JP2899757B2 - ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 - Google Patents

ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 『産業上の利用分野』 本発明は、4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−i
j］キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン
酸誘導体、該化合物の製法、および該化合物を有効成分
として含有する医薬組成物および該化合物の合成中間体
およびその製法に関する。
『従来の技術』及び『発明が解決しようとする課題』 従来高血圧症の治療には対症療法としてトリクロルメ
チアジドなどのサイアザイド系利尿剤やフロセミドなど
のループ利尿剤が繁用されてきた。しかし、これらの降
圧性利尿剤の多くは、低カリウム血症などの電解質異
常、高尿酸血症、悪心、嘔吐などの消化器症状、血小板
減少、白血球減少などの血液障害、耐糖能の低下、脂質
代謝の異常などの副作用を有することが知られている。
特にフロセミドにおいては低カリウム血症、高尿酸血
症、糖代謝異常などの副作用がしばしば問題となる。
また、腎臓、肝臓、心臓などの機能低下および物質代
謝の障害により水および電解質の貯留をきたして生ずる
浮腫を取り除く目的にも利尿剤が用いられてきたが、上
記同様の副作用が問題となるのに加え、腹部の腫瘍、肝
硬変などにおいて生ずる腹水貯留に対しては治療効果が
あまり期待できないのが現状である。
これらのサイアザイド系利尿剤やループ利尿剤の多く
が、互いに、類似の化学構造を有していることはよく知
られているが、本発明者らは上記の利尿剤共通の問題点
を解決するためには、化学構造の全く新しい化合物が必
要であると考え、新規に合成した化合物の中から、より
利尿作用が強く、高血圧症の治療に有効であるととも
に、浮腫の治療や、腹水の除去にもより有用であるもの
を見出すため、多年にわたり研究を続けてきた。
『課題を解決するための手段』 本発明者らは、更に強力で有効な利尿活性を有し、降
圧、抗浮腫、腹水除去作用をも有する化合物を得るべく
各種化合物の効果を鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）： （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、置
換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状アルキ
ル基もしくは環状アルケニル基、置換されていてもよい
フェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換
されていてもよいナフチル基または置換されていてもよ
い単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは０ま
たは１を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化アルキル
基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結合を表す）で表さ
れる4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリ
ン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体、
その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が強力な利尿、降
圧、抗浮腫、腹水除去、尿酸排泄および電解質バランス
調節作用を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
本発明の4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］
キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘
導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物は利尿、降
圧、抗浮腫、腹水除去、尿酸排泄および電解質バランス
調節作用など様々な活性を有し、代謝的にも安定で、さ
らにいずれも極めて安全性が高く、薬理作用を発現する
用量では充分安全であると考えられる。
従って、これらの化合物は本態性高血圧、腎性高血
圧、悪性高血圧など、心性浮腫（鬱血性心不全）、腎性
浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・妊娠浮腫、末梢血管障害
による浮腫などならびに癌性腹水貯留などの治療に極め
て有用である。
本発明の4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］
キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘
導体は新規化合物であり、以下の反応式におり合成する
ことができる。
各反応工程について説明すると次のとおりである。
一般式（IV）の化合物の合成法 それ自体公知の化合物３−（２−ニトロフェニルアミ
ノ）プロピオン酸、３−（４−クロロ−２−ニトロフェ
ニルアミノ）プロピオン餡、３−（３−クロロ−２−ニ
トロフェニルアミノ）ピロピオン酸［Ann.Chim.（Rom
e）55巻、182ページ、1965年］、あるいは公知の置換−
２−ニトロアニリン類に通常の方法に従ってアクリル酸
を反応させて得られる置換−２−ニトロアニリンのＮ−
（２−カルボキシエチル）体を、フリーデルクラフツ反
応により縮合して得られた新規な化合物2,3−ジヒドロ
−８−ニトロ−４（1H）−キノリノン誘導体、例えば７
−クロロ−2,3−ジヒドロ−８−ニトロ−４（1H）−キ
ノリノン、６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−８−ニトロ
−４（1H）−キノリノン、2,3−ジヒドロ−７−メチル
−８−ニトロ−４（1H）−キノリノン等に、塩化スズ−
塩酸、スズ−塩酸、鉄−塩酸、鉄−酢酸による還元ある
いは接触水素添加のような還元法を適用して対応する一
般式（IV）： （式中、R2、R3およびR4は前記の意味を表す）で表され
る８−アミノ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
誘導体を得る。
上記反応に使用するアクリル酸の代わりにアクリル酸
エステルあるいはアクリロニトリルを用い、反応後水解
してカルボン酸として次の反応に用いることもできる。
またフリーデルクラフツ型の環化脱水反応に用いる試薬
としては硫酸、リン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステ
ル等を用いることもできるが、五酸化リンが好ましい試
薬である。
一般式（III）の化合物の合成法 一般式（IV）で表される化合物と所望のアルデヒドと
をメタノール、エタノールのような低級アルコール類を
溶媒として、少量の塩酸、臭化水素酸のような無機酸共
存下、20から40℃の温度で反応させた後、シリカゲルと
ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭
化水素類を加えて、溶媒類を減圧下に留去する。残渣を
60から100℃の温度で加熱することにより、中間体であ
る一般式（III）： （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、置
換されていてもよい炭素原子数３ないし８の環状アルキ
ル基もしくは環状アルケニル基、置換されていてもよい
フェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換
されていてもよいナフチル基または置換されていてもよ
い単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、ａは０ま
たは１を表し、R2、R3およびR4は前記と同一の意味を有
する）で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1
−ij］キノリン−６−オン誘導体を得る。本反応に使用
し得るアルデヒドとしては、前記一般式（Ｉ）のR1に相
当するノニルアルデヒド、２−エチルブチルアルデヒ
ド、２−エチル−２−ブテナール、シクロヘキサンカル
ボキシアルデヒド、フェニルアセトアルデヒドのような
脂肪族アルデヒド、ベンズアルデヒド、ナフトアルデヒ
ドのような芳香族アルデヒドおよびチオフェンカルボキ
シアルデヒド、フラアルデヒド、キノリンカルボキシア
ルデヒドのような複素環を含むアルデヒド等が使用でき
る（方法Ａ）。
一般式（IV）で表される化合物とオルトギ酸トリメチ
ル、オルト安息香酸トリメチルのようなオルトエステル
類とをベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素を溶
媒として、少量のｐ−トルエンスルホン酸共存下還流す
ることにより、同じく一般式（III）で表される化合物
を得ることもできる（方法Ｂ）。
一般式（IV）で表される化合物と３−ヒドロキシプロ
ピオン酸、４−クロロフェニル酢酸、チエニル酢酸のよ
うな脂肪族カルボン酸あるいは安息香酸のような芳香族
カルボン酸とを３ないし6M塩酸中で還流することによっ
ても、中間体である一般式（III）で表される化合物を
得ることができる（方法Ｃ）。
一般式（II）の化合物の合成法 上記反応により合成した、一般式（III）で表される
化合物に、例えばメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドのような有機溶
媒中で例えばピリジン、N,N−ジメチルアニリン、酢酸
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような塩基
の存在下にヒドロキシルアミンの無機塩を作用させて、
相当する一般式（II）： （式中、R1、R2、R3およびR4は前記の意味を表し、波線
はＥ型またはＺ型の結合を表す）で表される4,5−ジヒ
ドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン
−６−オキシム誘導体を得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物の合成法 一般式（III）で表される化合物を、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルム
アミドのような有機溶媒中でヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸と反応させて一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2、R3、R4および波線は前記と同一の意味
を有する）で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ
［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ
−スルホン酸誘導体を得ることができる（方法Ａ）。
また一般式（II）で表される化合物に三酸化硫黄・ピ
リジン錯体、三酸化硫黄・ジメチルホルムアミド錯体の
ようなスルホン化試薬を作用させることにより4,5−ジ
ヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オ
ン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体を得ることが
できる（方法Ｂ）。
上記方法ＡおよびＢで得られたスルホン酸の遊離型は
適当な有機塩基あるいは無機塩基を使用して相当する塩
とすることができる。
一般式（Ｉ）の化合物において、Ａにおけるアルキレ
ン、アルケニレンとしては例えばメチレン、エチレン、
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、デシ
レン、エテニレン、プロペニレンなどを示し、望ましく
はメチレン、エチレン、プロピレン、エテニレン、プロ
ピニレンなどを示し、Ｂにおける置換されていてもよい
炭素原子数３ないし８の環状アルキル基、環状アルケニ
ル基は例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロヘキセニル
基などを示し、望ましくはシクロヘキシル基、シクロヘ
キセニル基などを示し、置換されていてもよい単環複素
環基もしくは縮合複素環基は、窒素、酸素、硫黄または
その任意の組合わと炭素原子からなる単環複素環基もし
くは縮合複素環基、例えばピロリル基，ピロリニル基，
イミダゾリル基，ピラゾリル基，トリアゾリル基、テト
ラゾリル基，オキサゾリル基，イソキサゾリル基，オキ
サジアゾリル基，チアゾリル基，イソチアゾリル基，チ
アゾリニル基，チアジアゾリル基，チアトリアゾリル
基，チエニル基，フリル基，ピロリジニル基，イミダゾ
リジニル基，チアゾリジニル基，ピリジン基およびその
Ｎ−オキシド，ピラジニル基，ピリミジニル基，ピリダ
ジニル基，ピペリジル基，ピペラジニル基，モルホリニ
ル基，トリアジニル基，インドリル基，イソインドリル
基，ベンズイミダゾリル基，キノリル基，イソキノリル
基，キナゾリニル基，シンノリニル基，フタラジニル
基，キノキサリニル基，インダゾリル基，ベンゾトリア
ゾリル基，ベンズオキサゾリル基，ベンズオキサジアゾ
リル基，ベンゾチアゾリル基，ベンゾチアジアゾリル
基，ベンズイソキサゾリル基，ベンズイソチアゾリル
基，ベンゾチエニル基，テトラヒドロベンゾチエニル
基，ベンゾフラニル基，イソベンゾフラニル基，クロメ
ニル基，クロマニル基，クマリニル基，クロモニル基，
トリアゾロピリジル基，テトラゾロピリジル基，プリニ
ル基，チアゾロピリミジニル基，トリアゾロピリミジニ
ル基，チアジアゾロピリミジニル基，チアゾロピリダジ
ニル基，ナフチリジニル基，キサンテニル基，フェノキ
サチイニル基，フェノキサジニル基，フェノチアジニル
基，カルバゾリル基などを，望ましくはチエニル基、フ
リル基を示す。
環状アルキル基、環状アルケニル基、フェニル基、フ
ェノキシ基、ナフチル基、単環複素環基もしくは縮合複
素環基上の置換基は例えばハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルキル基によ
り置換されたアミノ基などを示し、望ましくはハロゲン
原子、ニトロ基、N,N−ジエチルアミノ基などを示す。R
2、R3およびR4としては水素原子、ハロゲン原子または
炭素原子数１ないし４のアルコキシ基が望ましく、R4が
ハロゲン原子であるものがさらに望ましい。
オキシムスルオン酸のＮ−Ｏ結合（一般式では波線で
示した）はＥ型またはＺ型を示す。
このようにして得られた4,5−ジヒドロ−6H−イミダ
ゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−
Ｏ−スルホン酸誘導体の代表的な化合物名を以下に例示
し、その構造を第１表に示す。
化合物1: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニルメチル−6H
−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物2: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（３−ペンチル）−6
H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物3: ９−クロロ−２−（３−シクロヘキセン−１−イル）−
4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−
６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物4: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニ
ル）−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン
−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物5: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（２−ナフチル）−6
H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物6: ９−クロロ−２−（３−フリル）−4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物7: 4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イミダゾ［4,5,1−
ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン
酸カリウム 化合物8: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イミ
ダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム
−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物9: 4,5−ジヒドロ−８−メトキシ−２−フェニル−6H−イ
ミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシ
ム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物10: ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−4,5−ジヒ
ドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン
−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物11: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（２−ペンテン−３
−イル）−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−
オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物12: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（２−フェニルエチ
ル）−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン
−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物13: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（３−フェニルプロ
ピル）−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オ
ン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物14: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（２−チエニルメチ
ル）−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン
−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物15: ９−クロロ−２−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物16: ９−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−4,5−ジ
ヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オ
ン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物17: ９−クロロ−２−（2,4−ジクロロフェニル）−4,5−ジ
ヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オ
ン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物18: ９−クロロ−２−［４−（N,N−ジエチルアミノ）フェ
ニル］−4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キ
ノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリ
ウム 化合物19: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（１−ナフチル）−6
H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物20: ２−（５−ブロモチエン−２−イル）９−クロロ−4,5
−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６
−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物21: ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−チエニル−6H−イミ
ダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム
−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物22: ８−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イミ
ダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム
−Ｏ−スルホン酸カリウム 化合物23: ８−クロロ−２−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウム オキシム−Ｏ−スルホン酸基に関し、上記各例示化合
物はスルホン酸のカリウム塩として示したが、遊離型も
しくは他の有機塩または無機塩とすることができる。
次に、本発明に含まれる代表的化合物の有効性、毒
性、用法および用量などを実験例によって説明する。
実験例1.イヌにおける利尿作用 体重７〜20kgの雑犬を一日絶食し、ペントバルビター
ル30mg/kg静注による麻酔下に背位固定し、人工呼吸を
行ない、大腿静脈に挿入したカテーテルを通じて0.15ml
/kg/minの割合で生理食塩水を持続注入した。開腹後、
左輪尿管にカテーテルを挿入して10分間ごとに採尿し、
尿量を測定した。被検化合物もしくはフロセミドを静脈
内投与し、下記の式により尿量増加率を算出した。
尿量増加＝［被験化合物もしくはフロセミド投与後90分
間の尿量−（投与前30分間の尿量×３）］ 尿量増加率（％）＝（被検化合物投与による尿量増加）
÷（フロセミドによる尿量増加）×100 結果を第２表に示す。
本発明のいずれの化合物にも著明な利尿作用が認めら
れた。
実験例2.DOCA−saltマウスにおける降圧作用 左腎臓を摘出したICR系マウスに、週２回、6mgの酢酸
デオキシコルチコステロン（DOCA）を皮下投与するとと
もに、飲料水として１％生理食塩水を与えて高血圧モデ
ルを作成し、一群５〜６匹として実験に用いた。被験化
合物を10mg/kgの用量で経口投与して、投与前及び投与
６時間後の血圧をプレチスモグラフを用いて測定した。
結果を第３表に示す。
本発明のいずれの化合物にも著名な降圧作用が認めら
れた。
実験例3.急性毒性実験 体重20〜30gのICR系マウスを一群５匹とし、被験化合
物を腹腔内投与して７日後の死亡率を測定した。結果を
第４表に示す。
上記実験の投与量は、いずれも薬理作用を示す値に比
べて充分大きな値であるから、本発明の化合物は、安全
性の高いものである。
以上の実験例から明らかなように、本発明の化合物
は、いずれも顕著な利尿、降圧作用を有し、さらにいず
れも極めて安全性が高く、薬理作用を発現する用量では
充分安全である。また、本発明の化合物はいずれも顕著
な抗浮腫、腹水除去、尿酸排泄および電解質バランス調
節作用を有する。従って、本発明の化合物は本態性高血
圧、腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮腫（鬱血性心
不全）、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・妊娠浮腫、
末梢血管障害による浮腫などならびに癌性腹水貯留など
の治療に極めて有用である。また、従来の利尿剤が治療
効果を示した緑内障、潰瘍、腎性尿路結石、てんかん、
痙攣、ミオクローヌスなどに対しても、本発明の化合物
が有効であることが考えられる。
また4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノ
リン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体
の合成中間体である4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,
5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム誘導体、
その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物について、実験例
１と同様の方法によりイヌにおける利尿作用を測定した
ところ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H
−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシムをはじめとするいくつかの化合物が強力な利尿活
性を有し、例えば９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フ
ェニル−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オ
ン−６−オキシムはフロセミドを100％とした場合353％
の利尿活性を示した。また、該オキシム誘導体は化学的
に安定で、吸収されやすく、経口投与により薬理作用を
発現するのに十分な血中濃度に達し、さらに、マウスに
1g/kgの用量で腹腔内投与しても死亡しないことがわか
った。よってオキシム誘導体についても、オキシム−Ｏ
−スルホン酸と同様の適用方法と用量を用いた場合、本
態性高血圧、腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮腫
（鬱血性心不全）、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・
妊娠浮腫、末梢血管障害による浮腫などならびに癌性腹
水貯留などの治療に極めて有用であると考えられる。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、製薬上許
容される塩の形にすることができる。塩の形としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有
機塩基との塩、およびアルギニン塩、リジン塩などのア
ミノ酸との塩があげられる。
本発明の化合物は一般的に用いられる適当な担体また
は媒体の類，例えば必要に応じて滅菌水や植物油，更に
は無害性有機溶媒等を用い，賦形剤，結合剤，滑沢剤，
着色剤，香味剤，乳化剤または懸濁剤等を適宜選択組合
せて医薬用製剤に調製することができる。
経口投与剤としてはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤或は経口用液体製剤など、直腸内投与剤として
は直腸坐剤など、注射剤としては水溶液や製薬上許容さ
れる分散補助剤など、例えばツィーン80、アラビアゴム
溶液などを用いた懸濁剤、凍結乾燥製剤など、外用剤と
しては軟膏剤、点眼剤、パップ剤など、吸入を目的とし
た剤型としては噴霧剤などとするのが好ましい。また、
マイクロカプセルを用いて溶解性の向上を図ることおよ
び徐放化製剤などとすることも可能である。
本発明の化合物は通常、経口的または静脈内に投与さ
れるが、皮下、皮内または筋肉内に投与することもで
き、吸入剤、外用剤または坐剤とすることもできる。成
人の治療量は、0.01〜1,000mg/日、好ましくは0.1〜100
mg/日、点眼剤の場合には0.01μｇ〜10mg、好ましくは
0.1μｇ〜1mg、軟膏剤の場合には0.1〜10％軟膏として
患部に適量塗布するのが望ましいが、症状あるいは投与
経路に応じて適宜増減してさしつかえない。
『実施例』 次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
実施例１ ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イ
ミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシ
ム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化合物８）の合成 （工程１） ジョバンニ・パパラード（Giovanni Pappalardo）ら
［Ann.Chim.（Rome）55巻、182ページ、1965年］の方法
に従い合成した３−（３−クロロ−２−ニトロフェニル
アミノ）プロピオン酸21.5g、五酸化リン37.0gおよびト
ルエン160mlを混合し、還流下90分間反応させた。冷却
後、上清液を除去し、溶媒のトルエンを減圧下に留去
し、残渣をエーテルで洗浄して７−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−８−ニトロ−４（1H）−キノリノン10.0gを得
た。
融点:197.1〜198.9℃ IR（KBr,cm-1）:1671, 1604,1524,1267 NMR（CDCl3,ppm）： 2.75（2H,t） 3.73（2H,dt） 6.33（1H,b） 6.83（1H,d） 7.94（1H,d） （工程２） 工程１で得られた化合物10.0g、塩化スズ二水和物60.
0gおよび濃塩酸120mlを混合し、30℃、２時間攪拌し
た。反応液に冷却下、20％の水酸化ナトリウム水溶液を
加えて弱アルカリ性とした後、酢酸エチル500mlを加え
て分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去
し、残渣をエーテルで洗浄して８−アミノ−７−クロロ
−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン5.2gを得た。
融点:105.2〜108.8℃ IR（KBr,cm-1）:1639, 1603,1228,1193 NMR（CDCl3,ppm）： 2.68（2H,t） 3.61（4H,m） 4.47（1H,b） 6.76（1H,d） 7.41（1H,d） （工程３） 工程２の方法で得られた化合物15.0g、ベンズアルデ
ヒド9.5gおよびメタノール150mlを混合し、これに1M塩
酸0.2mlを加えて室温で１時間攪拌した。反応液にジク
ロロメタン100mlとシリカゲル150mlを加えた後、溶媒の
メタノール，ジクロロメタンを留去し、残渣を90℃、４
時間加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲル／ジク
ロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、
９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イミ
ダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン13.0gを得た。
融点:206.2〜208.7℃ IR（KBr,cm-1）:1697, 1594,1341,1126, 702 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.10（2H,t） 4.80（2H,t） 7.41（1H,d） 7.55〜7.65（4H,m） 7.80〜8.01（2H,m） （工程４） 工程３で得られた化合物12.0g、メタノール140mlおよ
びジクロロメタン140mlを混合し、室温、攪拌下、ヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸7.2gを加えた。室温で
30分間反応させた後、炭酸カリウム8.8gを水10mlに溶解
した水溶液を一度に加えた。室温で２時間攪拌した後、
析出した結晶を濾過し、この粗結晶を熱メタノールで抽
出し、抽出液を冷却後、析出した結晶を濾過して９−ク
ロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イミダゾ
［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ
−スルホン酸カリウム13.0gを得た。
融点:229.5℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1271, 1246,1063,826, 667 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.20（2H,t） 4.56（2H,t） 7.35（1H,d） 7.53〜7.64（4H,m） 7.92〜8.03（2H,m） 実施例２ ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イ
ミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシ
ム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化合物８）の合成 （工程１） 実施例１の工程３と同様の方法で得た９−クロロ−4,
5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イミダゾ［4,5,1−i
j］キノリン−６−オン18.0gをエタノール200mlに溶解
し、これに塩酸ヒドロキシルアミン8.8gをピリジン13.0
gを加え、還流下１時間反応させた。溶媒のエタノール
を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル800mlを加え、
水、飽和食塩水で順次有機層を洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去し、
残渣をシリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（3:1）を用
いてカラムクロマトグラフィーを行い、９−クロロ−4,
5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イミダゾ［4,5,1−i
j］キノリン−６−オン−６−オキシム13.0gを得た。
融点:251.0〜252.5℃ IR（KBr,cm-1）:3140, 2860,1447,1372 1143,1020 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.18（2H,t） 4.54（2H,t） 7.30（1H,d） 7.51（1H,d） 7.50〜7.71（3H,m） 7.82〜8.04（2H,m） 11.60（1H,s） （工程２） 工程１で得られた化合物13.0gをジクロロメタン100ml
とN,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合溶媒に溶解
し、これに三酸化硫黄−ピリジン錯塩14.0gを加え、室
温で24時間反応させた。反応液にメタノール150mlを加
え、攪拌下これに炭酸カリウム15.0gを水10mlに溶解し
た水溶液を一度に加えた。室温で三時間攪拌した後、溶
媒のジクロロメタン、メタノールおよびN,N−ジメチル
ホルムアミドを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／ジ
クロロメタン：メタノール（4:1）を用いてカラムクロ
マトグラフィーを行い、９−クロロ−4,5−ジヒドロ−
２−フェニル−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−
６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム8.0g
を得た。
得られた生成物は、融点、IR、NMRスペクトルが、実
施例１で得られた生成物と完全に一致した。
実施例３ ８−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イ
ミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシ
ム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化合物22）の合成 （工程１） ３−（４−クロロ−２−ニトロフェニルアミノ）プロ
ピオン酸40.0g、五酸化リン70.0gおよびトルエン300ml
を用いて、実施例１の工程１と同様の方法で、６−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−８−ニトロ−４（1H）−キノリノ
ン25.0gを得た。
融点:132.5〜135.0℃ IR（KBr,cm-1）:3391, 1678,1618,1509, 1409,1258 NMR（CDCl3,ppm）： 2.81（2H,t） 3.80（2H,dt） 8.11〜8.37（1H,b） 8.13（1H,d） 8.35（1H,d） （工程２） 工程１で得られた化合物25.0g、塩化スズ二水和物15
0.0gおよび濃塩酸300mlを用いて、実施例１の工程２と
同様の方法で、８−アミノ−６−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−４（1H）−キノリノン10.0gを得た。
融点:142.0〜144.3℃ IR（KBr,cm-1）:1654, 1507,1340,1266, 1154 NMR（CDCl3,ppm）： 2.68（2H,t） 3.59（2H,t） 3.35〜3.71（2H,b） 4.49〜5.07（1H,b） 6.81（1H,d） 7.42（1H,d） （工程３） 工程２で得られた化合物10.0g、オルト安息香酸トリ
メチル13ml、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物1.0gおよ
びトルエン150mlを混合し、還流下30分間反応させた。
冷却後、析出した結晶を濾過し、エーテルで洗浄して８
−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イミダ
ゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン12.0gを得た。
融点:233.6〜234.9℃ IR（KBr,cm-1）:1676, 1453,1303,1216 NMR（CDCl3,ppm）： 3.13（2H,t） 4.73（2H,t） 7.53〜7.60（3H,m） 7.72（1H,d） 7.82〜7.92（2H,m） 7.97（1H,d） （工程４） 工程３で得られた化合物10.0gとヒドロキシルアミン
−Ｏ−スルホン酸6.0gを用いて、実施例１の工程４と同
様の方法で、８−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニ
ル−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−
６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム11.0gを得た。
融点:240.0〜250.0℃ IR（KBr,cm-1）:1267, 1066,830,651 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.19（2H,t） 4.54（2H,t） 7.49（1H,d） 7.55〜7.62（3H,m） 7.79（1H,d） 7.90〜7.96（2H,m） 実施例４ ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−
ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン
酸カリウムの合成 （工程１） 実施例１の工程２と同様の方法で得た８−アミノ−７
−クロロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン10.0
g、オルトギ酸トリメチル11ml、ｐ−トルエンスルホン
酸一水和物1.0gおよびトルエン100mlを混合し、還流下
１時間反応させた。冷却後、析出した結晶を濾過し、エ
ーテルで洗浄して９−クロロ−4,5−ジヒドロ−6H−イ
ミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン8.5gを得た。
融点:224.0〜230.0℃ IR（KBr,cm-1）:3106, 1686,1593,1349, 1188,1121 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.06（2H,t） 4.67（2H,t） 7.39（1H,d） 7.58（1H,d） 8.51（1H,s） （工程２） 工程１で得られた化合物8.0gとヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸4.5gを用いて、実施例１の工程４と同様
の方法で、９−クロロ−4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ
［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ
−スルホン酸カリウム8.0gを得た。
融点:247.5℃（分解） IR（KBr,cm-1）:3531, 3484,3110,1283, 1240,1064,821 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.15（2H,t） 4.40（2H,t） 7.32（1H,d） 7.54（1H,d） 8.40（1H,s） 実施例５ ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）メチル−4,
5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６
−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウムの合成 （工程１） 実施例１の工程２と同様の方法で得た８−アミノ−７
−クロロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン9.0
g、４−クロロフェニル酢酸40.0gおよび4M塩酸150mlを
混合し、還流下24時間反応させた。冷却後、エーテル60
0mlを加えて分液し、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒のエーテルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／
ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーを行
い、次いでジクロロメタン−ヘキサンの混合溶媒で再結
晶し、９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）メチル
−4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン
−６−オン8.0gを得た。
融点:166.6〜167.4℃ IR（KBr,cm-1）:1694, 1596,1125,1088 NMR（CDCl3,ppm）： 2.97（2H,t） 4.24（2H,t） 4.38（2H,s） 7.27（4H,d） 7.33（1H,d） 7.64（1H,d） （工程２） 工程１で得られた化合物8.0gとヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸5.0gを用いて、実施例１の工程４と同様
の方法で、９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）メ
チル−4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノ
リン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウ
ム7.5gを得た。
融点:216.4℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1287, 1249,1138,1123, 1065 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.12（2H,t） 4.27（2H,t） 4.34（2H,s） 7.26（1H,d） 7.37（4H,s） 7.49（1H,d） 実施例６ ９−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（２−チエニル）
−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６
−オキシム−Ｏ−スルホン酸ナトリウムの合成 （工程１） 実施例１の工程２と同様の方法で得た８−アミノ−７
−クロロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン15.0g
と２−チオフェンアルデヒド9mlを用いて、実施例１の
工程３と同様の方法で、９−クロロ−4,5−ジヒドロ−
２−（２−チエニル）−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キ
ノリン−６−オン13.0gを得た。
融点:251.6〜253.8℃ IR（KBr,cm-1）:1696, 1677,1597,1464, 1128 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.13（2H,t） 4.90（2H,t） 7.26〜7.35（1H,m） 7.37（1H,d） 7.56（1H,d） 7.87〜7.93（2H,m） （工程２） 工程１で得られた化合物13.0g、メタノール150mlおよ
びジクロロメタン150mlを混合し、室温、攪拌下、ヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸7.7gを加えた。室温で
30分間反応させた後、炭酸ナトリウム7.2gを水10mlに溶
解した水溶液を一度に加えた。室温で２時間攪拌した
後、溶媒のジクロロメタン、メタノールを減圧下に留去
し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタン：メタノール
（4:1）を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、９
−クロロ−4,5−ジヒドロ−２−（２−チエニル）−6H
−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸ナトリウム9.1gを得た。
融点:233.3℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1552, 1469,1297,1232, 1072 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.20（2H,t） 4.64（2H,t） 7.26〜7.57（3H,m） 7.87（2H,d） 実施例７ ２−（４−ブロモフェニル）−９−クロロ−4,5−ジ
ヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オ
ン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウムの合成 （工程１） 実施例１の工程２と同様の方法で得た８−アミノ−７
−クロロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン15.0g
と４−ブロモベンズアルデヒド17.0gを用いて、実施例
１の工程３と同様の方法で、９−クロロ−２−（４−ブ
ロモフェニル）−4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1
−ij］キノリン−６−オン15.0gを得た。
融点:177.4〜184.5℃ IR（KBr,cm-1）:1694, 1600,1590,1129 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.09（2H,t） 4.80（2H,t） 7.42（1H,d） 7.60（1H,d） 7.80（2H,d） 7.96（2H,d） （工程２） 工程１で得られた化合物15.0gをエタノール150mlに溶
解し、これに塩酸ヒドロキシルアミン5.5gとピリジン6.
0gを加え、還流下１時間反応させた。反応物を水500ml
に注ぎ、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し、２−（４
−ブロモフェニル）−９−クロロ−4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム11.0gを得た。
融点:250℃以上 IR（KBr,cm-1）:3180, 2865,1403,1142, 1011,920 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.18（2H,t） 4.53（2H,t） 7.30（1H,d） 7.50（1H,d） 7.78（2H,d） 7.93（2H,d） 11.59（1H,s） （工程３） 工程２で得られた化合物8.0gをジクロロメタン100ml
とN,N−ジメチルホルムアミド25mlの混合溶媒に溶解
し、これに三酸化硫黄−ピリジン錯塩7.0gを加え、室温
で24時間反応させた。反応液にメタノール100mlを加
え、攪拌下これに炭酸カリウム7.0gを水10mlに溶解した
水溶液を一度に加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒
のジクロロメタン、メタノールおよびN,N−ジメチルホ
ルムアミドを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／ジク
ロロメタン：メタノール（4:1）を用いてカラムクロマ
トグラフィーを行い、２−（４−ブロモフェニル）−９
−クロロ−4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］
キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カ
リウム5.5gを得た。
融点:224.6℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1272, 1242,1065,831 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.18（2H,t） 4.54（2H,t） 7.36（1H,d） 7.56（1H,d） 7.79（2H,d） 7.94（2H,d） 実施例８ 4,5−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２−フェニル−6H
−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウムの合成 （工程１） ３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノ）プ
ロピオン酸50.0g、五酸化リン80.0gおよびトルエン350m
lを用いて、実施例１の工程１と同様の方法で、2,3−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−８−ニトロ−４（1H）−キノリ
ノン20.0gを得た。
融点:161.0〜162.3℃ IR（KBr,cm-1）:3369, 1685,1573,1515, 1177 NMR（DMSO−d6＋CDCl3,ppm）： 2.71（2H,t） 3.77（2H,t） 3.81（3H,s） 7.71（1H,d） 7.84（1H,d） 8.26（1H,b） （工程２） 工程１で得られた化合物20.0g、塩化スズ二水和物12
0.0gおよび濃塩酸300mlを用いて、実施例１の工程２と
同様の方法で、８−アミノ−６−メトキシ−2,3−ジヒ
ドロ−４（1H）−キノリノン10.0gを得た。
融点:107.4〜1095.6℃ IR（KBr,cm-1）:3387, 1648,1637,1509, 1160 NMR（DMSO−d6,ppm）： 2.66（2H,t） 3.46（3H,b） 3.57（2H,t） 3.75（3H,s） 6.52（1H,d） 6.91（1H,d） （工程３） 工程２で得られた化合物10.0gとオルト安息香酸トリ
メチル15mlを用いて、実施例２の工程３と同様の方法
で、4,5−ジヒドロ−８−メトキシ−２−フェニル−6H
−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン12.5gを得
た。
融点:161.4〜163.0℃ IR（KBr,cm-1）:1690, 1490,1385,1375, 1155 NMR（CDCl3,ppm）： 3.10（2H,t） 3.90（3H,s） 4.69（2H,t） 7.33（1H,d） 7.49〜7.56（3H,m） 7.54（1H,d） 7.80〜7.88（2H,m） （工程４） 工程３で得られた化合物11.0gと塩酸ヒドロキシルア
ミン5.5gを用いて、実施例７の工程２と同様の方法で、
4,5−ジヒドロ−８−メトキシ−２−フェニル−6H−イ
ミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシ
ム9.0gを得た。
融点:234.9〜238.4℃ IR（KBr,cm-1）:3130, 1490,1370,1130, 1020 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.19（3H,s） 3.26（2H,t） 4.66（2H,t） 7.29〜7.36（2H,m） 7.71〜7.77（3H,m） 7.98〜8.06（2H,m） 12.01（1H,bs） （工程５） 工程４で得られた化合物7.5gをジクロロメタン300ml
に溶解した溶液に、窒素気流中、攪拌下、−70℃を保っ
て、三臭化ホウ素11mlをジクロロメタン20mlに溶解した
溶液を30分間かけて滴下した。滴下終了後、ゆっくり昇
温し、室温で24時間反応させた。反応物を水500mlに注
ぎ、酢酸エチル1000mlを加えて分液した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
のジクロロメタン，酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣
をシリカゲル／ジクロロメタン：メタノール（19:1）を
用いてカラムクロマトグラフィーを行い、4,5−ジヒド
ロ−８−ヒドロキシ−２−フェニル−6H−イミダゾ［4,
5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム6.5gを得
た。
融点:208.7℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1613, 1479,1460,1378, 1138 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.23（2H,t） 4.63（2H,t） 7.16（1H,d） 7.30（1H,d） 7.72〜8.03（5H,m） 9.80〜10.20（1H,b） 11.97（1H,bs） （工程６） 工程５で得られた化合物6.0gを無水N,N−ジメチルホ
ルムアミド150mlに溶解した溶液に、窒素気流中、攪拌
下、０℃を保って、クロロスルホン酸トリメチルシリル
15mlとN,N−ジメチルホルムアミド100mlより調整した三
酸化硫黄・N,N−ジメチルホルムアミド錯塩を含有する
N,N−ジメチルホルムアミド溶液を30分間かけて滴下し
た。滴下終了後、室温で、５時間反応させた後、炭酸カ
リウム9.0gを水10mlに溶解した水溶液を一度に加えた。
室温で３時間攪拌した後、溶媒のN,N−ジメチルホルム
アミドを減圧下に留去し、残渣をメタノールより再結晶
し、4,5−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２−フェニル−6
H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウム3.5gを得た。
融点:208.2℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1288, 1275,1224,1143, 1058 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.22（2H,t） 4.62（2H,t） 7.16（1H,d） 7.35（1H,d） 7.71〜8.00（5H,m） 9.90〜10.43（1H,b） 実施例９ 7,8−ジクロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−
イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキ
シム−Ｏ−スルホン酸カリウムの合成 （工程１） ３−（4,5−ジクロロ−２−ニトロフェニルアミノ）
プロピオン酸40.0g、五酸化リン70.0gおよびトルエン30
0mlを用いて、実施例１の工程１と同様の方法で、5,6−
ジクロロ−2,3−ジヒドロ−８−ニトロ−４（1H）−キ
ノリノン10.0gを得た。
融点:174.8〜176.5℃ IR（KBr,cm-1）:3328, 1686,1610,1241, 1213 NMR（DMSO−d6,ppm）： 2.74（2H,t） 3.72（2H,dt） 8.41（1H,s） 8.98（1H,b） （工程２） 工程１で得られた化合物10.0g、塩化スズ二水和物60.
0gおよび濃塩酸120mlを用いて、実施例１の工程２と同
様の方法で、８−アミノ−5,6−ジクロロ−2,3−ジヒド
ロ−４（1H）−キノリノン5.0gを得た。
融点:1807〜183.4℃ IR（KBr,cm-1）:3374, 1654,1648,1506, 1253 NMR（DMSO−d6,ppm）： 2.54（2H,t） 3.49（2H,t） 3.50〜5.10（2H,b） 6.00〜6.12（1H,b） 6.78（1H,s） （工程３） 工程２で得られた化合物5.0gとオルト安息香酸トリメ
チル8mlを用いて、実施例３の工程３と同様の方法で、
7,8−ジクロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニル−6H−イ
ミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン4.8gを得た。
融点:194.5〜200.6℃ IR（KBr,cm-1）:1686, 1483,1444,1294, 1282,1121 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.12（2H,t） 4.77（2H,t） 7.56〜7.64（3H,m） 7.90〜8.01（2H,m） 8.23（1H,s） （工程４） 工程３で得られた化合物4.5gとヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸2.5gを用いて、実施例１の工程４と同様
の方法で、7,8−ジクロロ−4,5−ジヒドロ−２−フェニ
ル−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−
６−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム3.0gを得た。
融点:219.8℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1277, 1249,1063,799, 655 NMR（DMSO−d6,ppm）： 3.20（2H,s） 4.52（2H,t） 7.55〜7.62（3H,m） 7.89〜7.95（2H,m） 8.01（1H,s） 実施例10から実施例115までの化合物は、融点、IR、
およびNMRデータとともに第６表から第10表にまとめ
た。
これらの化合物の合成法は第５表に示す。
次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示す
が，本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例Ａ カプセル剤 化合物 １ 50g 乳 糖 935g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混
合粉体をNo.1のハードカプセルに200mgずつ充填し，カ
プセル剤とする。
実施例Ｂ 錠剤 化合物 ３ 50g 乳 糖 755g ポテト澱粉 165g ポリビニルアルコール 15g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分を秤量したのち，化合物3,乳糖，ポテト澱粉
を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコール
の水溶液を加え，湿式顆粒造粒法により顆粒を調製す
る。この顆粒を乾燥し，ステアリン酸マグネシウムを混
合したのち圧縮打錠して重量200mgの錠剤とする。
実施例Ｃ 散剤 化合物 ２ 2g 乳 糖 97g ステアリン酸マグネシウム 1g 上記成分をそれぞれ秤量したのち，均一に混合して２
％散剤とする。
実施例Ｄ 坐剤 化合物 ５ 10g ポリエチレングリコール1500 200g ポリエチレングリコール4000 790g 化合物４を乳鉢でよく研磨して微細な粉末とした後、
熔融法によって1gの直腸坐剤とする。
実施例Ｅ 注射剤 化合物 ８ 0.1g 塩化ナトリウム 0.9g 水酸化ナトリウム 適量 注射用滅菌蒸留水 100ml 上記成分をそれぞれ秤量した後，注射用滅菌蒸留水に
溶解し，濾過滅菌後10mlアンプルに5mlずつ分注し，熔
封して注射剤とする。
実施例Ｆ 点眼剤 化合物 ６ 0.5g グリセリン 12g 塩化ナトリウム 5g 水酸化ナトリウム 適量 滅菌蒸留水 全1000ml 上記成分をそれぞれ秤量した後，滅菌蒸留水に溶解
し，濾過滅菌後バイアルに分注して点眼剤とする。
実施例Ｇ リポソーム製剤 卵黄ホスファチジルコリン2mmolをジエチルエーテル1
20mlに溶解し、コレステロール2mmolおよびビタミンE20
μmolを添加して混合する。この混合液に化合物18の2mM
溶液20mlを添加し、ボルテックスミキサーにより１分間
撹拌し、２℃の水温下で15秒間超音波処理し、溶媒留去
してリポソーム20mlを得、アンプルに5mlずつ分注す
る。
『発明の効果』 本発明の化合物は，強力な利尿・降圧活性を有すると
同時に，抗浮腫・腹水除去・尿酸排泄・電解質バランス
調節作用を示すので，本態性高血圧、腎性高血圧、悪性
高血圧など、心性浮腫（鬱血性心不全）、腎性浮腫、肝
性浮腫、妊娠中毒症・妊娠浮腫、末梢血管障害による浮
腫などならびに癌性腹水貯留などの治療及び予防効果が
期待される。
また、従来の利尿剤が治療効果を示した緑内障、潰
瘍、腎性尿路結石、てんかん、痙攣、ミオクローヌスな
どに対しても、本発明の化合物が有効であることが考え
られる。
また，本発明の化合物は従来報告されたことのない新
規な化合物であり，現在医薬品として使用されているフ
ロセミドに比べて利尿・降圧活性が強力で，より少量で
イヌにおいて利尿作用を示す。従って、利尿、降圧、抗
浮腫、腹水除去薬として医薬品に応用した際に，従来の
化合物よりもより強力な治療効果が期待でき，また現在
では治療が困難である疾患の治療が可能になるなど，全
く新しい効果も期待される。
また，本発明の化合物は利尿作用がフロセミドなど従
来の利尿剤に比べて強力で、代謝的にも安定なため，同
程度の効果を期待するために要する化合物の量がより少
なくて済み、また、本発明の化合物は強力なナトリウム
排泄作用を有すると同時に、カリウム、カルシウムに対
しては保持作用を有することから、フロセミドなどの既
存の利尿剤で問題となる低カリウム血症などの代謝異常
をはじめとする副作用発現の危険性はより少なく、肝
臓、腎臓などに合併症を有する患者に対しても安心して
使用することができ、またより経済的に使用することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 加藤 和夫 東京都新宿区四谷１丁目７番地 持田製 薬株式会社内 (72)発明者 山本 一郎 東京都新宿区四谷１丁目７番地 持田製 薬株式会社内 (72)発明者 持田 英 東京都新宿区四谷１丁目７番地 持田製 薬株式会社内 (72)発明者 大友 喜久雄 東京都北区王子６丁目２番30号 保土谷 化学工業株式会社中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭63−246384（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/06 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ)

Claims (38)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子数１ないし４のアルキルアミノ
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａ
    は０または１を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
    ルキル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結合を表す）
    で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］
    キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘
    導体、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
  2. 【請求項２】ａが０である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｂが無置換またはハロゲン原子で置換され
    た環状アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求
    項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｂが無置換またはハロゲン原子、炭素原子
    数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニト
    ロ基またはN,N−ジエチルアミノ基で置換されたフェニ
    ル基である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｂが無置換フェノキシ基である請求項２記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｂが無置換または炭素原子数１ないし４の
    アルコキシ基で置換されたナフチル基である請求項２記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｂが無置換またはハロゲン原子もしくは炭
    素原子数１ないし４のアルコキシ基で置換された単環複
    素環基もしくは縮合複素環基である請求項２記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】ａが１である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｂが無置換またはハロゲン原子で置換され
    た環状アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求
    項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｂが無置換またはハロゲン原子、炭素原
    子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニ
    トロ基またはN,N−ジエチルアミノ基で置換されたフェ
    ニル基である請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｂが無置換フェノキシ基である請求項８
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｂが無置換またはハロゲン原子もしくは
    炭素原子数１ないし４のアルコキシ基で置換された単環
    複素環基もしくは縮合複素環基である請求項８記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】R2、R3およびR4のうちの少なくとも一つ
    がハロゲン原子である請求項１ないし12のいずれか一項
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R4がハロゲン原子で、R2およびR3が水素
    原子である請求項13記載の化合物。
  15. 【請求項１５】波線の結合がＥ型である請求項１ないし
    14のいずれか一項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】一般式（II） （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子１ないし４のアルキルアミノ基
    からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａは
    ０または１を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水
    素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし４
    のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化アル
    キル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結合を表す）で
    表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キ
    ノリン−６−オン−６−オキシム誘導体、その塩、溶媒
    和物または塩の溶媒和物に三酸化硫黄の錯化合物を反応
    させることを特徴とする一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2、R3、R4および波線は前記の意味を表
    す）で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−
    ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン
    酸誘導体、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の製造
    方法。
  17. 【請求項１７】一般式（III）： （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子数１ないし４のアルキルアミノ
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａ
    は０または１を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
    ルキル基を表す）で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミ
    ダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン誘導体、その
    塩、溶媒和物または塩の溶媒和物にヒドロキシルアミン
    −Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする一般式
    （Ｉ）： （式中、R1、R2、R3、R4および波線は前記の意味を表
    す）で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−
    ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン
    酸誘導体、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の製造
    方法。
  18. 【請求項１８】一般式（Ｉ） （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子数１ないし４のアルキルアミノ
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａ
    は０または１を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
    ルキル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結合を表す）
    で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］
    キノリン−６−オン−６−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘
    導体、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物のうちの少
    なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とす
    る利尿、降圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  19. 【請求項１９】ａが０である請求項18記載の利尿、降
    圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  20. 【請求項２０】Ｂが無置換またはハロゲン原子で置換さ
    れた環状アルキル基もしくは環状アルケニル基である請
    求項19記載の利尿、降圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  21. 【請求項２１】Ｂが無置換またはハロゲン原子、炭素原
    子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニ
    トロ基またはN,N−ジエチルアミノ基で置換されたフェ
    ニル基である請求項19記載の利尿、降圧、抗浮腫または
    腹水除去剤。
  22. 【請求項２２】Ｂが無置換フェノキシ基である請求項19
    記載の利尿、降圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  23. 【請求項２３】Ｂが無置換または炭素原子数１ないし４
    のアルコキシ基で置換されたナフチル基である請求項19
    記載の利尿、降圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  24. 【請求項２４】Ｂが無置換またはハロゲン原子もしくは
    炭素原子数１ないし４のアルコキシ基で置換された単環
    複素環基もしくは縮合複素環基である請求項19記載の利
    尿、降圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  25. 【請求項２５】ａが１である請求項18記載の利尿、降
    圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  26. 【請求項２６】Ｂが無置換またはハロゲン原子で置換さ
    れた環状アルキル基もしくは環状アルケニル基である請
    求項25記載の利尿、降圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  27. 【請求項２７】Ｂが無置換またはハロゲン原子、炭素原
    子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニ
    トロ基またはN,N−ジエチルアミノ基で置換されたフェ
    ニル基である請求項25記載の利尿、降圧、抗浮腫または
    腹水除去剤。
  28. 【請求項２８】Ｂが無置換フェノキシ基である請求項25
    記載の利尿、降圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  29. 【請求項２９】Ｂが無置換またはハロゲン原子もしくは
    炭素原子数１ないし４のアルコキシ基で置換された単環
    複素環基もしくは縮合複素環基である請求項25記載の利
    尿、降圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  30. 【請求項３０】R2、R3およびR4のうちの少なくとも一つ
    がハロゲン原子である請求項18ないし29のいずれか一項
    記載の利尿、降圧、抗浮腫または腹水除去剤。
  31. 【請求項３１】R4がハロゲン原子で、R2およびR3が水素
    原子である請求項30記載の利尿、降圧、抗浮腫または腹
    水除去剤。
  32. 【請求項３２】波線の結合がＥ型である請求項18ないし
    31のいずれか一項記載の利尿、降圧、抗浮腫または腹水
    除去剤。
  33. 【請求項３３】一般式（II） （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子数１ないし４のアルキルアミノ
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａ
    は０または１を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
    ルキル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結合を表し、
    ただし、R1がメチル基であり、R2が水素原子であり、R3
    が水素原子または塩素原子であり、R4が水素原子である
    化合物を除く）で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダ
    ゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−
    Ｏ−スルホン酸誘導体合成における中間体化合物である
    4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−
    ６−オン−６−オキシム誘導体、その塩、溶媒和物また
    は塩の溶媒和物。
  34. 【請求項３４】一般式（III） （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子数１ないし４のアルキルアミノ
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａ
    は０または１を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
    ルキル基を表し、ただし、R1がエチル基またはヒドロキ
    シメチル基であり、R2が水素原子であり、R3が水素原子
    であり、R4が水素原子である化合物、および、R1がメチ
    ル基またはベンジル基であり、R2が水素原子であり、R3
    が水素原子または塩素原子であり、R4が水素原子である
    化合物を除く）で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダ
    ゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン−６−オキシム−
    Ｏ−スルホン酸誘導体合成における中間化合物である4,
    5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６
    −オン−６−オン誘導体、その塩、溶媒和物または塩の
    溶媒和物。
  35. 【請求項３５】一般式（III）： （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子数１ないし４のアルキルアミノ
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａ
    は０または１を表し、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
    ルキル基を表す）で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミ
    ダゾ［4,5,1−ij］キノリン−６−オン誘導体、その
    塩、溶媒和物または塩の溶媒和物にヒドロキシルアミン
    を反応させることを特徴とする一般式（II）： （式中、R1、R2、R3、R4および波線は前記の意味を表
    す）で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−
    ij］キノリン−６−オン−６−オキシム誘導体、その
    塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の製造方法。
  36. 【請求項３６】一般式（IV） （式中、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素原子、ハ
    ロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし４のアルキル
    基、同アルコキシ基または同ハロゲン化アルキル基を表
    す）で表される８−アミノ−2,3−ジヒドロ−４（1H）
    −キノリノン誘導体、その塩、溶媒和物または塩の溶媒
    和物に、酸存在下で一般式（Ｖ）： R1−CHO （Ｖ） （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子数１ないし４のアルキルアミノ
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａ
    は０または１を表す）で表されるアルデヒド誘導体を反
    応させた後、シリカゲル存在下加熱することを特徴とす
    る一般式（III）： （式中、R1、R2、R3およびR4は前記の意味を表す）で表
    される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノ
    リン−６−オン誘導体、その塩、溶媒和物または塩の溶
    媒和物の製造方法。
  37. 【請求項３７】一般式（IV） （式中、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素原子、ハ
    ロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし４のアルキル
    基、同アルコキシ基または同ハロゲン化アルキル基を表
    す）で表される８−アミノ−2,3−ジヒドロ−４（1H）
    −キノリノン誘導体、その塩、溶媒和物または塩の溶媒
    和物に、酸存在下で一般式（VI）： R1−C(OR)3 （VI） （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子数１ないし４のアルキルアミノ
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａ
    は０または１を表し、Ｒは炭素原子数１ないし４のアル
    キル基を表す）で表されるオルトエステル誘導体を反応
    させることを特徴とする一般式（III）： （式中、R1、R2、R3およびR4は前記の意味を表す）で表
    される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノ
    リン−６−オン誘導体、その塩、溶媒和物または塩の溶
    媒和物の製造方法。
  38. 【請求項３８】一般式（IV） （式中、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素原子、ハ
    ロゲン原子、水酸基、炭素原子数１ないし４のアルキル
    基、同アルコキシ基または同ハロゲン化アルキル基を表
    す）で表される８−アミノ−2,3−ジヒドロ−４（1H）
    −キノリノン誘導体、その塩、溶媒和物または塩の溶媒
    和物に、酸存在下で一般式（VII）： R1−COOH （VII） （式中、R1は、ＡaＢ を表し、Ａは炭素原子数１ないし10の直鎖または分枝鎖
    のアルキレンもしくは炭素原子数２ないし10の直鎖また
    は分枝鎖のアルケニレンを、Ｂは水素原子、水酸基、炭
    素原子数３ないし８の環状アルキル基もしくは環状アル
    ケニル基、フェニル基、フェノキシ基、ナフチル基また
    はフリル基、テトラヒドロピラニル基、キノリル基、イ
    ンドリル基、ピリジル基またはチェニル基からなる群か
    ら選ばれる単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、
    該環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、フェニル
    基、フェノキシ基、ナフチル基または単環複素環基もし
    くは縮合複素環基は、無置換またはハロゲン原子、炭素
    原子数１ないし４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
    ニトロ基または炭素原子数１ないし４のアルキルアミノ
    基からなる群から選ばれる置換基で置換されており、ａ
    は０または１を表す）で表されるカルボン酸誘導体を反
    応させることを特徴とする一般式（III）： （式中、R1、R2、R3およびR4は前記の意味を表す）で表
    される4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノ
    リン−６−オン誘導体、その塩、溶媒和物または塩の溶
    媒和物の製造方法。
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