KR0154283B1

KR0154283B1 - 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체

Info

Publication number: KR0154283B1
Application number: KR1019950016620A
Authority: KR
Inventors: 염을균; 최중권; 조성윤; 강승규; 김성수; 박경호; 황기준; 천혜경; 김효정; 양성일
Original assignee: 강박광; 재단법인한국화학연구소
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 1998-11-16
Also published as: KR970001356A

Abstract

본 발명은 포유동물의 위산분비 억제능력을 보유하고 있어 항궤양제의 유효성분으로서 매우 유용한 다음 구조식(I)로 표시되는 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.

상기식에서,

R은 수소원자, 할로겐원자, C₁~C₃의 알콕시, C₁~C₃의 할로알콕시 또는 C₁~C₃의 할로알킬기이고 ;

X는이고;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자 또는 C₁~C₃의 알킬기 나타내되 다만, 모두 수소원자인 경우는 제외한다.

Description

접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체

상기식에서,

X는이고;

피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체들은 위산분비 억제능력이 탁월하여, 위, 십이지장궤양의 치료약물로서 잘 알려져 있고, 또한 위산분비 억제제로서 개발되어 상품화되어 있다. 그러나 이들 유도체 및 그의 제조방법에 대해서는 미합중국특허 5,019,584호, 유럽특허 제130,729호, 유럽특허 제208,422호와 영국특허 제 1,525,958호 등에 기재되어 있다. 그러나 오메프라졸(Omeprazole)로 상품화되어 있는 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체는 위의 위산분비 억제에 탁월한 약효를 보이지만, 약효가 장시간 지속되어 체내에 약물의 축적과 반복 투여에 의한 가스트린(gastrin)의 농도상승을 초래하는 등의 부작용을 초래하고 있다.

이에 본 발명에서는 벤즈이미다졸 유도체 특히 오메프라졸(Omeprazole)의 산불안정성 등의 문제를 극복하고자 연구 노력한 결과, 기존의 오메프라졸과 대등하거나 우수한 위산분비 억제 효과를 갖는 신규 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체를 개발하므로서 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 산소를 포함하는 다양한 고리와 접합된 피리딘 유도체에 2-머르캅토 벤즈이미다졸 유도체가 결합된 구조를 나타내고, 오메프라졸의 약효와 유사하거나 우수한 위산분비 억제효과를 갖는 상기 구조식(I)로 표시되는 접합고리 피리딘를 함유하는 벤즈이미다졸 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 위산분비 억제효능을 갖는 다음 구조식(I)로 표시되는 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체를 그 특징으로 한다.

상기식에서,

R과 X는 상기에서 정의한 바와같다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 위산분비 억제효능이 우수하여 위궤양 치료제의 유효성분으로서 유용한 상기 구조식(I)로 표시되는 피라졸을 함유한 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것으로서, 이의 제조과정은 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.

상기식에서,

R과 X는 상기에서 정의한 바와같다.

먼저, 상기 구조식(II)로 표시되는 접합고리 피리딘 유도체를 통상적인 에스테르화, 환원반응 및 염소화 반응(Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publisher, Inc., R.C. Larock)을 연속적으로 시행하여 상기 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 제조한다.

그리고, 상기 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기존재하에 상기 구조식(IV)로 표시되는 2-머르캅토벤즈이미다졸 1~2 당량과 반응시켜 상기 구조식(V)로 표시되는 화합물을 합성한다. 이때, 유기용매서는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용하며, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨 등을 1~3 당량 사용한다.

그리고 나서, 상기 구조식(V)로 표시되는 화합물은 일반적인 산화제 예를들면 메타클로로과벤조산, 과산화수소 또는 옥손(Oxone)등으로 산화시켜 본 발명의 목적화합물인 상기 구조식(I)로 표시되는 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체를 제조한다.

또한, 본 발명에 있어서 출발물질로 사용된 상기 구조식(II)로 표시되는 접합고리 피리딘 유도체는 공지화합물로서 공지의 제조방법에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다. 예를들면, 5,6각-접합고리 피리딘 유도체(II)는 피리딘 유도체의 팔라듐(Pd) 촉매를 이용한 고리화 반응에 의해 쉽게 제조할 수 있고[Palladium Reagents in Organic synthesis, Academic Press, 1985, R. F. Heck], 6각-접합고리 피리딘 유도체(II)는 4-히드록시피리딘을 출발물질로 하여 알킬화반응, 고리화반응 및 시아노기의 도입반응 등의 기존에 알려진 제조방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. [Synthetic Communications, 1988, 18, 1111 ; Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 1775 ; J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 631].

한편, 5 또는 6각-접합고리 피리딘 유도체(II)는 클로로피리딘을 출발물질로 하여 요드화반응, 알킬치환반응, 고리화반응 및 시아노기의 도입 등의 기존에 알려진 방법에 의하여 쉽게 합성할 수 있다[Heterocycles, 1993, 35, 151 ; J. Org. Chem., 1988, 53, 2740 ; Tetrahedron Lett., 1987, 44, 5291 ; Heterocycles, 1989, 29, 1013 ; J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 631].

본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체의 대표적인 예는 다음 표1에 나타내었다.

이와같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 다음의 실시예는 본 발명에 따른 구조식(I)로 표시되는 화합물에 대한 대표적인 제조방법으로서 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

7-카르보에톡시-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘의 제조방법

7-시아노-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘(1.20g, 6.42mmol)을 에탄올(100ml)에 녹이고 여기에 에톡시화 나트륨/에탄올(0.98mmol × 7.86ml, 6.82mmol)을 가하여 상온에서 4시간동안 교반하였다. 6N HCl(7ml)를 0℃에서 서서히 가하고 12시간 교반한 다음, 감압농축시켰다. 농축액에 디클로로메탄(30ml)과 물(10ml)을 가하고 물층은 포화 NaHCO용액으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트(30ml)를 가하여 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축시킨 다음 에틸아세테이트-헥산을 용출용매로 하여 컬럼 크로마토그래피로 분리한 결과 목적화합물 1.10g (4.72mmol, 수율 69%)을 유상(oil)으로 얻었다.

[실시예 2]

7-히드록시메틸-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘의 제조방법

상기 실시예1에서 제조한 7-카르보에톡시-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘(2.94g, 13.4mmol)을 테트라히드로퓨란에 녹인다음, 이 용액을 LiAlH₄(1.0g, 26.72mmol)가 디클로로메탄(20ml)에 녹아있는 용액에 0℃에서 가하였다. 0℃에서 4시간 교반시킨 후, 반응이 종료되면 물(1ml)을 가하고 10% NaOH(1ml)를 가하여 과량의 LiAlH₄를 제거하고 여과하였다. 유기층은 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증발시킨 다음 디클로로메탄-메탄올(10:1)을 용출용매로 하여 컬럼 크로마토그래피로 분리한 결과 목적화합물 1.45g(8.1mmole, 수율 60.4%)을 얻었다.

[실시예 3]

7-클로로메틸-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘의 제조방법

상기 실시예2에서 제조한 7-히드록시메틸-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘(1.45g, 8.1mmol)을 디클로로메탄(30ml)에 녹인다음, 이 용액에 SOCl₂(0.6ml, 8.1mmol)을 0℃에서 가하였다. 0℃에서 30분 교반시킨 후, 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 종료되면 포화 NaHCO₃용액으로 중화시키고 에틸에테르로 추출하여 유기층을 취한다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 증발시킨 다음 에틸아세테이트-헥산을 용출용매로 하여 컬럼 크로마토그래피로 분리한 결과 목적화합물 1.15g(4.94mmol, 수율 61%)을 얻었다.

[실시예 4]

7-(4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티오메틸)-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘의 제조

2-머르캅토-4-메톡시벤즈이미다졸(0.14g, 0.81mmol)을 이소프로판을 (20ml)에 녹인다음 10분간 교반시키고, 여기에 수산화나트륨(0.04g, 0.92mmol)을 가하고 30분동안 교반하였다. 그리고 여기에 상기 실시예3에서 제조한 7-클로로메틸-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘(0.2g, 0.81mmol)을 이소프로판을 (10ml)에 녹인 용액을 상온에서 가한다음 12시간 교반하였다. 반응이 종료되면 반응용매를 감압하에서 제거하고 에틸아세테이트(30ml)와 10% 수산화나트륨 용액(20ml)을 가하여 유기층으로 추출시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압농축시킨 결과 목적화합물 0.29g (수율 86%)을 얻었다.

[실시예 5]

7-(4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-술피닐메틸)-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘(화합물번호 1)의 제조

상기 실시예4에서 제조한 7-(4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티오메틸)-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘(0.120 g, 0.371 mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 녹이고, -20℃에서 메타클로로과벤조산(0.071g, 0.1412mmol)을 가한다음, 4시간동안 교반시킨 후 반응용매를 감압제거하고 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리한 결과 목적화합물 0.124g(0.361mmol, 수율 82.4%)을 얻었다.

상기 실시예에서는 본 발명의 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체중 화합물번호 1인 화합물의 제조방법만을 기재하였지만, 상기 표1에 제시되어 있는 나머지 화합물은 당업자에 의해 그리고 통상의 제조방법에 의해 쉽게 제조될 수 있는 바, 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체의 제조수율 및 NMR(200 MHz)과 질량분석(MS)결과는 다음 표2에 나타내었다.

또한, 본 발명에 따른 상기 구조식(I)에 표시되는 화합물 제조에 있어서 중간체 화합물로서 제조되는 다음 구조식(V)로 표시되는 화합물 역시 신규 화합물인 바, 상기 실시예와 유사한 제조방법에 의해 제조된 구조식(V)로 표시되는 몇몇 화합물들의 제조수율, NMR(200 MHz)과 질량분석(MS)결과는 다음 표3에 나타내었다.

본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약제학적 허용가능한 염(예를들면 산부가염 또는 나트륨염)은 위산분비 억제능력을 보유하고 있어 위궤양 치료제로서 매우 유용하다.

따라서, 본 발명에서는 상기 신규 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체를 유효성분으로 하는 약제조성물을 포함하는 바, 이들 약제조성물은 상기 구조식(I)의 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 수용 가능한 담체, 보강제 및 부형제를 첨가하여 경구투여 또는 비경구투여 될 수 있다.

상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약제조성물은 경구투여용 제형 예를들면 정제, 트로케제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제제된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀노펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제 ; 옥수수전분 또는 고구마전분과 같은 붕괴제 ; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질이외에도 지방유와 같은 액체담체를 함유한다.

또한, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하여 비경구투여할 수 있으며, 비경구투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내주사 또는 흉부내주사 주입방식에 의한다. 비경구투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 구조식(I)의 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위투여형으로 제제한다.

구조식(I)로 표시되는 화합물의 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도 등에 따라서 달라질 수 있으며, 일반적으로 성인남자를 기준으로 했을때 1일 투여량은 15~25mg이 바람직하다.

[시럽제]

유효성분 2%(중량/부피)를 함유하는 시럽을 다음과 같은 성분들로 제조하였다.

당, 사카린, 부가염들은 온수 80g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 물로 이루어진 용액을 제조하여 병에 넣었다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100ml가 되게 하였다. 상기 부가염은 또 다른 염으로 대치시킬 수 있다.

[정제]

유효성분 15mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

7-(4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-술피닐메틸)-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘·HCl 250g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메시체를 통과시켰다. 이것은 건조시키고, 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.

[주사액제]

7-(4-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-술피닐메틸)-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘 ·HCl 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100ml을 얻었다. 이 용액은 유효성분 10mg을 함유하고 있으며, 이 용액을 병에 넣고, 20℃에서 30분간 가열하여서 멸균시켰다.

[약리활성 검색법]

H⁺/K⁺-ATPase 효소원의 제조

뉴질랜드 화이트계 웅성토끼(2~3kg)를 두부강타법으로 치사시킨뒤, 위를 척출하여 내용물을 제거하고 위내벽을 생리식염수로 씻었다. 슬라이드 글라스로 위내벽의 벽세포를 긁은 다음, 슈크로오스 완충액(슈크로오스 250mM, HEPES 2mM, MgCl₂2mM, 40mM 트리스염산 완충액중의 EDTA 1mM pH 7.4)상에서 테프론 -유리균질기(teflon-glass homogenizer)로 세포를 균질화 하였다. 이 균질액을 10,000g로 4℃에서 30분간 원심분리하고 윗층을 취하여 다시 100,000g로 4℃에서 1시간동안 초고속원심분리 한 뒤 윗층은 버리고 침전된 펠렛(pellet)층을 40 mM 트리스염산 완충액(pH 7.4)에 재현탁시켜 토끼 위벽세토 마이크로솜 펠렛(mricrosomal pellet)을 제조하였다. 이 마이크로솜 펠렛을 H⁺/K⁺-ATPase 의 시험관내 효소반응실험을 수행하는 효소원으로 사용하였다.

H⁺/K⁺-ATPase의 시험관내 효소반응 실험

H⁺/K⁺-ATPase 의 시험관내 효소반응실험은 Mg²⁺으로 자극된 H⁺/K⁺-ATPase 활성도를 음성대조군(negative control)으로 하고, Mg²⁺과 K⁺으로 자극된 H⁺/K⁺-ATPase 활성도를 양성대조군(positive control)으로 하였다. 즉, 음성·양성대조군 시험군과 시험물질군 시험관에 각각 20ml를 넣고, 여기에 MgCl₂(100㎕)와 마이크로솜 펠렛(50㎍)을 가한다. 그리고 대조군 시험관들에는 각각 디메틸술폭사이드(DMSO) 10㎕를 가하고, 시험물질군 시험관에는 시험관내 효소 반응조건에서 DMSO에 녹인 시험물질을 최대 용해도가 보이는 농도로부터 5개 농도로 시험물질의 농도를 희석해서 각각 10㎕를 가한다. 그리고 음성대조군 시험관에는 40mM 트리스염산 완충액(pH 7.4) 10㎕을 가하고 양성대조군과 시험물질군 시험관에는 300mM KCl + 100 mM NH₄Cl 혼합용액 100㎕를 가한뒤 전체반응 부피가 400㎕ 되도록 40mM 트리스염산 완충액(pH 7.4)을 가한다.

이 반응 시험관들을 37℃에서 30분간 전반응(Pre-incubation)을 시켜 화합물(compound)과 H⁺/K⁺-ATPase 와의 결합조건(binding condition)을 준뒤, 33.3mM ATP-트리스염산 완충액 100㎕를 가하여 효소반응의 최종조건이 전체 반응부피 500㎕내에 MgCl₂(4mM), KCl(60 mM), NH₄Cl(20mM),DMSO-시험화합물 2%(v/v), ATP(6.7mM), 마이크로솜 펠렛 50㎍(0.2㎍㎕)그리고 트리스염산(pH 7.4)완충액 40mM 되게 하여 37℃에서 30분간 효소반응을 시켰다. 이때의 효소반응 산물로 나오는 무기인을 혈액자동분석기(GILFORD SBA-300)로 정량하여 음성대조군과 양성대조군의 차이를 K⁺으로 자극된 H⁺/K⁺-ATPase 활성도로 정하였다. 그리고 시험물질의 IC₅₀(H⁺/K⁺-ATPase 활성도 50% 억제하는 시험물질의 농도)5개 농도로 가한 시험물질 시험관에서 효소활성도가 저해되는 각각의 값에서 리치필드-윌콕슨(Liitchfield-Wilcoxon)법으로 산출하였다. 시험결과(in vitro test)는 다음 표4에 나타내었다.

[급성독성시험]

본 발명에 따른 화합물에 대한 급성독성을 알아보기 위하여 ICR수컷 마우스에 단회 경구투여하여 7일 간의 사망율, 일반증상, 체중변화 및 부검소견을 관찰하였다. 시험군은 5000, 3000, 1000, 500, 100 및 10mg/kg 투여군의 6군으로 설정하였고, 각 군별 암수 각각 3마리씩 이었다.

본 실험결과 모든 투여군에서 사망동물은 관찰되지 않았다. 일반증상의 경우 투여 1시간째에 2000 mg/kg 이상의 모든 동물에서 활동력저하 증상이 관찰되는데 3~4시간까지 상기 증상이 지속된 5000 mg/kg 투여군을 제외하고 모두 빠르게 회복되었다. 체중변화 및 육안적인 부검소견에 있어서 시험물질에 의한 영향으로 사료되는 증상은 관찰되지 않았다. 이상의 결과로 보아 수컷 마우스에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 LD값은 5000 mg/kg이상으로 사료된다.

Claims

다음 구조식(I)로 표시되는 접합고리 피리딘을 함유하는 벤즈이미다졸 유도체.

상기식에서, R은 수소원자, 할로겐원자, C₁~C₃의 알콕시, C₁~C₃의 할로알콕시 또는 C₁~C₃의 할로알킬기이고 ;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자 또는 C₁~C₃의 알킬기를 나타내되 다만, 모두 수소원자인 경우는 제외한다.
제1항에 있어서, 상기 R이 수소원자, 염소원자, 브롬원자, 플루오르원자, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 트리플루오로메틸기 또는 2,2-디플루오로에톡시기인 것을 특징으로 하는 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체.
제1항에 있어서, 상기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기(다만, 모두 수소원자인 경우는 제외)인 것을 특징으로 하는 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체.
다음 구조식(I)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 위궤양 치료제 조성물.

상기식에서, R과 X는 상기 특허청구의 범위 제1항에서 정의한 바와같다.
제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 산부가염 또는 나트륨염인 것을 특징으로 하는 위궤양 치료제 조성물.
제4항에 있어서, 상기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶가 각각 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기(다만, 모두 수소원자인 경우는 제외)인 것을 특징으로 하는 위궤양 치료제 조성물.
다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 제조에 유용한 다음 구조식(V)로 표시되는 화합물.

상기식에서, R과 X는 상기 특허청구의 범위 제1항에서 정의한 바와같다.