JPH0327363A - チオウラシル誘導体 - Google Patents

チオウラシル誘導体

Info

Publication number
JPH0327363A
JPH0327363A JP2089251A JP8925190A JPH0327363A JP H0327363 A JPH0327363 A JP H0327363A JP 2089251 A JP2089251 A JP 2089251A JP 8925190 A JP8925190 A JP 8925190A JP H0327363 A JPH0327363 A JP H0327363A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
group
phenyl
pyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2089251A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabor Zolyomi
ガーボル　ゾーリョミ
Ferenc Andrasi
フェレンツ　アンドラーシ
Pal Berzsenyi
パール　ベルジェニュイ
Elemer Ezer
エレメール　エゼル
Hasuko Tibor
ティボル　ハスコー
Kortai Ernoe
エルノェー　コルタイ
Faigurnee Billkirsh Erzsebet
エルジェーベト　ファイグルネー　ビルカーシュ
Judit Matuz
ユディト　マツズ
Lajos Toldi
ラヨス　トルディ
Sevestieen Laszlo
ラースロー　セベスティエーン
Fitler Zsuzsanna
ジュザンナ　フィトレル
Katalin Saghy
カタリン　サージュ
Laszlo Szporny
ラースロー　スポルニュ
Aranui Peter
ペーテル　アラーニュイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Nyrt
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt, Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of JPH0327363A publication Critical patent/JPH0327363A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なチオウラシル誘導体、それらを含有す
る医薬組戒物並びにそれらの製法に関する。
〔発明の構戒、作用および効果） 本発明は、次式【： （式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立に水素、ＣＩ〜４
アルキル、フエニル、フェニルー０１〜４アルキル、ビ
リジルもしくはピリジル一〇Ｉ〜４アルキル基を表わし
： Ｅは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分技鎖の
飽和炭化水素鎖を意味し： Ｒ３はＣ２〜，アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ．〜５アル
カノイルーＮ−Ｃ．〜４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ
，〜４アルキル）アミノ基によりおよび所望により更に
ハロゲン、ｃｌ−４アルキル、Ｃ，〜４アルコキシもし
くはＣ２〜，アルカノイルオキシ基により０置換された
フエニル基；又は所望によりハロゲン、ＣＩ〜４アルキ
ル、Ｃｌ〜４アルコキシ、Ｃ　！ＸＳアルカノイルオキ
シもしくはフエニルＣ，〜４アルコキシ基によりモノー
もしくはポリ置換されたビリジル基を表わす） で表わされる新規なチオウラシル誘導体並びにそれらの
酸付加塩およびこれらの化合物を含有する医薬組戒物に
関する。
前記式Ｉで表わされる化合物は、価値ある薬理特性を有
し、すなわち該化合物は胃酸分泌を抑制し更に細胞保護
作用を示す。
前記式Ｉの化合物の好ましい基において、Ｒ，及びＲ２
は独立に互いに、水素、メチル、エチルまたはフェニル
基を表わし：Ｒ，はジ（Ｃｌ〜４アルキル）アミノ、例
えばジメチルアごノもしくはジエチルアミノ基により〇
一置換フェニル基を有し；更にＥはメチレン基を表わす
。
式Ｉの化合物における他の好ましい基において、ＲＩ及
びＲｔは、独立に互いに水素、メチル、エチルもしくは
フエニル基を表わし；更にＲ３は未置換であるか、また
はメチル、エチル、メトキシもしくはエトキシ基により
ｏ−．ｍ＝及び／゛またはｐ一置換された２−ピリジル
基を表わす。
式Ｉの特に好ましい化合物は、２−（２−ジメチルアミ
ノベンジル）チオー６−メチル−４（３Ｈ）一ビリミジ
ノン、２−（２−ジメチルアミノベンジル）チオー５−
エチル−６−メチル−４（３Ｈ）一ピリミジノン及び２
−（２−ジメチルアミノベンジル）チオー４　（３Ｈ）
一ピリミジノンである。
胃酸分泌を抑制する物質は、胃腸の潰瘍の治療において
最大の重要性を有していることは公知である。
これらの化合物の一つのタイプは、Ｈ−２（ヒシクミン
ー２）レセプタ一一遮断薬（例えばシメチジンまたはラ
ニチジン）により代表され：他のタイプには、Ｈ”　／
Ｋ”−ＡＴＰ−アーゼ酵素抑制を介してそれらの作用を
示す化合物が含まれる。
この後者のタイプのたいていの物質は、ペンズイミダゾ
ール誘導体である。このような化合物は、例えば公開さ
れたヨーロッパ特許出願０，００５，　１２９及び０，
２０４，２１５並びに米国特許４，’０４５，５６４、
４，３５９，４６５及び４，４７２，４０９に記載され
ている。同様の作用を示す化合物のうちで、種々の複素
環と縮合したイミダゾール誘導体（例えば公開されたヨ
ーロッパ特許出願０，２３４．４８５及び０．２３４，
６９０におけるごと＜）、置換されたオキサゾール、チ
アゾール及びイミダゾール誘導体（公開されたヨーロッ
パ特許出願Ｇ，２６２，８４５におけるごとく）並びに
イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール化合物（
公開されたヨーロッパ特許出願６２−２０７２７０にお
けるごとく）は、すでに記載されてきている．本発明の
目的は、雄大な副作用を誘発することなくしかも著しい
細胞保護作用を示す、今日まで知られた胃酸分泌抑制物
質作用に達するかまたはそれを超える新規な化合物を見
い出すことになる。
本発明の過程において次の内容が見い出されて来ている
。すなわち公知の化合物とは化学構造が異なり、特に動
物実験（試験動物）に対し自発的により誘発的胃酸分泌
の双方の作用を示す本発明にかかる式Ｉの新規チオウラ
シル誘導体及びそれらの誘導体のあるものは、または細
胞保護作用をも示し、一方それらの毒性値はより有利で
ある。
本発明の別の面によれば、前記一般式（１）〔式中、Ｒ
ＩおよびＲｚは互いに独立に水素、Ｃ，〜４アルキルフ
エニル、フェニルーＣＩ〜４アルキル、ピリジルもしく
はビリジルーＣ−４アルキル基を表わし； Ｅは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分技鎖の
飽和炭化水素鎖を意味し； Ｒ，はｃ　ｌ＋ｓアルカノイルアミノ、Ｎ　　Ｃ！〜，
アルカノイルーＮ−Ｃ，〜４アルキルアミノもしくはジ
（Ｃｌ〜４アルキル）アミノ基によりおよび所望により
更にハロゲン、Ｃｌ〜４アルキル、０１〜４アルコキシ
もしくはＣ２〜，アルカノイルオキシ基により０置換さ
れたフヱニル基；又は所望によりハロゲン、ＣＩ〜４ア
ルキル、ＣＩ〜４アルコキシ、Ｃ２〜，アルカノイルオ
キシもしくはフェニルーＣ，〜４アルコキシ基によりモ
ノーもしくはポリ置換されたピリジル基を表わす〕で表
わされる新規化合物およびその酸付加塩の製造方法が提
供され、この方法は ａ）次式■： （式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した意味である） で表わされる化合物を、次式■： Ｒ３−Ｅ−Ｘ　　　　　　　　　　　（ｍ）（式中、Ｒ
，およびＥは先に定義した意味であり、更にＸは脱離基
を表わす） で表わされる化合物、又はその付加塩の一種と反応させ
るか、又は ｂ）前記式■（式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した意
味である）の化合物を、次式■ａ：Ｒ３　　Ｅ　　ＯＨ
　　　　　　　　　　（Ｉ［Ｉａ）（式中、Ｒ３および
Ｅは先に定義した意味である）で表わされる化合物と酸
性媒質中で反応させ、更に所望により得られた塩基を酸
を用いてその付加塩に変換し、あるいはまた逆に得られ
た塩を対応する塩基に変換することを含んでなる。
語句「脱離基Ｊ　　（Ｘ基）は文献（Ｔ．Ａ．Ｇｅｉｓ
ｓｍａｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅａ＋ｉｓｔｒｙ，第３巻、Ｗ』．Ｆｒｅｅｍａ
ｎ，　Ｌｏｎｄｏｎ＋　１９６８）において認められて
いる定義によれば、求核試薬の作用により容易に分解し
やすい基を含むものとする。これらの脱離基は、例えば
、ハロゲン、主に塩素、臭素及びヨウ素並びにスルホニ
ルオキシ基、例えば低級アルカンスルホニルオキシ及び
所望により置換されたベンゼンスルホニルオキシ基であ
る。従って、Ｘは好ましくは塩素、メタンスルホニルオ
キシもしくは４一トルエンスルホニルオキシ基ヲ有スる
。
本発明にかかるプロセスａ）の好ましい態様によれば、
出発物質、好ましくは前記式■の化合物の酸付加塩を、
極性の非ペロトン性溶剤、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルマごド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアごド、ジメチル
スルホキシドもしくはアセトニトリルに溶解し、ついで
反応物を所望により有機もしくは無機酸結合剤、例えば
炭酸カリウム、ピリジンまたは酢酸ナトリウムの存在下
、均質溶液中で反応させる。生或物を単離する場合、以
下の内容が考えられるべきである。すなわち１ｍｏｌの
酸が、反応中に生じ、これは酸結合剤が用いられない場
合適当に中和される。反応混合物から、目的生戒物はそ
れ自体公知の方法により分離されさらに、所望により再
結晶法により精製される。
本発明のプロセスａ）の他の好ましい態様によれば、前
記弐■の化合物のアルカリ金属塩、適当にはナトリウム
もしくはカリウム塩は、ｌｍｏｌ　当量のアルカリ金属
水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシド、好都合には水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまた
はナトリウムエトキシドを添加することにより分離され
る。この場合、水、低級アルカノール、例えばエタノー
ル、メタノールまたは水とそれらの混合物が溶剤として
用いられる。式■の化合物を得られた溶液に添加したの
ち、反応混合物を溶液の沸点で加熱する。
式■の化合物を塩の形で溶液に添加することは好ましい
。この場合、２ｍｏｌ　当量のアルカリ金属水酸化物、
炭酸塩もしくはアルコキシドが好ましく用いられ、それ
らのｌｍｏｌ当量は同一反応系内で式■の化合物を遊離
塩基に変換するために必要とされる。それにもかかわら
ず、反応はｌｍｏｌ当量のアルカリの存在下でも進行す
るが、しかしこの場合反応時間は溶解の困難性のためよ
り長時間である。式■の化合物はまた、その塩からあら
かじめ放出されるような形で用いることも出来さらに反
応混合物に塩基として添加されうる。
別な方法として、本発明によるプロセスａ）は、適当な
溶剤、好ましくはエタノール、ベンゼン、酢酸エチル、
塩化メチレンまたはアセトニトリル中に、式■及び式■
の化合物または後者の塩をそれぞれ溶解し、ついで少な
くともｌｍｏｌ当量、好ましくは２ｍｏｌ当量のアルカ
リ金属水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドを添加す
る。反応はアルカリ試薬を添加しなくとも進行する：こ
の場合、目的生戒物は塩として得られ、その塩から塩基
が公知の方法、例えば水酸化ナトリウムを用いて遊離す
る。
本発明のプロセスａ）の別の好ましい態様によれば、反
応は、所望により相転移触媒、好ましくは塩化ベンジル
トリエチルアンモニウムまたは塩化テトラブチルアンモ
ニウムを用い、水及び水と混和しない溶剤、例えば塩化
メチレン、ジクロ口エタンまたはクロロホルムの存在下
、不均一系中で行なわれる。この場合式■の化合物を、
少なくともｌｍｏｌ当量、好ましくは２ｍｏｌ当量のア
ルカリ金属水酸化物または炭酸塩を添加して水中に溶解
し、相転移触媒を添加しついで水と混和しない溶剤中の
式■の化合物の塩の溶液もしくは懸濁液を添加したのち
、二相系を室温で激しく撹拌する。
反応終了後、目的生威物を公知の方法で有機相から分離
する。
別の方法では、前記式■（式中Ｘはメタンスルホニルオ
キシまたはトルエンスルホニルオキシ基を意味する）の
化合物は、塩化メタンスルホニルまたはトルエンスルホ
ニルと、式■ａ（式中Ｒ，及びＥは先に定義した意味で
ある）の化合物と、適当な溶剤、例えば塩素化炭化水素
、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルムまたはエー
テル、例えばテトラヒドロフラン中、酸結合剤、例えば
トリエチルアξンの存在下で反応させることによって得
ることが出来、ついで得られた生或物を単離することな
く、相転移触媒及び少なくともｉｏ＋ｏｌ当量、好まし
くは：）＋ｏｌ　当量のアルカリ金属水酸化物もしくは
炭酸塩を添加することにより水にあらかしめ溶解した式
■の化合物を、上記反応混合物に添加する。得られた混
合物は公知の方法で処理される。
式■の化合物と、式■の物質との反応は、２０’Ｃ〜反
応混合物の沸点温度で行なわれる。最適な反応温度は、
用いる出発化合物と溶剤に依存する。
二相系を用いる場合、戒分を好ましくは室温で反応させ
る。反応時間は、条件に依存し、３０分〜３６時間続く
． 必要ならば、目的生戒物の塩基はシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィによりまたは再結晶法により精製
することが出来る。
本発明のプロセスｂ）によれば、式■の化合物は、好ま
しくは式■の化合物と式ｍａの物質とを、水または水混
和性溶剤、例えば低級アルカノール、ケトン、カルボン
酸または水とそれらの混合物中酸性媒質中で反応させる
ことにより好ましく得られる。
この場合、ハロゲン化水素、硫酸もしくはリン酸、好ま
しくは塩酸が酸として用いられる。本発明の特に好まし
い態様によれば、式■及び式ｍａの化合物のｍｏ１　当
量の各々を、２０゜Ｃ〜８０゜Ｃの温度で濃塩酸溶液中
、あるいはまた混合物の沸点に関する共沸の式に対応し
て水性塩酸中で行なわれる。
この反応の場合、不均質な反応混合物が通常得られる。
何故ならば目的生成物の沈殿が、チオウラシル誘導体の
全量が溶解する前に始まるからである。生底物は塩の形
で得られ、これは濾過法により分離されさらに精製され
うる。目的生戒物を塩基の形で得たいと思う場合、反応
終了後、混合物をアルカリ性にし、塩基を抽出しついで
溶剤を蒸発後再結晶させる。所望により、塩基はクロマ
トグラフィ法により精製されさらに所望により塩に変換
されうる。
本発明にかかる任意のプロセスを用いて得られる弐■の
塩基は、無機もしくは有機酸、例えば塩酸、マレイン酸
もしくはフマル酸を用い対応する酸付加塩に変換するこ
とが出来る。この塩形或は、公知の方法により、例えば
塩基を適当な有機溶剤に熔解しついで対応する酸または
有機溶剤に溶解したこの酸の溶液を添加することにより
行なわれる。得られた塩は、濾過法によりまたは減圧下
で溶剤を蒸発させることにより分離され、所望により再
結晶法により精製される。
本発明にかかるプロセスにおいて出発物質として用いら
れる式■、式■及び式ｍａの化合物の一部は公知である
；新規化合物は、公知の化合物に対して記載したプロセ
スまたは公知のプロセスに準じたプロセスを用いること
によりうることか出来る。
以下の内容は当業者に対し明らかである。すなわち式Ｉ
の化合物は、互変異性体の形で存在しうる。個々の互変
異性体の割合は、分子の置換基ならびにその結晶性また
は溶解状態に依存する。赤外吸収スペクトル（ＩＲ）に
よれば以下の内容が証明された。すなわち、例えば例６
の化合物は、それが結晶の場合２−（２−ジメチルアミ
ノーベンジル）チオー６−フェニルー４　（３Ｈ）一ピ
リミジノンの形で存在する；しかし、ＰＭＲスペクトル
により支持されるごとく、該化合物はそれが溶液中で存
在する場合２−（２−ジメチルアミノベンジル）チオー
４−フエニルー６−ヒドロキシピリミシンの形で存在す
る。従って、本発明は可能な互変異性体の一つに限定さ
れるものではなく各々の場合についてのものであり、全
ての互変異性体の構造が、それらの一方を命名する場合
には含まれるものである。
最初の部分で述べたごとく、本発明にかかる化合物は、
遊離な毒性値とともに秀れた胃酸分泌抑制及び細胞保護
作用を有する。式Ｉの化合物の胃酸分泌抑制作用は、以
下に述べる生体内試験方法を用いることにより評価され
た。対照薬物として、２−（（２−ジメチルアミノベン
ジル）スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイξダゾール［Ｄ
ｒｕｇｓｏｆ　ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ　１３、１８８　、
（１９８８））　、以下化合物ＮＣ−１３００及びオメ
プラヅール（公開されたヨーロッパ特許出瀬０，（ｌＱ
５．１２９）を用いた。
■．胃酸分泌抑制効果 １．　シエイの方法を用いた胃酸分泌印制効果の研究 ２４時間絶食せしめた後、体重１３０〜１６０ｇの雌の
ＯＦＡラットに、被検化合物を経口投与した。各々の用
量に対し１５匹の動物を用いた。１時間後、シエイの方
法に従い［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌｏｇｙ　５、４３
（１９４５）］　、エーテル麻酔条件下開腹しついで幽
門結紮を行なった。５時間後、過剰量のエーテルを用い
て動物を殺し、それらの胃を調べついで胃液の量及び酸
性含量を測定した。酸は、トッペル指示薬を用い、０．
　Ｉ　Ｎの水酸化ナトリウムで滴定することにより測定
した。結果は第１表に示す。
自然的胃酸分泌に関する本発明にかかる新規なチオウラ
シル誘導体の抑制剤効果を示す第１表の結果から以下の
内容が明らかである。すなわち上記試験において、例１
及び例１０の化合物は対照薬物ＮＣ−１３００と同等で
あり、一方例５の化合物は両方の対照薬物のいずれより
もより活性であることが判明している。
２．　ラットにおける誘発された胃酸分泌の抑制方法 ２４時間絶食後、体重２５０〜３２０ｇの雄のＯＦＡラ
ットを、４０％ウレタン（０．　５　ｄ／　１００ｇ）
を用い麻酔しついで気管及び頚静脈にカニューレ挿入し
た（各々の用量に対し１０匹の動物を用いた）。
ガラス製のカニューレを幽門の方向から胃に挿入した。
胃を、微温水で洗浄し、ついで送風によりきれいにした
。胃酸分泌は、ヒスタξン（５■／ｋｇ／時間）、また
はペンタガストリン（０．０５■／ｋｇ／時間）または
カルバコール（０．０１■／ｋｇ／時間）、をそれぞれ
ラ上大することにより誘発した。
試験化合物を、５時間継続する実験開始前３０分までに
腹腔内投与（ｉ．ｐ．）　Ｌた。実験結果を第２表〜第
４表に掲げる。
第２表〜第４表の結果から以下の内容が明らかである。
すなわち化合物は、用景一依存方法において誘発された
胃酸分泌を抑制した；それらの作用は、最初の２つの場
合において対照薬物の作用と同等でありさらに第３の場
合には対照薬物の作用に近かった． 第一」一一表 シエイの方法に従った胃酸分泌抑制作用第一」Ｌ一麦 ラットにおけるヒスタミンー誘発胃酸分泌の抑制第４表 ラットにおけるカルバコール ー誘発胃酸分泌の抑制 ラットにおけるペンタガストリン ー誘発胃酸分泌の抑制 ３．犬における誘発された胃酸分泌の抑制方法 ２４時間絶食後体重６．３〜１１．９ｋｇの雌雄のビー
グル大を、ベントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／
ｋｇ　ｉ．ｖ．）を用いて麻酔した。気管及び両側の大
腿静脈にカニューレを挿入した。開腹後幽門を結紮し、
ガラス製のカニューレを胃の前方側に挿入しついで嚢糸
縫合により胃壁、腹壁及び腹皮に固定した。ゴム探針壱
口から胃に導入した。このようにして準備した動物を、
タルロフの枠に入れた。ベントバルビタールナトリウム
（５■／ｋｇ／時間）を注入して定常の睡眠を確保した
。胃を微温水で洗浄しついで空にした。分泌誘発剤（ヒ
スタξン、ペンタガストリン、カルバコール）を次の用
量を用い１時間あたり１２ｍｌの量で２時間投与した： ■／ｋｇ／時間 ヒスタミン　　　　　　　　　　０．１ペンタガストリ
ン　　　　　　　０．０３カルバコール　　　　　　　
　　０．０２２時間後注入を停止し、生じた胃液の量を
測定しついでその酸の含料をトツペル指示薬を用い０．
ＩＮの水酸化ナトリウムで滴定することにより測定した
。例１の化合物を往入開始前３０分までに動物に２５　
ｇ　／　ｋｇ　ｉ　．ｐ，の用量で投与した。
夷−５一表 犬におけるヒスタミンー誘発胃酸分泌の抑制ｌ． ２５ｍｇ／ｋｇ ｌ−ｐ・ 犬におけるペンタガストリン ー誘発胃酸分泌の抑制 ｌ． ２５■／ｋｇ １．ｐ． 勇一二Ｌ一聚 犬におけるカルバコールー誘発胃酸分泌の抑制分までに
０．　５　ｍｌ／　１００　ｇの容量で経口投与した．
（各々の用量に対し１２匹の動物を用いた．）１時間後
、動物をエーテルを用いて殺しついでそれらの胃の腺部
の出血を評価した．結果を第８表に掲げる。
第一」Ｌ一表 細胞保護効果 以下の内容が言及出来る。すなわち例１の化合物は、ラ
ットにおけると同様に犬におレ）ても同Ｉ策の有効性を
もって三様の分泌誘発（分泌促進）ル１のいずれによっ
ても誘発された胃酸分泌を抑制する。
■．細胞保護効果 方法 修正されたロバート試験［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙ　１７、７６１（１９７９）１を用いた。壊死剤
（２ｄの濃塩酸を含有する無水エタノール）を、被検化
合物投与後３０第８表の結果から以下のことが明らかで
ある。
すなわち本発明にかかる化合物は、塩酸を含有するエタ
ノールにより誘発された壊死から保護することが出来、
従って該化合物は実質的に細胞保護効果を有する。
■．胃潰瘍一抑制効果 １．　シエイの方法に従って実施したラットにおける胃
潰瘍一抑制効果 潰瘍の数に関連したＥＤｓｏ値： 例ｌの化合物 ＮＣ−１３００（対照薬物） 潰瘍の重大性に関するＥＤ，。値： ＥＤｓｏ　ｐ−０．ｍｇ／　ｋｇ ３．３ ７．４ 方法 体重１５０〜１６０ｇを有し２４時間絶食した雌のＯＦ
Ａラットを用いた。（任意量の水を動物に飲ませた。）
被検物質を動物に経口投与し、ついで１時間後シェン［
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　５、４３　（１９
４５）　］に従って開腹及び幽門結紮を、エーテル麻酔
条件下で行なった。１８時間後、胃の膜質部分に形威さ
れた潰瘍の数及び寸法を顕微鏡で調べた。対照群に関し
て評価を行いついでＥＤ，。値を測定した。潰瘍の大き
さを０．　５〜３２の点数として表わした。
例１の化合物 ＮＣ−１３００（対照薬物） 潰瘍の発生に関するｐｏｓ。値： 例１の化合物 ＮＣ−１３００（対照薬物） ＥＤＳ． ＥＤＳ。
ｐ・０・ ３．７ ５．７ ｐ・０・ ９．０ １４．５ ■／ｋｇ ■／ｋｇ ２．　レセルピンー誘発胃潰瘍の抑制 方法 ２４時間絶食後、雌のＯＦＡラットに、被検化合物を経
口投与し、ついで１時間後５■／ｋｇのレセルピンを皮
下投下（ｓ．ｃ．）　Ｌた。１８時間後、動物を殺し次
いでそれらの胃を顕微鏡で調べた。前節第１のもとで記
載した如く評価を行った。
潰瘍の数に関係したＨＤ，。値： 潰瘍の発生に関するＥＤ，。値： 例ｌの化合物 ＮＣ−１３００（対照薬物） ＥＤｓ０ ｐ・０・ １８ １日 ■／ｋｇ ＥＤ，．ｐ．ｏ．■／Ｓｃｇ 例１の化合物　　　　　　　　　　１６８Ｃ−１３００
（対照薬物）　　　　　　　　　８潰瘍の重大性に関す
るＥＤｓ。値： ＨＤ，。
■／ｋｇ ３．　インドメタシンー誘発胃潰瘍の抑制方法 ２４時間絶食後、雌のＲＧ−ウィスタ一系ラットに、被
検化合物を経口投与し、ついで３０分後２０■／ｋｇの
インドメタシンを経口投与した。・評価は対照群に関し
て行い、ついでＥＤ，。値を測定した。
ＥＤｓｏ　ｌ）．０．　ｍｇ／　ｋｇ 例１の化合物　　　　　　　　　８．２（５．９−１１
．４）ＮＣ−１３００（対照薬物）　　　　　　　８．
４（５．７−１２．３）例１の化合物 ＮＣ−　ｔ３００　（対照薬物） オメペラゾール （対照薬物） ４．　アスピリン及びストレスにより誘発された胃潰瘍
の抑制 方法 ２４時間絶食後、体重１２０　−　１５０ｇの雌のＲＧ
−ウィスタ一系ラットに、被検化合物を投与し、ついで
アスピリンを経口投与した。動物をアスピリンの予備処
理により感作しついで連続的ストレス（囲いこみ、２２
゜Ｃの温度の水中にちょっと沈めること）により動物の
胃の腺部内に強い潰瘍を誘発させた。潰瘍形或をＯ〜２
の点数として評価した。
ＥＤ５０ｐ．Ｏ．■／ｋｇ ５．酢酸一誘発慢性潰瘍に関する回復促進効果 方法 エーテルによる麻酔及び開腹後、５０ＪＩ１の２０％酢
酸を、雌ＲＧ−ウィスター系ラットの胃壁内に！／Ｌ人
した。５日後、１日２回１５日間被検化合物を動物に経
口投与した。１６日目に、動物をエーテルにより殺し、
さらに胃の表面に表われている潰瘍の大きさを測定した
。回復の程度は対照群と比較して決定した。
本発明によれば、例１の化合物の１５ｍｇ／ｋｇ用量（
経口）で上記のごとく行なった投与の結果は、４５％の
回復率の増加をもたらし、一方ＮＣ−１３００対照薬物
の１５■／ｋｇ用量（経口）による投与により３５％の
回復率の増加が達威された。
第１節〜第４節で示した結果から以下の内容が明らかで
ある。種々の実験による潰瘍の増大が、対照薬物よりも
例１の化合物に著しくより強く抑制される。第５節によ
れば、対照薬物を用いるよりも例ｌの化合物を用いるこ
とにより増大した胃の潰瘍からの回復においてよりよい
結果が得られた． ■．急性毒性に関する研究 方法 これらの研究は、２４時間絶食後のＯＦＩマウス及びＯ
ＦＡラットについて行なわれた。各用量に対し１０匹の
動物を用いた。用量の回数は３回または４回であった。
結果を第９表に掲げる。
第−９一表 急性毒性 ＮＣ−１３００ （対照薬物） ｉ．ｐ．　　　　４１０　　　　　４１５　　　　　２
７０（３６０−４６７）　　（３５５−４８６）　　（
２４１−３０２）２４５ （２２７−２６４） ｌ．′ ｐ．ｏ．　　＞１０００　　　　＞１０００　　　　＞
３０００２４００ ＮＣ−１３００”　　ｐ．ｏ．　　＞１０００　　　　
＞１０００　　　　　１３００（対照薬物） ＊注：本発明にかかる化合物及び対照薬物の両方に関す
る正確な経口のＬＤ，。値の測定は、化合物の溶解性に
より制限された． １４００ １５００ｍｇ／ｋｇの経口用量においてさえ本発明にか
かる化合物の経口投与によればいかなる動物の種に関し
ても行動に関する変化は誘発されずさらに死亡も認めら
れなかった（０／１０）；一方対照薬物を用いた経口投
与後、下垂、正向反射の損失及び呼吸困難が観察された
（上記症状に加え１０匹のラツトのうち１匹がｉｏｏｏ
■／ｋｇの経口投与後死亡した）。
本発明にかかる化合物の腹腔内投与による急性毒性は、
本質的にマウスにおいては同じであったが、対照薬物の
急性毒性よりもラットにおいては小さかった。
以上のことから以下の内容が明らかである。すなわち胃
酸分泌は、著しく抑制されさらに強い細胞保護作用が式
Ｉの化合物の投与により誘発され、その化合物の用量は
毒性用量の約１００分のｌである；従ってそれらの治療
（安全）指数は大変有利なものである。従って式Ｉの化
合物は胃腸（胃及び十二指腸）の潰瘍の治療に対し有用
である。
治療的用途に対し、本明にかかる活性化合物は、該化合
物を、経腸投与または非経口投与に対し通常用いられる
、非毒性の、不活性な固体もしくは液体担体及び／また
は添加剤とともに混合することにより医薬組威物に好ま
しく変換される。適当な担体は、例えば水、ゼラチン、
ラクトース、デンプン、ペクチン、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、タルク及び植物油である。
補助剤（添加剤）として、例えば安定化剤及び湿潤化剤
（界面活性剤）並びに乳化剤もしくは分散剤、緩衝剤及
び香味剤が用いられうる。
上記担体及び添加剤を用い、本発明にかかる活性化合物
を有用な医薬組戒物、例えば固体の形態（例えば錠剤、
カプセル剤、ピル剤または坐剤）、液体の形態（例えば
水性もしくは油性液剤、懸濁液もしくは乳化剤）または
住人可能な液剤、懸濁剤もしくは乳化剤に製剤化出来る
。本発明にかかる化合物の適当な日用量は、各々有効或
分２０■を含有する１個または２個の錠剤、カプセル剤
または糖剤である。
本発明を以下の実施例により非制限的に詳しく説明する
。新規化合物の構造は、赤外スペクトル（ＩＲ）及び’
｝Ｉ−ＮＭＲまたはある場合には”Ｃ−１ｔ？ｌＲスペ
クトルにより明らかにされた。
（実施例］ 災土 ２−（２−ジメチルアごノベンジル）チオー６メチノレ
−４　（３Ｈ）一ピリミジノンのε周製１０成のジメチ
ルスルホキシドに、０．７１ｇ（５ｍｍｏ１）の６−メ
チル−２−チオウラシル［Ａｎｎ．２３６、１　（１９
８６）］及び１．０３　ｇ　（　５　ｍｍｏｌ　）の（
２−クロロメチルフエニル）一ジメチルアンモニウムク
ロリド（Ｊ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　１９５４、４１２７
）に？容解したのち、反応混合物を室温で１時間撹拌し
、ついで６０成の水に注ぐ。ＩＮの水酸化ナトリウム溶
液を添加することにより混合物のｐＨを６〜８に調節し
たのち、沈殿物を濾過しついで粗製塩基（１．３ｇ）を
ヘンゼンから再結晶し１．０８ｇ　（７８．４％）の表
題化合物をうる。融点１５２〜１５４゜Ｃ（白色結晶）
皿主 ２−（２−ジメチルアミノベンジル）チオー６メチル−
４　（３Ｈ）一ビリミジノンの調製３５５ｍｇ　（２．
５ｍｍｏｌ）の６−メチル−２−ヂオウラシルを、１１
６＋＋＋ｇ　（５．０５ｍｍｏｌ）の金属ナトリウム及
びｌ５Ｉｎ１の無水エタノールから調製したナトリウム
エトキシド’ＭＸに溶解する。混合物をおだやかに加温
しチオウラシルを溶解し、ついで５１５■（２．５ｍｍ
ｏｌ）の（２−クロロメチルフェニル）一ジメチルアン
モニウムクロリドを添加しついで反応混合物を１時間撹
拌しながら還流する。塩化ナトリウムが直ちに溶液から
沈殿する。減圧下で蒸発せしめたのち、残留物を水に吸
収させ、各々２０ｒｄのクロロホルムを用いて３回抽出
し、一緒にした有機相を２０戚の水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥しついで減圧下で蒸発させる。淡黄色
の油状残留物を、ベンゼン及び石油エーテル１：１混合
物を用いてこすり２８７■（４７．７％）の表題化合物
を白色結晶生戒物としてうる。融点１５１〜１５３゜Ｃ
班主 ２−（２−ジメチルアミノベンジル）チオー６＝メチル
−４（３Ｈ）一ピリミジノンの調製４。Ｏ　ｇ　（０．
　１ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを、１００一の水に溶
解し、ついで７．　１　ｇ　（０．０５ｍｏｌ）の６一
メチル−２−チオウラシルを得られた溶液に溶解する。
０．５ｇの塩化ベンジルトリメチルアンモニウムを添加
後、ついで１００ｒｎ１のクロロホルムに溶解した１０
．３　ｇ　（０．０５ｍｏｌ）の２−（クロロメチルフ
ェニノレ）一ジメチノレアンモニウムクロリドの｝容冫
夜を添加後、２相の系を室温で３時間激しく撹拌する。
一方、必要により、水相のρＨ値を、１０％炭酸ナトリ
ウム溶液を添加して９〜１０に調節する。反応終了後、
相が分離し、有機相を１０％の炭酸ナトリウム溶液で洗
浄しついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥しついで減圧下で蒸発させる。このよ
うにして、１３．１ｇの粗製生戒物を帯黄色の結晶とし
て得、これを約７０一のエタノールから再結晶し白色結
晶として収率１０．６ｇ　（７７％）で表題化合物をう
る。融点１５２〜１５４゜Ｃ このようにして得られた１００■の生成物を、５戚の熱
エタノールに溶解し、２戚のエタノールに溶解した６５
％のピクリン酸１５０ｍｇを含有する溶液を添加してつ
いで混合物を沸点に加熱する。冷却後、沈殿した結晶を
濾過しついでエタノールから再結晶し黄色結晶として表
題化合物のビクラートをうる。融点１１９〜１２２゜Ｃ
，元素分析に基づき、ビクラートの式はＣ＋４Ｈ＋’ｙ
ＮｚＯＳ．ＣＪＪｚＯｔ．ＣＪｓＯＨである。（溶媒和
の形態であることが化合物の’｝ｌ−ＮＭＲスペクトル
により判明した）３００■の表題化合物を、３０ｄの無
水エタノールに溶解しついで乾燥したガス状塩化水素を
冷却溶液に導入する。沈殿した結晶を濾過し、エタノー
ルで洗浄しついで減圧下デシケーター中で乾燥し白色結
晶として表題化合物の二塩酸塩をうる。融点１３０　−
　１３２゜Ｃ、元素分析に基づき、二塩酸の式はＣｚＨ
＋＋Ｎ：＋ＯＳ．２ＨＣｌ．２ＣＪｓＯＨである。
槻土二則 例３で記載したプロセスを用い、第ｌＯ表に示される式
Ｉの化合物をｔｉｌＭした。記号の意味、収率及び融点
を第１０表に示す。
芽ユユ更一麦 且旦 ２−（２−ジメチルアミノベンジル）チオー６−メチル
−４　（３Ｈ）一ピソ？ジノンの調製０．７１ｇ　（５
ｍ＋ｍ６１）の６−メチル−２−チオウラシル、０．７
６ｇ　（５ｗｍｏｌ）の２−ジメチルアミノベンジルア
ルコール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　１９５４、４１２
７）及び５ｄの濃塩酸を含有する混合物を、６０’Ｃで
３時間撹拌し、ついで冷却しさらに氷で冷却しながら５
Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加してアルカリ性にする
。混合物を、各々２０一のクロロホルムで３回抽出する
。有機相を一緒にしたのち、炭酸ナトリウム溶液で洗浄
しついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥しさらに蒸発させる。残留物を、酢酸
エチルから２回再結晶し表題化合物を収率０．５９ｇ　
（４３％）でうる。
融点１５１〜１５３゜Ｃ 聞肥 ２−（（５−エチル−４−メトキシピリジンー２−イル
）メチル〕チオー６−メチル−４（３）一ピリξジノン
の調製 ０．７１　ｇ　（　５　ｍｍｏｌ　）の６−メチル−２
−チオウラシル及び０．６５　ｇ　（１１．７ｍｍｏｌ
）の水酸化カリウムを、１０ｄの水に溶解する。同時に
、１．２２　ｇ　（５．５ｍｍｏｌ）の２−クロロメチ
ル−５−エチル−４−メトキシピリジニウムクロリド（
融点１２３〜１２５゜Ｃ）及び０．　１　ｇの塩化テト
ラブチルアンモニウムを１０ｄのクロロホルムに溶解す
る。二種の溶液を一猪にしたのち、反応混合物を室温で
２０時間激しく撹拌する。相が分離したのち、水相を５
ｄのクロロホルムで各々３回抽出し、一緒にした有機相
を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥しついで減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチル
で完全に砕き、濾過しついで得られた粗製生戒物をエタ
ノールから再結晶し白色結晶として表題化合物０．６８
ｇ（４７％）をうる。融点１６７　〜１６Ｂ’Ｃ炎迎 ２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］一チ
オー６−メチル−４（３Ｈ）一ピリミジノンの調製 １．２３ｇ　（１０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシメチル
−４−メチルピリジン［Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊａｐ．　３、４１３（１９５５）］　、２．１！ｎ１
．（　１５ｍｍｏｌ　）のトリエチルアミン及び２５戚
のクロロホルムを含有する溶液を、Ｏ′ｃに冷却しつい
で０．８５ｍ１（１１．７ｍｍｏｌ）の塩化メタンスル
ホニルを撹拌下で添加する。３０分間撹拌後、２０一の
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液に溶解した０．２ｇのベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロリド及び１．４２ｇ　（
１０ｍｍｏｌ）の６一メチ／ｌ／−２−−ｆ−オーウラ
シルを添加し、ついで反応混合物を室温で１０時間激し
く撹拌しさらに常法により処理する。得られた粗製生戒
物を、ジイソプ口ピルエーテルを用いて該生戒物を完全
に砕くことにより結晶化せしめる。融点１５７〜１５８
゜Ｃ得られた生或物をさらにトルエン及び酢酸エチルの
混合物から再結晶して精製し、表題化合物１．１９ｇ　
（４８％）をうる。融点１６１〜１６２゜Ｃ 奥込 ２−（（４−メチルビリジン−２−イル）メチル〕−チ
オー５−エチル−６−メチル−４（３Ｈ）一ピリミジノ
ンの調製 例ｌ３で記載したプロセスを用い、５−エチルー６−メ
チル−２−チオウラシル及び２−ヒドロキシメチルビリ
ジンから表題化合物を調製する。
（収率６ｌ％で得られた）粗製生戒物を酢酸エチルから
一再結晶し、純粋な物質を融点１３０〜１３２゜Ｃでう
る。
班旦 ２−（（５−エチルピリジン−２−イル）メチル］チオ
ー６−メチル−４（３Ｈ）一ピリミジノンの調製 例１２で記載したプロセスを用いて、２−クロロメチル
−５−エチルビリジニウムクロリド（融点１２６〜１２
Ｂ’Ｃ）及び６−メチル−２−チオウラシルを用い表題
化合物を調製する。エタノールから再結晶後、表題化合
物を白色再結晶生戒物として収率５ｌ％でうる。融点１
２７〜１２８゜Ｃ班セ ６−メチル−２−〔（ピリジン−２−イル）メチル〕−
チオー４（３Ｈ）一ピリミジノンの調製例１２で記載し
たプロセスを用い、６−メチル＝２−チオウラシル及−
ｏ−２−クロロメチルピリジニウムクロリドから表題化
合物をうる。２−プロパノールから再結晶後、表題化合
物を帯黄色結晶生底物として収率４５％でうる。融点１
５４〜１５６゜Ｃ斑旦 ２−（４−プロモー２−ジメチルアミノベンジル）一チ
オー６−メチル−４　（３Ｈ）一ピリミジノンの調製 １−　Ｏ　ｇ　（３．　５ｍｍｏｌ）の（５−ブロモー
２−クロロメチルフェニル）一ジメチルアンモニウムク
ロリド（融点１１８　〜１２０゜Ｃ）及び０．９７　ｇ
　（　７．　０　ｍｍｏｌ　）の無水炭酸カリウムを、
１５ｄのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアξドに溶解した０．
４５　ｇ　（　３．　２　ｍｍ，ｏｌ　）の６−メチル
−２−チオウラシルの溶液に添加し、ついで反応混合物
を１００゜Ｃの油浴中で３時間撹拌する。室温で冷却後
、無機塩を濾過しついで濾液を減圧下で蒸発させる。蒸
発残留物を、５ｄの水及び５ｄのクロロホルムの混合物
とともに振とうし分離後有機相を各々５ｄのクロロホル
ムで４回抽出する。一緒にした有機相を水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し゛ついで蒸発させる。油状
残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ベンゼン４：１混
合物を用いシリカゲル力ラムによりクロマトグラフィ処
理して精製する。純粋な分画を減圧下で蒸発させついで
残留物をエタノールから再結晶し表題化合物を白色結晶
物質として０．５６ｇ　（４９．５％）をうる。融点１
６３〜１６４゜Ｃ 班旦 ２−（（３．５−ジメチル−４−メトキシビリジン−２
−イル）メチル〕チオー６−メチル４　　（３Ｈ）ビリ
ミジノンの調製 １５ｍのエタノール及び３Ｉｎｌの水の混合物に、０．
２２　ｇ　（　４．　０　ｍｍｏｌ’）の水酸化カリウ
ムを溶解シタのち、最初に０．２８　ｇ　（　２．　０
　ｍｍｏｌ　）の６−メチル２−チオウラシノレ、つい
で１５成のエタノーノレに冫容解した０．４４　ｇ　（
　２．　Ｏ　ＬＩｌｍｏｌ　）の２−クｏｏメチル３，
５−ジメチル−４−メトキシビリジニウムクロリド（融
点１２７〜１２８゜Ｃ）の溶液を添加する。
反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ついでエタノール
を減圧下で蒸発させ、１０ｄの水を残留物に添加しつい
で生戒物を各々５ｄのクロロホルムで３回抽出する。一
緒にした有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥しついで減圧下で蒸発させる。残留物を２−プロパ
ノールから再結晶し白色結晶性生戒物として表題化合物
０．２１ｇ　（３６％）をうる。融点２３１〜２３３゜
Ｃ 奥旦 ２−（２−ジメチルアミノベンジル）チオー４（３Ｈ）
ピリミジノンの調製 ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液６　ｍｌｌに溶解した０
．３８　ｇ　（　３．　０　ｍｍｏｌ　）の２−チオウ
ラシル（Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｊ．４０、５５０（１９０８
）　）の冫容液を、６ｄのクｏロホルムに？容解した０
．６２　ｇ　（　３．　０　ｍｍｏｌ　）の（２−クロ
ロメチルフエニル）ジメチルアンモニウムクロリドの溶
液に約３０分間激しく撹拌しながら添加する。
添加終了後、水性溶液のｐｌ｛を調節しついで所望によ
り、２０％の炭酸カリウム溶液を添加してｐＨを９に調
節する。しかるのち、反応混合物を２時間撹拌し相を分
離し、水相を各々５　ｍｌのクロロホルムで２回抽出し
、一緒にした有機相を５ｄのＩＮ水酸化ナトリウム溶液
で洗浄し、ついで各々５ｄの水で２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥しさらに減圧下で蒸発させる。残留物
を、石油エーテルで完全に砕き、濾過しついでエタノー
ルから再結晶し白色結晶生戒物として表題化合物０．６
６ｇ（８４％）をうる。融点１５６〜１５８゜Ｃ班別二
■ 以下に掲げる式Ｉ（式中Ｒ１は水素であり、Ｅはメチレ
ン基を表わし、さらにＲ３は２−ジメチルアミノフェニ
ル基を表わす）の化合物を、例１９で記載したプロセス
を用い対応する出発物質から調製した。Ｒ２の意味、得
られた化合物の収率及び融点をまた表１１に示す。
第１１表 例番号　　Ｒ２　　収率％ ２０　　　シク■ブロビ）Ｌ　　　　　　５７２１　　
　イソブＵピル　　　　　　　７６２２　　　エチル　
　　　　　　　　　６９２３　　　ペンシル　　　　　
　　　　５２２４　　　イソプチル　　　　　　　　５
５＊クロロホルムから再結晶後 ｍ．ｐ．　　’Ｃ １６４−１６６ １１５−１１６ １３０−１３１ １７３−１７４９ １０２−１０４ 明星 医薬組或物の調製 有効成分として各々２０■の２−（２−ジメチルアミノ
ヘンジル）チオー６−メチル−４　（３Ｈ）ピリミジノ
ン（例ｌの化合物）各々２０■の２−（２−ジメチルア
ミノベンジル）チオー４　（３Ｈ）ピリミジノン（例５
の化合物）を含有する錠剤を、製薬産業において通常知
られているプロセスを用いて調製する。１個の錠剤は次
の戒分を含有する： −炭一立一　　　　　　　　一亙一 有効或分　　　　　　　　　２０．０ ラクトース　　　　　　　　１２２．０トウモロコシデ
ンプン　　　２０．５ 微品質セルロース　　　　　　１０．０ゼラチン　　　
　　　　　　　３．５ タルク　　　　　　　　　　　２．０ ステアリン　　　　　　　　　１．０ 硫酸マグネシウム　　　　　　１．０ 合計　１８０．０ 有効成分として前記式■の他の任意の化合物を含有する
錠剤は、上記の同様の戒分を用いて調製することが出来
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに独立に水素、Ｃ＿
    １＿〜＿４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ＿１＿〜
    ＿４アルキル、ピリジルもしくはピリジル−Ｃ＿１＿〜
    ＿４アルキル基を表わし； Ｅは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の
    飽和炭化水素鎖を意味し； Ｒ＿３はＣ＿２＿〜＿５アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ＿
    ２＿〜＿５アルカノイル−Ｎ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
    アミノもしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）アミノ基
    により更に所望により更にハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４ア
    ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシもしくはＣ＿２＿〜
    ＿５アルカノイルオキシ基によりｏ置換されたフェニル
    基；又は所望によりハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
    、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿２＿〜＿５アルカノ
    イルオキシもしくはフェニル−Ｃ＿１＿〜＿４アルコキ
    シ基によりモノ−もしくはポリ置換されたピリジル基を
    表わす） で表わされるチオウラシル誘導体並びにそれらの酸付加
    塩およびそれらの互変異性体。 ２、２−（２−ジメチルアミノベンジル）チオ−６−メ
    チル−４（３Ｈ）−ピリミジンおよびその酸付加塩であ
    る、請求項１記載のチオウラシル誘導体およびそれらの
    酸付加塩。３、２−（２−ジメチルアミノベンジル）チ
    オ−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよびその酸付加塩であ
    る、請求項１記載のチオウラシル誘導体およびそれらの
    酸付加塩。 ４、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに独立に水素、Ｃ＿
    １＿〜＿４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ＿１＿〜
    ＿４アルキル、ピリジルもしくはピリジル−Ｃ＿１＿〜
    ＿４アルキル基を表わし； Ｅは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の
    飽和炭化水素鎖を意味し； Ｒ＿３はＣ＿２＿〜＿５アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ＿
    ２＿〜＿５アルカノイル−Ｎ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
    アミノもしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）アミノ基
    によりおよび所望により更にハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４
    アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシもしくはＣ＿２＿
    〜＿５アルカノイルオキシ基によりｏ置換されたフェニ
    ル基；又は所望によりハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿２＿〜＿５アルカ
    ノイルオキシもしくはフェニル−Ｃ＿１＿〜＿４アルコ
    キシ基によりモノ−もしくはポリ置換されたピリジル基
    を表わす） で表わされるチオウラシル誘導体並びにそれらの酸付加
    塩およびそれらの互変異性体の製造方法であって、 ａ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は先に定義した意味である
    ） で表わされる化合物を、次式III： Ｒ＿３−Ｅ−Ｘ（III） （式中、Ｒ＿３およびＥは先に定義した意味であり、更
    にＸは脱離基を表わす） で表わされる化合物、又はその付加塩の一種と反応させ
    るか、又は ｂ）前記式II（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は先に定義し
    た意味である）の化合物を、次式IIIａ：Ｒ＿３−Ｅ−
    ＯＨ（IIIａ） （式中、Ｒ＿３およびＥは先に定義した意味である）で
    表わされる化合物と酸性媒質中で反応させ、更に所望に
    より得られた塩基を酸を用いてその付加塩に変換し、あ
    るいはまた逆に得られた塩を対応する塩基に変換する、
    前記方法。 ５、工程ａ）において同一反応系内で得られた前記式I
    IIの化合物を用いて反応を行う、請求項４記載の方法。 ６、前記式III（式中、ＲおよびＥは先に定義した意味
    であり、Ｘは塩素を表わす）で表わされる化合物、又は
    その塩の一種を用いる、請求項４または５記載の方法。 ７、有効成分として次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに独立に水素、Ｃ＿
    １＿〜＿４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ＿１＿〜
    ＿４アルキル、ピリジルもしくはピリジル−Ｃ＿１＿〜
    ＿４アルキル基を表わし； Ｅは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の
    飽和炭化水素鎖を意味し； Ｒ＿３はＣ＿２＿〜＿５アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ＿
    ２＿〜＿５アルカノイル−Ｎ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
    アミノもしくはジ（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）アミノ基
    によりおよび所望により更にハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４
    アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシもしくはＣ＿２＿
    〜＿５アルカノイルオキシ基によりｏ置換されたフェニ
    ル基；又は所望によりハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿２＿〜＿５アルカ
    ノイルオキシもしくはフェニル−Ｃ＿１＿〜＿４アルコ
    キシ基によりモノ−もしくはポリ置換されたピリジル基
    を表わす） で表わされるチオウラシル誘導体もしくはそれらの医薬
    として許容されうるそれらの酸付加塩並びに製薬業にお
    いて通常用いられる担体および／または添加剤を含んで
    なる、医薬組成物。 ８、医薬組成物の製造方法であって、請求項４記載の方
    法に従って調製される、有効成分としての請求項４記載
    の式 I （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＥは請
    求項４で定義した意味である）のチオウラシル誘導体又
    はその医薬として許容されうる酸付加塩を、製薬業にお
    いて通常用いられる担体および／または添加剤と混合し
    次いで医薬組成物に変換する、前記方法。 ９、胃腸系（胃、十二指腸潰瘍）の潰瘍もしくは胃酸誘
    発性胃障害を煩う患者の治療方法であって、請求項１の
    式 I （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＥは請求
    項１で定義した意味である）のチオウラシル誘導体の有
    効量もしくはその医薬として許容されうる酸付加塩を投
    与することを特徴とする、前記方法。
JP2089251A 1989-04-06 1990-04-05 チオウラシル誘導体 Pending JPH0327363A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU2251-1653/89 1989-04-06
HU891653A HU203736B (en) 1989-04-06 1989-04-06 Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0327363A true JPH0327363A (ja) 1991-02-05

Family

ID=10955534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2089251A Pending JPH0327363A (ja) 1989-04-06 1990-04-05 チオウラシル誘導体

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5037830A (ja)
EP (1) EP0391254A3 (ja)
JP (1) JPH0327363A (ja)
KR (1) KR900016154A (ja)
CN (1) CN1046158A (ja)
AU (1) AU5256290A (ja)
CA (1) CA2013916A1 (ja)
DD (1) DD293349A5 (ja)
FI (1) FI901775A0 (ja)
HU (1) HU203736B (ja)
IL (1) IL93855A0 (ja)
NZ (1) NZ233121A (ja)
PT (1) PT93677A (ja)
RU (1) RU1777601C (ja)
ZA (1) ZA902591B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0696583A1 (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Benzimidazolesulfonamide derivatives and pharmaceutical composition

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA56992C2 (uk) * 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
ES2203988T3 (es) * 1997-11-06 2004-04-16 Smithkline Beecham Plc Compuestos de pirimidinona y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2207277T3 (es) 1998-09-04 2004-05-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos utiles como inhibidores de aircraft.
GB9910079D0 (en) * 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7347223B2 (en) * 2003-07-21 2008-03-25 The Metraflex Company Pipe flow stabilizer
AR076601A1 (es) 2009-05-21 2011-06-22 Chlorion Pharma Inc Pirimidinas como agentes terapeuticos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
DE3369514D1 (en) * 1983-05-05 1987-03-05 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyrimidinethioalkyl pyridine derivatives, process for their preparation and medicines containing these compounds
US4542216A (en) * 1984-03-27 1985-09-17 Ciba Geigy Corporation Process for producing fluoroalkoxyaminopyrimidines
JPH07107056B2 (ja) * 1987-01-30 1995-11-15 日清製粉株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0696583A1 (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Benzimidazolesulfonamide derivatives and pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU5256290A (en) 1990-10-11
CA2013916A1 (en) 1990-10-06
US5037830A (en) 1991-08-06
KR900016154A (ko) 1990-11-12
EP0391254A2 (en) 1990-10-10
DD293349A5 (de) 1991-08-29
HUT53620A (en) 1990-11-28
FI901775A0 (fi) 1990-04-06
IL93855A0 (en) 1990-12-23
CN1046158A (zh) 1990-10-17
PT93677A (pt) 1990-11-20
HU203736B (en) 1991-09-30
EP0391254A3 (en) 1991-04-03
NZ233121A (en) 1992-04-28
ZA902591B (en) 1991-01-30
RU1777601C (ru) 1992-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4248880A (en) Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
BG63778B1 (bg) Ароматни съединения и фармацевтични състави, които ги съдържат
KR960010346B1 (ko) 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
WO2005113499A1 (ja) インドール化合物
HU184797B (en) Process for preparing quinazoline derivatives
JP2875557B2 (ja) ヘテロ環置換アルコキシクマリン、その製造方法およびこれを含有する治療剤
JPH0327363A (ja) チオウラシル誘導体
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
US6174907B1 (en) Benzimidazole compounds containing 1,2,4-triazole ring, and compositions and methods of use containing the same
EP3737683A1 (en) Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
AU2004254226C1 (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
JPH01261387A (ja) 新規なキノキサリン誘導体及びそれを含有する坑潰瘍剤
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
KR0154283B1 (ko) 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
JPH0753730B2 (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JP4624616B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物
KR0154281B1 (ko) 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
JPH068283B2 (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤