.79.
実施例46
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−５−ピリミジル］アセトアミドの製造：
4,6−ビス（メチルチオ）−５−アミノピリミジン（120mg,0.7mmol）のTHF（2ml）溶液に室温でトリエチルアミン（78mg,0.8mmol）を加え、次いでブロモ酢酸ブロミド（141mg,0.7mmol）を滴下し、１時間撹拌した。さらに同量のトリエチルアミンとブロモ酢酸ブロミドを加え、１時間撹拌した。反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g、展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1）で精製し、Ｎ−［4,6−ビス（メチルチオ）−５−ピリミジル］−２−ブロモアセトアミド78mg（収率40％）を淡黄色結晶として得た。
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（123mg,0.25mmol）のアセトニトリル（3ml）溶液に炭酸カリウム（104mg,0.75mmol）、先に得られたアミド（78mg,0.25mmol）を順次加え、50℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝50:1）で精製し、目的化合物70mg（収率57％）を淡黄色針状晶として得た。
融点:171−172℃
IR（KBr）cm-1:3441,3280,1699,1528,1412.
1H−NMR（CDCl3）δ：
2.54（6H,s）,2.63−2.80（8H,m）,2.86（2H,t,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,7.22−7.32（2H,m）,7.44（1H,m）,7.59（1H,m）,8.67（1H,s）,8.67（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:489（M+−１）,339（100）．
元素分析:C21H26N6O2S3として
計算値:C,51.41;H,5.34;N,17.13;S,19.60.
実測値;C,51.42;H,5.45;N,16.90;S,19.41.
実施例47
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリメチル−３−ピリジル）アセトアミドの製造：
３−アミノ−２−（メチルチオ）ピリジンの代わりに３−アミノ−2,4,6−トリメチルピリジンを用いて実施例42と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:159−160℃
IR（KBr）cm-1:3262,2943,1666,1500,1453.
1H−NMR（CDCl3）δ：
2.21（3H,s）,2.46（3H,s）,2.51（3H,s）,2.65−2.80（8H,m）,2.89（2H,t,J＝6.9Hz）,3.22（2H,s）,3.51（2H,t,J＝6.9Hz）,6.94（1H,s）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.59（1H,m）,8.66（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:439（M+）,163（100）．
元素分析:C23H29N5O2Sとして
計算値:C,62.33;H,6.69;N,15.80;S,7.24.
実測値;C,62.26;H,6.68;N,15.62;S,7.16.
実施例48
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
2,4,6−トリイソプロピルアニリン（219mg,1.0mmol）のクロロホルム（3ml）溶液にトリエチルアミン（111mg,1.1mmol）を加え、次いで氷冷下でブロモ酢酸ブロミド（222mg,1.1mmol）をゆっくりと滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル15g、展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1）で精製後、ヘキサン−エーテルから再結晶し、２−ブロモ−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミド275mg（収率81％）を無色針状晶として得た。
１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（147mg,0.3mmol）のアセトニトリル（5ml）溶液に室温で炭酸カリウム（124mg,0.9mmol）、先に得られたアニリド（102mg,0.3mmol）を順次加え、４時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル12g、展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1）で精製し、ヘキサン−アセトンから再結晶し目的化合物75mg（収率48％）を無色針状晶として得た。
融点:160−163℃
IR（KBr）cm-1:3433,3239,1666,1498,1455.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.24（6H,d,J＝6.0Hz）,2.60−2.76（8H,m）,2.84（2H,t,J＝6.8Hz）,2.89（1H,sept,J＝6.0Hz）,2.98（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,7.03（2H,s）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.58（1H,m）,8.67（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:522（M+,100）．
元素分析:C30H42N4O2Sとして
計算値:C,68.93;H,8.10;N,10.72;S,6.13.
実測値;C,68.89;H,8.05;N,10.64;S,6.11.
実施例49
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて実施例48と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:217−218℃
IR（KBr）cm-1:3440,3292,2959,1670,1498.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.22（12H,d,J＝7.1Hz）,1.25（6H,d,J＝7.1Hz）,2.74−2.97（11H,m）,2.99（2H,sept,J＝7.1Hz）,3.24−3.27（2H,m）,3.35（2H,s）,7.04（2H,s）,7.19−7.24（2H,m）,7.37（1H,m）,7.65（1H,m）,8.43（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:521（M+）,372（100）．
元素分析:C30H43N5OSとして
計算値:C,69.06;H,8.31;N,13.41;S,6.14.
実測値;C,69.18;H,8.31;N,13.16;S,6.14.
実施例50
２−［４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて実施例48と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:117−118℃
IR（KBr）cm-1:3435,3263,1683,1668,1493.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝7.1Hz）,2.24（6H,d,J＝7.1Hz）,2.60−2.77（8H,m）,2.83（2H,t,J＝7.3Hz）,2.89（1H,sept,J＝7.1Hz）,2.98（2H,sept,J＝7.1Hz）,3.22（2H,s）,3.54（2H,t,J＝7.3Hz）,7.03（2H,s）,7.29（1H,m）,7.41（1H,m）,7.76（1H,m）,7.85（1H,m）,8.56（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:538（M+）,359（100）．
元素分析:C30H42N4OS2として
計算値:C,66.88;H,7.86;N,10.40;S,11.90.
実測値;C,66.65;H,7.79;N,10.15;S,11.79.
実施例51
２−［４−［２−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに７−メトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例48と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:153−155℃
IR（KBr）cm-1:3427,3248,1723,1664,1501.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.24（6H,d,J＝6.8Hz）,2.60−2.74（8H,m）,2.85（2H,t,J＝6.8Hz）,2.86（1H,sept,J＝6.8Hz）,2.98（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.51（2H,t,J＝6.8Hz）,4.00（3H,s）,7.03（2H,s）,7.35（1H,t,J＝7.8Hz）,7.77（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.88（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.56（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:580（M+）,373（100）．
元素分析:C32H44N4O4Sとして
計算値:C,66.18;H,7.64;N,9.65;S,5.58.
実測値;C,66.27;H,7.63;N,9.46;S,5.52.
実施例52
２−［４−［２−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジンを用いて実施例48と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:144−145℃
IR（KBr）cm-1:3434,3247,2959,1668,1490.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.24（6H,d,J＝6.8Hz）,2.62−2.76（8H,m）,2.84−2.94（3H,m）,2.98（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.56（2H,t,J＝6.7Hz）,7.03（2H,s）,7.19（1H,dd,J＝8.1,4.9Hz）,7.70（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）,8.46（1H,dd,J＝4.9,1.5Hz）,8.56（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:523（M+）,372（100）．
元素分析:C29H41N5O2Sとして
計算値:C,66.51;H,7.89;N,13.37;S,6.12.
実測値;C,66.55;H,7.94;N,13.21;S,6.13.
実施例53
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
実施例22に準じて、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりに１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンを用いて１−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩を合成し、実施例48と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:125−271℃
IR（KBr）cm-1:3429,3234,2958,1663,1503.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.24（6H,d,J＝6.8Hz）,2.04（2H,quint,J＝7.1Hz）,2.51−2.56（6H,m）,2.72−2.76（4H,m）,2.89（1H,sept,J＝6.8Hz）,2.98（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.38（2H,t,J＝7.1Hz）,7.03（2H,s）,7.21−7.32（2H,m）,7.44（1H,m）,7.59（1H,m）,8.58（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:536（M+,100）．
元素分析:C31H44N4O2Sとして
計算値:C,69.37;H,8.26;N,10.44;S,5.97.
実測値;C,69.28;H,8.28;N,10.43;S,5.98.
実施例54
２−［４−［３−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて実施例53と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:229−231℃（ｄ）
IR（KBr）cm-1:3433,3261,2961,1654.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.22（12H,d,J＝6.8Hz）,1.25（6H,d,J＝6.8Hz）,2.02（2H,quint,J＝6.5Hz）,2.58−2.68（6H,m）,2.84−2.92（5H,m）,2.99（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.31（2H,t,J＝6.5Hz）,3.32（2H,s）,7.04（2H,s）,7.17−7.24（2H,m）,7.38（1H,m）,7.65（1H,m）,8.50（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:535（M+）,139（100）．
元素分析:C31H45N5OSとして
計算値:C,69.49;H,8.47;N,13.07;S,5.98.
実測値;C,69.41;H,8.44;N,12.82;S,5.90.
実施例55
２−［４−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて実施例53と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:107−108℃
IR（KBr）cm-1:3436,3227,2956,1669.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.24（6H,d,J＝6.8Hz）,2.03（2H,quint,J＝7.1Hz）,2.50−2.55（6H,m）,2.72−2.76（4H,m）,2.89（1H,sept,J＝6.8Hz）,2.99（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.41（2H,t,J＝7.1Hz）,7.03（2H,s）,7.29（1H,m）,7.41（1H,m）,7.76（1H,m）,7.85（1H,m）,8.59（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:552（M+）,385（100）．
元素分析:C31H44N4OS2として
計算値:C,67.35;H,8.02;N,10.13;S,11.60.
実測値;C,67.20;H,8.08;N,10.01;S,11.59.
実施例56
２−［４−［３−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに７−メトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例53と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:137−139℃
IR（KBr）cm-1:3433,3260,1727,1661,1505.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.24（6H,d,J＝6.8Hz）,2.06（2H,quint,J＝7.1Hz）,2.52−2.57（6H,m）,2.73−2.76（4H,m）,2.89（1H,sept,J＝6.8Hz）,2.99（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.40（2H,t,J＝7.1Hz）,4.00（3H,s）,7.03（2H,s）,7.35（1H,t,J＝7.8Hz）,7.77（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.88（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.58（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:594（M+）,348（100）．
元素分析:C33H46N4O4Sとして
計算値:C,66.64;H,7.79;N,9.42;S,5.39.
実測値;C,66.49;H,7.84;N,9.12;S,5.27.
実施例57
２−［４−［３−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジンを用いて実施例53と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:156−157℃
IR（KBr）cm-1:3433,3248,2958,1662,1496.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝7.1Hz）,1.24（6H,d,J＝7.1Hz）,2.08（2H,quint,J＝7.1Hz）,2.50−2.56（6H,m）,2.72−2.76（4H,m）,2.89（1H,sept,J＝7.1Hz）,2.99（2H,sept,J＝7.1Hz）,3.22（2H,s）,3.43（2H,t,J＝7.1Hz）,7.03（2H,s）,7.18（1H,dd,J＝8.1,5.1Hz）,7.69（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）,8.45（1H,dd,J＝5.1,1.5Hz）,8.59（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:537（M+）,139（100）．
元素分析:C3OH43N5O2Sとして
計算値:C,67.01;H,8.06;N,13.02;S,5.96.
実測値;C,67.13;H,8.12;N,12.88;S,6.02.
実施例58
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミドの製造：
濃硫酸（100ml）に氷冷下で２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド（5.96g,20mmol）を溶解し、濃硫酸（10ml）に溶解した発煙硝酸（1.51g,24mmol）を滴下し10分間撹拌した。反応液を氷水に加え、析出物を濾取し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をアセトンとヘキサンから再結晶し、２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミド6.52g（収率95％）を淡黄色針状晶として得た。
以下、２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:143−145℃
IR（KBr）cm-1:3432,3293,1663,1527,1496.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（6H,d,J＝6.9Hz）,1.33（6H,d,J＝7.2Hz）,2.63−2.70（4H,m）,2.74−2.78（4H,m）,2.85（2H,t,J＝6.8Hz）,2.99（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.23（2H,s）,3.25（1H,sept,J＝7.2Hz）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,7.22−7.31（2H,m）,7.30（1H,d,J＝8.5Hz）,7.44（1H,m）,7.48（1H,d,J＝8.5Hz）,7.59（1H,m）,8.81（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:525（M+）,375（100）．
元素分析:C27H35N5O4Sとして
計算値:C,61.69;H,6.71;N,13.32;S,6.10.
実測値;C,61.62;H,6.70;N,13.15;S,6.14.
実施例59
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ジメチルアミノフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミド（3.36g,6.4mmol）の酢酸（35ml）溶液に氷冷下で亜鉛（8.37g,128mmol）を加え、室温で５分間撹拌する。この反応液を酢酸エチルで希釈後、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。この残渣を水で希釈後、炭酸カリウムでpH10にし、塩化メチレンで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄、炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶し、２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−アミノ−2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド2.90g（収率91％）を無色針状晶として得た。
このアセトアミド（248mg,0.5mmol）のアセトニトリル（2ml）溶液に室温で37％ホルムアルデヒド水溶液（405mg,5.0mmol）のアセトニトリル（1ml）溶液、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（126mg,2.0mmol）のアセトニトリル（2ml）溶液、酢酸（0.1ml）を順次加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、得られた粗結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶し、目的化合物100mg（収率38％）を無色針状晶として得た。
融点:159−161℃
IR（KBr）cm-1:3432,3302,2936,1667,1500.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.18（6H,d,J＝6.8Hz）,1.30（6H,d,J＝6.8Hz）,2.61（6H,s）,2.63−2.67（4H,m）,2.74−2.78（4H,m）,2.85（2H,t,J＝6.8Hz）,2.92（1H,sept,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,3.77（1H,sept,J＝6.8Hz）,7.16（2H,s）,7.21−7.30（2H,m）,7.44（1H,m）,7.59（1H,m）,8.74（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:523（M+）,323（100）．
元素分析:C29H41N5O2Sとして
計算値:C,66.51;H,7.89;N,13.37;S,6.12.
実測値;C,66.28;H,7.95;N,13.35;S,6.11.
実施例60
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−（メチルチオ）フェニル）アセトアミドの製造：
Ｎ−［３−アミノ−2,6−ジイソプロピルフェニル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（500mg）のジメチルジスルフィド（10ml）溶液に110℃で加温撹拌下、亜硝酸イソアミル（1ml）をゆっくりと滴下し、同温度で20分間撹拌した。反応液を放冷後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、Ｎ−［2,6−ジイソプロピル−３−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド370mg（収率68％）を得た。
以下、Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりにＮ−［2,6−ジイソプロピル−３−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色粉末晶として得た。
融点:148−150℃
IR（KBr）cm-1:3286,2960,2817,1664,1499,1455.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.12−1.27（6H,m）,1.28−1.44（6H,m）,2.43（3H,s）,2.59−2.79（9H,m）,2.81−2.88（2H,m）,2.92（1H,sept,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.6Hz）,7.16−7.30（4H,m）,7.43（1H,d,J＝7.3Hz）,7.58（1H,d,J＝7.3Hz）,8.73（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:526（M+）,56（100）．
元素分析:C28H38N4O2S2・0.4H2Oとして
計算値:C,62.98;H,7.32;N,10.49.
実測値;C,62.79;H,7.32;N,10.76.
実施例61
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−アミノ−2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド（198mg,0.4mmol）を６％硫酸水（3.4ml）に溶解し、０℃で亜硝酸ナトリウム（35mg,0.5mmol）の水溶液（0.8ml）を加え、その温度で30分間撹拌した。この反応液を外温140℃で加熱撹拌した沸騰水（40ml）にゆっくりと滴下した。滴下10分後、反応液を放冷し、炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：飽和アンモニアメタノール＝20:1）で精製し、目的化合物178mg（収率89％）を得、エタノールとヘキサンから再結晶し、無色針状晶として得た。
融点:96−98℃
IR（KBr）cm-1:3282,2958,1667,1499,1454.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.16（6H,d,J＝7.1Hz）,1.34（6H,d,J＝7.1Hz）,2.60−2.78（8H,m）,2.84（2H,t,J＝6.8Hz）,2.89（2H,sept,J＝7.1Hz）,3.14（2H,t,J＝6.8Hz）,3.20（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,5.31（1H,br s）,6.65（H,d,J＝8.3Hz）,6.99（1H,d,J＝8.3Hz）,7.24（1H,td,J＝8.5,1.4Hz）,7.28（1H,td,J＝8.5,1.4Hz）,7.43（1H,dd,J＝8.5,1.4Hz）,7.58（1H,dd,J＝8.5,1.4Hz）,8.70（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:496（M+）,125（100）．
元素分析:C27H36N4O2Sとして
計算値:C,65.29;H,7.31;N,11.28;S,6.46.
実測値;C,64.65;H,7.32;N,11.16;S,6.36.
実施例62
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−メシルオキシフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（149mg,0.3mmol）とトリエチルアミン（91mg,0.9mmol）のTHF（2ml）溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（103mg,0.9mmol）を加え30分間撹拌した。さらにトリエチルアミン（46mg,0.45mmol）及び塩化メタンスルホニル（52mg,0.45mmol）を加え20分間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、得られた粗結晶をアセトンとヘキサンから再結晶し、目的化合物を120mg（収率70％）を無色結晶として得た。
融点:164−166℃（d.）
IR（KBr）cm-1:3433,3273,1668,1450,1455.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.19（6H,d,J＝6.8Hz）,1.33（6H,d,J＝7.3Hz）,2.65−2.81（8H,m）,2.86−2.90（2H,m）,2.94（1H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（5H,s）,3.34（1H,sept,J＝7.3Hz）,3.51（2H,t,J＝6.7Hz）,7.21（1H,d,J＝8.5Hz）,7.23−7.31（2H,m）,7.39（1H,d,J＝8.5Hz）,7.44（1H,m）,7.58（1H,m）,8.72（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:574（M+）,410（100）．
元素分析:C28H38N4O5S2・0.2H2Oとして
計算値:C,58.15;H,6.69;N,9.69;S,11.09.
実測値;C,58.18;H,6.63;N,9.74;S,11.05.
実施例63
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−アセチルオキシフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（176mg,0.354mmol）のピリジン（1ml）溶液に無水酢酸（2ml）を加え、室温で90分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝30:1→20:1）で精製し、得られた粗結晶をアセトンとヘキサンから再結晶し、目的化合物を140mg（収率73％）を無色針状晶として得た。
融点:129−131℃
IR（KBr）cm-1:3436,3291,1760,1665,1499.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.20（6H,d,J＝6.8Hz）,1.26（6H,d,J＝7.1Hz）,2.32（3H,s）,2.64−2.81（8H,m）,2.86−2.92（2H,m）,2.95（1H,sept,J＝6.8Hz）,3.11（1H,sept,J＝7.1Hz）,3.22（2H,s）,3.51（2H,t,J＝7.0Hz）,6.98（1H,d,J＝8.5Hz）,7.18（1H,d,J＝8.5Hz）,7.23−7.33（2H,m）,7.44（1H,m）,7.59（1H,m）,8.60（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:538（M+）,388（100）．
元素分析:C29H38N4O2S・0.4H2Oとして
計算値:C,64.02;H,7.15;N,10.30;S,5.89.
実測値;C,63.64;H,7.10;N,10.23;S,5.92.
実施例64
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−メトキシフェニル）アセトアミド・２塩酸塩の製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（200mg,0.40mmol）のDMF（2ml）溶液に水素化ナトリウム（21mg,0.48mmol）を加え、40℃で10分間撹拌後、ヨードメタン（68mg,0.48mmol）を加え、１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝50:1）で精製し、２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−メトキシフェニル）アセトアミド47mg（収率23％）を得た。これを２塩酸塩として再結晶し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:218−222℃
IR（KBr）cm-1:3432,2963,1669,1506,1454.
1H−NMR（CD3OD）δ：
1.17（6H,d,J＝6.8Hz）,1.29（6H,d,J＝6.8Hz）,2.96（1H,sept,J＝6.8Hz）,3.17（1H,sept,J＝6.8Hz）,3.47−3.64（10H,m）,3.67−3.75（2H,m）,3.81（3H,s）,4.11（2H,s）,6.97（1H,d,J＝8.8Hz）,7.17（1H,d,J＝8.8Hz）,7.28−7.37（2H,m）,7.53−7.63（2H,m）．
EIMS m/z（relative intensity）:510（M+）,360（100）．
元素分析:C28H38N4O3S2・2HCl・0.6H2Oとして
計算値:C,56.58;H,6.99;N,9.43;Cl,11.93.
実測値;C,56.88;H,6.94;N,9.47;Cl,11.64.
実施例65
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,6−ジイソプロピル−３−（２−エトキシエチルオキシ）フェニル］アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（150mg,0.30mmol）のアセトニトリル（3ml）溶液に２−ブロモエチルエチルエーテル（2ml）とフッ化カリウム−アルミナ担持触媒（40wt％,225mg,1.51mmol）を加え、41時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝20:1）で精製し、粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、目的化合物120mg（収率70％）を無色粉末晶として得た。
融点:100−103℃
IR（KBr）cm-1:3282,2960,1661,1498,1454.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.17（6H,d,J＝6.9Hz）,1.23（3H,t,J＝7.0Hz）,1.32（6H,d,J＝6.9Hz）,2.62−2.79（8H,m）,2.86（2H,t,J＝6.2Hz）,2.93（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.19（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.21（2H,s）,3.50（2H,t,J＝6.2Hz）,3.59（2H,q,J＝7.0Hz）,3.81（2H,t,J＝5.1Hz）,4.09（2H,t,J＝5.9Hz）,6.83（1H,d,J＝8.7Hz）,7.09（1H,d,J＝8.7Hz）,7.22−7.30（2H,m）,7.43（1H,m）,7.58（1H,m）,8.56（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:568（M+）,276（100）．
元素分析:C31H44N4O4Sとして
計算値:C,65.46;H,7.80;N,9.85;S,5.64.
実測値;C,65.16;H,7.75;N,9.81;S,5.70.
実施例66
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（107mg,0.22mmol）のアセトニトリル（3ml）溶液に氷冷下、硝酸アセチル（145mg,0.75mmol）を加え10分間撹拌した。反応液を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム水を加え、アルカリ性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、得られた粗結晶をクロロホルム−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、目的化合物60mg（収率51％）を黄色粉末晶として得た。
融点:139−141℃
IR（KBr）cm-1:3256,2962,1690,1480,1454.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（6H,d,J＝7.0Hz）,1.38（6H,d,J＝7.0Hz）,2.63−2.73（4H,m）,2.73−2.79（4H,m）,2.87（4H,t,J＝6.9Hz）,2.92（1H,sept,J＝7.0Hz）,3.20（1H,sept,J＝7.0Hz）,3.22（2H,s）,3.50（2H,t,J＝6.9Hz）,7.23−7.32（2H,m）,7.44（1H,m）,7.58（1H,m）,7.93（1H,s）,8.83（1H,br s）,11.10（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:541（M+）,377（100）．
元素分析:C27H35N5O5Sとして
計算値:C,59.87;H,6.51;N,12.93;S,5.92.
実測値;C,59.81;H,6.64;N,12.94;S,5.84.
実施例67
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミドの製造：
１−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（206mg,0.41mmol）とＮ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）−２−ブロモアセトアミド（140mg,0.41mmol）のアセトニトリル（5ml）溶液に炭酸カリウム（226mg,1.63mmol）を加え、２時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶をクロロホルムと酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、目的化合物179mg（収率81％）を無色粉末晶として得た。
融点:156−158℃
IR（KBr）cm-1:3277,2936,1665,1499,1455.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（6H,d,J＝6.9Hz）,1.32（6H,d,J＝6.9Hz）,2.05（2H,quint,J＝6.9Hz）,2.51−2.62（4H,m）,2.55（2H,t,J＝6.9Hz）,2.73−2.79（4H,m）,2.99（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.24（2H,s）,3.25（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.38（2H,t,J＝6.9Hz）,7.24−7.31（2H,m）,7.30（1H,d,J＝8.7Hz）,7.43（1H,m）,7.47（1H,d,J＝8.7Hz）,7.58（1H,m）,8.83（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:539（M+）,193（100）．
元素分析:C28H37N5O4Sとして
計算値:C,62.31;H,6.91;N,12.98.
実測値;C,62.23;H,6.94;N,12.85.
実施例68
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−（メチルチオ）フェニル）アセトアミドの製造：
Ｎ−［３−アミノ−2,6−ジイソプロピルフェニル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりにＮ−［３−アミノ−2,6−ジイソプロピルフェニル］−２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを用いて実施例60と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色粉末結晶として得た。
融点:126−127℃
IR（KBr）cm-1:3271,2961,1662,1499,1454.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.13−1.22（6H,m）,1.30−1.39（6H,m）,2.04（2H,quint,J＝6.9Hz）,2.43（3H,s）,2.51−2.57（4H,m）,2.54（2H,t,J＝6.9Hz）,2.72−2.80（5H,m）,2.93（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.21（2H,s）,3.38（2H,t,J＝6.9Hz）,7.16−7.31（4H,m）,7.43（1H,m）,7.59（1H,m）,8.76（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:540（M+）,70（100）．
元素分析:C29H40N4O2S2として
計算値:C,64.41;H,7.46;N,10.36.
実測値;C,64.46;H,7.48;N,10.55.
実施例69
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミドの代わりに２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミドを用いて実施例61と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:176−178℃
IR（KBr）cm-1:3263,2960,1665,1496,1454.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.16（6H,d,J＝6.9Hz）,1.34（6H,d,J＝6.9Hz）,2.05（2H,quint,J＝6.9Hz）,2.51−2.60（4H,m）,2.54（2H,t,J＝6.9Hz）,2.70−2.77（4H,m）,2.91（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.16（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.21（2H,s）,3.38（2H,t,J＝6.9Hz）,4.80（1H,br s）,6.66（1H,d,J＝8.4Hz）,7.01（1H,d,J＝8.4Hz）,7.22−7.30（2H,m）,7.43（1H,m）,7.59（1H,m）,8.60（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:510（M+）,70（100）．
元素分析:C28H38N4O3Sとして
計算値:C,65.85;H,7.50;N,10.97.
実測値;C,65.66;H,7.52;N,10.80.
実施例70
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（150mg,0.29mmol）をメタノール（2ml）とアセトニトリル（3ml）に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（227mg,1.76mmol）とトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（2.0M,0.88ml,1.76mmol）を加え14時間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水を加えアルカリ性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝7:3）で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンから再結晶し、目的化合物31mg（収率20％）を無色粉末晶として得た。
融点:105−107℃
IR（KBr）cm-1:3289,2959,1663,1501,1454.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.17（6H,d,J＝6.9Hz）,1.29（6H,d,J＝6.9Hz）,2.04（2H,quint,J＝6.9Hz）,2.51−2.59（4H,m）,2.54（2H,t,J＝6.9Hz）,2.71−2.78（4H,m）,2.92（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.19（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.21（2H,s）,3.38（2H,t,J＝6.9Hz）,3.80（3H,s）,6.84（1H,d,J＝8.6Hz）,7.12（1H,d,J＝8.6Hz）,7.22−7.31（2H,m）,7.43（1H,m）,7.59（1H,m）,8.60（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:524（M+）,290（100）．
実施例71
２−［４−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−（２−エトキシエチルオキシ）フェニル］アセトアミドの製造：
Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（180mg,0.61mmol）のDMF（3ml）溶液に２−ブロモエチルエチルエーテル（2ml）とフッ化カリウム−アルミナ担持触媒（40wt％,355mg,2.39mmol）を加え、50℃で３時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−（２−エトキシエチルオキシ）フェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド90mg（収率42％）を無色粉末晶として得た。
以下、Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりにＮ−（2,6−ジイソプロピル−３−（２−エトキシエチルオキシ）フェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:99−100℃
IR（KBr）cm-1:3267,2962,1664,1501,1455.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.17（6H,d,J＝6.9Hz）,1.23（3H,t,J＝7.0Hz）,1.32（6H,d,J＝6.9Hz）,2.04（2H,quint,J＝6.9Hz）,2.51−2.59（4H,m）,2.54（2H,t,J＝6.9Hz）,2.70−2.77（4H,m）,2.91（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.16（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.21（2H,s）,3.38（2H,t,J＝7.0Hz）,3.59（2H,q,J＝7.0Hz）,3.81（2H,t,J＝5.1Hz）,4.09（2H,t,J＝5.1Hz）,6.83（1H,d,J＝8.8Hz）,7.09（1H,d,J＝8.8Hz）,7.22−7.31（2H,m）,7.43（1H,m）,7.59（1H,m）,8.59（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:582（M+）,139（100）．
実施例72
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造：
炭酸ナトリウム（51mg,0.5mmol）の水（1ml）溶液にスルファニル酸（167mg,1.0mmol）を加え、加熱溶解後、氷冷下で亜硝酸ナトリウム（73mg,1.1mmol）を加え、濃塩酸（0.25ml）を滴下し無色の懸濁液を調製した。
水酸化ナトリウム（212mg,5.5mmol）の水（1.2ml）溶液に3,5−ジイソプロピルフェノール（172mg,1.0mmol）を加え、加熱溶解後、氷冷下で先に調製した懸濁液をゆっくりと滴下し、室温で２時間撹拌した。50℃でハイドロサルファイトナトリウムを反応液の赤色がほぼ消失するまで加え、80℃で２時間撹拌した。反応混合物を放冷後、析出物を濾取し、減圧下で加熱乾燥し、４−アミノ−3,5−ジイソプロピルフェノール107mg（収率58％）を紫色針状晶として得た。
以下、2,4,6−トリイソプロピルアニリンの代わりに４−アミノ−3,5−ジイソプロピルフェノールを用いて実施例48と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:162−164℃
IR（KBr）cm-1:3307,2961,1665,1499,1455.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.17（12H,d,J＝6.8Hz）,2.60−2.76（8H,m）,2.85（2H,t,J＝6.8Hz）,2.93（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.20（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,5.59（1H,br s）,6.62（2H,S）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.58（1H,m）,8.47（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:496（M+）,97（100）．
元素分析:C27H36N4O3Sとして
計算値:C,65.29;H,7.31;N,11.28;S,6.46.
実測値;C,65.35;H,7.42;N,11.12;S,6.41.
実施例73
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−アセトキシ−2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（149mg,0.3mmol）のピリジン（1ml）溶液に氷冷下で無水酢酸（2ml）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、目的化合物166mg（収率100％）を無色針状晶として得た。
融点:126−129℃
IR（KBr）cm-1:3440,3275,1762,1664,1498.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.20（12H,d,J＝6.8Hz）,2.30（3H,s）,2.60−2.78（8H,m）,2.86（2H,t,J＝6.8Hz）,2.99（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,6.89（2H,s）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.59（1H,m）,8.60（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:538（M+）,276（100）．
元素分析:C29H38N4O4S・0.2H2Oとして
計算値:C,64.23;H,7.14;N,10.33.
実測値;C,64.22;H,7.08;N,10.27.
実施例74
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−メシルオキシフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（50mg,0.1mmol）のTHF（1ml）溶液にトリエチルアミン（30mg,0.3mmol）を加え、次いで氷冷下で塩化メタンスルホニル（34mg,0.3mmol）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝19:1）で精製し、目的化合物47mg（収率82％）を無色針状晶として得た。
融点:115−117℃
IR（KBr）cm-1:3436,3222,1666,1497,1367.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.60−2.77（8H,m）,2.85（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.14（3H,s）,3.22（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,7.08（2H,s）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.59（1H,m）,8.63（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:574（M+）,125（100）．
元素分析:C28H38N4O5S2・0.3H2Oとして
計算値:C,57.97;H,6.71;N,9.66.
実測値;C,58.06;H,6.63;N,9.56.
実施例75
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（99mg,0.2mmol）のDMF（2ml）溶液に水素化ナトリウム（7mg,0.3mmol）を加え、60℃で10分間加熱した後、室温でヨードメタン（43mg,0.3mmol）を滴下し、30分間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:3）で精製し、目的化合物44mg（収率43％）を無色針状晶として得た。
融点:115−117℃
IR（KBr）cm-1:3432,3238,1662,1500,1455.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.20（12H,d,J＝6.8Hz）,2.60−2.78（8H,m）,2.86（2H,t,J＝6.8Hz）,2.97（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.50（2H,t,J＝6.8Hz）,3.81（3H,s）,6.71（2H,s）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.58（1H,m）,8.45（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:510（M+）,276（100）．
元素分析:C28H38N4O3Sとして
計算値:C,65.85;H,7.50;N,10.97;S,6.28.
実測値;C,65.80;H,7.63;N,10.71;S,6.05.
実施例76
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ジエトキシホスホリルオキシ−2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
ヨードメタンの代わりに塩化ジエチルリン酸を用いて実施例75と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:108−109℃
IR（KBr）cm-1:3440,3276,1673,1497,1455.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.19（12H,d,J＝6.8Hz）,1.36（6H,m）,2.60−2.78（8H,m）,2.85（2H,t,J＝6.8Hz）,2.97（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,4.22（4H,m）,7.02（2H,s）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.58（1H,m）,8.53（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:632（M+）,482（100）．
元素分析:C31H45N4O6PSとして
計算値:C,58.84;H,7.17;N,8.85.
実測値;C,59.00;H,7.22;N,8.79.
実施例77
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）アセトアミドの製造：
ヨードメタンの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて実施例75と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:118−120℃
IR（KBr）cm-1:3330,2939,1766,1662,1499.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.18（12H,d,J＝6.8Hz）,1.32（3H,t,J＝7.2Hz）,2.60−2.78（8H,m）,2.84（2H,t,J＝6.8Hz）,2.97（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.20（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,4.29（2H,q,J＝7.2Hz）,4.61（2H,s）,6.73（2H,s）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.58（1H,m）,8.48（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:582（M+）,363（100）．
元素分析:C31H42N4O5Sとして
計算値:C,63.89;H,7.26;N,9.61;S,5.50.
実測値;C,63.94;H,7.33;N,9.57;S,5.54.
実施例78
２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,6−ジイソプロピル−４−（２−エトキシエチル）オキシフェニル］アセトアミドの製造：
ヨードメタンの代わりにクロロエチルエチルエーテルを用いて実施例75と同様に反応・処理して目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:92−95℃
IR（KBr）cm-1:3429,3296,1664,1501,1455.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.18（12H,d,J＝6.8Hz）,1.25（3H,t,J＝7.0Hz）,2.60−2.78（8H,m）,2.85（2H,t,J＝6.8Hz）,2.96（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.20（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,3.61（2H,q,J＝7.0Hz）,3.79（2H,t,J＝5.5Hz）,4.13（2H,t,J＝5.5Hz）,6.74（2H,s）,7.22−7.31（2H,m）,7.44（1H,m）,7.58（1H,m）,8.46（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:568（M+）,405（100）．
元素分析:C31H44N4O4Sとして
計算値:C,65.46;H,7.80;N,9.85;S,5.64.
実測値;C,65.42;H,7.75;N,9.73;S,5.68.
実施例79
Ｎ−［２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−Ｎ′−（2,6−ジイソプロピルフェニル）尿素の製造：
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（2.60g,20mmol）のアセトニトリル（35ml）溶液に、炭酸カリウム（3.04mg,22mmol）を加え、氷冷下でクロロアセトニトリルを（1.51g,20mmol）を滴下した。室温で30分間撹拌後、45℃で30分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル100g,展開溶媒；クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝20:1→10:1）で精製し、４−（シアノメチル）ピペラジン−１−エタノール3.20g（収率95％）を得た。
水素化リチウムアルミニウムTHF溶液（20ml,20mmol）にアルゴン気流下、４−（シアノメチル）ピペラジン−１−エタノール（1.69g,10mmol）のTHF（20ml）溶液を氷冷下で加え室温で５分間撹拌後、90分間加熱還流した。この反応液を放冷後、氷冷下でエタノールで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で15分間撹拌した。セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮し、４−（アミノメチル）ピペラジン−１−エタノールを得た。
４−（アミノメチル）ピペラジン−１−エタノールのクロロホルム（20ml）溶液に、室温で、イソシアン酸2,6−ジイソプロピルフェニル（2.03g,10mmol）のクロロホルム（20ml）溶液を滴下し、５分間撹拌する。この反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル100g,展開溶媒；クロロホルム→クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝20:1）で精製しＮ−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］エチル］−Ｎ′−（2,6−ジイソプロピルフェニル）尿素を2.03g（収率54％）で得た。
以下、Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりにＮ−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−Ｎ′−（2,6−ジイソプロピルフェニル）尿素を用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:152−153℃
IR（KBr）cm-1:3345,3276,1633,1500.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.19（12H,d,J＝6.8Hz）,2.22−2.38（10H,m）,2.70（2H,t,J＝7.1Hz）,3.25（2H,q,J＝5.6Hz）,3.30（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.41（2H,t,J＝7.1Hz）,4.90（1H,t,J＝5.6Hz）,5.68（1H,br s）,7.19−7.35（5H,m）,7.43（1H,m）,7.59（1H,m）．
EIMS m/z（relative intensity）:509（M+）,227（100）．
元素分析:C28H39N5O2Sとして
計算値:C,65.98;H,7.71;N,13.74;S,6.29.
実測値;C,65.98;H,7.63;N,13.60;S,6.24.
実施例80
Ｎ−［２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−Ｎ′−（2,6−ジイソプロピルフェニル）尿素の製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて実施例79と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:120−122℃
IR（KBr）cm-1:3329,3280,1632,1567.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.20（12H,d,J＝6.1Hz）,2.49−2.53（10H,m）,2.86−2.89（2H,m）,3.11−3.15（2H,m）,3.24−3.39（4H,m）,4.81（1H,t,J＝5.0Hz）,5.70（1H,br s）,7.14−7.20（2H,m）,7.23（1H,d,J＝8.6Hz）,7.23（1H,d,J＝6.8Hz）,7.35（1H,dd,J＝8.6,6.8Hz）,7.43−7.56（2H,m）．
EIMS m/z（relative intensity）:508（M+）,156（100）．
元素分析:C28H40N6OSとして
計算値:C,66.11;H,7.92;N,16.52;S,6.30.
実測値;C,65.87;H,8.02;N,16.32;S,6.26.
実施例81
Ｎ−［２−［４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−Ｎ′−（2,6−ジイソプロピルフェニル）尿素の製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて実施例79と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:147−149℃
IR（KBr）cm-1:3327,3260,1632,1567.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.18（12H,d,J＝6.8Hz）,2.25−2.38（10H,m）,2.70（2H,d,J＝7.1Hz）,3.25（2H,q,J＝5.9Hz）,3.30（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.46（2H,t,J＝7.1Hz）,4.91（1H,t,J＝5.9Hz）,5.67（1H,br.S）,7.20（1H,d,J＝8.4Hz）,7.20（1H,d,J＝7.3Hz）,7.26−7.34（2H,m）,7.42（1H,td,J＝8.1,0.8Hz）,7.76（1H,dd,J＝8.1,0.8Hz）,7.86（1H,dd,J＝8.1,0.8Hz）．
EIMS m/z（relative intensity）:525（M+）,293（100）．
元素分析:C28H39N5OS2として
計算値:C,63.96;H,7.48;N,13.32;S,12.20.
実測値;C,63.82;H,7.51;N,13.14;S,12.27.
実施例82
Ｎ−［２−［４−［２−（７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−Ｎ′−（2,6−ジイソプロピルフェニル）尿素の製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに７−メトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例79と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:186−188℃
IR（KBr）cm-1:3414,3349,1718,1668,1508.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.18（12H,d,J＝6.8Hz）,2.24−2.37（10H,m）,2.72（2H,t,J＝7.0Hz）,3.25（2H,q,J＝5.4Hz）,3.30（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.44（2H,t,J＝7.0Hz）,3.99（3H,s）,4.88（1H,t,J＝5.4Hz）,5.67（1H,br s）,7.20（1H,d,J＝7.1Hz）,7.20（1H,d,J＝8.3Hz）,7.32（1H,dd,J＝8.3,7.1Hz）,7.35（1H,t,J＝7.8Hz）,7.77（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.88（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）．
EIMS m/z（relative intensity）:567（M+）,146（100）．
元素分析:C30H41N5O4Sとして
計算値:C,63.47;H,7.28;N,12.34;S,5.65.
実測値;C,63.53;H,7.25;N,12.10;S,5.59.
実施例83
Ｎ−［２−［４−［２−（オキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−Ｎ′−（2,6−ジイソプロピルフェニル）尿素の製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプトオキサゾロ［4,5−ｂ］ピリジンを用いて実施例79と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:175−176℃
IR（KBr）cm-1:3385,3313,1660,1541.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.19（12H,d,J＝6.8Hz）,2.25−2.38（10H,m）,2.73（2H,t,J＝7.1Hz）,3.25（2H,q,J＝6.1Hz）,3.30（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.49（2H,t,J＝7.1Hz）,4.90（1H,t,J＝6.1Hz）,5.69（1H,br s）,7.18（1H,dd,J＝8.1,4.9Hz）,7.21（1H,d,J＝8.6Hz）,7.21（1H,d,J＝6.8Hz）,7.33（1H,dd,J＝8.6,6.8Hz）,7.69（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）,8.46（1H,dd,J＝4.9,1.5Hz）．
EIMS m/z（relative intensity）:510（M+）,97（100）．
元素分析:C27H38N6O2Sとして
計算値:C,63.50;H,7.50;N,16.46;S,6.28.
実測値;C,63.63;H,7.50;N,16.16;S,6.21.
実施例84
４−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）ブチルアミドの製造：
2,6−ジイソプロピルアニリン（1.77g,10mmol）のクロロホルム（30ml）溶液に、トリエチルアミン（1.11g,11mmol）を加え、次いで氷冷下で４−ブロモ酪酸ブロミド（1.95g,10.5mmol）をゆっくりと滴下し、20分間反応した。反応液を水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を0.5NHCl、水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル120g、展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝7:1→5:1）で精製し、得られた粗結晶をヘキサン−アセトンから再結晶し、４−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）ブチルアミド2.06g（収率63％）を無色針状晶として得た。
このアミド（655mg,2mmol）と１−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（983mg,2mmol）のアセトニトリル（15ml）溶液に炭酸カリウム（1.11g,8mmol）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75g、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝25:1→クロロホルム：アンモニア飽和メタノール10:1）で精製し、得られた粗結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンから再結晶し、目的化合物117mg（収率12％）を無色結晶として得た。
融点:134−136℃
IR（KBr）cm-1:3432,3290,1652,1500.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.12（12H,d,J＝6.8Hz）,1.77−1.82（2H,m）,2.34−2.41（6H,m）,2.50−2.52（6H,m）,2.75（2H,t,J＝6.8Hz）,3.08（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.46（2H,t,J＝6.8Hz）,7.10（2H,d,J＝7.6Hz）,7.20（1H,t,J＝7.6Hz）,7.25−7.32（2H,m）,7.53−7.58（2H,m）,8.72（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:508（M+,100）．
元素分析:C29H40N4O2Sとして
計算値:C,68.47;H,7.92;N,11.01;S,6.30.
実測値;C,68.31;H,8.03;N,11.25;S,6.26.
実施例85
２−［４−［２−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド
の製造：
２−トリフルオロメチルフェノール（4.86g,30mmol）のアセトニトリル（60ml）溶液に無水酢酸（3.30g,33mmol）と発煙硝酸（2.05g,33mmol）を０℃で混合し得られる硝酸アセチルを０℃で滴下し、10分間撹拌した。反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g,展開溶媒；ヘキサン：塩化メチレン＝5:1）で精製し、２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェノール2.1g（収率33％）を淡黄色結晶として得た。
得られたニトロ体（2.0g,9.65mmol）のエタノール（60ml）溶液に10％パラジウム炭素触媒（1.0g）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮し２−アミノ−６−トリフルオロメチルフェノール1.70g（収率99％）を淡黄色結晶として得た。
このアミノフェノール（1.70g,9.6mmol）のエタノール（30ml）溶液にジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（1.68g,11mmol）を加え、16時間加熱還流後、溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、2N塩酸を加えpH3−４とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1）で精製し、２−メルカプト−７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール1.78g（収率81％）を淡褐色結晶として得た。
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプト−７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:135−137℃（d.）
IR（KBr）cm-1:3433,3229,1664,1505.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.64−2.68（4H,m）,2.71−2.75（4H,m）,2.86（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.50（2H,t,J＝6.8Hz）,7.18（1H,d,J＝8.3Hz）,7.18（1H,d,J＝7.1Hz）,7.29（1H,dd,J＝8.3,7.1Hz）,7.38（1H,t,J＝7.8Hz）,7.48（1H,d,J＝7.8Hz）,7.76（1H,d,J＝7.8Hz）,8.59（1H,br s），
EIMS m/z（relative intensity）:548（M+）,261（100）．
元素分析:C28H35F3N4O2Sとして
計算値:C,61.30;H,6.43;N,10.21;F,10.39.
実測値;C,61.31;H,6.41;N,10.15;F,10.16.
実施例86
２−［４−［２−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（1.43g,11mmol）と２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドのアセトニトリル（50ml）溶液に炭酸カリウム（1.52g,11mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。粗結晶をアセトンとヘキサンから再結晶し、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド2.5g（収率69％）を無色針状晶として得た。
このアセトアミド体（640mg,1.76mmol）のメタノールとアセトニトリル（1:4）の混合溶液（10ml）にN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.43ml,2.46mmol）および、トリメチルシリルジアゾメタン（1.23ml,2.46mmol）を滴下し、12時間撹拌した。溶媒を留去し得られる残渣に2N水酸化ナトリウムを加えアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）アセトアミド550mg（収率83％）を無色結晶として得た。
このアセトアミドを２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに用い、実施例85と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:122−123℃
IR（KBr）cm-1:3471,3266,2961,1633,1603.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.18（12H,d,J＝7.0Hz）,2.64−2.69（4H,m）,2.69−2.74（4H,m）,2.86（2H,t,J＝7.0Hz）,2.97（2H,sept,J＝7.0Hz）,3.19（2H,s）,3.50（2H,t,J＝7.0Hz）,3.81（3H,s）,6.71（2H,s）,7.38（1H,t,J＝7.8Hz）,7.47（1H,d,J＝7.8Hz）,7.75（1H,d,J＝7.8Hz）,8.45（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:578（M+）,111（100）．
元素分析:C29H37F3N4O3Sとして
計算値:C,60.19;H,6.44;N,9.68;F,9.85.
実測値;C,60.43;H,6.49;N,9.63;F,9.57.
実施例87
２−［４−［２−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミドの製造：
２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミドを用いて実施例85と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:115−117℃
IR（KBr）cm-1:3441,3294,1665,1526,1506.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（6H,d,J＝6.9Hz）,1.33（6H,d,J＝7.1Hz）,2.64−2.69（4H,s）,2.72−2.76（4H,m）,2.86（2H,t,J＝6.8Hz）,2.99（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.22（2H,s）,3.25（1H,sept,J＝7.1Hz）,3.50（2H,t,J＝6.8Hz）,7.30（1H,d,J＝8.5Hz）,7.38（1H,t,J＝7.8Hz）,7.47（1H,d,J＝8.5Hz）,7.48（1H,d,J＝7.8Hz）,7.76（1H,d,J＝7.8Hz）,8.80（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:593（M+）,375（100）．
元素分析:C28H34F3N5O4Sとして
計算値:C,56.65;H,5.77;N,11.80.
実測値;C,56.66;H,5.85;N,11.75.
実施例88
２−［４−［２−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−［2,4−ビス（メチルチオ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］アセトアミドを用いて実施例85と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:153−155℃（d.）
IR（KBr）cm-1:3437,3280,1653,1505.
1H−NMR（CDCl3）δ：
2.42（3H,s）,2.50（3H,m）,2.52（3H,s）,2.65−2.70（4H,m）,2.73−2.78（4H,m）,2.86（2H,t,J＝7.0Hz）,3.19（2H,s）,3.50（2H,t,J＝7.0Hz）,6.67（1H,s）,7.37（1H,t,J＝7.8Hz）,7.47（1H,d,J＝7.8Hz）,7.76（1H,d,J＝7.8Hz）,8.55（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:571（M+）,354（100）．
元素分析:C24H28F3N5O2S3として
計算値:C,50.42;H,4.94;N,12.25.
実測値;C,50.49;H,4.98;N,12.14.
実施例89
２−［４−［２−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−［2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−ピリジル］アセトアミドを用いて実施例85と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:107−108℃
IR（KBr）cm-1:3438,3298,1702,1505.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.32（3H,t,J＝7.3Hz）,1.35（3H,t,J＝7.3Hz）,2.47（3H,s）,2.64−2.71（4H,m）,2.73−2.79（4H,m）,2.86（2H,t,J＝6.8Hz）,2.93（2H,q,J＝7.3Hz）,3.16（2H,q,J＝7.3Hz）,3.19（2H,s）,3.51（2H,t,J＝6.8Hz）,6.70（1H,s）,7.37（1H,t,J＝7.8Hz）,7.47（1H,d,J＝7.8Hz）,7.76（1H,d,J＝7.8Hz）,8.52（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:599（M+）,538（100）．
元素分析:C26H32F3N5O2S3として
計算値:C,52.07;H,5.38;N,11.68.
実測値;C,52.16;H,5.43;N,11.59.
実施例90
２−［４−［２−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
２−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−ピリジル］アセトアミドを用いて実施例85と同様に反応・処理し、目的化合物を黄色アモルファスとして得た。
IR（KBr）cm-1:3434,3312,1702,1506.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,d,J＝6.8Hz）,1.36（6H,d,J＝6.8Hz）,2.46（3H,s）,2.65−2.71（4H,m）,2.73−2.80（4H,m）,2.87（2H,t,J＝7.0Hz）,3.18（2H,s）,3.50（1H,sept,J＝6.8Hz）,3.51（2H,t,J＝7.0Hz）,4.02（1H,sept,J＝6.8Hz）,6.75（1H,s）,7.37（1H,t,J＝7.8Hz）,7.47（1H,d,J＝7.8Hz）,7.76（1H,d,J＝7.8Hz）,8.51（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:627（M+）,111（100）．
実施例91
２−［４−［３−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ホモピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプト−７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールを用いて実施例13と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色結晶として得た。
融点:77−79℃
IR（KBr）cm-1:3447,3276,1661,1503.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.89（2H,quint,J＝5.9Hz）,2.02（2H,quint,J＝6.8Hz）,2.68（2H,t,J＝6.8Hz）,2.74−2.78（4H,m）,2.92−2.96（4H,m）,3.02（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.35（2H,s）,3.39（2H,t,J＝6.8Hz）,7.18（2H,d,J＝8.1Hz）,7.28（1H,t,J＝8.1Hz）,7.37（1H,t,J＝7.8Hz）,7.47（1H,d,J＝7.8Hz）,7.75（1H,d,J＝7.8Hz）,8.77（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:576（M+）,153（100）．
元素分析:C30H39F3N4O2Sとして
計算値:C,62.48;H,6.82;N,9.71;F,9.88.
実測値;C,62.56;H,6.85;N,9.69;F,9.71.
実施例92
２−［４−［２−（７−アセチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
３−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン（113mg,0.75mmol）のエタノール（10ml）溶液にジチオ炭酸−Ｏ−エチルカリウム（241mg,1.5mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水（20ml）を加え、希塩酸でpH3〜４にした。析出物を濾取し、減圧下で加熱乾燥し、７−アセチル−２−メルカプトベンゾオキサゾール134mg（収率92％）を褐色固体として得た。
以下、２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに７−アセチル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:137−139℃
IR（KBr）cm-1:3432,3291,2961,1688,1505.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.64−2.69（4H,m）,2.73−2.77（4H,m）,2.78（3H,s）,2.87（2H,t,J＝6.8Hz）,3.01（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.23（2H,s）,3.53（2H,t,J＝6.8Hz）,7.19（2H,d,J＝7.8Hz）,7.29（1H,t,J＝7.8Hz）,7.37（1H,t,J＝7.8Hz）,7.77（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.82（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.60（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:522（M+）,314（100）．
元素分析:C29H38N4O3Sとして
計算値:C,66.64;H,7.33;N,10.72;S,6.13.
実測値;C,66.57;H,7.34;N,10.70;S,6.19.
実施例93
２−［４−［２−（７−アセチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）アセトアミドを用い、実施例92と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色針状晶として得た。
融点:185−186℃
IR（KBr）cm-1:3454,3270,2961,1686,1657.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.19（12H,d,J＝7.0Hz）,1.43（3H,s）,2.65−2.69（4H,m）,2.72−2.77（4H,m）,2.87（2H,t,J＝6.7Hz）,2.98（2H,sept,J＝7.0Hz）,3.21（2H,s）,3.53（2H,t,J＝6.7Hz）,3.81（3H,s）,6.71（2H,s）,7.37（1H,dd,J＝8.0,7.8Hz）,7.77（1H,d,J＝8.0Hz）,7.82（1H,d,J＝7.8Hz）,8.46（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:552（M+）,318（100）．
実施例94
２−［４−［３−（７−アセチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ホモピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに７−アセチル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例13と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:86−88℃
IR（KBr）cm-1:3425,3303,2960,1687,1658.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.87−1.93（2H,m）,2.00−2.06（2H,m）,2.67−2.70（2H,m）,2.46−2.78（7H,m）,2.92−2.96（4H,m）,3.03（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.35（2H,s）,3.41（2H,t,J＝7.0Hz）,7.18（2H,d,J＝7.6Hz）,7.28（1H,t,J＝7.6Hz）,7.37（1H,t,J＝7.8Hz）,7.77（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.82（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.75（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:550（M+）,84（100）．
元素分析:C31H42N4O3Sとして
計算値:C,67.61;H,7.69;N,10.17;S,5.82.
実測値;C,67.37;H,7.62;N,10.18;S,5.73.
実施例95
２−［４−［２−（７−tert−ブチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−tert−ブチルフェノール（2.00g,13.3mmol）のアセトニトリル（30ml）溶液に無水酢酸（1.35g,13.3mmol）と発煙硝酸（13.3mmol）を０℃で混合し得られる硝酸アセチルを−20℃で滴下し、５分間撹拌した。反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝3:1）で精製し、２−tert−ブチル−６−ニトロフェノール600mg（収率23％）を黄色結晶として得た。
このニトロフェノール（316mg,1.62mmol）のエタノール（20ml）溶液に10％パラジウム炭素触媒（250mg）を加え、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応液をセライト濾別し、濾液を減圧下留去し、２−アミノ−６−tert−ブチルフェノール260mg（収率97％）を赤色結晶として得た。このアミノフェノール（227mg,1.37mmol）のエタノール（10ml）溶液にジチオ炭酸−Ｏ−エチルカリウム（242mg,1.51mmol）を加え、８時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し得られた残渣を水に溶解し濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝4:1）で精製し、７−tert−ブチル−２−メルカプトベンゾオキサゾール124mg（収率44％）を無色結晶として得た。
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに７−tert−ブチル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:138−140℃
IR（KBr）cm-1:3431,3286,2961,1664,1503.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,1.46（9H,s）,2.63−2.68（4H,m）,2.73−2.77（4H,m）,2.86（2H,t,J＝7.0Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.49（2H,t,J＝7.0Hz）,7.14（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.18−7.23（3H,m）,7.29（1H,t,J＝7.7Hz）,7.44（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.61（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:536（M+）,263（100）．
元素分析:C31H44N4O2Sとして
計算値:C,69.37;H,8.26;N,10.44.
実測値;C,60.53;H,8.21;N,10.41.
実施例96
２−［４−［２−（７−tert−ブチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
２−メルカプト−７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールの代わりに７−tert−ブチル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例89と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:115−117℃
IR（KBr）cm-1:3430,3327,1699,1504,1479.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.32（3H,t,J＝7.3Hz）,1.35（3H,t,J＝7.3Hz）,1.46（9H,s）,2.47（3H,s）,2.65−2.70（4H,m）,2.76−2.81（4H,m）,2.87（2H,t,J＝7.0Hz）,2.93（2H,q,J＝7.3Hz）,3.16（2H,q,J＝7.3Hz）,3.20（2H,s）,3.50（2H,t,J＝7.0Hz）,6.70（1H,s）,7.16（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.21（1H,t,J＝7.8Hz）,7.44（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.54（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:587（M+）,381（100）．
実施例97
２−［４−［２−（５−クロロ−７−イソプロピル−４−メチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノール（1.84g,10mmol）のアセトニトリル（20ml）溶液に無水酢酸（1.12g,11mmol）と発煙硝酸（693mg,11mmol）を０℃で混合し得られる硝酸アセチルを０℃で滴下し、50分間撹拌した。反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル80g,展開溶媒；ヘキサン：塩化メチレン＝30:1→10:1）で精製し、４−クロロ−６−イソプロピル−３−メチル−２−ニトロフェノール1.88g（収率83％）を淡黄色結晶として得た。
このニトロ体（1.88g,8.18mmol）の酢酸（30ml）溶液に水冷下で亜鉛（6.4g,98mmol）を少量ずつ加えた。１時間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加え希釈し、混合物を濾過した。濾液を炭酸ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、２−アミノ−４−クロロ−６−イソプロピル−３−メチルフェノール1.63g（収率99％）を淡黄色油状物として得た。
このアミノフェノール（1.60g,8.0mmol）のエタノール（30ml）溶液にジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（1.60g,10mmol）を加え、16時間加熱還流後、溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、2N塩酸を加えpH3−４とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル70g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝7:1）で精製し、得られた白色固形物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶し、５−クロロ−７−イソプロピル−２−メルカプト−４−メチルベンゾオキサゾール1.28g（収率66％）を無色針状晶として得た。
以下、２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに５−クロロ−７−イソプロピル−２−メルカプト−４−メチルベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:162−163℃
IR（KBr）cm-1:3436,3290,2963,1660,1505.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.9Hz）,1.33（6H,d,J＝6.9Hz）,2.52（3H,s）,2.64−2.70（4H,m）,2.73−2.77（4H,m）,2.85（2H,t,J＝7.1Hz）,3.01（2H,sept,J＝6.9Hz）,3.22（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.23（2H,s）,3.48（2H,t,J＝7.1Hz）,7.07（1H,s）,7.19（2H,d,J＝7.8Hz）,7.29（1H,t,J＝7.8Hz）,8.61（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:570（M+）,330（100）．
元素分析:C31H43ClN4O2Sとして
計算値:C,65.18;H,7.59;N,9.81.
実測値;C,65.19;H,7.59;N,9.83.
実施例98
２−［４−［２−（4,5,6−トリメトキシベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
炭酸ナトリウム（318mg,3.0mmol）の水（5ml）溶液にスルファニル酸（1.0g,6.0mmol）を加え、加熱溶解後、氷冷下で亜硝酸ナトリウム（414mg,6.0mmol）の水（1ml）溶液を加え、濃塩酸（1.25ml）を滴下し無色の懸濁液を調製した。
水酸化ナトリウム（1.1g,27.5mmol）の水（6ml）溶液に3,4,5−トリメトキシフェノール（921mg,6.0mmol）を加え、加熱溶解後、氷冷下で先に調製した懸濁液をゆっくりと滴下し、室温で1.5時間撹拌した。50℃でハイドロサルファイトナトリウムを反応液の赤色がほぼ消失するまで加えた。反応液を放冷後、エーテルで３回、酢酸エチルで１回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、２−アミノ−3,4,5−トリメトキシフェノールの粗生成物640mg（収率64％）を得た。
このアミノフェノール（199mg,1.0mmol）のエタノール（5ml）溶液にジチオ炭酸−Ｏ−エチルカリウム（321mg,2.0mmol）を加え、16時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水（30ml）を加え、希塩酸でpH3〜４にした。析出物を濾取し、減圧下で加熱乾燥し、メタノールとエーテル及びヘキサンから再結晶し、２−メルカプト−4,5,6−トリメトキシベンゾオキサゾール155mg（収率64％）を赤紫色針状晶として得た。
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプト−4,5,6−トリメトキシベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:126−129℃（d.）
IR（KBr）cm-1:3433,3254,2960,1663,1486.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.62−2.67（4H,m）,2.72−2.77（4H,m）,2.83（2H,t,J＝7.0Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.43（2H,t,J＝7.0Hz）,3.84（3H,s）,3.88（3H,s）,4.32（3H,s）,6.71（1H,s）,7.18（2H,d,J＝7.6Hz）,7.29（1H,t,J＝7.6Hz）,8.59（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:570（M+）,126（100）．
元素分析:C30H42N4O5Sとして
計算値:C,63.13;H,7.42;N,9.82;S,5.62.
実測値;C,63.01;H,7.35;N,9.64;S,5.51.
実施例99
２−［４−［２−（6,7−ビス（メトキシカルボニル）ベンゾオキサゾール−２−イルチオ］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
３−ヒドロキシ−フタル酸ジメチル（3.8g,18mmol）のアセトニトリル（60ml）溶液に、無水酢酸（3.6g,36mmol）と発煙硝酸（2.16g,36mmol）を０℃で混合し得られる硝酸アセチルを０℃で滴下し、40分間撹拌した。反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フタル酸ジメチルと３−ヒドロキシ−６−ニトロ−フタル酸ジメチルの3:2の混合物4.34g（収率94％）を黄色固形物として得た。これを分離精製することなく次の反応に用いた。
このニトロ体（4.3g,16.8mmol）の酢酸エチル（60ml）溶液に10％パラジウム炭素触媒（2.5g）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライト濾別し、この濾液を濃縮した。残渣をメタノール（50ml）に溶解し、ジチオ炭酸−Ｏ−エチルカリウム（1.76g,11.0mmol）を加え、16時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に2N塩酸で希釈して酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエーテルから結晶化し、6,7−ビス（メトキシカルボニル）−２−メルカプトベンゾオキサゾール1.61g（収率60％）を黄色結晶として得た。
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりにここで得られた6,7−ビス（メトキシカルボニル）−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:186−187℃
IR（KBr）cm-1:3312,2963,1733,1718,1660.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.60−2.78（8H,m）,2.84（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.21（2H,s）,3.50（2H,t,J＝6.8Hz）,3.92（3H,s）,4.01（3H,s）,7.18（2H,d,J＝7.8Hz）,7.28（1H,t,J＝8.3Hz）,7.63（1H,d,J＝8.3Hz）,7.89（1H,d,J＝8.3Hz）,8.59（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:596（M+）,330（100）．
元素分析:C31H40N4O6Sとして
計算値:C,62.40;H,6.76;N,9.39;S,5.37.
実測値;C,62.21;H,6.76;N,9.37;S,5.40.
実施例100
２−［４−［２−（6,7−ビス（メトキシメチル）ベンゾオキサゾール−２−イルチオ］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
３−ヒドロキシフタル酸無水物（5.0g,30.5mmol）のジクロロエタン（60ml）溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン（4.39g,34.0mmol）を加え、氷水冷却下、クロロメチルメチルエーテル（2.57g,32.0mmol）を滴下し、室温に戻し１時間撹拌した。さらにN,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.20g,17.0mmol）とクロロメチルメチルエーテル（1.28g,16.0mmol）を加え、１時間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、残留物を水で希釈しエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、３−メトキシメチルオキシフタル酸無水物6.3g（収率99％）を無色油状物として得た。
次いで、３−メトキシメチルオキシフタル酸無水物（3.0g,14.4mmol）の無水テトラヒドロフラン（100ml）溶液に氷水冷却下、水素化リチウムアルミニウム（1.14g,30.0mmol）を少量ずつ加え、室温に戻し12時間撹拌した。反応液をエーテル（300ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水（3ml）を加え、１時間撹拌した。反応液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、セライト濾別し、濾液を濃縮し、３−メトキシメチルオキシ−1,2−ベンゼンジメタノール1.71g（収率60％）を無色油状物として得た。
次いでここで得られたジオール（714mg,3.6mmol）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液に氷水冷却下、水素化ナトリウム（384mg,8.0mmol）を加え、15分間撹拌した。続いて、ヨードメタン（1.13g,8.0mmol）を加え、室温に戻し、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、1,2−ビス（メトキシメチル）−３−メトキシメチルオキシベンゼン810mg（収率99％）を無色油状物として得た。
次いで、ここで得られたメトキシメチルエーテル体（810mg）のテトラヒドロフラン（12ml）溶液に2N塩酸（8ml）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝10:1）で精製し、2,3−ビス（メトキシメチル）フェノール480mg（収率73％）を無色油状物として得た。
2,3−ビス（メトキシメチル）フェノール（483mg,2.65mmol）のアセトニトリル（5ml）溶液に、無水酢酸（306mg,3.0mmol）と発煙硝酸（189mg,3.0mmol）を０℃で混合し得られる硝酸アセチルを０℃で滴下し、40分間撹拌した。反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。2,3−ビス（メトキシメチル）−６−ニトロ−フェノールと2,3−ビス（メトキシメチル）−４−ニトロ−フェノールの2:1の混合物329mg（収率54％）を黄色固形物として得た。これを分離精製することなく次の反応に用いた。
このニトロ体（329mg,1.44mmol）の酢酸（5ml）溶液に水冷下で亜鉛（1.13g,17mmol）を少量ずつ加えた。40分間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加え希釈し、混合物を濾過した。濾液を炭酸ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、２−アミノ−5,6−ビス（メトキシメチル）フェノールと４−アミノ−2,3−ビス（メトキシメチル）フェノールの2:1の混合物276mg（収率89％）を油状物として得た。これを分離精製することなく次反応に用いた。
このアミノフェノール（276mg,1.29mmol）をエタノール（10ml）に溶解し、ジチオ炭酸−Ｏ−エチルカリウム（228mg,1.42mmol）を加え、16時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に2N塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:3）で精製し、6,7−ビス（メトキシメチル）−２−メルカプトベンゾオキサゾール182mg（収率59％）を淡褐色固形物として得た。
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりにここで得られた6,7−ビス（メトキシメチル）−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:96−97℃
IR（KBr）cm-1:3290,2961,1662,1506,1125.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.20（12H,d,J＝6.8Hz）,2.60−2.78（8H,m）,2.84（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.40（6H,s）,3.48（2H,t,J＝6.8Hz）,4.63（2H,s）,4.74（2H,s）,7.18（2H,d,J＝7.6Hz）,7.29（1H,d,J＝7.6Hz）,7.34（1H,d,J＝8.0Hz）,7.49（1H,d,J＝8.0Hz）,8.60（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:568（M+）,330（100）．
元素分析:C31H44N4O4Sとして
計算値:C,65.46;H,7.80;N,9.85.
実測値;C,65.41;H,7.75;N,9.71.
実施例101
２−［４−［２−［6,7−ビス（メトキシメチル）ベンゾオキサゾール−２−イルチオ］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
２−メルカプト−７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールの代わりに6,7−ビス（メトキシメチル）−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例89と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色針状晶として得た。
融点:118−120℃
IR（KBr）cm-1:3334,2926,1699,1561,1501.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.32（3H,t,J＝7.4Hz）,1.35（3H,t,J＝7.4Hz）,2.47（3H,s）,2.64−2.69（4H,m）,2.75−2.88（4H,m）,2.85（2H,t,J＝7.0Hz）,2.93（2H,q,J＝7.4Hz）,3.15（2H,q,J＝7.4Hz）,3.20（2H,s）,3.40（3H,s）,3.41（3H,s）,3.49（2H,t,J＝7.0Hz）,4.64（2H,s）,4.77（2H,s）,6.70（1H,s）,7.34（1H,d,J＝8.3Hz）,7.50（1H,d,J＝8.3Hz）,8.53（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:619（M+）,381（100）．
元素分析:C29H41N5O4S3として
計算値:C,56.19;H,6.67;N,11.30.
実測値;C,56.27;H,6.67;N,11.19.
実施例102
２−［４−［２−（７−ヒドロキシメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メルカプト−７−メトキシカルボニルベンゾオキサゾール（1.1g,5.0mmol）のTHF（20ml）溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（10ml）をゆっくりと滴下し、30分間撹拌した。さらにそのままの温度で1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（5ml）をゆっくりと滴下し、30分間撹拌した。冷却下、反応液に希塩酸を加え過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をヘキサンとアセトン及びメタノールから再結晶し、７−ヒドロキシメチル−２−メルカプトベンゾオキサゾール848mg（収率94％）を無色針状晶として得た。
以下、２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに７−ヒドロキシメチル−２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理して目的化合物を無色結晶として得た。
融点:138−139℃
IR（KBr）cm-1:3331,2962,1657,1507,1427.
1H−NMR（d6−DMSO）δ：
1.13（12H,d,J＝6.8Hz）,2.55−2.65（8H,m）,2.79（2H,t,J＝6.8Hz）,3.05（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.11（2H,s）,3.47（2H,t,J＝6.8Hz）,4.74（2H,d,J＝5.5Hz）,4.90（1H,t,J＝5.5Hz）,7.12（2H,d,J＝7.6Hz）,7.22（1H,t,J＝7.6Hz）,7.26（1H,t,J＝7.2Hz）,7.29（1H,dd,J＝7.2,2.0Hz）,7.45（1H,dd,J＝7.2,2.0Hz）,8.77（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:510（M+）,316（100）．
元素分析:C28H38N4O3Sとして
計算値:C,65.85;H,7.50;N,10.97.
実測値;C,65.77;H,7.64;N,10.84.
実施例103
２−［４−［２−［７−（ピラゾール−３−イル）ベンゾオキサゾール−２−イルチオ］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−［２−（７−アセチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド（214mg,0.4mmol）のDMF（15ml）溶液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（146mg,1.2mmol）を滴下し、80℃で４時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、２−［４−［２−［７−（３−ジメチルアミノアクリロイル）ベンゾオキサゾール−２−イルチオ］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの粗生成物245mgを得た。
エナミン体（245mg,0.4mmol）のメタノール（6ml）溶液に酢酸（123mg,2.05mmol）、ヒドラジン一水和物（102mg,2.05mmol）を加え室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:3）で精製し、目的化合物129mg（収率58％）を無色針状晶として得た。
融点:181−183℃
IR（KBr）cm-1:3262,2960,2360,1655,1500.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.60−2.76（8H,m）,2.87（2H,t,J＝6.8Hz）,3.01（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.23（2H,s）,3.53（2H,t,J＝6.8Hz）,6.89（1H,d,J＝2.2Hz）,7.19（2H,d,J＝7.6Hz）,7.29（1H,t,J＝7.6Hz）,7.34（1H,t,J＝8.0Hz）,7.55（1H,dd,J＝8.0,1.2Hz）,7.68（1H,d,J＝2.2Hz）,7.71（1H,dd,J＝8.0,1.2Hz）,8.62（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:546（M+）,342（100）．
元素分析:C30H38N6O2Sとして
計算値:C,65.91;H,7.01;N,15.37.
実測値;C,65.89;H,7.06;N,15.22.
実施例104
２−［４−［２−（７−ニトロベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
３−ニトロサリチル酸（10g,54.6mmol）のDMF（100ml）溶液に炭酸カリウム（16.6g,120.1mmol）を加え、ベンジルブロミド（14.3ml,120.1mmol）を滴下した。80℃で12時間撹拌し、反応液を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、２−ベンジルオキシ−３−ニトロ安息香酸ベンジル16.1g（収率81％）を褐色油状物として得た。
このベンジルエステル体（4.42g,12.2mmol）のエタノール（30ml）懸濁液に水酸化カリウム（1.37g,24.4mmol）水溶液（30ml）を加え、50℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで洗浄後、2N塩酸で酸性とし、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル90g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン：酢酸＝25:25:1）で精製し、得られた粗結晶をアセトンとヘキサンから再結晶し、２−ベンジルオキシ−３−ニトロ安息香酸2.1g（収率63％）を無色結晶として得た。
この安息香酸（2.1g,7.69mmol）のtert−ブタノール（70ml）溶液に、トリエチルアミン（3.2mg,23.1mmol）およびアジ化ジフェニルホスホリル（1.7ml,7.69mmol）を氷冷下で滴下し、１時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液、2N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル90g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1）で精製し、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−ベンジルオキシ−３−ニトロアニリン1.61g（収率61％）を淡黄色油状物として得た。
このアニリン体（1.41g,4.1mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（30ml）にチオアニソール（4.8ml,4.mmol）を滴下し、室温で15分間撹拌した。反応液を水で希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g,展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝3:1）で精製し、２−アミノ−６−ニトロフェノール430mg（収率68％）を赤紫色結晶として得た。
このフェノール体（430mg,2.8mmol）のエタノール（30ml）溶液にジチオ炭酸−Ｏ−エチルカリウム（497mg,3.1mmol）を加え、12時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、2N塩酸で酸性とし、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g,展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製し、２−メルカプト−７−ニトロベンゾオキサゾール381mg（収率69％）を黄色結晶として得た。
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプト−７−ニトロベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色針状晶として得た。
融点:153−155℃
IR（KBr）cm-1:3437,3226,1662,1532,1505.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.65−2.70（4H,m）,2.72−2.76（4H,m）,2.88（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.54（2H,t,J＝6.8Hz）,7.19（2H,d,J＝7.8Hz）,7.29（1H,t,J＝7.8Hz）,7.43（1H,t,J＝8.3Hz）,7.88（1H,dd,J＝8.3,1.0Hz）,8.07（1H,dd,J＝8.3,1.0Hz）,8.60（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:525（M+）,125（100）．
元素分析:C27H35N5O4Sとして
計算値:C,61.69;H,6.71;N,13.32.
実測値;C,61.77;H,6.79;N,13.16.
実施例105
２−［４−［２−（７−ニトロベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）アセトアミドを用い、実施例104と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色針状晶として得た。
融点:165−166℃
IR（KBr）cm-1:3271,2963,1659,1600,1534.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.19（12H,d,J＝6.8Hz）,2.65−2.71（4H,m）,2.71−2.76（4H,m）,2.88（2H,t,J＝6.8Hz）,2.97（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.20（2H,s）,3.54（2H,t,J＝6.8Hz）,3.81（3H,s）,6.71（2H,s）,7.43（1H,dd,J＝8.3,7.9Hz）,7.88（1H,d,J＝7.9Hz）,8.07（1H,d,J＝8.3Hz）,8.45（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:555（M+）,70（100）．
元素分析:C28H37N5O5Sとして
計算値:C,60.52;H,6.71;N,12.60.
実測値;C,60.49;H,6.71;N,12.58.
実施例106
２−［４−［２−（７−ニトロベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用いて実施例104と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
融点:50−52℃
IR（KBr）cm-1:3292,2929,2817,1699,1532.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.33（3H,t,J＝7.3Hz）,1.36（3H,t,J＝7.4Hz）,2.47（3H,s）,2.64−2.70（4H,m）,2.72−2.77（4H,m）,2.88（2H,t,J＝6.8Hz）,2.93（2H,q,J＝7.3Hz）,3.54（2H,t,J＝6.8Hz）,3.16（2H,q,J＝7.4Hz）,3.19（2H,s）,6.70（1H,s）,7.43（1H,dd,J＝8.4,7.9Hz）,7.88（1H,d,J＝7.9Hz）,8.06（1H,d,J＝8.4Hz）,8.52（1H,br s）．
実施例107
２−［４−［２−（７−ニトロベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用いて実施例104と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
融点:57−59℃
IR（KBr）cm-1:3299,2962,2818,1702,1559.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,d,J＝6.7Hz）,1.36（6H,d,J＝6.8Hz）,2.46（3H,s）,2.64−2.69（4H,m）,2.72−2.76（4H,m）,2.89（2H,t,J＝6.9Hz）,3.18（2H,s）,3.50（1H,sept,J＝6.7Hz）,3.55（2H,t,J＝6.9Hz）,4.02（1H,sept,J＝6.8Hz）,6.75（1H,s）,7.43（1H,dd,J＝8.3,7.9Hz）,7.88（1H,d,J＝7.9Hz）,8.06（1H,d,J＝8.3Hz）,8.50（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:604（M+）,409（100）．
実施例108
２−［４−［２−（７−ニトロベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミドの製造：
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ニトロフェニル）アセトアミドを用いて実施例104と同様に反応・処理し、目的化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
融点:70−72℃
IR（KBr）cm-1:3290,2966,2820,1683,1530.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.22（6H,d,J＝6.5Hz）,1.32（6H,d,J＝7.2Hz）,2.60−2.85（8H,m）,2.89（2H,t,J＝6.8Hz）,2.99（1H,sept,J＝6.5Hz）,3.23（2H,s）,3.26（1H,sept,J＝7.2Hz）,3.54（2H,t,J＝6.8Hz）,7.30（1H,d,J＝8.5Hz）,7.44（1H,dd,J＝8.3,8.0Hz）,7.48（1H,d,J＝8.5Hz）,7.88（1H,d,J＝8.0Hz）,8.07（1H,d,J＝8.3Hz）,8.79（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:570（M+）,321（100）．
実施例109
２−［４−［２−（５−クロロ−７−イソプロピル−４−メチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの製造：
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［2,4−ビス（エチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用いて実施例97と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:120−122℃
IR（neat）cm-1:3301,2968,1690,1481,1216.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.32（3H,t,J＝7.3Hz）,1.33（6H,d,J＝6.8Hz）,1.35（3H,t,J＝7.3Hz）,2.47（3H,s）,2.66−2.71（4H,m）,2.75−2.81（4H,m）,2.86（2H,t,J＝7.1Hz）,2.93（2H,q,J＝7.3Hz）,3.15（2H,q,J＝7.3Hz）,3.20（2H,s）,3.22（1H,sept,J＝6.8Hz）,3.49（2H,t,J＝7.1Hz）,6.70（1H,s）,7.07（1H,s）,8.53（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:621（M+）,368（100）．
元素分析:C29H40ClN5O2S3として
計算値:C,55.97;H,6.48;N,11.25.
実測値;C,56.26;H,6.40;N,11.17.
実施例110
２−［４−［３−（５−クロロ−７−イソプロピル−４−メチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（500mg,1.32mmol）のメタノール（8ml）とアセトニトリル（12ml）の混合溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（513mg,3.97mmol）とトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（2.0M,2.0ml,3.97mmol）を加え４日間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製し、Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−メトキシフェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド449mg（収率87％）を得た。
このアルコール（150mg,0.38mmol）のTHF（3ml）溶液にトリエチルアミン（50mg,0.50mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（5mg,0.04mmol）を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（53mg,0.46mmol）を滴下し、30分間撹拌した。反応後、反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（5ml）に溶解し５−クロロ−７−イソプロピル−２−メルカプト−４−メチルベンゾオキサゾール（93mg,0.38mmol）、炭酸カリウム（64mg,0.46mmol）と18−クラウン−６（10mg,0.04mmol）を加え、80℃で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝50:1）で精製し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、目的化合物91mg（収率39％）を無色粉末晶として得た。
融点:126−127℃
IR（KBr）cm-1:3288,2962,1663,1501,1491.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.18（6H,d,J＝6.9Hz）,1.30（6H,d,J＝6.9Hz）,1.33（6H,d,J＝6.9Hz）,2.92（2H,quint,J＝7.0Hz）,2.50−2.60（4H,m）,2.52（3H,s）,2.54（2H,t,J＝7.0Hz）,2.70−2.79（4H,m）,2.92（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.13−3.26（2H,m）,3.21（2H,s）,3.36（2H,t,J＝7.0Hz）,3.80（3H,s）,6.84（1H,d,J＝8.7Hz）,7.07（1H,s）,7.12（1H,d,J＝8.7Hz）,8.59（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:616（M+＋１）,139（100）．
実施例111
Ｎ−（2,6−ジイソプロピル−３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドの製造：
５−クロロ−７−イソプロピル−２−メルカプト−４−メチルベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプト−７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールを用いて実施例110と同様に反応・処理し、目的化合物を無色粉末晶として得た。
融点:139−141℃
IR（KBr）cm-1:3278,2960,1664,1506,1332.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.17（6H,d,J＝6.9Hz）,1.30（6H,d,J＝6.9Hz）,2.06（2H,quint,J＝6.9Hz）,2.50−2.60（4H,m）,2.55（2H,t,J＝6.9Hz）,2.71−2.78（4H,m）,2.92（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.18（1H,sept,J＝6.9Hz）,3.21（2H,s）,3.39（2H,t,J＝6.9Hz）,3.80（3H,s）,6.84（1H,d,J＝8.6Hz）,7.12（1H,d,J＝8.6Hz）,7.38（1H,m）,7.47（1H,d,J＝7.8Hz）,7.75（1H,d,J＝7.8Hz）,8.60（1H,br s）．
実施例112
２−［４−［２−（７−メチルチオベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−ベンジルオキシ−３−ニトロアニリン（9.37g,27.2mmol）をメタノール（150ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物7.84g（45.5mmol）を加え、50℃にて12時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝6:1）で精製し、２−ベンジルオキシ−３−ニトロアニリン6.44g（収率96.9％）を淡黄褐色油状物として得た。
このニトロアニリン5.80g（23.7mmol）に氷冷下濃塩酸10mlを加えて懸濁し、撹拌ながら亜硝酸ナトリウム4.27g（61.9mmol）の水（5ml）溶液を10分間かけて滴下した。氷浴中にて１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7にし、これにナトリウムチオメトキシド2.00g（28.5mmol）を加えて５分間撹拌した。80℃にて更に10分間撹拌した後、反応液を室温まで放冷し、これをクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル150g、ヘキサン：ベンゼン＝2:1）で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、２−メチルチオ−６−ニトロフェノール0.87g（収率19.8％）を淡黄褐色針状晶として得た。
このニトロフェノール（290mg,1.57mmol）を酢酸（13ml）および濃塩酸（0.3ml）に溶解し、水冷下で、亜鉛粉末（411mg,6.28mmol）を加えた。室温で15分間撹拌後、反応液を濾過し、2N水酸化ナトリウムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g,展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、２−アミノ−６−メチルチオフェノール230mg（収率94％）を淡褐色針状晶として得た。
このフェノール体（230mg,1.48mmol）のエタノール（30ml）溶液にジチオ炭酸−ｏ−エチルカリウム（285mg,1.78mmol）を加え、12時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、2N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25g,展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、２−メルカプト−７−メチルチオベンゾオキサゾール224mg（収率77％）を黄色結晶として得た。
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプト−７−メチルチオベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点:120−121℃
IR（KBr）cm-1:3247,2960,1660,1499,1414.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.20（12H,d,J＝7.0Hz）,2.59（3H,s）,2.60−2.78（8H,m）,2.85（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝7.0Hz）,3.21（2H,s）,3.49（2H,t,J＝6.8Hz）,7.13−7.31（5H,m）,7.40（1H,d,J＝7.8Hz）,8.61（1H,br s）．
EIMS m/z（relative intensity）:526（M+）,125（100）．
実施例113
２−［４−［２−（７−メタンスルホニルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
２−メチルチオ−６−ニトロフェノール（120mg,0.648mmol）の酢酸溶液（6ml）に過ホウ素酸ナトリウム４水和物（640mg,4.16mmol）を加え、55℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g,展開溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝50:1→クロロホルム：メタノール＝4:1）で精製し、得られた残渣を酢酸（12ml）に懸濁し、氷冷下、亜鉛（450mg,6.88mmol）及び濃塩酸0.2mlを加え、室温に戻し、20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製し、２−アミノ−６−メタンスルホニルフェノール26mg（収率21％）を褐色油状物として得た。
このフェノール体（25.5mg,0.136mmol）のエタノール溶液（8ml）にジチオ炭酸−Ｏ−エチルカリウム（67.3mg,0.420mmol）を加え、加熱還流下、９時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にpH4になるまで1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル2.5g,展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製し、２−メルカプト−７−メタンスルホニルベンゾオキサゾール29.4mg（収率94.4％）を褐色固形物として得、メタノール−クロロホルム−エーテルから再結晶し、淡褐色結晶として得た。
２−メルカプトベンゾオキサゾールの代わりに２−メルカプト−７−メタンスルホニルベンゾオキサゾールを用いて実施例１と同様に反応・処理し、目的化合物を無色結晶として得た。
融点:125−128℃
IR（KBr）cm-1:3449,1660,1503,1426,1322.
1H−NMR（CDCl3）δ：
1.21（12H,d,J＝6.8Hz）,2.66−2.71（4H,m）,2.74−2.81（4H,m）,2.86（2H,t,J＝6.8Hz）,3.00（2H,sept,J＝6.8Hz）,3.22（2H,s）,3.26（3H,s）,3.53（2H,t,J＝6.8Hz）,7.18（1H,d,J＝8.3Hz）,7.19（1H,d,J＝7.3Hz）,7.29（1H,dd,J＝8.3,7.3Hz）,7.45（1H,t,J＝7.8Hz）,7.78（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,7.84（1H,dd,J＝7.8,1.2Hz）,8.60（1H,br s）．
産業上の利用可能性
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物、及び、製薬上許容される担体を含有してなるACAT阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤を提供するものである。すなわち、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物、及び、製薬上許容される担体を含有してなる、高脂血症、動脈硬化症、頸部及び脳動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、冠状動脈硬化症、腎硬化症、動脈硬化性腎硬化症、細動脈硬化性腎硬化症、悪性腎硬化症、虚血性腸疾患、急性腸管膜血管閉塞症、慢性腸管アンギーナ、虚血性大腸炎、大動脈瘤、閉塞性動脈硬化症（ASO）などの疾患の治療、予防用の医薬組成物、これらの疾患の治療、予防剤、及び、これらの疾患の治療、予防方法を提供するものである

Claims (10)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0003614865
    （式中、
    Figure 0003614865
    は、置換基を有してもよいベンゼン、ピリジン、又はナフタレンの２価残基を示し、
    Arは、置換基を有してもよいアリール基を示し、
    Ｘは、−NH−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
    Ｙは、−NR1−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
    Ｚは、単結合又は−NR2−を示し、
    R1は、水素原子、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、
    R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
    ｌは、０ないし15の整数を示し、
    ｍは、２又は３の整数を示し、
    ｎは、０ないし３の整数を示す。）
    で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物。
  2. 一般式（II）
    Figure 0003614865
    （式中、
    Figure 0003614865
    は、置換基を有してもよいベンゼン、ピリジン、又はナフタレンの２価残基を示し、
    Ｘは、−NH−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
    Ｙは、−NR1−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
    Ｚは、単結合又は−NR2−を示し、
    Ar'は、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい低級アシル基、ニトロ基、リン酸基、ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、又は、アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を示し、
    R1は、水素原子、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、
    R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
    ｌは、０ないし15の整数を示し、
    ｍは、２又は３の整数を示し、
    ｎは、０ないし３の整数を示す。）
    で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物。
  3. 一般式（III）
    Figure 0003614865
    （式中、Ｘは、−NH−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
    Ｙは、−NR1−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
    Ｚは、単結合または−NR2−を示し、
    Ar'は、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい低級アシル基、ニトロ基、リン酸基、ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、又は、アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を示し、
    R1は、水素原子、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、
    R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
    R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、リン酸基、シアノ基、ニトロ基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基、複素環残基、又は、R3、R4、R5のいずれか２個が一緒になってアルキレンジオキシ基を示し、
    ｌは、０ないし15の整数を示し、
    ｍは、２又は３の整数を示し、
    ｎは、０ないし３の整数を示す。）
    で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物。
  4. 一般式（IV）
    Figure 0003614865
    （式中、
    Figure 0003614865
    は、
    Figure 0003614865
    を示し、
    Ｘは、−NH−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
    Ｙは、−NR1−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
    Ｚは、単結合又は−NR2−を示し、
    Ar'は、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい低級アシル基、ニトロ基、リン酸基、ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、又は、アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を示し、
    R1は、水素原子、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、
    R2は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基を示し、
    R6、R7、R6'、R7'、R6''、R7''、R6'''及びR7'''は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、リン酸基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、置換基を有してもよいシリル低級アルキル基、複素環残基、又は、２個が一緒になってアルキレンジオキシ基を示し、
    ｌは、０ないし15の整数を示し、
    ｍは、２又は３の整数を示し、
    ｎは、０ないし３の整数を示す。）
    で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物。
  5. 請求の範囲第１ないし４項の何れかに記載された化合物、その塩又は溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
  6. 請求の範囲第１ないし４項の何れかに記載された化合物、その塩又は溶媒和物の１種又は２種以上の有効量、及び、製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
  7. ACAT阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤である請求の範囲第５又は６項に記載の医薬組成物。
  8. 高脂血症、動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、虚血性腸疾患、大動脈瘤の予防、治療剤である請求の範囲第５、６又は７項に記載の医薬組成物。
  9. ACAT阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤を製造するために請求の範囲第１ないし４項の何れかに記載された化合物、その塩又は溶媒和物の使用。
  10. ACAT阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤が、高脂血症、動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、虚血性腸疾患、大動脈瘤の予防、治療剤である請求の範囲第９項に記載の使用。
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