KR910005852B1 - 이미다조퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 포유동물의 궤양 또는 과다분비의 치료에 유용한 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 신규한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
영국 특허 제2039218B호에서, 본 발명자들은 포유동물의 궤양 또는 과다분비를 치료하는데에 유용한 페닐알킬피오피리딘에 대하여 기술하였다. 본 발명자들은 분자내의 피리딘 그룹을 이미다조퀴놀린 그룹으로 치환하면, 항궤양, 항분비 또는 H+/K+ATP아제 억제활성을 갖는 신규한 화합물이 수득됨을 발견했다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산 부가염을 제공한다. :
상기식에서, A는 포화되거나 불포화될 수 있는 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고, B는 포화되거나 불포화될 수 있는 C2내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며, Ar는 포화되거나 불포화될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 카복시, 카복실산 에스테르, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노, 아실, 아실아미노(예 : 아세트아미노와 같은 저급 알카노일아미노) 또는 트리플루오로메틸이다. A 예는 CH2, CH(CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH=CH 및 CH=CHCH2이다. CH2가 바람직하다.
B의 예는 CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH2CH2CH2, CH=CH, CH=CHCH2또는 (CH2)4일수 있다.
그룹 Ar은 일-또는 다-치환될 수 있으며, 바람직하게는 할로겐, 알콕시, 아르알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 트리플루오로메틸, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예를 들어, C7내지 C12의)에 의하여 일-또는 이-치환되거나 탄소수 1 내지 6의 저급알킬렌디옥시라디칼에 의하여 이치환된다.
본 명세서중에서, 알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)이다. 알콕시 그룹은 바람직하게는, 알킬부위가 저급 알킬 그룹에 대하여 정의된 바와 같은 저급 알콕시이다. 용어 저급 알킬 또는 저급 알콕시가 다른 그룹의 일부분으로서 사용되는 경우에 (예 : 아릴저급 알킬), 저급 알킬 또는 저급 알콕시 부위는 달리 언급되지 않는 한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 아르알킬 라디칼은 바람직하게는 아릴저급 알킬(예 : 벤질, 펜에틸 또는 펜프로필)이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 산 부가염은 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기산[예 : 염산, 브롬화수소산, 오요드화수소산, 인산, 황산, 질산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 엠본산, 말론사, 알킬설폰산(예 : 페탄설폰산), 아릴설폰산(예 : p-톨루엔 설폰산)의 염일 수 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 바랍직한 방법은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 티올 또는 이의 알칼리 금속염과 반응시킴을 포함한다.
상기식에서, Ar,A,B,R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, Hal 은 할로겐 원자 , 특히는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
또한 일반식 Ar-A-SH(Ⅱa)의 화합물 또는 이의 알칼리 금속 염을 일반식(Ⅲa)의 할라이드와 반응시킬 수도 있다.(여기서, R1,R2,B 및 Hal은 상기에서 정의한 바와 같다).
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅱa)의 출발화합물은 공지된 화합물이거나, 유사한 화합물에 대하여 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 일반식(Ⅲ) 또는(Ⅲa)의 출발화합물이거나, 유사한 화합물에 대하여 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 출발화합물은 문헌[참조예 : J.Org,Chem 1960, 25, 1138 또는 1963, 28, 2581, J.Heterocyclic Chem 1982, 19, 837]에 기술된 공지의 화합물이거나, 유사한 화합물에 대하여 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 상기 언급한 반응에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리 염기 형태로 또는 산 부가염으로서 분리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 표준 시험 공정으로 측정한 바에 의하며 항궤양 및/또는 항분비활성을 가지며, 따라서 이들 화합물은 포유동물의 궤양 또는 과다분비를 치료하는데에 유용하다.
항궤양 활성은 스트레스-유도된 미란시험[참조예 : Senay and Levine, Proc. Soc. Exp Bilo. Med 124, 1221-3(1967)]으로 확인한다.
항분비 활성은 베티 등[참조예 : J.Med. Chem. 20, 714(1977)]에 의해 예시된 에이치, 샤이(H.Shay), 디. 선(D.Sun) 및 에이치. 그루엔스타인(H.Gruenstein)의 시험[참조예 : Gastroenterology, 1954, 26, 903-13]으로 확인한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 매우 특수한 양자 운반효소 H+/ K+ATP 아제를 억제하는 그들의 능력에 의하여 항분비 활성에 대하여 시험한다.
강력한 H+/K+ATP 아제 억제제는 분리시킨 토끼의 위선중의 아미노피리딘 cnr적을 측정함을 포함하는 기술로 평가한다. 아미노피린은 약염기성이므로 산-분비 세포내에 축적되며, 따라서 아미노피린의 흡수는 분비 촉진제에 의하여 증가되며, 산분비 억제제는 그의 작용부위에 따라 하나이상의 분비촉진제에 대한 반응을 완화시킨다. 디부티릴 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(DBcAMP)자극에 대한 반응을 완화시키는 화합물은 세포내 작용부위를 가지며, DBcAMP 및 고농도의 칼륨이온(K+)에 대한 반응을 완화시키는 화합물은 매우 특수한 양자 운반효소, H+/K+ATP 아제를 포함하여, 체벽 세포의 분비표면에서 세포내 작용부위를 가지는 것으로 추정된다. 하기의 시험정적이 사용된다 :
버글린드 티.(Berglindh T.), 오브링크 케이.제이,(Obrink K.J.)에 의해 기술된 바[참조 : Acta Physiol.Scand.96, 150-159(1976)]에 기초한 방법에 의하여 토끼의 위의 체영역 위점막으로부터 위선을 분리시킨다. 버글리드 티. 헬란더 에이치. 에프(Hellander H.F.). 오브링크케이. 제이. 에 의해 기술된 방법[참조 : 동일 문헌, 97, 401-414(1976)]을 변화시켜, 아미노피린의 흡수를 측정한다.
각각 DBcAMP 및 고농도의 K+에 의해 자극된, 위선에서의14C-아미노피린 흡수를 화합물들이 억제하는 능력을 처음에 10-4M 농도에서, 몇몇 경우에는 더 낮은 농도에서 시험한다. 결과는 시험 화합물에 의해 유도된 분비 촉진제에 대한 최대 반응의 억제 %로서 나타낸다. H+/K+ATP 아제이 억제제는 두 가지 분비촉진제 모두에 대한 반응을 완화시키는 것으로 예측된다.
약제학적 제제는 고체 및 액체를 포함한다. 약제학적 조성물을 제조하기 위하여 당해 분야에 공지된 적절한 담체를 사용할 수 있다. 이러한 조성물중에서, 담체는 통상적으로 고체 또는 액체이거나, 고체와 액체의 혼합물이다.
고형 조성물은 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제(예 : 경질 및 연질 젤라틴 캅셀)를 포함한다. 고체 담체는 예를들면, 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 글리던트(glidant), 압축보조제, 결합제, 비등 부형제 또는 정제-붕해제로서도 작용할 수 있으며, 또한 캅셀화 물질일 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말제중의 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다. 정제중의 활성 성분을 목적하는 압축성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합한 다음, 원하는 형태와 규격으로 제형한다. 분말제 및 정제는 99%까지, 예를들면10 내지 80%, 바람직하게는 25 내지 75%의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적절한 고형 담체의 예로는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당류, 락토오즈 텍스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저용해성 왁스 및 이온 교환수지가 포함된다.
용어 ＂조성물＂은 활성 성분(다른 담체를 함유하거나 함유하지 않은)을 담체로 씌운 캅셀을 제조하기 위하여 담체로서 캅셀화 물질을 사용한 활성 성분의 제형을 포함한다. 유사한 카시에(cachet)도 포함된다.
액상 조성물은 예를들어, 현탁액, 유제, 시럽제, 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 성분은 예를들어, 물, 유기용매, 물과 유기용매의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체중에 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 농도화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투조절제와 같은 다른 적절한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구투여용 액체 담체의 적절한 예에는 물(특히 상기와 같은 첨가물, 예를들어, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유하는), 알콜[1가 알콜 및 다가 알콜(예 : 글리세롤 및 글리콜)포함]가 이의 유도체 및 오일(예 : 분별화된 코코닛 오일 및 낙화생 오일)이 포함된다.
약제학적 조성물은 단위 투여량 형태(예 : 정제 또는 캅셀)인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위용량으로 세분되고, 단위투여량 형태는 포장된 조성물(예 : 포장된 분말제)일 수 있다. 단위 투여량 형태는 예를들면, 캅셀 또는 정제 자체이거나, 포장 형태의 적절한 수의 이러한 조성물일 수 있다. 1단위 용량의 조성물중에 활성 성분의 양은 특정 요구에 따라, 10mg이하 내지 500mg이상에서 변경 또는 조정 가능하다.
본 발명의 항궤양 조성물은 액체 또는 고형 조성물 형태로 경구 투여할 수 있다. 이들 조성물은 하나 이상의 제산제 성분(예 : 수산화알루미늄, 수산화마그네슘 또는 탄산비스무쓰, 알루미늄 글리시네이트, 탄산탈슘, 마그네슘 트리실리케이트, 중탄산나트륨 또는 영국 특허 명세서 제 1,284,394호에 기술된 알루미나겔)을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제로서, 예를들어 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)이 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 항궤양제로서 제공한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명한다 :
[실시예 1]
2-벤질티오-5,6-디하이드로-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
에탄올(50ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린(3.5g)의 용액을 환류에서 벤질 클로라이드(3.5ml)처리하고, 환류에서 3시간 동안 가열한다. 용액을 냉각하여 결정화시킨다.
형성된 결정을 여과하고, 에테르로 세척한 후 건조시켜, 염산염으로서 표제화합물을 수득한다.(5.6g)
융점 : 168 내지 169℃
원소분석(C11H10N2S·HCl)
실측치 : C ; 64.2%, H ; 5.4%, N ; 8.7%
계산치 : C ; 64.4%, H ; 5.4%, N ; 8.3%
[실시예 2]
2-(3-클로로벤질티오)-5,6-디하이드로-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
에탄올(50ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린(3.5g)의 용액을 환류에서 m-클로로벤질 클로라이드(3.5ml)로 처리하고, 환류에서 3시간 동안 가열한다. 냉각에 의해 형성된 결정을 여과에 의해 제거하고, Et2O로 세척하고 건조시켜, 염산염으로서 표제 화합물을 수득한다.(5.3g)
융점 : 172 내지 175℃
원소분석(C17H15ClN2S·HCl)
실측치 : C ; 58.1%, H ; 4.6%, N ; 8.0%
계산치 : C ; 57.8%, H ; 4.65%, N ; 8.1%
[실시예 3]
5,6-디하이드로-2-(4-플루오로페닐메틸티오)-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
환류하는 에탄올(25ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린의 현탁액을 에탄올(5ml)중의 4-플루오로벤질 클로라이드(1.45g)로 처리한다. 고체가 재빨리 용액으로 되면, 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열한 후 냉각시킨다. Et2O(150ml)를 가하면 생성물이 결정화된다. 결정을 여과에 의해 제거하고, Et2O로 세척한 후 건조시켜, 염산염 반수화물로서 표제화합물을 수득한다.(2.5g, 73%).
융점 : 118 내지 120℃
원소분석(C17H15FN2S·HCl.1/2 H2O)
실측치 : C ; 59.5%, H ; 5.2%, N ; 8.3%
계산치 : C ; 59.4%, H ; 5.0%, N ; 8.15%
[실시예 4]
2-(2-클로로페닐메틸티오)-5,6-디하이드로-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
환류하는 에탄올(25ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린(1.9g)의 현탁액을 에탄올 중의 o-클로로벤질 클로라이드(1.61g)로 처리한다. 현탁액이 재빨리 용액으로되면, 혼합물을 환류규에서 2시간 동안 가열한 후, 여과하고, 냉각시킨 다음 에테르(150ml)로 희석한다. 형성된 결정을 여과에 의해 제거하고, 에테르로 세척한 후 건조시켜 염산염으로서 표제화합물을 수득한다.(2.6g, 74%)
융점 : 157 내지 159℃
원소분석(C17H15ClN2S·HCl)
실측치 : C ; 58.4%, H ; 4.7%, N ; 8.0%
계산치 : C ; 58.1%, H ; 4.6%, N ; 8.0%
[실시예 5]
2-(4-클로로페닐메틸티오)-5,6-디하이드로-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
환류하는 에탄올(25ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린(1.9g)의 현탁액을 에탄올(5ml)중의 4-클로로벤질 클로라이드(1.61g)로 처리한다. 현탁된 고체가 재빨리 용액으로 되면, 이를 환류에서 1시간 동안 가열한 후, 여과하고, 냉각시킨 다음 에테르(75ml)로 희석한다. 형성된 결정을 여과에 의해 제거하고, 에테르로 세척한 후 건조시켜, 염산염 반수화물로서 표제화합물을 수득한다.(1.8g, 50%)
융점 : 107 내지 108℃
원소분석(C17H15ClN2S·HCl·1/2 H2O)
실측치 : C ; 56.8%, H ; 5.0%, N ; 7.7%
계산치 : C ; 56.7%, H ; 4.8%, N ; 7.8%
[실시예 6]
5,6-디하이드로-2-(2-플루오로페닐메틸티오)-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
환류하는 에탄올(25ml)중의 5,6-디하이드로-2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린(1.9g)의 현탁액을 에탄올(5ml)중의 2-플루오로벤질 클로라이드로 처리하고, 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 여과하고, 에테르(75ml)를 가한다. 냉각에 의해 형성된 결정을 여과에 의해 제거하고, 에테르로 세척한 후 건조시켜, 염산염으로서 표제화합물을 수득한다.(2.2g, 65%).
융점 : 167 내지 169℃
원소분석(C17H15FN2S·HCl)
실측치 : C ; 60.9%, H ; 4.9%, N ; 8.35%
계산치 : C ; 61.0%, H ; 4.5%, N ; 8.4%
[실시예 7]
2-벤질티오-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
에탄올(20ml)중의 2-머캅토-[4H]-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린(1.88g)을 환류에서 벤질클로라이드(1.2ml)로 처리하고, 혼합물을 환류에서 3 1/4시간 동안 가열한 다음 냉각기킨다. 생성된 혼합물을 에테르(20ml)로 희석하고, 크림색의 고체를 에테르로 세척한 후 건조시켜, 염산염으로 표제화합물을 수득한다.(2.7g, 86%).
융점 : 195 내지 198℃
원소분석(C17H14N2S·HCl)
실측치 : C ; 64.6%, H ; 4.9%, N ; 9.2%
계산치 : C ; 64.85%, H ; 4.8%, N ; 8.9%
[실시예 8]
실시예 1의 일반공정에 따라, 하기 생성물들을 제조한다.
[실시예 9]
실시예 8a) 내지 8g)에서의 출발물질 PhCH2Cl을 4-클로로벤질클로라이드로 대치하여, 상응하는 최종생성물을 수득한다.
[실시예 10]
실시예 8a) 내지 8g)에서의 출발물질 PhCH2Cl을 PhCH(CH3)Cl로 대치하여, 상응하는 최종 생성물을 수득한다.
[실시예 11]
실시예 8a) 내지 8g)에서의 출발물질 PhCH2Cl을 1-나프틸메틸클로라이드로 대치하여, 상응하는 최종생성물을 수득한다.
N/A=는 활성이 전혀 나타나지 않음.
Claims (8)
- 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 티올 또는 이의 알칼리 금속염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
상기식에서, A는 포화되거나 불포화될 수 있는 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고, B는 포화되거나 불포화될 수 있는 C2내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며, Ar는 포화되거나 불포화될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 카복시, 카복실산 에스테르, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노, 아실, 아실아미노 또는 트리플루오로메틸이며, Hal은 할로겐 원자이다. - 제1항에 있어서, Ar이 페닐 또는 할로페닐인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 (CH2)3인 방법.
- 제3항에 있어서, A가 CH2인 방법.
- 일반식(Ⅱa)의 화합물 또는 이의 알칼리 금속염을 일반식(Ⅲa)의 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
상기식에서, A는 포화되거나 불포화될 수 있는 C1내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고, B는 포화되거나 불포화될 수 있는 C2내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며, Ar는 포화되거나 불포화될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 카복시, 카복실산 에스테르, 카바모일, 카바모일옥시, 시아노, 아실, 아실아미노 또는 트리플루오로메틸이며, Hal은 할로겐 원자이다. - 제5항에 있어서, Ar이 페닐 또는 할로페닐인 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, B가(CH2)3인 방법.
- 제7항에 있어서, A가 CH2인 방법.
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