KR20020022766A - 벤즈 이미다졸 화합물 - Google Patents

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KR20020022766A
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아오키코조
아이카와카주히로
카와카미마사유키
얀용체
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무네유키 가코우
후지 샤신 필름 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 매크로 페이지 포말화를 억제하는 작용을 가지고, 경구투여 가능한 동맥경화증의 예방 및/또는 치료제나 고지혈증의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 유용한 하기 식(I):[식중 R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 벤젠환 상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고; R2는 수소원자, 알킬기, 또는 아실기를 나타내고; L은 C4~C8의 알킬렌기 또는 (CH2CH2O)nCH2CH2(N은 1 또는 2를 나타낸다)로 표시되는에틸렌옥시 연결기를 나타내고, X는 O 또는 NH를 나타내고, Y는 S 또는 단결합을 나타내고, Q는 환상에 치환기를 가지고 있어도 되는 5 또는 6원의 복소환기를 나타낸다］로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.

Description

벤즈 이미다졸 화합물 {BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS}
최근 평균수명의 신장에 따라 동맥경화증, 고혈압증 당뇨병 등 소위 성인병이 계속 증가하고 있다. 특히 고칼로리, 고 콜레스테롤 식사를 많이 취함으로서 고지혈증 및 이에 기인하는 동맥경화증이 급증하고 있으며, 큰 사회문제로 되어 오고 있다. 현재, 고지혈증 및 동맥경화증의 약물요법으로서는 대증 요법적으로 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 일이 행해지고 있으나, 동맥경화소(巢) 그 자체의 축퇴를 기대할 수 있는 약물은 현재 임상상 사용되고 있지 않다. 동맥경화증은 혈관 내막의 비대한 두께와 지방질 축적 등의 병변을 특징으로 하는 질환이며, 최근의 생화학적인 견지에서 매크로페이지(macrophage)의 포말화가 동맥경화소 형성의 중심적인 역할을 다하고 있는 것이 명백하게 되어 오고 있다. 따라서, 마이크로 페이지의 포말화를 억제함으로서 동맥경화증의 형성을 저해해서 동맥경화를 예방하고 혹은 동맥경화소를 축퇴시켜서 동맥경화증을 근치시킬 수 있는 가능성이 있으나, 종래 이와 같은 작용을 가진 약제는 알려져 있지 않다.
콜레스테롤이 장관에서의 흡수나 대사에 관한 효소, ACAT의 저해제(예를들면Bio, Med, Chem, Lett., Vol. 5(2), 167-172(1995) 기재의 이미다졸 유도체)가 동물실험에서 혈중 콜레스테롤을 저하시키고, 매크로페이지의 포말화를 억제시키는 것이 제창되어 있으나(예를 들면, 국제 공개 WO98/54153호 기재의 피페라딘 유도체), 이 화합물은 ACAT 저해활성을 지향하고 있고, 매크로페이지의 포말화를 반드시 억제할 수 있는 것은 아니며, 그 효과도 불충분하다.
아미드 화합물이 ACAT 저해작용을 가지는 것이 보고되어 있으나(예를 들면 국제공개 WO99/25712호에 기재한 아미드화합물), 최근에 이르러서 ACAT 저해제는 여러가지 독성 및 부작용이 확인되어 오고 있으며(예를들면, Toxycol.pharmacol., 22, 510-518(1994), Toxicol.Appl. Pharmacol., 140, 387-392(1996)), 장기간에 걸쳐서 투여가 필요한 동맥경화증 약에 대해서는 이들 부작용을 수반하는 ACAT 저해작용이 없는 것이 유리하다고 생각할 수 있다.
또한, 매크로페이지 포말화를 벤즈이미다졸 화합물이 억제하는 것이 제창되어 있으나(예를들면 EP849259호 명세서에 기재돈 이미다졸 화합물), 이 화합물은 매크로페이지 포말화의 억제작용이 불충분하며, 동물체내에의 흡수도 매우 나쁘며, in vivo에서 강한 효과를 나타내는 것은 아니였다. 또, 동맥경화증이나 고지혈증의 치료약은 환자가 집에서 장기간에 걸쳐서 사용하기 때문에 경구약으로서 개발할 필요가 있다. 따라서, 이러한 종류의 의약에서는 경구투여에서의 생체내 흡수에 관계하는 AUC(area under the plasma concentration)에서 높은 값을 부여하는 것이 필수이지만, 종래의 이미다졸 화합물은 경구흡수성에 문제가 있었다.
본 발명은 의약의 유효성분으로서 유용한 벤조 이미다졸 화합물에 관한 것이다.
(발명의 개시)
본 발명의 과제는 매크로페이지의 포말화를 억제하는 작용을 가지며, 동맥 경화증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 의약의 유효성분으로서 유용한 화합물을 제공하는데 있다. 또 본 발명의 다른 목적은 상기 작용을 가지며 고지혈증의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 유용한 화합물을 제공하는데 있다. 특히 경구투여에 의해 소망의 치료효과를 달성할 수 있는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 하기 식(1)로 표시되는 신규한 벤즈 이미다졸 화합물이 매크로페이지의 포말화를 억제하는 작용을 가지고 있으며, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료제나 고지혈증의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 유용한 것을 발견하였다. 또, 이 화합물이 체내에 용이하게 흡수되어 경구투여에 의해 뛰어난 치료효과를 발휘할 수 있는 것도 발견하였다. 본 발명은 이들 식견을 기초로 해서 완성된 것이다.
즉, 본 발명에 의해 하기 식(1)
〔식중, R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤젠환 상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고; R2는 수소원자, 알킬기 또는 아실기를 나타내고; L은 C4~C8의 알킬렌기 또는 (CH2CH2O)nCH2CH2(식중, n은 1 또는 2를 나타낸다)로 표시되는 에틸렌옥시 연결기를 나타내고; X는 O 또는 NH(NH는 질소원자상에 치환기를 가지고 있어도 된다)를 Y는 S 또는 단결합을 나타내고; Q는 환상에 치환기를 가지고 있어도 되는 5 또는 6원의 복소환기(이 복소환기는 축합환을 가지고 있어도 된다)를 나타낸다]로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염을 제공한다.
본 발명의 바람직한 태양에 의하면 Y가 S인 상기 화합물 또는 그 염; R1및 R2가 수소원자인 상기 화합물 또는 그 염; L이 C4~C8의 알킬렌기인 상기 화합물 또는 그 염; Q가 하기 복소환:피리딘, 피리미딘, 피라딘, 트리아딘, 퀴놀린, 피롤, 티오펜, 퓨란, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 티아지아졸, 옥사졸, 옥사지아졸, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸로 이루어진 군에서 선택된 복소환의 나머지기인 상기 화합물 또는 그 염; X가 O인 상기 화합물 또는 그 염; Q가 하기 복소환:피리딘, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸로 이루어진 군에서 선택된 복소환의 나머지기인 상기 화합물 또는 그 염을 제공한다.
다른 관점에서는 상기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조방법 및 상기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 의약을 제공한다. 상기 의약의 바람직한 태양으로서 유효성분인 상기화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염과 제제용 첨가물을 함유하는 의약조성물을 제공한다. 본 발명의 의약은 예를들면 고지혈증의 예방 및/또는 치료, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 또 매크로페이지의 포말화 억제제, 동맥경화소 축퇴제, 동맥경화소 형성 저해제로서도 유용하다.
다른 관점에서는 상기 의약의 제조를 위한 상기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 염의 사용 및 고지혈증의 예방 및/또는 치료방법 및 동맥경화증의 예방 및/또는 치료방법으로서, 상기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 예방 및/또는 치료유효량을 인간을 포함하는 포유동물에 투여하는 공정을 함유하는 방법을 제공한다.
(발명을 실시하기 위한 최량의 형태)
본 명세서에 있어서 저급 알킬기 또는 저급 알킬부분을 함유하는 치환기(예를들면, 저급 알콕시기 등)의 저급 알킬부분으로서는 직쇄상, 분기상, 환상 또는 그들 조합의 어느 것이나 되며, 예를들면 탄소수 1~4의 알킬기(예를들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등)를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 할로겐 원자라고 말할 경우에는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자의 어느 것이어도 된다.
본 명세서에 있어서 알킬기 또는 알킬부분을 함유하는 치환기(예를들면, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기 등)의 알킬부분으로서는 직쇄상, 분기상, 환상 또는 그들 조합의 어느 것이어도 되며, 예를들면 탄소수 1~8의 알킬기(예를들면, 메틸기, 에틸기, 부틸기, 옥틸기 등), 바람직하게는 탄소수 1~4의 알킬기(예를들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기)를 들 수 있다. 아릴기 또는 아릴부분을 함유하는 치환기(아릴 카르보닐기 등)의 아릴부분으로서는 6으로 부터 10원 환의 단환성 또는 2환성 아릴기가 호적하며, 더욱 구체적으로는 페닐기 또는 나프틸기 등을 사용할 수 있다. 알킬기 혹은 알킬부분을 가진 치환기의 알킬부분, 저급알킬기 혹은 저급알킬부분을 가진 치환기의 저급알킬부분 또는 아릴기는 임의의 위치에 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 된다. 2개 이상의 치환기를 가질 경우에는 그들은 동일하거나 서로 달라도 된다.
아실기로서는 알카노일기, 아릴카르보닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 알콕시카르보닐기, 술파모일기, 카르바모일기 등을 들 수 있다. 알카노일기로서는 탄소수 1~8의 알카노일기(예를들면, 아세틸기, 부타노일기, 옥타노일기 등), 바람직하게는 탄소수 1~4의 알카노일기(예를들면, 아세틸기, 부타노일기 등)를 들 수 있다. 아릴카르보닐기로서는 탄소수 6~10의 아릴카르보닐기(예를들면, 벤조일기, 나프토일기)를 들수 있다. 알콕시 카르보닐기로서는 탄소수 1~8의 알콕시 카르보닐기(예를들면, 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, 옥틸 옥시카르보닐기 등), 바람직하게는 탄소수 1~4의 알킬옥시카르보닐기(예를들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등)을 들수 있다.
알킬술포닐기로서는 탄소수 1~8의 알킬술포닐기(예를들면, 메탄술포닐기, 부탄술포닐기, 옥탄술포닐기 등)를 들 수 있고, 아릴술포닐기로서는 탄소수 6-10의 아릴술포닐기(예를들면, 벤젠술포닐, 나프타렌술포닐기 등)를 들 수 있다. 술파모일기로서는 탄소수 0~8의 술파모일기(예를들면, 술파모일기, 메틸술파모일기, 디에틸술파모일기, 옥틸술파모일기, 헥사데실술파모일기, 페닐술파모일기 등), 바람직하게는 탄소수 0~4의 술파모일기(예를들면, 술파모일기, 메틸술파모일기, 디에틸술파모일기 등)을 들 수 있다. 카르바모일기로서는 탄소수 0~8의 카르바모일기(예를들면, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 옥틸카르바모일기, 헥사데실카르바모일기, 페닐카르바모일기 등), 바람직하게는 탄소수 0~4의 카르바모일기(예를들면, 메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기 등)을 들 수 있다. 상기 아실기는 임의의 위치에 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 된다. 2개 이상의 치환기를 가질 경우에는 그들은 동일하거나 서로 달라도 된다.
R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 벤젠환 상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타낸다. 2개 이상의 치환기를 나타낼 경우에는 그들은 동일하거나 서로 달라도 되며, 벤젠환 상의 치환위치도 특히 한정하지 않는다. R1이 나타내는 할로겐원자로서는 바람직하게는 플푸오르원자, 염소원자 또는 브롬원자를 들수 있다. R1으로서는 수소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 염소원자가 바람직하고, 수소원자인 것이 더욱 바람직하다.
R2로서는 수소원자, C1~C4의 알킬기, C1~C4의 알카노일기가 바람직하고, 수소원자가 특히 바람직하다. L은 연결기를 나타내고, 더욱 구체적으로는 C4~C8의 알킬렌기(예를들면, 부틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 옥타메틸렌기 등) 또는 하기 식:(CH2CH2O)nCH2CH2(식중, n은 1 또는 2를 나타낸다)로 표시되는 에틸렌옥시 연결기를 나타낸다. 이들 연결기는 직쇄상 또는 분기쇄상의 어느 것이어도 된다. L로 표시되는 연결기로서는 바람직하게는 C5~C8의 알킬렌기(펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기 등) 또는 상기 에틸렌옥시 연결기이며, 특히 바람직하게는 C5~C6알킬렌기이다. Y는 S인 것이 바람직하다. X는 O 또는 NH를 나타내고, NH는 질소원자 상에 치환기를 가지고 있어도 된다. 치환기의 종류는 특히 한정하지 않으나, 예를들면 C1~C4의 알킬기 또는 C1~C4의 알카노일기 등을 사용할 수 있다. X로서는 O가 바람직하다.
Q는 5 또는 6원의 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 질소원자, 유황원자 및 산소원자로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 이상 함유한다. 복소환의 포화, 부분포화 또는 방향족 중 어느 것이나 좋다.
또, 벤젠환이나 다른 복소환이 축합되어 있어도 된다. 복소환기의 환 상에는 1 또는 2개 이상의 차환기가 존재해도 된다. 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 알킬기, 아릴기, 복소환기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 술폰아미드기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알콕시기, 아릴옥시기, 히드록시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 메르캅토기, 시아노기, 옥소기, 티오소기 및 질소원자 또는 황원자 상의 옥사이드를 들수 있다.
Q가 나타내는 복소환기를 구성하는 복소환기로서는 예를들면 피리딘(예를들면, 2-피리딜, 4-피리딜기), 피리미딘(예를들면, 2-피리미딜, 3-피리미딜기), 피라딘(예를들면, 2-피라딜기), 트리아진(예를들면, 1,2,4-트리아질기), 퀴놀린(예를들면, 2-퀴놀린, 4-퀴놀린, 8-퀴놀린기), 피롤(예를들면, 2-피로로기), 티오펜(예를들면, 2-티에닐기), 퓨란(예를들면, 2-프릴기), 이미다졸(예를들면, 2-이미다졸기), 피라졸(예를들면, 3-피라조릴기), 트리아졸(예를들면, 1,2,4-트리아조-3-일기), 테트라졸(예를들면, 1,2,3,4-테트라조-5-일기), 티아졸(예를들면, 2-티아조릴기,3-이소티아조릴기, 5-이소티아조릴기), 티아디아졸(예를들면, 2-티아디아조릴기), 옥사졸(예를들면, 2-옥사조릴기, 3-이소옥사조릴기), 옥사디아졸(예를들면, 2-옥사디아조릴기), 벤즈이미다졸(예를들면, 2-벤즈이미다조릴), 벤조옥사졸(예를들면, 2-벤조옥사조릴), 벤조티아졸(2-벤조티아조릴) 등을 들수 있다. 바람직하게는 질소원자를 1 또는 2개 이상 함유하는 5 또는 6원의 복소환기(축합환을 가지고 있어도 된다)이다. 복소환기를 구성하는 복소환이 피리딘, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸인 것이 특히 바람직하다.
이하에, 발명의 바람직한 화합물을 예시하나 본 발명의 범위는 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 산 부가 염을 형성하는 경우가 있으나, 산 부가 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 산 부가 염으로서는 예를들면 염산염, 브롬화 수소산염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 광산염 외에 P-톨루엔 술폰산염, 메탄술폰산염, 수산염, 주석산염, 린고산염, 구연산염 등의 유기산 염을 들 수 있다. 또, 치환기의 종류에 따라서는 염기 부가 염을 형성할 경우도 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 염은 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 것이 있다. 유리형태 혹은 염의 형태의 화합물 또는 그들 수화물 또는 용매화물은 모두 본발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 1 또는 2개 이상의 비대칭 탄소를 가진 경우가 있다. 이와같은 경우 1 또는 2개 이상의 비대칭 탄소에 의거하는 광학이성체 및 2개 이상의 비대칭 탄소에 의거한 디아스테레오 이성체 등의 입체이성체가 존재하는 것이 있다. 순수한 형태의 임의의 입체이성체, 입체이성체의 임의의 혼합물, 라세메이트 등은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 예를들면 이하의 스킴(scheme)에 따라서 용이하게 입수가능한 원료화합물로부터 당업자에게 주지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 방법의 구체적인 방법은 본 명세서의 실시예에 상세히 설명되어 있으며, 이하에 설명하는 일반적인 설명과 실시예를 참조하여 필요에 따라서 이들 방법에 적절한 변경이나 수식을 가함으로서 당업자는 본 발명의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다(스킴중의 기호는 상기와 동일하다).
Y가 S이고, 또한 X가 O일 경우에는 2-메르캅토 밴즈이미다졸 유도체(a)와 연결쇄(L)를 가진 할라이드 알콜(b)(하라이드로서는 염화물, 브롬화물, 요오드화물 등을 사용할 수 있고, 할라이드 대신에 토실레이트, 메탄술포네이트 등의 술포네이트도 사용할 수 있다. 구체적으로는 5-브로모-1-펜다놀 등)를 반응시켜, 화합물(c)(X'=OH)를 얻을 수 있다. 용매로서는 알콜류나 아세토니트릴 등을 사용할 수 있으며, 반응온도는 실온으로부터 150℃, 바람직하게는 50℃∼120℃정도이다. 또 트리에틸아민 등의 염기를 탈산제로 사용하면 반응이 용이하게 진행하여 반응온도를 낮추거나 혹은 반응시간을 단축하는 것이 가능해진다.
화합물(c)를 알카리조건하에서 헤테로환의 할라이드(예를들면, 2-클로로 피리딘 등)와 반응시켜서 화합물(d)(X=O)를 얻을 수 있다. 반응에는 가성알카리를 사용해서 디메틸술폭시드(DMSO)등의 용매중에서 행할 수 있고, 반응 온도는 100~160℃정도이다. 반응에 크라운 에테르 등을 사용하면 반응을 현저히 촉진시킬 경우가 있다.
또, 상기 루트라함은 반대로 헤테로환의 할라이드(예를들면, 2-클로로 피리딘 등)와 연결쇄(L)를 가진 디올 화합물(예를들면, 1,5-펠탄디올)을 반응시켜서 한쪽이 헤테로환 옥시기로 치환된 알콜화합물을 제조하고, 이 알콜을 정법에 따라서 술포네이트로 변환한 후, 다시 2-메르캅토 벤즈이미다졸과 반응시킴으로서도 화합물(d)를 제조할 수 있다. 헤테로환 할라이드와 디올화합물과의 반응은 테트라 히드로 퓨란(THF), 디메틸 아세트 아미드(DMAc) 또는 DMSO 등의 용매 중에서 염기촉매로서 금속나트륨, t-부톡시칼리, 나트륨 메티라이트 등을 사용해서 -20∼100℃ 바람직하게는 0∼50℃ 정도에서 행할 수 있다. 술포네이트로서는 토실레이트 또는 메탄술포네이트 등을 사용할 수 있고, 술포네이트와 2-메르캅토 벤즈이미다졸과의 반응은 알콜류, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 실온으로 부터 150℃, 바람직하게는 50℃∼120℃ 정도에서 행할 수 있다. 트리에틸아민 등의 염기를 탈산제로 사용하면 반응이 용이하게 진행하여 반응온도를 낮추거나 혹은 반응 시간을 단축하는 것이 가능해지는 일이 있다.
Y가 S이고, 또한 X가 NH일 경우에는 2-메르캅토 밴즈이미다졸 유도체(a)와 연결쇄(L)를 가진 화합물(b)(염화물, 브롬화물, 요오드화물 등의 2관능성 할라이드 화합물이나 토실레이트, 메탄술포네이트 등의 술포네이트 화합물 등 더욱구체적으로는 예를들면 디브로모펜탄, 비스-2-클로로에틸 에테르 등)을 반응시켜 한쪽을 2-메르캅토 벤즈이미다졸 유도체로 교환한 화합물(c)을 얻는다. 용매로서는 알콜류나 아세토 니트릴 등을 사용할 수 있고, 반응온도는 실온으로 부터 150℃, 바람직하게는 50℃∼120℃ 정도이다. 또, 트리에틸아민 등의 염기를 탈산제로서 사용하면 반응이 용이하게 진행하여 반응온도를 낮추거나 혹은 반응시간을 단축할 수 있다.
화합물(b)에 있어서, 한쪽만이 할라이드 또는 술포네이트(남는 관능기는 필요에 따라서 수산기 또는 아세테이트 등을 사용할 수 있고, 이때의 반응 조건은 상술한 설명과 같다)의 화합물을 반응시키고, 화합물(c)에 있어서 X'를 할라이드 또는 술포네이트로 변환해도 된다. 예를들면 수산기로 부터 할라이드 또는 술포네이트로 변환할려면 토실크로라이드나 4브롬화탄소-트리페닐포스핀 등의 정법에 따라서 행할 수 있다. 할라이드 또는 술포네이트인 화합물(c)의 NH를 시릴기 또는 메톡시메틸기 등으로 보호한 후에 아미노헤테로환과 반응시키고, 보호기를 탈리시킴으로서 화합물(d)(X=NH)를 얻을 수 있다. 이 반응은 염기촉매 바람직하게는 수소화나트륨을 사용하고, 용매로서 디메틸포름아미드(DMF), DMAc, DMSO, 디메틸이미다조리논 등을 사용하고, 0∼50℃에서 행할 수가 있다.
다른 루트로서 화합물(c)(X'=할로겐)를 프탈이미드칼리와 반응시키고, 즉시 히드라진 히드라이트롤 사용하여 가수분해해서 아미노체(c)(X'=NH2)를 얻을 수 있다. 이 아미노체를 헤테로환의 할라이드(예를들면, 2-클로로 벤조티아졸 등)와 반응시켜서 화합물(d)(X=NH)를 얻을 수도 있다.
Y가 단결합일 경우에는 o-페닐렌디아민(e)과 히드록시알킬카르본산 또는 그에스테르체를 산성조건에서 축합폐환하여 벤즈이미다졸환을 형성시켜서 화합물(f)로 하고, 이것을 상술한 바와 같이해서 알카리 조건하에서 헤테로환의 할라이드와 반응시킴으로서 목적으로 하는 화합물(g)을 얻을 수 있다. o-페닐렌디아민(e)과 히드록시 알킬카르분산 또는 그 에스테르체와의 반응을 염산수용액 중에서 120∼150℃로 가열함으로서 행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 동맥경화증에 있어서의 동맥경화소의 형성에 관여하는 매크로페이지의 포말화를 강력하게 억제하는 작용을 가지고 있으며, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료에 사용하는 의약의 유효성분 혹은 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 것에 의한 고지혈증의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 유용하다. 어떤 특정이론에 구애받는 것은 아니지만, 포말화한 매크로페이지가 동맥벽에 진입하면, 그것이 계기가 되어서 동맥벽의 평활근의 이상증식을 야기시켜 동맥경화증이 발증하는 것이 알려져 있다(Schaffner, T. et al., Amer.J. Pathol., pp.57-73, 1980; Gerrity, R.G., Amer. J. Pathol., 103, pp.181-190, 1981). 본 발명의 의약은 동맥경화소의 형성에 관여하는 매크로페이지의 포말화를 억제함으로서 동맥경화소의 형성을 직접 억제함과 동시에, 동맥경화소의 축퇴를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 의약은 여러 가지 원인으로 야기되는 동맥경화증이나 고지혈증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 의약의 유효성분으로서는 상기 식(I)로 표시되는 화합물 및 그 염, 나아가서는 그들 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 사용할 수 있다. 상기 의약의 투여형태는 특히 한정하지 않으며, 경구적 또는비 경구적으로 투여할 수 있으나, 경구투여가 바람직하다. 본 발명의 의약으로서는 유효성분인 상기 물질을 그대로 사용해도 되나 통상은 유효성분인 상기 물질에 대해서 필요에 따라 제제용 첨가물을 첨가하여 당업자에게 주지형태의 의약조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
경구투여에 적당한 의약조성물의 예로서는 예를들면 정제, 캡슐제, 산제(분말제), 세립제, 과립제, 액제 또는 시럽제 등을 들 수 있다. 비 경구투여에 적당한 제제로서는 예를들면 주사제, 점적제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 경점막흡수제, 또는 점착제 등을 들 수 있다. 제제용 첨가물로서는 부형제, 붕괴제 내지 용해보조제, 등장화제, pH조정제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 사용할 수 있으며, 이들을 적절히 조합시켜서 사용해도 된다.
예를들면, 경구투여, 경피투여 또는 경점막투여에 적당한 의약조성물의 제조에는 제제용 첨가물로서 예를들면 포도당, 유당, D-매니톨, 전분, 또는 결정셀룰로스 등의 부형제 ; 카르복시메틸셀룰로스, 전분 또는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 등의 부형제 또는 붕괴보조제 ; 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈 또는 젤라틴 등의 결합제 ; 스테아린산 마그네슘 또는 탈크 등의 활택제 ; 히드록시 프로필 메틸셀룰로스, 백당, 폴리에틸렌 글리콜 또는 산화티탄 등의 코팅제; 와세린, 유동파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수 또는 하드팩트 등의 기제를 사용할 수 있다. 또, 프론, 디에틸 에테르 또는 압축가스 등의 분사제; 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐 알콜, 메틸셀룰로스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 등의 점착제; 목면포 또는 플라스틱 시이트등의 기포(基布)등 제제용 첨가물을 사용해서 의약조성물을 제조해도 된다.
주사 또는 점적용에 적당한 의약조성물의 제조에는 예를들면 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌 글리콜 등의 수성 혹은 사용시에 용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해보조제 ; 포도당, 염화나트륨, D-매니톨, 글리세린 등의 등장화제, 무기염, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의 pH조성제 등의 제제용 첨가물을 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 투여량은 특히 제한하지 않으며, 투여형태, 치료 및/또는 예방목적, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 예를들면 정맥내 투여의 경우에는 성인 1인당 유효성분량으로서 10mg∼400mg/일 정도를 투여하면 되며, 경구투여의 경우에는 성인 1일당 유효성분량으로서 10mg∼800mg/일 정도로 투여하면 된다. 바람직한 투여량은 각각 성인 1인당 유효성분량으로서 10mg∼100mg/일, 10mg∼300mg/일이다. 본 발명의 의약은 1일당 1회 내지 수회로 나누어서 투여해도 되며, 투여기간도 환자의 연령이나 증상의 개선 등에 따라서 임의로 정할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하나 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 실시예 중의 화합물 번호는 상기 표 중의 화합물 번호에 대응하고 있다.
예1 : 2-(5-(1-페닐테트라조릴-5-옥시)펜틸티오)벤즈 이미다졸의 합성
(화합물2)
예1a : 5-(5-히드록시펜틸옥시)-1-페닐테트라졸의 합성
t-부톡시카리 225mg 함유 10㎖의 THF용액에, 1,5-펜탄디올 0.6g과 5-클로로-1-페닐-테트라졸 0.36g을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 0.4g의 표기 화합물(수율 81%)을 얻었다.
예1b : 5-(5-토실옥시펜틸옥시)-1-페닐테트라졸의 합성
예1a에서 얻은 화합물 0.4g의 디클로로메탄(10㎖) 용액에 피리딘 0.5g과 p-톨루엔 술포닐클로리드 0.31g을 첨가하여 6시간 교반한다. 10% 구연산 수용액에 계속해서 물로 수세하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조하여 감압하여 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 0.35g(수율 54%)을 얻었다.
예1c : 2-(5-(1-페닐테트라조릴-5-옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸의 합성
예1b에서 얻은 화합물 0.35g과 2-메르캅토 벤즈이미다졸 0.14g을 트리에틸아민 0.1g 함유하는 아세토니트릴 10㎖ 중에서 4시간 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 크로마토 그래피(아세트산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물 0.2g(수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.65(m, 2H), 1.89(m, 4H), 3.35(t, 2H), 4.62(t, 2H), 7.20(m, 2H), 7.42-7.58(m, 5H), 7.70(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 381(MH+)
예1과 마찬가지로 해서 이하의 화합물을 합성하였다.
2-(5-히드록시펜틸옥시)퀴놀린, 수율 68%
2-(5-토실옥시펜틸옥시)퀴놀린, 수율 61%
(화합물3) 실리카 겔 컬럼 그로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제, 수율 42%
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.66(m, 2H), 1.88(m, 4H), 3.38(t, 2H), 4.46(t, 2H), 6.88(d, 2H),7.20(m, 4H), 7.38(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.73(dd, 2H), 7.84(d, 2H), 7.98(d, 2H)
MS(FAB+): m/z 364(MH+)
2-(5-히드록시펜틸옥시)피라진, 수율 55%
2-(5-토실옥시펜틸옥시)피라진, 수율 70%
(화합물 4)실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)으로 정제, 수율 55%
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.65(m, 2H), 1.85(m, 4H), 3.38(t, 2H), 4.30(t, 2H), 7.21(m, 2H), 7.53(m, 2H), 8.09(dd, 2H), 8.21(d, 2H)
MS(FAB+): m/z 315(MH+)
2-(5-히드록시펜틸옥시)티아졸, 수율 80%
2-(5-토실옥시펜틸옥시)티아졸, 수율 66%
(화합물 5) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제, 수율 47%
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.60(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.34(t, 2H), 4.37(t, 2H), 6.69(d, 1H),　7.15(d, 1H), 7.21(m, 2H), 7.52(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 320(MH+)
2-(5-히드록시펜틸옥시)피리미딘, 수율 64%
2-(5-토실옥시펜틸옥시)피리미딘, 수율 56%
(화합물 6) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제, 수율 48%
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.61(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.32(t, 2H), 4.36(t, 2H), 6.95(t, 1H), 7.21(m, 2H), 7.51(br, 2H), 8.54(dd, 2H)
MS(FAB+): m/z 315(MH+)
2-(5-히드록시펜틸옥시)벤조티아졸, 수율 69%
2-(5-토실옥시펜틸옥시)벤조티아졸, 수율 74%
(화합물 7) 실리카 겔 컬럼 크로마토크래피(아세트산에틸:헥산)로 정제, 스율 53%
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.61(m, 2H), 1.83(m, 4H), 3.34(t, 2H), 4.51(t, 2H), 7.19(m, 3H), 7.34(tm, 1H), 7.49(m, 2H), 7.64(t, 2H)
MS(FAB+): m/z 370(MH+)
2-(5-히드록시펜틸옥시)벤조키사졸, 수율 66%
2-(5-토실옥시펜틸옥시)벤조키사졸, 수율 59%
(화합물 8) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제, 수율 47%
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.63(m, 2H), 1.87(m, 4H), 3.34(t, 2H), 4.52(t, 2H), 7.14(m, 4H), 7.29(m, 1H), 7.46(m, 3H)
MS(FAB-): m/z 352(M-H)
예2 : 2-(5-2-벤즈이미다조릴티오)펜틸옥시-1-메틸벤즈이미다졸
(화합물 9)의 합성
예2a : 2-(5-히드록시펜틸옥시)-1-메틸벤즈이미다졸(화합물 9)의 합성
1,5-펜타디올 1,2g과 나트륨 0.1g을 질소분위기하에서 가열하면서 30분 교반하였다. 나트륨을 소실한 후 2-클로로-1-메틸벤즈이미다졸 0.6g을 무수THF 10㎖에 녹여서 적하하고, 8시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻어진 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(담체:실리카 겔, 전개용매:아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 0.6g(수율 71%)을 얻었다.
예2b : 2-(5-토실옥시펜틸옥시)-1-메틸벤즈 이미다졸의 합성
예1b와 같은 방법으로 표기 화합물을 얻었다. 수율 36%
예2c : 2-(5-(2-벤즈이미다졸릴티오)펜틸옥시-1-메틸벤즈 이미다졸(화합물 9)의 합성.
예1c와 같은 방법으로 표기 화합물을 얻었다. 수율 70%
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.60(m, 2H), 1.87(m, 4H), 3.34(t, 2H), 3.56(s, 3H), 4.55(t, 2H), 7.19(m, 5H), 7.52(m, 3H)
MS(FAB+): m/z 367(MH+)
예3 : 5-클로로-2-(5-(2-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 14)의 합성
예3a : 2-(5-히드록시펜틸옥시)피리딘의 합성
1,5-펜타디올 10.5g, 2-클로로피리딘 5.68g, KOH 5.6g 및 18-크라운-6-에테르 5.3g을 톨루엔 20㎖ 용액에 첨가하고 8시간 환류하였다. 냉각후 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻어진 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여, 표기 화합물 6.5g을 얻었다(수율 72%).
예3b : 2-(5-토실옥시-펜틸옥시)피리딘의 합성
예 3a에서 얻은 화합물 6.5g의 디클로로메탄 20㎖의 용액에 피리딘 5㎖과 p-톨루엔슬포닐 클로리드 7g을 첨가하고 4시간 교반하였다. 10% 구연산 수용액으로 세정한 후, 계속해서 물로 세정하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 6.57g(수율 53%)을 얻었다.
예3c : 5-클로로-2-(5-(2-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 14)
예3b에서 얻은 화합물 0.67g과 5-클로로-2-메르캅토-벤즈이미다졸 0.37g을 트리에틸아민 0.25g 함유하는 아세토니트릴 15㎖중에서 5시간 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻어진 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 0.25g(수율 42%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 3.31(t, 2H), 4.24(t, 2H), 6.73(d, 1H), 6.88(t, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.59(t, 1H), 8.15(dd, 1H)
MS(FAB+): m/z 348(MH+)
예4 : 5,6-디클로로-2-(5-(2-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 15)의 합성
예3c와 같은 방법으로 예3b에서 얻은 화합물과 5,6-디클로로-2-메르캅토 벤즈이미다졸을 사용해서 표기 화합물(수율 44%)을 얻었다.
FB 71047
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.63(m, 2H), 1.84(m, 4H), 3.33(t, 2H), 4.27(t, 2H), 6.74(dd, 1H), 6.89(t, 1H), 7.59(m, 3H), 8.17(dd, 1H)
MS(FAB+): m/z 382(MH+)
예5 : 5-메틸-2-(5-(2-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 16)의 합성
예3c와 같은 방법으로, 예3b에서 얻은 화합물과 5-메틸-2-메르캅토 벤즈이미다졸을 사용해서 표기 화합물(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.56(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.43(s, 3H), 3.30(t, 2H), 4.24(t, 2H), 6.71(d, 1H), 6.87(t, 1H), 7.02(dd, 1H), 7.29(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.57(t, 1H), 8.16(dd, 1H)
MS(FAB+): m/z 328(MH+)
예6 : 5-메톡시-2-(5-(2-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 17)의 합성
예3c와 같은 방법으로 예3b에서 얻은 화합물과 5-메톡시-2-메르캅토 벤즈이미다졸을 사용해서 표기 화합물(수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.58(m, 2H), 1.80(m, 4H), 3.29(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.24(t, 2H), 6.71(d, 1H), 6.85(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.57(t, 1H), 8.15(dd, 1H)
MS(FAB-): m/z 342(M-H)
예7 : 5-아세틸아미노-2-(5-(2-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 18)의 합성
예3c와 같은 방법으로 예3b에서 얻은 화합물과 5-아세틸아미노-2-메르캅토 벤즈이미다졸을 사용해서 표기 화합물(수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.61(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3.31(t, 2H), 4.26(t, 2H), 6.71(d, 1H), 6.84(t, 1H), 7.12(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.99(s, 1H), 8.12(dd, 1H), 9.17(s, 1H)
MS(FAB+): m/z 371(MH+)
예8 : 2-(5-(2-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 1)의 합성
예3c와 같은 방법으로 예3b에서 얻은 화합물과 2-메르캅토 벤즈이미다졸을 사용해서 표기 화합물(수율 64%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.66(m, 2H), 1.87(m, 4H), 3.38(t, 2H), 4.30(t, 2H), 6.73(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.22(m, 2H), 7.52(br, 2H), 7.59(dd, 1H), 8.17(dd, 1H), 9.67(br, 1H)
MS(FAB+): m/z 314(MH+)
예9 : 2-(4-(2-피리딜옥시)부틸티오)벤즈이미다졸(화합물 11)의 합성
예9a : 2-(4-히드록시부틸옥시)피리딘
예 3a와 같은 방법으로, 1,4-부타디올과 2-클로로 피리딘을 사용해서 표기 화합물(수율 80%)을 얻었다.
예9b : 2-(4-토실옥시부틸옥시)피리딘
예3b와 같은 방법으로 예9a에서 얻은 화합물로 부터 표기 화합물(스율 51%)을 얻었다.
예9c : 2-(4-(2-피리딜옥시)부틸티오)벤즈이미다졸(화합물 11)
예3c와 같은 방법으로 예9b에서 얻은 화합물과 2-메르캅토 벤즈이미다졸을 사용해서 표기 화합물(수율 64%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.94(m, 4H), 3.40(t, 2H), 4.30(t, 2H), 6.71(d, 1H), 6.87(t, 1H), 7.19(m, 2H), 7.50-7.58(m, 3H), 8.16(dd, 1H)
MS(FAB-): m/z 298(M-H)
예10 : 2-(6-(2-피리딜옥시)헥실티오)벤즈이미다졸(화합물 12)의 합성
예10a : 2-(6-히드록시헥실옥시)피리딘
예3a와 같은 방법으로 1.6-헥사디올과 2-클로로피리딘을 사용해서 표기 화합물(수율 72%)을 얻었다.
예10b : 2-(6-토실옥시헥실옥시)피리딘
예3b와 같은 방법으로 예10a에서 얻은 화합물로부터 표기 화합물(수율 50%)을 얻었다.
예10c : 2-(6-(2-피리딜옥시)헥실티오)벤즈이미다졸(화합물 12)
예3c와 같은 방법으로 예10b에서 얻은 화합물과 2-메르캅토 벤즈이미다졸을 사용해서 표기 화합물(수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.46(m, 4H), 1.77(m, 4H), 3.33(t, 2H), 4.26(t, 2H), 6.73(d, 1H), 6.87(t, 1H), 7.19(m, 2H), 7.51-7.58(m, 3H), 8.17(dd, 1H)
MS(FAB-): m/z 326(MH-)
예11 : 2-(7-(2-피리딜옥시)헵틸티오)벤즈이미다졸(화합물 13)의 합성
예11a : 2-(7-히드록시헵틸옥시)피리딘
예3a와 같은 방법을 1,7-헵타디올과 2-클로로피리딘을 사용해서 표기 화합물(수율 75%)을 얻었다.
예11b : 2-(7-토실옥시헵틸옥시)피리딘
예3b와 같은 방법으로 예11a에서 얻은 화합물로부터 표기 화합물(수율 49%)을 얻었다.
예11c : 2-(7-(2-피리딜옥시)헵틸티오)벤즈이미다졸(화합물 13)
예3c와 같은 방법으로 예11b에서 얻은 화합물과 2-메르캅토 벤즈이미다졸을 사용해서 표기 화합물(수율 54%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.38(m, 6H), 1.75(m, 4H), 3.32(t, 2H), 4.26(t, 2H), 6.74(d, 1H), 6.87(t, 1H), 7.20(m, 2H), 7.51-7.58(m, 3H), 8.17(dd, 1H)
MS(FAB-): m/z 340(M-H)
예12 : 2-(8-(2-피리딜옥시)옥틸티오)벤즈이미다졸(화합물 10)의 합성
예12a : 2-(8-히드록시옥틸옥시)피리딘
예3a와 같은 방법으로 1,8-옥타디올과 2-클로로피리딘을 사용해서 표기 화합물(수율 76%)을 얻었다.
예12b : 2-(8-토실옥시옥틸옥시)피리딘
예3b와 같은 방법으로 예12a에서 얻은 화하물로부터 표기 화합물(수율 47%)을 얻었다.
예12c : 2-(8-(2-피리딜옥시)옥틸티오)벤즈이미다졸(화합물 10)
예3c와 같은 방법으로 예12b에서 얻은 화합물과 2-메르캅토 벤즈이미다졸을 사용해서 표기 화합물(수율 52%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.31-1.50(m, 8H), 1.77(m, 4H), 3.34(t, 2H), 4.26(t, 2H), 6.74(d, 1H), 6.87(t, 1H), 7.20(m, 2H), 7.51-7.58(m, 3H), 8.17(dd, 1H)
MS(FAB+): m/z 356(MH+)
예13 : 2-(5-(4-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 19)의 합성
예13a : 2-(5-히드록시펜틸티오)벤즈이미다졸
2-메르캅토 벤즈이미다졸 1.5g과 5-블로모펜탄올 1.7g을 트리에틸아민 1.2g 함유하는 아세토니트릴 용매중에서 5시간 환류하였다. 냉각후 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증발시킨 잔유물을 실리카 겔 컬럼 그로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 1.77g(수율 75%)을 얻었다.
예13b : 2-(5-(4-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 19)
예13a에서 얻은 화합물 0.47g, 4-브로모-피리딘 0.30g, KOH 0.30g 및 18-크라운-6-에테르 0.20g을 디메티술폭시드 20㎖에 첨가하고, 150℃에서 8시간 가열하였다. 냉각후 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 0.19g(수율 30%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.60(m, 2H), 1.82(m, 4H), 3.36(t, 2H), 3.94(t, 2H), 6.79(d, 2H), 7.20(m, 2H), 7.52(m, 2H), 8.17(d, 2H)
MS(FAB+): m/z 314(MH+)
예14 : 2-(5-(2-벤즈이미다조릴티오)펜틸옥시)-1-이소프로페닐 벤즈이미다졸 (화합물 20%)의 합성
예14a : 2-(5-히드록시-펜틸옥시)-1-이소프로페닐 벤즈이미다졸 1,5-펜타디올 3.3g과 나트륨 0.4g을 질소 분위기하에서 가열하면서 30분 교반하였다. 나트륨이 소실된 후 2-클로로-1-이소프로페닐 벤즈이미다졸 2.9g을 함유하는 무수 THF 30㎖을 적하하고, 8시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 2g(수율 51%)을 얻었다.
예14b : 2-(5-토실옥시-펜틸옥시)-1-이소프로페닐 벤즈이미다졸
예14a에서 얻은 화합물 2g의 디클로로메탄 20㎖용액에 피리딘 5㎖과 p-톨루엔술포닐 크로리드 1.8g을 첨가하고 5시간 교반하였다. 10% 구연산 수용액으로 세정하고, 계속해서 물로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 2.2g(수율 69%)을 얻었다.
예14c : 2-(2-(5-벤즈이미다조릴티오)펜틸옥시-1-이소프로페닐 벤즈이미다졸 (화합물 20)
예14b에서 얻은 화합물 0.415g과 2-메르캅토 벤즈이미다졸 0.15g을 트리에틸아민 0.15g 함유하는 아세토니트릴 10㎖ 용매 중에서 5시간 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 0.28g(수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.59(m, 2H), 1.88(m, 4H), 3.34(t, 2H), 4.56(t, 2H), 5.22(s, 1H), 5.35(s, 1H), 7.19(m, 4H), 7.26(m, 1H), 7.52(m, 2H)
MS(FAB-): m/z 391(M-H)
예15 : 2-(5-(2-벤즈이미다조릴티오)펜틸옥시)벤즈이미다졸(화합물 21)의 합성
예15a : 2-(5-토실옥시-펜틸옥시)벤즈이미다졸
예14b에서 얻은 화합물 0.62g을 t-BuOH 10㎖에 용해하고, KMnO41.92g과 0.1N NaOH 50㎖ 혼합용액(30㎖)을 서서히 적하하고, 1시간 교반하였다. 클로로포름으로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 0.34g(수율 61%)을 얻었다.
예15b : 2-(5-(2-벤즈이미다조릴티오)펜틸옥시)벤즈이미다졸(화합물 21)
예15a에서 얻은 화합물 188mg과 2-메르캅토 벤즈이미다졸 75mg을 트리에틸아민0.1g 함유하는 아세토니트릴 10㎖ 중에서 4시간 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 100mg(수율 57%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.43(m, 2H), 1.64(m, 4H), 3.12(t, 2H), 4.27(t, 2H), 6.87(m, 4H), 7.05-7.20(m, 4H)
MS(FAB+): m/z 353(MH+)
예16 : 2-(5-(2-피리딜옥시)헥실)벤즈이미다졸(화합물 22)의 합성
예16a : 2-(6-히드록시 헥실)벤조이미다졸
7-히드록시 헵타산메틸 1.6g과 o-페닐렌디아민 1.08g을 2:1 염산 수용액 15㎖중에서 7시간 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 NaHCO3수용액을 첨가하고, pH8로 하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 0.9g(수율 41%)을 얻었다.
예16b : 2-(5-(2-피리딜옥시)헥실)벤즈이미다졸(화합물 22)
예16a에서 얻은 화합물 218mg, 2-클로로피리딘 115mg, KOH 200mg 및 18-크라운-6-에테르 50mg을 DMSO 15㎖에 첨가하고, 150℃에서 8시간 가열하였다. 냉각후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 150mg(수율 51%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.49(m, 4H), 1.78(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.94(t, 2H), 4.27(t, 2H), 6.73(d, 1H), 6.88(t, 1H), 7.23(m, 2H), 7.51-7.59(m, 3H), 8.16(dd, 1H)
MS(FAB+): m/z 296(MH+)
예17 : 2-(5-(2-벤조티아조릴아민)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 30)의 합성
예17a : N-(5-브로모펜틸)프탈이미드
1,5-디브로모펜탄 3.7g과 프탈이미드칼륨 4.8g을 DMF 15㎖ 중에서 150℃에서 3시간 교반하였다. DMF를 감압증류하고, 잔유물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 4.5g(수율 75%)을 얻었다.
예17b : 2-(5-(N-프탈이미드)펜틸티오)벤즈이미다졸
예17a에서 얻은 화합물 2.96g과 2-메르캅토 벤즈이미다졸 1.5g을 트리에틸아민 1.2g을 함유하는 아세토니트릴 20㎖ 중에서 5시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 2.96g(수율 81%)을 얻었다.
예17c : 2-(5-아미노펜틸티오)벤즈이미다졸
예17b에서 얻은 화합물 1.82g과 히드라진 히드레이트 0.85g을 메탄올 25㎖중에서 5시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고, 클로로포름으로 세정한 후, 재농축에 의해 표기 화합물 1.1g(천연 그대로의 제품)을 얻었다.
예17d : 2-(5-(2-벤조티아조릴아미노)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 30)
예17c에서 얻은 화합물 0.6g과 2-클로로벤조티아졸 0.34g을 이소프로판올 15㎖중에서 23시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 0.32g(수율 43%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.59(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.82(m, 2H), 3.33(t, 2H), 3.43(t, 2H), 7.04(t, 1H), 7.15(m, 2H), 7.24(m, 1H), 7.47-7.60(m, 4H)
MS(FAB-): m/z 367(M-H)
예18 : 2-(5-(2-벤조옥사조릴)펜틸티오아미노)벤즈이미다졸(화합물 31)의 합성
예17c에서 얻은 화합물 0.6g과 2-클로로벤조옥사졸 0.31g을 트리에틸아민 0.21g 함유하는 이소프로판올 15㎖ 중에서 5시간 환류하였다. 실온까지 냉각후, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 프로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 0.34g(수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.58(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.82(m, 2H), 3.31(t, 2H), 3.41(t, 2H), 6.97(d, 1H), 7.12(m, 3H), 7.27(m, 2H), 7.47(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 353(MH+)
예19 : 2-(5-(5-클로로-2-벤조옥사조릴아미노)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 33)의 합성
예19a : 5-클로로-2-(5-아미노펜틸티오)벤즈이미다졸
예17a에서 얻은 화합물 1.5g과 5-클로로-2-메르캅토 벤즈이미다졸 0.93g을 트리에틸아민 0.55g 함유하는 아세토니트릴 20㎖ 중에서 5시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산:헥산)로 정제하여 표기 화합물 1.81g(수율91%)을 얻었다. 이어서, 히드라진 히드레이트 0.85g과 메탄올 25㎖ 첨가하여 5시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고, 클로로포름으로 정제한 후 재농축에 의해 표기 화합물 1g(천연 그대로의 제품)을 얻었다.
예19b : 2-(5-(5-클로로-2-벤조옥사조릴아미노)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 33)
예19a에서 얻은 화합물 0.6g과 2-클로로 벤조옥사졸 0.31g을 트리에틸아민0.21g 함유하는 이소프로판올 15㎖ 중에서 5시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증발시켜서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물 0.32g(수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.49(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.77(m, 2H), 3.25(t, 2H), 3.45(t, 2H), 5.67(br, 1H), 7.05(t, 1H), 7.13(m, 2H), 7.30(m, 2H), 7.44(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 387(MH+)
예20 : 2-(5-(5-메틸-2-벤조옥사조릴아미노)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물예 34)의 합성
예20a : 5-메틸-2-(5-아미노펜틸티오)벤즈이미다졸
예19a와 같은 방법으로 예19a에서 얻은 화합물 1.5g과 5-메틸-2-메르캅토 벤즈이미다졸 0.82g으로부터 표기 화합물 0.95g(천연 그대로의 제품)을 얻었다.
예20b : 2-(5-(5-메틸-2-벤조옥사조릴아미노)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물예34)
예19b와 같은 방법으로 예20a에서 얻은 화합물 0.6g과 2-클로로벤조옥사졸 0.31g을 사용해서 표기 화합물 0.33g(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) (ppm)：
1.58(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.23(t, 2H), 3.36(t, 2H), 7.00(m, 2H), 7.12(t, 1H), 7.23(m, 2H), 7.45(m, 1H)
MS(FAB+): m/z 367(MH+)
예21 : 2-(6-(2-벤조옥사조릴아미노)헥실티오)벤즈이미다졸(화합물예32)의 합성
예21a: 2-(6-아미노헥실티오)벤즈이미다졸
예19a의 방법으로 2-(6-브로모헥실티오)벤즈이미다졸과 프탈이미드칼륨과의 반응물을 히드라진히드레이트로 처리함으로서 표기 화합물(수율 46%)을 얻었다.
예21b : 2-(6-(2-벤조옥사조릴아미노)헥실티오)벤즈이미다졸(화합물예32)
예19b와 같은 방법으로 예21a에서 얻은 화합물과 2-클로로 벤조옥사졸을 사용해서 표기 화합물(수율 37%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) (ppm)：
1.40(m, 4H), 1.66(m, 2H), 1.76(m, 2H), 3.26(t, 2H), 3.36(t, 2H), 6.99(t, 1H), 7.15(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.43(m, 2H)
MS(FAB-): m/z 365(M-H)
예22 : 2-(2-(2-(2-벤조옥사조릴아미노)에톡시)에틸티오)벤조이미다졸(화합물예35)의 합성
예22a : 2-(2-(2-아미노에독시)에틸티오)벤조이미다졸
예19a의 방법에서 2-(2-(2-클로로에톡시)에틸티오)벤조이미다졸과 프달이미드칼륨의 반응물을 히드라진 히드레이트로 처리함으로서 표기 화합물을 얻었다.
예22b : 2-(2-(2-(2-벤조옥사조릴아미노)에톡시)에틸티오)벤조이미다졸(화합물예35)
예19b와 같은 방법으로 예22a에서 얻은 화합물과 2-클로로 벤조옥사졸을 사용해서 표기 화합물(수율 22%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
3.45(t, 2H), 3.70(m, 4H), 3.81(t, 2H), 6.12(br, 1H), 7.05(t, 1H), 7.16-7.25(m, 4H), 7.38(d, 1H), 7.51(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 355(MH+)
예23 : 2-(2-(2-(2-(2-벤조옥사조릴아미노)에톡시)에톡시)에틸티오)벤즈이미다졸(화합물예36)의 합성
예23a : 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸티오)벤즈이미다졸
예19a의 방법으로 2-(2-(2-(2-클로로 에톡시)에톡시)에틸티오) 벤즈이미다졸과 프탈이미드칼륨의 반응물을히드라진 히드레이트로 처리함으로서 표기 화합물을 얻었다.
예23b : 2-(2-(2-(2-벤조옥사조릴 아미노)엑톡시)에톡시)에틸티오)벤즈이미다졸(화합물예36)
예19b와 같은 방법으로 예23a에서 얻은 화합물과 2-클로로 벤조크사졸을 사용해서 표기 화합물(수율 36%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
3.57(t, 2H), 3.69(m, 6H), 3.76(t, 2H), 3.86(t, 2H), 6.16(br, 1H), 7.07(t, 1H), 7.19-7.30(m, 4H), 7.42(d, 1H), 7.53(m, 2H)
MS(FAB+): m/z 399(MH+)
예26 : 2-(6-(4-피리딜옥시)헥실티오)벤즈이미다졸(화합물25)의 합성
예26a : 2-(6-히드록시헥실티오)벤즈이미다졸
2-메르캅토 벤즈이미다졸 3.0g과 6-브로모헥산올 3.8g을 이소프로판올 20㎖에 첨가하여 5시간 환류교반하였다. 냉각후 2N NaOH 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수세후 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를증발시켰다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% 아세트산에틸-염화메틸렌)로 정제하여 표기 화합물 5.0g을 얻었다(수율 100%).
예26b : 2-(6-(4-피리딜옥시)헥실티오)벤즈이미다졸(화합물25)
예26a에서 얻은 화합물 0.5g, 4-브로모피리딘ㆍ염산염 0.4g, 수산화칼륨 0.38g 및 18-크라운-6-에테르 0.2g을 DMSO 10㎖에 첨가하고, 150℃에서 6시간 가열교반하였다. 냉각후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 수세후 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:염화메틸렌=1:3)로 정제하여 아세토니트릴로부터 결정을 석출해서 표기 화합물 0.14g을 얻었다(수율 22%).
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.50(m, 4H), 1.78(m, 4H), 3.36(t, 2H), 3.99(m, 6H), 6.79(d, 2H), 7.20(m, 2H), 7.50(br, 2H), 8.42(d, 2H)
MS(FAB+): m/z 328(MH+)
예26과 마찬가지로해서 이하의화합물을 합성하였다.
2-(8-히드록시옥틸티오)벤즈이미다졸, 수율 86%
(화합물 26) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:염화메틸렌)로 정제한 후, 아세토니트릴로 결정을 석출, 수율 48%
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.36(m, 4H), 1.44(m, 4H), 1.76(m, 4H), 3.34(t, 2H), 4.00(m, 6H), 6.82(d, 2H), 7.20(m, 2H), 7.50(br, 2H), 8.41(d, 2H)
MS(FAB+): m/z 356(MH+)
2-(4-히드록시 브틸티오)벤즈이미다졸, 수율 59%
(화합물 27) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:염화메틸렌)로 정제, 수율 40%
1H-NMR(CDCl3) (ppm)：
1.98(m, 4H), 3.40(t, 2H), 4.03(m, 6H), 6.79(d, 2H), 7.20(m, 2H), 7.50(br, 2H), 8.41(d, 2H)
MS(FAB+): m/z 300(MH+)
예28 : 1-메틸-2-(5-(2-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물23)
(화합물 1) 0.2g을 DMF 1.2㎖에 용해하고, 탄산칼륨 0.27g과 요오드화 메틸 0.12g을 첨가하고 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 수세후 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:염화메틸렌 1:6)로 정제하여 표기화합물 0.15g을 얻었다(수율 72%).
1H-NMR(CD3OD) (ppm)：
1.65(m, 2H), 1.86(m, 4H), 3.42(t, 2H), 3.68(s, 3H), 4.29(t, 2H), 6.71(d, 2H), 6.84(ddd, 1H), 7.21(m, 2H), 7.55(ddd,1H), 7.67(m, 1H), 8.13(ddd, 1H)
MS(FAB+): m/z 328(MH+)
예29 : 1-프로피오닐-2-(5-(2-피리딜옥시)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 24)
(화합물 1) 0.2g을 디메틸아세트아미드 0.8㎖과 아세토니트릴 1.6㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.14㎖을 첨가한 후, 50℃에서 프로피오닐 클로라이드 74mg을 첨가하였다. 30분 후에 냉각하고 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 수세후, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:염화메틸렌=1:5)로 정제하여 아세트산에틸-헥산으로 부터 결정을 석출해서 표기 화합물 0.17g을 얻었다(수율72%).
1H-NMR(CD3OD) (ppm)：
1.38(t, 3H), 1.69(m, 2H), 1.88(m, 4H), 3.09(t, 2H), 3.37(t, 2H), 4.31(q, 2H), 6.72(d, 1H), 6.84(ddd, 1H), 7.28(m, 2H), 7.55(ddd, 1H), 7.63(d, 1H), 7.79(d, 1H), 8.13(dd, 1H)
MS(FAB+): m/z 370(MH+)
예30 : 1-메톡시메틸-2-(5-(N-(2-피라질)아미노)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 28)의 합성
예30a : 5-(2-벤즈이미다조일티오)펜틸브로마이드의 합성
2-메르캅토 벤즈이미다졸 6.0g과 1,5-디브로모펜탄 60g을 에탄올 50㎖에 용해하고, 6시간 가열환류하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후 아세트산 에틸 50㎖과 헥산 50㎖에서 다이제스트하여 고형물 약12g을 얻었다. 여기에 물 100㎖을 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 석출된 유용물을 아세트산에틸로 추출하고, 수세후 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(클로로포름)해서 8.7g의 거친 결정을 얻었다. 이것은 에탄올로부터 재결정하여 목적으로 하는 표기 화합물 7.8g(수율 66%)을 얻었다.
融点　１２６－１２７℃
MS(FAB+): m/z 300(MH+)
예30b : 1-메톡시메틸-2-(5-브로모펜틸티오)벤즈이미다졸
예30a에서 얻은 화합물 2.99g, 디이소프로필에틸아민 6.46g을 디메틸포름아미드 20㎖에 첨가하여 냉각하였다. 여기에 클로로 메틸에테르 1.93g을 첨가하고, 실온에서 하루밤 반응시켰다. 물에 쏟고, 아세트산 에틸 200㎖을 추출하고, 물과 포화소금물로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발한 후, 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해정제하여 옅은 황색 유상물로서 표기 화합물 2.0g을 얻었다(수율 58%).
예30c : 1-메톡시메틸-2-(5-2-피라딜아미노)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 28)
예31b에서 얻은 화합물 0.69g과 2-아미노피라딘 0.19g을 1,3디메틸-2-이미다졸리딘온 3㎖에 첨가하고, 여기에 수산화나트륨 96mg을 첨가하여 60℃에서 30분간 반응시켰다. 이것을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하고, 물 50㎖과 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9헥산:아세트산에틸=2:1로부터 아세트산 에틸)에 의해 정제하여 옅은 황색 유상물로서 표기 화합물 0.34g을 얻었다(수율 48%).
1H-NMR(CDCl3): (ppm)：
1.55(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.86(q, 2H), 3.32(s, 3H), 3.40(m, 4H), 5.45(s, 2H), 7.23(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.75(d, 2H), 7.84(brs, 1H), 7.94(m, 1H)
MS(FAB+): m/z 358(MH+)
예31 : 2-(5-(3-(1,2,4-트리아질)아미노)펠틸티오)벤즈이미다졸(화합물29)의 합성
예31b : 1-(2-트리메틸 시릴에톡시)메틸-2-(5-브로모펜틸티오)벤즈이미다졸
예30a에서 얻은 화합물 1.5g;디이소프로필에틸아민 3.23g을 디메틸포름아미드 10㎖에 첨가하여 냉각하였다. 여기에 2-트리메틸시릴에톡시 메틸크로리드 1.67g을 첨가하여 실온에서 하루밤 반응시킨 후, 물에 쏟았다. 이것을 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증발시킨 후, 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸= 10:1로 부터 4:1)에 의해 정제하여 무색유상물로서 표기 화합물 1.84g을 얻었다(수율 86%).
예31c : 1-(2-트리메틸시릴에톡시)메틸-2-(5-(3-1,2,4-트리아질 아미노)펜틸티오)벤즈이미다졸
3-아미노-1,2,4-트리아진 96mg과 예32b에서 얻은 화합물 430mg을 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온 2㎖에 첨가하고, 여기에 수소화나트륨 48mg을 첨가하여 실온에서 3시간 반응시켰다. 이것을 물에 쏟고 아세트산에틸로 추출하고 아세트산에틸층을 물과 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 =2:1로부터 아세트산에틸)에 의해 정제하여 옅은 황색 유상물로서 표기 화합물 135mg을 얻었다(수율 30%).
예31d : 2-(5-(3-(1,2,4-트리아질)아미노)펜틸티오)벤즈이미다졸(화합물 29)
예31c에서 얻은 화합물 35mg과 1M테트라-n-부틸암모늄 클로리드 0.8㎖을 헥사메틸포스포르아미드 1㎖에 첨가하고, 50℃에서 5시간 반응시켰다. 이것을 물에 쏟고 아세트산 에틸로 추출하고, 아세트산 에틸층을 물과 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 잔유물울 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 옅은 황색 유상물로서 표기 화합물 15mg을 얻었다(수율 60%).
1H-NMR(CDCl3+CD3OD): (ppm)：
1.49 (m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.79(q, 2H), 3.28(t, 2H), 3.46(m, 2H), 7.19(m, 2H), 7.48(br, 2H), 8.12(d, 1H), 8.48(d, 1H)
MS(FAB+): m/z 315(MH+)
시험예 1
본 발명의 화합물에 대해서 동맥경화증을 유발하는 것으로 되어 있는 매크로페이지의 포말화 억제효과를 검토하였다.
(1)마우스복강 매크로페이지를 사용한 in vitro시험.
15주령의 피메일 ICR마우스(니폰 SLC제)의 경부를 절단해서 방혈한 후, 복강내에 핸크스 완충액(일본제약)을 주입하였다. 복부를 절개한 후에 이것을 신속하게 회수하여 1000회전으로 5분간 원심분리함으로서 복강매크로페이지를 수집하였다. 이어서, 수집한 매크로페이지를 GTI배지(와코쥰야쿠고교제)에 현탁하고, 24구멍 마이크로 플레이트에 파종하였다. 37℃, 5%CO2조건하에서 2시간 배양한 후, 배지를 다르베코변법 이글 MEM배지(니혼세이야쿠제)에 변환하였다. 다시 37℃, 5%CO2조건하에서 16시간 배양한 후, 하기 첨가를 행하였다.
1) 피험화합물 ····· DMSO(와코쥰야쿠고교제)에 용해한 것
2) 리포솜
　　　 　PC/PS/DCP/CHOL=50/50/10/75(nmol)
PC ; 포스파티지르코린(후나코시제)
PS ; 포스파티지르세린(후나코시제)
DCP ; 디세틸포스페이트(후나코시제)
CHOL ; 콜레스테롤(시그마제)
37℃, 5%CO2조건하에서 다시 16시간 배양한 후, 클로로포름과 메탄올로 지질화분을 추출하였다. 추출한 지질화분을 이소프로필 알콜로 용해하고, 효소발광법을 사용해서 생성한 콜레스테롤에스테르(CE)를 정량하였다.
콜레스테롤 에스테르의 생성율은 약물을 첨가하지 않는 대조를 100%로 했을때의 비율로 산출하였다.
화합물　　　　　　투여량　　　ＣＥ생성율（％）
　　（１）　 　　　５μＭ　　　　 ４.１
　　（２）　 　　　５μＭ　　　　　２１
　　（３）　 　　　５μＭ　　　　　１８
　　（４）　 　　　５μＭ　　　　　２０
　　（５）　 　　　５μＭ　　　　　１１
　　（６）　 　　　５μＭ　　　　　１２
　　（７）　 　　　５μＭ　　　　　１４
　　（８）　 　　　５μＭ　　　　　１７
　　（９）　 　　　５μＭ　　　　　６.２
　　（１０）　 　　　５μＭ　　　　　１２
　　（１１）　 　　　５μＭ　　　　　１８
　　（１２）　 　　　５μＭ　　　　　１３
　　（１３）　 　　　５μＭ　　　　　２０
　　（１４）　 　　　５μＭ　　　　　２１
　　（１５）　 　　　５μＭ　　　　　１８
　　（１６）　 　　　５μＭ　　　　　１４
　　（１７）　 　　　５μＭ　　　　　１４
　　（１８）　 　　　５μＭ　　　　　１９
　　（１９）　 　　　５μＭ　　　　　４.２
　　（２０）　 　　　５μＭ　　　　　２２
　　（２１）　 　　　５μＭ　　　　　１８
　　（２２）　 　　　５μＭ　　　　　１８
　　（２３）　 　　　５μＭ　　　　　２１
　　（２４）　 　　　５μＭ　　　　　２５
　　（２５）　 　　　５μＭ　　　　　２.８
　　（２６）　 　　　５μＭ　　　　　１９
　　（２７）　 　　　５μＭ　　　　　１２
　　（２８）　 　　　５μＭ　　　　　２４
　　（２９）　 　　　５μＭ　　　　　１２
　　（３０）　 　　　５μＭ　　　　　４.２
　　（３１）　 　　　５μＭ　　　　　４.１
　　（３２）　 　　　５μＭ　　　　　１２
　　（３３）　 　　　５μＭ　　　　　１１
　　（３４）　 　　　５μＭ　　　　　３.２
　　（３５）　 　　　５μＭ　　　　　９.７
　　（３６）　 　　　５μＭ　　　　　１２
　　（Ｒｅｆ．１）　　５μＭ　　　　　７８
　　（Ｒｅｆ．２）　　５μＭ　　　　　９５
　　（Ｒｅｆ．３）　　５μＭ　　　　　１０
　　（Ｒｅｆ．４）　　５μＭ　　　　　１１
　　（Ｒｅｆ．５）　　５μＭ　　　　　１４
　　（Ｒｅｆ．６）　　５μＭ　　　　　４２
（Ｒｅｆ．1）Bio. Med. Chem. Lett., Vol.5(2), 167-172 (1995)기재의 화합물(３）
（Ｒｅｆ．２）ＷＯ９８/５４１５３호 명세서기재의 화합물(９）
（Ｒｅｆ．３）ＥＰ８４９２５９호 명세서 기재의 화합물(Ｂ３０）
（Ｒｅｆ．４）ＥＰ８４９２５９호 명세서 기재의 화합물(Ｂ４９）
（Ｒｅｆ．５）ＥＰ８４９２５９호 명세서 기재의 화합물(Ｂ１２）
（Ｒｅｆ．６）ＷＯ９９/２５７１２호 명세서 기재의 화합물(１１５）
이 결과로부터 이들 화합물은 매크로페이지에 대하여 콜레스테롤 에스테르의 생성율이 현저하게 억제되어 있는 것이 명백하다(수치는 작을수록 억제가 크고, 100%는 억제시킬 수 없음을 의미한다). 한편, 비교를 위하여 사용한 공지의 벤즈이미다졸 유도체(Ref.1) 및 (Ref.2)는 비교적 유사한 벤즈이미다졸 구조를 가지고 있는 것이지만, 매크로페이지에 대해서 거의 억제효과를 나타내지 않았다.
한편,(ref.3),(ref.4) 및 (ref.5)는 매크로페이지의 포말화를 억제하고 있었다. 또, (ref.6)은 그다지 강하지 않고, 중간 정도로 매크로페이지의 포말화를 억제하고 있었다.
시험예 2
본 발명의 화합물을 마우스에 경구투여해서 AUC(area under the plasma concentration)을 평가하였다.
BALB/cA 메일마우스 8주령(니혼 찰스리버)을 입하 후 1주간 순화시킨 후 사용하였다. 각 피험물질을 10% 매크로골(요시다 세이야쿠)90% 생리식염수(히카리 세이야쿠)에 분사하여 5mg/㎖의 피험물질 현탄액을 조제하였다. 조제한 현탁액을 6마리의 마우스에 동시에 경구투여(30mg/kg)하고, 투여직후 30분후, 1시간후, 2시간후, 4시간후, 6시간후의 각각 1마리의 마우스를 경추탈구하고, 복대정맥으로부터 전량채혈하여 피검물질의 혈중농도를 액체 크로마토그래피에 의해 정량하였다. 또한, 이들 결과로 부터 계산해서 구한 AUC의 단위는 ㎍/㎖ㆍhr이다.
화합물　　　　　　　ＡＵＣ　　　　　　　화하물　　　　　　　ＡＵＣ
　　　（１）　　　　　　０．３４　　　　　　　（２）　　　　　　１．２２
　　　（３）　　　　　　０．８４　　　　　　　（４）　　　　　　０．２６
　　　（５）　　　　　　０．１０　　　　　　　（６）　　　　　　０．６８
　　　（７）　　　　　　０．１８　　　　　　　（８）　　　　　　０．３１
　　　（９）　　　　　　０．１１　　　　　　（１１）　　　　　　０．２４
　　（１３）　　　　　　０．１５　　　　　　（１５）　　　　　　０．６８
　　（１６）　　　　　　１．４１　　　　　　（１７）　　　　　　１．２２
　　（１９）　　　　　　５．５２　　　　　　（２１）　　　　　　２．４２
　　（２２）　　　　　　１．２６　　　　　　（２３）　　　　　　０．８６
　　（２５）　　　　　　１．２１　　　　　　（２６）　　　　　　０．１５
　　（２７）　　　　　　０．４３　　　　　　（２８）　　　　　　０．４１
　　（２９）　　　　　　０．１８　　　　　　（３０）　　　　　　０．２３
　　（３１）　　　　　　０．２４　　　　　　（３３）　　　　　　１．２３
　　（３４）　　　　　　０．８５　　　　　　（３６）　　　　　　０．６８
　　（Ｒｅｆ．３）　　　０．００　　　　　　（Ｒｅｆ．４）　　　０．００
　　（Ｒｅｆ．５）　　　０．００
이 결과로 부터 본 발명의 화합물은 용이하게 혈중에 흡수되는 것을 알수 있다(AUC로서 0.1이상인 것이 경구에서 약효를 나타내기 때문에 바람직하고, 약효 발현의 확실함으로 부터는 1이상인 것이 바람직하고, 1이상일 경우에는 동물의 종차에 의한 변동을 고려해서도 경구투여에서의 유효성이 매우 높다).
한편, (ref.3),(ref.4) 및 (ref.5)은 전혀 혈중에 흡수되지 않았다. 이들 화합물은 in vitro에서 매크로페이지의 포말화를 억제하는 가능성은 인정되나, 경구투여에서의 약효는 기대할 수 없는 것을 알 수 있다.
시험예 3
본 발명의 화합물의ACAT 저해활성을 평가하였다.
1% 콜레스테롤 식으로 8주간 사육한 토끼의 흉부 대동맥으로 부터 통상적인방법에 따라서 미크로솜(microsom)을 조제하고, 0.15M 인산완충액(pH7.4)에 현탁해서 효소용액으로 하였다. ACAT 저해활성의 측정은 J.G.하이더(J.Lipid Res., 24, 1127-1134(1983))의 방법에 따라 행하였다. 즉,14C-Oleyl-CoA(40μM, 60000 dpm)및 소혈청 알부민(2,4mg/㎖)을 함유하는 0.15M 인산완충액(pH7.4) 88㎕에, 디메틸 술폭시드에 용해한 시험 화합물 2㎕을 첨가하고, 37℃에서 5분간 보관하였다. 그 액에 효소용액 10㎕을 첨가하여 37℃에서 5분간 반응시킨 후, 클로로포름/메탄올 (2/1) 3㎖ 및 0.04N 염산 0.5㎖을 첨가하여 반응을 정지하고, 지질을 추출하였다. 용매층을 농축 건조한 후, 헥산에 용해해서 TLC플레이트(메르크사 제품)에 스폿하여, 헥산/에테르/아세트산(75/25/1)으로 전개하였다. 생성된 콜레스테롤 에스테르 화분의 방사활성을 BAS2000(후지필름사 제품)으로 측정하고, 디메틸술폭시드만을 첨가한 콘트롤과의 대비로 IC50치를 구하였다.
화합물　　　　　　혈관유래ＡＣＡＴ
　　　　　　　　　　　ＩＣ５０（μＭ）
　　　（１）　　　　　　８．２
　　　（５）　　　　　　６．７
　　　（６）　　　　　　７．２
　　　（９）　　　　　　５．１
　　（１０）　　　　　　８．６
　　（１９）　　　　　　６．８
　　（２５）　　　　　　７．９
　　（３０）　　　　　　４．７
　　（３１）　　　　　　４．３
　　（３４）　　　　　　４．８
　　（３５）　　　　　　４．２
　　（Ｒｅｆ．６）　　　０．０２１
이 결과로 부터 본 발명의 화합물의 ACAT 저해활성은 상당히 낮은 값이며, ACAT활성과는 독립적으로 매크로페이지의 포말화를 억제하고 있는 것을 알수 있다. 한편, (Ref.6)의 화합물은 강한 ACAT 저해활성을 가지고 있으며, ACAT저해에 의한 부작용이 강하게 걱정된다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 매크로페이지의 포말화를 억제하는 작용을 가지고 있으며, 특히 뛰어난 경구흡수성을 나타내고 있으므로, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료제나 고지혈증의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로서 유용하다. 또, 할로겐화 은감광재료의 첨가제로서 혹은 액정의 제조 등에 있어서도 유용하다.

Claims (16)

1. 하기 식(1) :
[식중, R1은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 벤젠환상의 1 또는 2개 이상의 치환기를 나타내고 ; R2는 수소원자, 알킬기, 또는 아실기를 나타내고 ; L은 C4∼C8의 알킬렌기 또는 (CH2CH20)nCH2CH2(식중, n은 1 또는 2를 나타낸다)로 표시되는 에틸렌옥시 연결기를 나타내고 ; X는 O 또는 NH(NH는 질소원자상에 치환기를 가지고 있어도 된다)를 나타내고, Y는 S 또는 단결합을 나타내고, Q는 환상에 치환기를 가지고 있어도 되는 5 또는 6원의 복소환기(이 복소환기는 축합환을 가지고 있어도 된다)를 나타낸다］로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
제1항에 있어서, Y가 S인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 수소원자인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C4~C8의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기의 복소환:피리딘, 피리미딘, 피라딘, 트리아진, 퀴놀린, 피롤, 티오펜, 퓨란, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸로 이루어진 군에서 선택된 복소환의 잔기인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
제5항에 있어서, Q가 하기의 복소환:피리딘, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸로 이루어진 군에서 선택된 복소환의 잔기인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 화합물 또는 그 염.
제1항 내지 제7항의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
제8항에 기재한 제제 첨가제와 함께 유효성분인 상기 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 함유하는 의약조성물 형태인 것을 특징으로 하는 의약.
제8항 또는 제9항에 있어서, 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
제8항 또는 제9항에 있어서, 동맥경화증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
제8항 또는 제9항에 있어서, 매크로페이지의 포말화 억제제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
제8항 도는 제9항에 있어서, 동맥경화소 축퇴제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
제8항 또는 제9항에 있어서, 동맥경화소 형성 저해제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
제8항 내지 제14항에 기재한 의약제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈이미다졸 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 사용.
동맥경화증의 예방 및/또는 치료방법에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재한 벤즈이미다졸 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 예방 및/또는 치료유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법.
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