KR910005854B1 - 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 이미다조 퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 이미다조 퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 이미다조 퀴놀린 유도체의 제조방법
본 발명은 궤양치료제로 유용한 일반식(Ⅰ)의 신규 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 무독한 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A는 포화 또는 불포화된 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 : B는 포화 또는 불포화된 C2내지 C4직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며 : R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 카복시, 카복실산에스테르, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노, 아실, 아실아미노 또는 트리플루오로메틸이고; Het는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 벤조 이미다졸릴,티아졸릴, 티아졸리닐, 퀴놀릴, 피리딜, 피리딜, 벤조티아졸릴 및 피리미딜중에서 선택된 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 그룹이며 : x는 0 또는 1 이다.
일반식(Ⅰ)이 이미다조 퀴놀린 유도체는 포유동물의 궤양 또는 과다분비중의 치료제로 유용하다.
영국 특허 2069492A호에서, 본 발명자들은 포유동물이 궤양 또는 분비과다를 치료하는데에 유용한 페닐 설피닐알킬피리딘에 대하여 특히 기술하였다. 본 발명자들은 분자내의 페닐 그룹을 이미다조 퀴놀린 그룹으로 치환하면, 항-궤양, 항-분비 또는 H+/K+ATP아제 억제활성중 하나이상의 활성을 갖는 신규의 화합물이 수득됨을 발견했다. 또한 피리딜 그룹도 하기 기술하는 바와 같이 다른 헤테로사이클릭 그룹중에서 치환될 수 있다.
A의 예로는 CH2, CH(CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH=CH 및 CH-CHCH2을 들수 있다. 이중 CH2가 바람직하다.
B의 예로는 CH2CH2, CH(CH3)CH2,CH2CH2CH2, CH=CH, CH=CHCH2또는(CH2)4를 들 수 있다.
그룹 Het는 일- 또는 다-치환될 수 있으나, 바람직하게는 할로겐, 알콕시, 아르알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 트리플루오로메틸, 알킬, 아릴 또는 (예를들면, C7내지 C12의)아르알킬중의 어느 것으로 일- 또는 이- 치환되거나 C1내지 C6의 저급알킬렌 디옥시 라디칼에 의하여 이-치환될수 있다.
본 명세서중에서, 알킬 그룹은 바람직하게는 저급알킬, 즉, C1내지 C6의 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)이다. 알콕시 그룹은 바람직하게는, 알킬부위가 저급알킬 그룹에 대하여 정의한 바와 같은 저급알콕시이다. 저급알킬 또는 저급 알콕시란 용어가 다른 그룹의 부분으로서 사용될 경우(예 : 아릴 저급알킬)에는 항상, 저급알킬 또는 저급알콕시 부위는 달리 언급하지 않는한 C1내지 C6를 갖는다. 아르알킬 라디칼은 바람직하게는 아릴 저급알킬(예 : 벤질 펜에틸 또는 펜프로필)이다. 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹과 같은 다른 그룹이 아릴부분은 그룹 Het에 대해 언급한 치환체중 어느 것으로 치환될 수 있다.
바람직하게는 아릴 그룹은 페닐이고 아르알킬 그룹은 C7내지 C12의 페닐알킬 그룹이다. 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 Het이 Het에 대해 기술한 치환체중의 하나(특히, x가 0일 경우에는 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 아릴 또는 치환된 아릴이 특히 바람직한 치환체이다)로 치환될 수 있는 피리딜(예 : 2-피리딜)인 화합물이다. 저급알킬 치환체 또는 관심을 끈다. 상기 화합물은 특히 관심을 끄는 분비억제활성(이는 특이성이 매우 높은 양성자 운반효소 H+/K+ATP 아제를 억제하는 능력으로 측정한다.)을 나타낸다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅰa)로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 염이다.
Figure kpo00002
상기식에서A, R1및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 : R3및 R4는 동일하거나 상이하며 수소, 저급알킬 또는 전술한 Het에 대해 기술한 치환체중 어 것으로 치환될 수 있는 아릴인테, 단, R3와 R4중 하나는 수소가 아니어야 한다. 상기식에서 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐이다. 또한 약제학적으로 무독한 염은 산부가염이 바람직하다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰa) 화합물의 산부가염은 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기산[예 : 염산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 엠본산 말론산, 알킬설폰산(예 : 메탄설폰산), 아릴설폰산(예 : p-톨루엔산)]의 염일 수 있다.
x가 1인 일반식(Ⅰ)이 화합물, 즉, 설피닐 화합물는 x가 0인 상응하는 일반식(Ⅰ)이 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 산화시킨후 필요할 경우, 생성물을 산부가염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
산화공정은 티오에테르에서부터 설폭사이드를 생성하는 적절한 방법[참조 : Kharasch, Organic Sulphur Compounds, Pergmon Press, New York, 1961, Volume, 1, pages 157-159]에 의해 예를들면 과산 또는 과산화물을 사용하여 수행 할 수 있다. 과산의 예로는 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 또는 퍼아세트산을 들 수 있다. 과산화수소로 사용할 수 있다. 산화제에 의한 피리딘 질소의 공격을 방지 또는 최소화하기 위해 일반식(Ⅱ)의 화합물의 산부가염을 사용하는 것이 바람직하다.
x가 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)이 티올 또는 이의 알칼리금속염과 반응시켜 제조할 수 있다.
Het -A-Hal (II)
Figure kpo00003
상기식에서 Het, A, B, R1및 R2은 전술한 바와 같고 :Hal은 할로겐원자(특히 염소, 브롬 또는 요오드)이다.
또한 일반식(Ⅱa)의 화합물 또는 이의 알칼리 금속염을 일반식(Ⅲa)의 할라이드와 반응시킬 수 있다.
Het-A-SH (IIa)
Figure kpo00004
상기식에서 Het, A, R1,R2, B 및 Hal은 전술한 바와 같다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅱa)의 출발화합물은 공지된 화합물이거나, 유사한 화합물의 공지된 제조방법에 의하여 제조한다. 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 출발화합물은 문헌[참조: J,Org. Chem, 1960, 25, 1138 또는 1963, 28, 2581]에 기술된 공지의 화합물이거나, 유사한 화합물의 공지된 제조방법에 의하여 제조한다. 상기 기술한 반응에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리 염기 형태로 또는 산부가염으로 분리된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 다른 방법에는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 하합물과 반응시키는 방법이 포함된다 :
Figure kpo00005
Het-Q (V)
상기식에서 R1, R2, A, B, X 및 Het는 전술한 바와 같고 ; M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이며 : Q는 반응성의 에스테르화된 하이드록시 그룹 또는 할로겐과 같은 이탈 그룹이다.
일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 공지 화합물이거나 유사한 화합물에 대해 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응성의 에스테르화된 하이드록시 그룹은 바람직하게는 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰사과 같은 유기설펀산으로 에스테르화된 하이드록시 그룹니다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염은 항궤양 및/또는 분비억제 활성(이는 표준 시험공정에 의해 측정한다)을 가지며 따라서 포유동물의 궤양 또는 과다분비 치료제로 유용하다. x가 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 무독한 염도 x가 1인 상응하는 화합물의 제조 중간체이다.
항-궤양활성은 스트레스로 유도된 미란사험[참조 :Senay and Levin, Proc, Soc, Exp, Biol, Med, 124, 1221-3(1967)]으로 확인한다.
항-분비 활성은 베티 등[참조 :Beattie et al, J. Med, Chem, 20, 714(1977)이 예시한 에이치. 샤이 (H. Shay), 디,선(D.Sun) 및 에이치. 그루엔스타인(H.Gruenstein)의 시험[참조 : Gastroenterology 1954, 26, 903-13]으로 확인한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 특이성이 매우 높은 양성자-운반효소 H+/K+ATP아제를 억제하는 능력으로 항-분비 활성에 대해 시험한다.
잠재성 H+/K+ATP아제 억제제는 토끼에서 분리한 위선에서 아미노피린 축적을 측정함을 포함하는 기술로 평가한다. 약염기성인 아미노피린은 산-분비세포내에 축적되기 때문에, 아미노피린의 흡수는 분비촉진제에 의하여 증가되며, 산분비 억제제는 그의 작용부위에 따라 하나 이상의 분비촉진제에 대한 반응을 저하시킨다. 디부티릴 사이클릭 아데노산 1인산염(BBCAMP) 자극에 대한 반응을 저하시키는 화합물은 세포내 작용부위를 가지며, DBCAMP 및 고농도의 칼륨이온(K+)에 대한 반응을 완화시키는 화합물은 특이성이 매우 높은 양성자-운반효소, H+/K+ATP아제를 포함하여, 체벽세포의 분비표면에서 세포내 작용부위를 가지는 것으로 생각된다. 하기의 시험 방법을 사용한다.
버글린드 티.(Berglindh T.), 오브링크 케이, 제이.(Obrink K. J.)가 기술한 방법[참조 : Acta Physiol, Scand, 96, 150-159(1976)]에 의거하여 토끼의 위의 체영역으로부터의 위점막으로부터 위선을 분리시킨다. 버글린드 티.(Berglindh T.) 헬란더 에이치, 에프.(Gellander H. F.), 오부링크 케이. 제이.(Obrink K.J.)가 기술한 방법[참조 : 동일문헌. 97, 401-414(1976)]을 변화시켜, 아미노피린의 흡수를 측정한다.
각각 DBCAMP 및 고농도의 K+에 의해 자극된, 위선에서의14C-아미노피린 흡수를 억제하는 화합물의 능력을 처음에는 10-4M 농도에서, 몇몇 경우에는 더 낮은 온도에서 시험한다. 결과를 시험 화합물에 의해 유도된 분비촉진제에 대한 최대 반응의 억제%로서 나타낸다. H+/K+억제제는 두 분비촉진제 모두에 대한 반응을 완화시키는 것으로 예측된다.
본 발명은 x가 0 또는 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 이의 염 및 약제학적으로 무독한 담체로 이루어진 약제학적 조성물도 제공한다.
약제학적 제형에는 고체 및 액체가 포함된다. 약제학적 조성물을 제조하기 위하여 이 분야에 공지된 적절한 담체를 사용할 수 있다. 이러한 조성물중에서 담체는 통상적으로 고체 또는 액체이거나, 고체와 액체의 혼합물이다.
고형 조성물에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제(예 : 경질 및 연질 젤라틴 켑슐)가 포함된다. 고체 담체는 예를들어, 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 희석제, 활탁제, 타정보조제, 결합제, 비등부형제, 또는 정제-붕해제로서도 작용하는 하나 이상이 물질일 수 있으며, 이는 또한 캡슐화물질일 수 있다. 산제에 있어서 담체는 미분된 활성성분과 혼합된 미분 고체이다. 정제에 있어시 활성성분을 필요한 압축성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합한 다음, 원하는 형태와 크기로 제형화한다. 산제 및 정제는 99%까지, 예를들면 10 내지 80%, 바람직하게는 25 내지 75%의 활성성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적절한 고체담체에는 예를들어, 인산칼슘, 스페아린산 마그네슘, 탈크, 당류, 락토오즈, 댁스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리딘, 저온 용융 왁스 및 이온교환 수지가 포함된다.
조성물이라 용어는 활성성분을(다른 담체와 함께 또는 없이)캡슐화제로서의 담체로 씌어 일체화시킨 캡슐을 만들기위해 활성성분과 상기 캡슐화제를 사용한 제형을 포함한다. 마찬가지로 카세도 포함한다.
액형 조성물에는 예를들어, 현탁액, 유제, 시럽제, 및 엘릭서제가 포함된다. 활성성분은 예를들어, 물, 유기용매, 물과 유기용매의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일이나 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체중에 현탁시킬 수 있다. 액체 담체에는 기타의 적절한 약제학적 첨가물(예 : 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 점증제, 착색제, 점도조절제, 안정화제 또는 삼투조절제)이 포함될 수 있다. 경구 투용 액체 담체의 적절한 예에는 물(특히 상기와 같은 첨가물, 예를들어, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 용액을 함유한), 알콜(1가 알콜 및 디자올콜(예 : 글리세롤 및 글리콜)포함)과 그의 유도체 및 오일(예 : 분별된 코코낫 오일 및 낙화생 오일)이 있다.
약제학적 조성물은 단위용량형(예 : 정제 또는 캡슐)인 것이 바람직하다. 이러한 제형에서, 조성물은 적절한 양의 활성성분을 함유한 단위용량으로 세분되며, 이 단위제형은 포장된 조성물(예 : 포장된 분말제)일 수 있다. 단위제형은 예를들어, 캡슐 또는 정제 자체이거나, 적절한 수의 이러한 조성물을 포장한 형태일 수 있다. 단위용량의 조성물중에 함유된 활성성분의 양은 특정한 요구에 따라, 10mg이하 내지 500mg이상에서 변경 또는 조절될 수 있다.
본 발명의 항 궤양 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구투여할 수 있다. 이들 조성물은 하나 이상의 제산 성분(예 : 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 탄산비스무쓰, 알루미늄 글루시네이트, 탄산칼륨, 마그네슘트리실리케이트, 탄산수소나트륨 또는 영국 특허 명세서 제 1,284,394호에 기술된 알루미나겔)을 함유한다.
또한 본 발명은 약제, 예를들면, 항궤양제로서 상기 정의한, x가 0 또는 1인 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 포유동물에 유효량의 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 투여함을 특징으로 하여 궤양 또는 과다분비의 치료를 요하는 포유동물의 이러한 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명을 하기 실시예로 상세히 설명한다.
[실시예 1]
5,6-디하이드로-2-(2-피리디메틸티오)-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
에탄올(30ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린(1.0g) 용액을 환류가열하고, 2-피콜일 클로라이드, 염산염(2.5g)으로 처리한 다음 이 용액을 6시간 동안 환류가열한다. 냉각시켜 형성된 도체를 여과하여 분리하고, 건조시켜 융점이 215℃(분해)인 이염산염 형태로 표제화합물을 수득한다.
원소분석 C16H16N3S·2HCL
계산치(%) : C ; 54.1, H ; 5.1, N ; 11.8
실측치(%) : C ; 54.5, H ; 5.0, N ; 12.1
[실시예 2]
2-(2-피리딜메틸설피닐)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
물(10ml)중의 5,6-디하이드로-2-(2-피리딜메틸설티오)-4H-이미다조-[4,5,1-ij] 퀴놀린 염산염(4.0g) 용액을 탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고 증발시킨 다음, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해시켜 -50℃까지 냉각시킨다. 3-클로로퍼옥시벤조산(2g)을 교반시키며 가하고 이 용액을 -20℃까지 가온하여 3-클로로퍼옥시벤조산(0.5g)을 더 가하고 이 용액을 16시간 동안 6℃로 유지시킨다. 그 다음 세척(Na2CO3용액 및 식염수)하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 오일을 수득하여 이것을 에틸 아세테이트로 알루미나 상에서 크로마토그래피하여 정제하고 디-이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 융점이 100 내지 102℃인 수화물(2.1g)형태로 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 C16H15N3OS·1/4H4O
계산치(%) : C ; 63.7 H ; 5.2, N ; 13.9
실측치(%) : C ; 63.9, H ; 5.1, N ; 14.0
[실시예 3]
5,6-디하이드로-2-(2-(3-메틸피리딜)메틸티오)-[4H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
에탄올(40ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-[4H]-이미다조-[4,5,1-ij] 퀴놀린 (3.8g)의 환류교반시킨 현탁액을 3-메틸피콜릴 클로라이드 염산염(3.6g)으로 처리하고 이 혼합물을 4시간 동안 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물에 용해시키고 2N NaOH로 염기성화시킨후 EtOAc로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고 증발시킨 다음 고체를 수득하여 클로로헥산에서 재결정시켜 융점이 106 내지 108℃인 표제화합물(4.5g, 75%)을 수득한다.
원소분석 C17H17N3S
계산치(%) : C ; 69.1, H ; 5.8, N ; 14.2
실측치(%) : C ; 69.3, H ; 5.9, N ; 13.9
[실시예 4]
2-(2-피리딜메틸티오)-4[H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
에탄올(17ml)중의 2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린 (0.83g, 0.004몰)의 환류 교반시킨 용액에 2-피콜릴 클로라이드, 염산염(0.8g,0.005몰)을 가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시켜 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 염기성호(2N NaOH)시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척하고(0.1 N NaOH), 건조(MgSO4)시킨후 증발시켜, 잔사를 시클로헥산으로부터 재결정시켜 융점이 109 내지 110℃인 표제 화합물(0.8g, 65%)을 수득한다.
원소분석 C16H13N3S
계산치(%) : C ; 68.8, H ; 4.7, N ; 15.05
실측치(%) : C ; 68.95, H ; 4.7, N ; 14.8
[실시예 5]
5,6-디하이드로-2-(2-(3-메틸피리딜)메틸설피닐)-[4H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
CH2Cl2(50ml)중의 5,6-디하이드로-2-(2-(3-메틸피리딜)-메틸티오)-4-[H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린(1g, 0.0034몰) 용액에 0℃에서 교반시키며 m-클로로퍼옥시벤조산(80%)(0.72g, 0.0034몰)을 가한다. 이 용액을 1시간동안 교반시키고 TLC(SiO2/Et2O 또는 EtOAc)로 확인하여 출발물질이 없어질때까지 m-클로로 퍼옥시벤조산(0.1g)을 더 가한다. 이 용액을 0℃에서1/2시간동안 교반하고, 주위 온도까지 가온한후 포화 Na2CO3용액, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하고 에틸 아세테이트로 연마시켜 융점이 172 내지 173℃인 표제화합물(0.6g, 57%)을 수득한다.
원소분석 C17H17N3OS
계산치(%) : C ; 65.6, H ; 5.5, N ; 13.5
실측치(%) : C ; 65.7, H ; 5.6, N ; 13.2
[실시예 6]
5,6-디하이드로-2-(2-(6-페닐피리딜)메틸티오)-[4H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
5,6-디하이드로-2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린(1.8g)용액, 에탄올(25ml)에 현탁시키고, 물(5ml) 중의 NaOH(0.8g)용액을 가한다. 생성된 용액을 6-페닐피콜릴 클로라이드 염산염(2.4g)으로 처리하여 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 여과하고 증발시켜 오일을 수득하여 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 신속히 건조(MgSO4)시키고 여과하여 결정을 형성시킨다. 이 결정을 여과하여 건조시켜 융점이 121 내지 123℃인 표제 화합물(2.2g, 62%)을 수득한다.
원소분석 C22H19N3S
계산치(%) : C ; 73.9, H ; 5.4, N ; 11.8
실측치(%) : C ; 74.0, H ; 5.5, N ; 11.8
[실시예 7]
5,6-디하이드로-2-(2-(3,5-디메틸피리딜)메틸티오)-[4H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
에탄올(30ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린(1.0g)용액, 물(5ml) 및 NaOH(0.4g)을 3,5-디메틸피콜릴 클로라이드 염산염(1.9g)으로 주위온도에서 24시간 동안, 그 다음은 60℃에서 24시간 동안 처리한다. 용액을 여과시키고 방치하여 결정이 생성되었을 때 여과하여 회수하고 건조시켜 표제 화합물을 융점이 195 내지 199℃인 염산염(1.2g, 35%)의 형태로 수득한다.
원소분석 C18H19N3S·HCl
계산치(%) : C ; 62.5, H ; 5.8, N ; 12.15
실측치(%) : C ; 62.0, H ; 5.9, N ; 11.9
[실시예 8]
5,6-디하이드로-2-(2-(3,5-디메틸피리딜)메틸설피닐)-[4H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
CH2Cl2(20ml)중의 5,6-디하이드로-2-(2-(3,5-디메틸피리딜)메틸티오)-[4H]-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린(유리염기) (1.25g)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 m-클로로퍼옥시 벤조산으로 처리한다. 이 용액을 세척(Na2CO3)하여, 건조(MgAO4) 시키고, 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 생성물을 분리하고, EtOAc-MeCN-CHCl3로부터 재결정시켜 융점이 164 내지 165℃인 표제 화합물(2.6g, 20%)를 수득한다.
원소분석 C18H19N3OS
계산치(%) : C ; 66.4, H ; 5.9, N ; 12.9
실측치(%) : C ; 62.2, H ; 6.0, N ; 12.9
[실시예 9]
5,6-디하이드로-2-[(2-페닐티아졸-4-일)메틸티오]-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
1N-수산화나트륨(10.7ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토[4H]이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린(2.04g, 10.7mmol)용액을 4-클로로메틸-2-페닐티아졸(2.25g, 10.7mmol)로 처리하여 생성되는 용액을 5분간 환류시킨다. 이 혼합물을 진공하에 농축시키고 수성혼합물을 에틸 아세테이즈(2×50ml)로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하여 디에틸 에테르(50ml)로 연마시켜 결정화하여 융점이 116 내지 118℃인 표제 화합물(3.62g,93%)를 수득한다.
원소분석 C20H17N3S2
계산치(%) : C ; 66.1, H ; 4.7, N ; 11.6
실측치(%) : C ; 66.4, H ; 5.0, N ; 11.3
[실시예 10]
A) 5,6-디하이드로-8-메톡시-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린-2[1H]-티온
메탄올(200ml)중의 6-메톡시-8-니트로 퀴놀린(20g, 98mmol)의 현탁액을 50psi에서2.5시간 동안 PtO2(0.5g)상에서 수소화한다. 용액을 아세트산(11.5ml,200mmol) 및 PtO2(0.5g)으로 처리하여, 50psi에서 18시간 동안 수소화한다. 여과시켜 촉매를 제거하고 용액을 진공하에 증발시켜 오일을 수득한다. 잔사를 1N수산화나트륨(200ml)으로 염기성화하고 수성 혼합물을 디에틸 에테르(2×200ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켜 조 8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시 퀴놀린을 적색오일로 수득한다.
이 오일을 메탄올(100ml)에 용해시키고, 이 용액을 CS2(10ml, 167mmol)로 처리한 후, 18시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음 진공하에 증발시켜 갈색 고체를 수득한다. 이 고체를 따뜻한 1N-수산화나트륨(100ml)에 용해시키고 냉각된 용액을 디-이소프로필에테르(2×200ml)로 세척한다. 에테르성 세척물을 0.1N-수산화나트륨(100ml)으로 추출한다. 수용액과 추출물을 혼합하고 증기욕 상에서 가열하고, 활성탄으로 탈색시킨후 여과시키고 0℃로 냉각시킨다. 교반시키며 아세트산(10ml)으로 중화시킨다. 침전물을 여과하고 다량의 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 융점이 188 내지 192℃인 연갈색 결정으로 5,6-디하이드로-8-메톡시-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린-2[1H]-티온(18.2g, 84%)를 수득한다.
원소분석 C11H12N2OS
계산치(%) : C ; 60.0, H ; 5.5, N ; 12.7
실측치(%) : C ; 59.8, H ; 5.5, N ; 12.4
B) 5,6-디하이드로-8-메톡시-2-[(6-페닐피리딘-2-일)-메틸티오]-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
에탄올(16ml) 및 1N-수산화나트륨(16.2ml)중의 5,6-디하이드로-8-메톡시-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린-2[1H]-티온(1.78g, 8.1mmol)용액에 2-클로로 메틸-6-페닐피리딘 염산염(1.942g, 8.1mmol)을 가한다. 이 혼합물을 15초간 환류가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 진공하에 증발시켜 에탄올을 제거하고 수성 혼합물을 티클로로메탄 (2×150ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4)진공하에 증발시켜 갈색고체를 수득하고 이것을 메탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물을 융점이 134 내지 135℃인 1/4수화물(2.77g, 88%)로서 수득한다.
원소분석 C23H21N3OS·1/4H2O
계산치(%) : C ; 70.5, H ; 5.5, N ; 10.7
실측치(%) : C ; 70.5, H ; 5.8, N ; 1.4
[실시예 11]
5,6-디하이드로-2-(퀴놀린-2-일메틸티오]-4H-이미다조-[4,5,1-ij] 퀴놀린
에탄올(25ml)과 1N-수산화나트륨중의 5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린-2(1H)-티온(2.02g, 11.6mmol)용액을 2-(클로로메틸)퀴놀린 염산염(2.48g, 11.6mmol)으로 처리하고 환류가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 에탄올을 제거한다. 수성 혼합물을 여과시키고 침전물을 물(5×50ml)로 세척하여 진공하에 건조시킨 다음 사이클로헥산-EtOAc로 재결정하여 융점이 125 내지 126℃인 황색 결정으로서 5,6-디하이드로-2-(퀴놀린-2-일메틸티오)-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린(2.13g,55%)를 수득한다.
원소분석 C20H17N3S
계산치(%) : C ; 72.5, H ; 5.2, N ; 12.7
실측치(%) : C ; 72.8, H ; 5.3, N ; 12.4
[실시예 12]
5,6-디하이드로-2-(3-피리딜메틸티오)-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
실시예 1의 방법에 따라, 에탄올(30ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린(1.9g)용액을 3-피콜릴 클로라이드 염산염(2.5g)으로 처리하여 표제 화합물을 이 염산염으로서 수득한다.
[실시예 13]
5,6-디하이드로-2-(4-피리딜메틸티오)-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린
실시예 1의 방법에 따라, 에탄올(30ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-4H-이미다조[4,5,1-ij] 퀴놀린(1.9g)을 4-피콜릴 클로라이드 염산염(2.5g)으로 처리하여 표제 화합물을 염산염으로 수득한다.
[실시예 14]
실시예 1의 방법에 따라, 하기의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00006
a) R1및 R2=H
b) R1=H ; R2=Cl
c) R1=CN ; R2=H
d) R2=NO2; R2=H
e) R1=Cl ; R2=H
[실시예 15]
실시예 1의 방법에 따라, 하기의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00007
a) R1및 R2=H
b) R1=Cl ; R2=H
c) R1=CN ; R2=H
d) R1=H ; R2=Cl
e) R1=H ; R2=NO2
[실시예 16]
실시예 2의 방법에 따라, 하기의 설피닐 화합물을 제조한다.
Figure kpo00008
a) R1=MeO ; R2=H
b) R1=CN ; R2=H
c) R1=H ; R2=MeO
d) R1=CN ; R2=MeO
[실시예 17]
실시예 2의 방법에 따라, 하기의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00009
a) Het=벤즈이미다졸-2-일
b) Het=벤조티아졸-2-일
c) Het=피리미드-2-일
[실시예 18]
실시예 2의 방법에 따라, 하기의 설피닐 화합물을 제조한다.
Figure kpo00010
a) Het=벤즈이미다졸-2-일
b) Het=피리미드-2-일
Figure kpo00011
N/A=뚜렷한 활성이 없음
N/T=시험하지 않았음

Claims (8)

  1. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 이미다조 퀴놀린 유도체 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Het-Q (V)
    상기식에서, A는 포화 또는 불포화된 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 ; B는 포화 또는 불포화된 C2내지 C4직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 카복시, 카복실산에스테르, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노, 아실, 아실아미노 또는 트리플루오로메틸이고 ; Het는 이미다졸릴, 아미다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 퀴놀릴, 피페리딜, 피리딜, 벤조티아졸릴 및 피리미딜중에서 선택된 치환될 수 있는 헤테로 사이클릭 그룹이며 ; x는 0 또는 1이고 ; M은 나트륨, 칼륨, 또는 리튬이며 ; Q는 반응성의 에스테르화된 하이드록시 그룹 또는 할로겐과 같은 이탈그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, Het가 할로겐, 알콕시, 아르알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 트리플루오로메틸, 알킬, 아릴 또는 아르알킬중의 하나 이상으로 치환될 수 있거나 C1내지 C6의 저급알킬렌디옥시로 이치환될 수 있는 피리딜, 퀴놀릴 또는 티아졸릴인 출발물질을 사용하는 방법.
  3. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 티올 또는 이의 알칼리 금속염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ')의 이미다조 퀴놀린 유도체 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서 A는 포화 또는 불포화된 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 : B는 포화 또는 불포화된 C2내지 C4직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로 카복시, 카복실산에스케르, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노, 아실, 아실아미노, 또는 트리플루오로메틸이고 ; Het는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 퀴놀릴, 피페리딜, 피리딜, 벤조티아졸릴, 및 피리미딜 중에서 선택된 치환될 수 있는 헤테로 사이클릭 그룹이며 ; Hal은 할로겐원자이다.
  4. 제3항에 있어서, Het가 할로겐, 알콕시, 아르알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 트리플루오로메틸, 알킬, 아릴 또는 아르알킬중의 하나 이상으로 치환될 수 있거나 C1내지 C6의 저급알킬렌디옥시로 이치환될 수 있는 피리딜, 퀴놀릴 또는 티아졸릴인 출발물질을 사용하는 방법.
  5. 일반식(Ⅱa)의 화합물 또는 이의 알칼리 금속염을 일반식(Ⅲa)의 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ')의 이미다조 퀴놀린 유도체 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00014
    상기식에서 A는 포화 또는 불포화된 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 : B는 포화 또는 불포화된 C2내지 C4직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며 : R1및R2는 동일하거나 상이하며 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 카복시, 카복실산에스테르, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노, 아실, 아실아미노 또는 트리플루오로메틸이고 ; Het는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 퀴놀릴, 피페리딜, 피리딜, 벤조티아졸릴 및 피리미딜중에서 선택된 치환될 수 있는 헤테로 사이클릭 그룹이며 : Hal는 할로겐 원자이다.
  6. 제5항에 있어서, Het가 할로겐, 알콕시, 아르알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 트리플루오로메틸, 알킬, 아릴 또는 아르알킬중의 하나 이상으로 치환될 수 있거나 C1내지 C6의 저급알킬렌디옥시로 이치환될 수 있는 피리딜, 퀴놀릴 또는 티아졸릴인 출발물질을 사용하는 방법.
  7. 일반식(Ⅰ')의 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ'')의 이미다조 퀴놀린 유도체 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, A는 포화 또는 불포화된 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 ; B는 포화 또는 불포화된 C2내지 C4직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 카복시, 카복실산에스테르, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노, 아실, 아실아미노 또는 트리플루오로메틸이고 ; Het는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 퀴놀릴, 피페리딜, 피리딜, 벤조티아졸릴 및 피리미딜중에서 선택된 치환될 수 있는 헤테로 사이클릭 그룹이다.
  8. 제7항에 있어서, Het가 할로겐, 알콕시, 아르알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 트리플루오로메틸, 알킬, 아릴 또는 아르알킬중의 하나 이상으로 치환될 수 있거나 C1내지 C6의 저급알킬렌디옥시로 이치환될 수 있는 피리딜, 퀴놀릴 또는 티아졸릴인 출발물질을 사용하는 방법.
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