NO138564B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanfenoxy) propan eller derivater herav - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanfenoxy) propan eller derivater herav Download PDF

Info

Publication number
NO138564B
NO138564B NO144/73A NO14473A NO138564B NO 138564 B NO138564 B NO 138564B NO 144/73 A NO144/73 A NO 144/73A NO 14473 A NO14473 A NO 14473A NO 138564 B NO138564 B NO 138564B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
propane
compound
hydroxy
formula
yloxy
Prior art date
Application number
NO144/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO138564C (no
Inventor
Brian Thomas Warren
John William Spicer
Original Assignee
Miles Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miles Lab filed Critical Miles Lab
Publication of NO138564B publication Critical patent/NO138564B/no
Publication of NO138564C publication Critical patent/NO138564C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte for fremstilling av det hittil ukjente 1-(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanofenoxy)propan eller derivater her-
av med formelen:
hvor R<1> er hydrogen, lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer el-
ler natrium.
Allergisk astma, høyfeber og andre anafylaktiske til-
stander behandles ved hjelp av en lang rekke kjemoterapeutiske mid-
ler, hvorav følgende er representative: visse xanthinforbindelser,
især aminofylin, enkelte sympatomimetiske aminer, såsom epinefrin,
utvalgte corticosteroidforbindelser og dinatriumchromoglycat.
I britisk patentskrift 1.144.905 er beskrevet anafylak-
tisk aktive, substituerte bis-(2-carboxy)-chromonyloxy-derivater,
især dinatriumchromoglycat, dvs. 1,3-di(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-2-hydroxypropandinatriumsalt med nedenstående formel:
Dinatriumchromoglycat, kjent under handelsnavnet
(R)
INTAL w, anvendes til å behandle allergisk bronkialastma.
I dansk patent 133.751 er beskrevet fremstillingen av 1-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-hydroxyfenoxy)propan, som er i besiddelse av en anafylaktisk aktivitet.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe forbindelser med en i forhold til de to sistnevnte forbindelser forbedret anafylaktisk effekt og et større terapeutisk forhold.
Dette oppnåes ifølge foreliggende oppfinnelse med en fremgangsmåte av den i kravets innledning anførte art, som er kjennetegnet ved at et dihydroxyacetofenon med formelen:
bringes til å reagere med en cyansubstituert fenylglycidether med formelen: i 2-ethoxyethanol i nærvær av benzyltrimethylammoniumhydroxyd under dannelse av et bis-(substituert fenoxy)propan med formelen: hvorpå dette bis-(substituert fenoxy)propan utvinnes og bringes til å reagere med diethyloxalat under dannelse av et mellomprodukt med formelen:
hvorpå det oppnådde mellomprodukt utvinnes og bringes til å reagere med en iseddik/saltsyreblanding under dannelse av den ønskede forbindelse, hvori R^" er hydrogen, eller med en blanding av mineralsyre og en lavere alkohol med fra 1 til 4 carbonatomer under dannelse av den ønskede forbindelse, hvori R er en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, hvorefter forbindelsen, hvori R"*" er alkyl, om ønsket, omsettes med natriumhydroxyd under dannelse av en forbindelse hvori R"<*>" er natrium.
Det er konstatert at de ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstillede forbindelser utviser forbedret terapeutisk anvendelighet ved behandling av allergisk astma, høy-feber og andre anafylaktiske tilstander, idet de er vesentlig mer . aktive og har større terapeutisk forhold enn de kjente forbindelser.
Doseringsformer for de omhandlede forbindelser kan fremstilles som midler ved tilsetning av farmasøytisk akseptable bærere som vanligvis anvendes ved sammensetning av farmasøytiske midler. Slike midler kan fremstilles i fast eller flytende form ved hjelp av for fagmannen kjente metoder til inntagelse ved hjelp av inhalering, svelgning, intravenøs eller parenteral injeksjon eller på annen måte. Ved behandling av astma kan midlene være.i en form som er egnet til inntagelse ved inhalering. Midlene kan således bestå av en oppslemming eller oppløsning av 1-(2-substituert chromonyloxy)-2-hydroxy-3-(p-cyanofenoxy)propanet i vann eller i en passende alkohol for administrering som en aerosol ved hjelp av en i og for seg kjent forstøver. Som en annen mulighet kan midlene bestå av en oppslemming eller oppbygning av den aktive bestanddel i et i og for seg kjent forvasket drivmid-del for administrering som en aerosol fra en trykkbeholder. Midlene kan også bestå av den faste aktive bestanddel.i et fast for-tynningsmiddel for administrering fra et pulverinhaleringsapparat. Andre måter for administrering, f.eks. sublinguale, orale eller kindtabletter, rectale suppositorier eller intravenøs injeksjon eller infusjon kan også anvendes.
Midlene kan utover de omhandlede forbindelser også inneholde andre aktive bestanddeler, f.eks. andre bronchodilatorer. Disse ytterligere bronchodilatorer kan omfatte de av 3-adrenerg-typen, slik som iso- eller orciprenalin, salbutamol eller et far-masøytisk akseptabelt salt herav. Midlene kan inneholde fra 0,1 til 10 vekt% av de nevnte forbindelser. Hvis salbutamol eller iso- eller orciprenalinsulfat anvendes, er det hensiktsmessig til-stede i en konsentrasjon på fra 0,1 til 5 vekt%.
Den foreliggende oppfinnelse illustreres nærmere i de følgende eksempler: Eksempel 1 1-(2-acetyl-3-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy-3-p- cyanof enoxypropan
En oppløsning av 2,6-dihydroxyacetofenon (15,2 g), p-cyanofenylglycidylether (17,5 g) og benzyltrimethylammoniumhydroxyd (10 dråper av en 40 %'s oppløsning) i 2-ethoxyethanol (75 ml) ble opp varmet under tilbakeløpskjøling 2 døgn. Oppløsnings-midlet ble de refter fjernet ved inndampning ved redusert trykk for oppnåelse av 1-(2-acetyl-3-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy-3-p-cyano-fenoxypropan (28,4 g) som et beigefarvet fast stoff.
En del ble omkrystallisert i ethanol under dannelse av kremfarvede prismer med smeltepunkt 157 - 158°C.
Analyse: Funnet: C 65.95%, H 5.11 I, N 4,23 %,
C^H^NO, svarer til: C 66.05 %, H 5.24 %, N 4,28 %.
lo 1 / o
En oppslemming av 1-(2-acetyl-3-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy-3-p-cyanofenoxypropan (13,1 g) i diethyloxalat (15 ml) ble tilsatt til en oppløsning av natriumethoxyd fremstillet fra natrium (3,0 g) og ethanol (30 ml) i tørt benzen (200 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling 2 timer, avkjølt heldt på is (100 g) og surgjort med en oppløsning av eddiksyre (12 ml) i vann (80 ml). Benzenlaget ble fraskilt, og det vandige lag ekstrahert med ether (3 x 25 ml). Ekstraktene ble forenet med det organiske lag, oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble oppløst i absolutt ethanol (100 ml), hvortil var tilsatt saltsyre (5 dråper). Den gule oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling 1 time, og derefter ble oppløsningsmid-let fjernet under dannelse av et gult fast stoff. Omkrystallisa-sjon i ethanol ga 1-(2-carbethoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-cyanofenoxypropan (5,4 g) som et beigefarvet fast stoff med smeltepunkt 137 - 139°C.
Eksempel 2 1-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-cyano-fenoxypropan- natriumsalt
En oppløsning av natriumhydroxyd (0,4 g) i ethanol
(50 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(2-carbethoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-cyanofenoxypropan (4,1 g) i ethanol (100 ml). Den resulterende oppslemming ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling på et vannbad i 1 time, fikk stå og avkjøle, og ut-fellingsproduktet ble frafiltrert, vasket med ethanol og tørket. Det ble derefter oppløst i vann, oppløsningen ble behandlet med trekull, filtrert og frysetørket for oppnåelse av natriumsaltet (2,1 g) som et lyst beigefarvet fast stoff med smeltepunkt 180 - 185DC.
Analyse: Funnet: C 49.82 %, H 4.59 %, N 2,60%
<C>20<H>14N07Na,4H2° svarer til: c 5o-6 H 4-67 N 2'95*
I Antiallergisk virkning av representative forbindelser
Forbindelser som er representative for ovenstående eksempler ble bedømt med hensyn til antiallergisk virkning hos rotter ved hjelp av passiv cutan anafylaktisk prøve (som i det føl-gende betegnes PCA-prøve) under anvendelse av eggalbumin som antigen.
PCA er en eksperimentelt fremkaldt allergisk reaksjon som oppstår i huden på forsøksdyr efter intravenøs injeksjon av et antigen. Intensiteten av slike PCA-reaksjoner bedømmes ved å bestemme diameteren av de vabler som utvikler seg i huden på for-søksdyr. Enkeltheter vedrørende PCA-prøven er omtalt i littera-turen, f.eks. i I. Motar, Life Sciences, bind 1, side 465, 1963 og B. Ogilvie, Immunologie, bind 12, side 113, 1967.
I nedenstående tabell er ID^q den dose som reduserer vabeldiameteren med 50 % ved intravenøs administrering sammen med antigenet. Minst tre grupper på fem rotter ble anvendt til å bestemme ID^Q-verdien for hver forbindelse som ble prøvet. Prøve-forbindelsene er identifisert ved hjelp av sine ovenstående eksempelnumre.
II Antiallergisk virkning
Den antiallergiske virkning av forbindelser som er representative for ovenstående eksempler ble også bestemt på annen måte ved hjelp av den PCA-prøve som er omtalt ovenfor. I hvert tilfelle ble 25 ^mol av prøveforbindelsen administrert 10 minut-ter før injeksjon av eggalbuminantigenet i rotter. I nedenstående tabell er der anført de gjennomsnittlige reaksjonsdiametre for vabler i millimeter for de forbindelser som er omtalt i ovenstående eksempler, og dinatriumchromoglycat (DSCG). For å oppnå mak-sima !?-Lgnifikans for resultatene, ble virkningen av hver forbin-dexse ammenlignet direkte med DSCG under anvendelse av grupper på t' dyr tilfeldig valgt fra den samme bestand.
III Akutt toksisitet og terapeutisk forhold
Forbindelser som er representative for ovenstående ek-sempler ble undersøkt ved forsøk med rotter. Forsøksforbindel-sene ble administrert intravenøst i enten 40 ml/kg fysiologisk saltoppløsning eller 10 mg/kg propylenglycol og saltoppløsning. Forbindelser som er uoppløselige i saltoppløsning ble administrert i 10 mg/kg propylenglycol og saltoppløsning. Dyrene ble undersøkt for dødelig effekt i 1 uke efter administreringen av de forbindelser som er anført i nedenstående tabell. De administrer-te doser representerer den maksimale dose som er mulig, og som er begrenseCt av oppløselighetsforhold. I disse doser var forbindel-sene mindre toksiske enn det som svarer til LD5Q. ID50 * nedenstående tabell er anvendt som definert under I. Prøveforbindelse-ne er identifisert ved hjelp av sine respektive eksempelnumre.
IV Sammenligningsforsøk
Den kjente forbindelse 1-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-hydroxyfenoxy)propan ble syntetisert som beskrevet i dansk patent 133.751 som et eksempel på typen av kjente forbindelser med formelen:
Denne kjente forbindelse ble derefter sammenlignet med 1-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanofenoxy)propan fremstillet ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ved hjelp av den cutane anafylaktiske prøve som er omtalt ovenfor il. Først ble et hudområde på skulderen av hver rotte sensibilisert passivt ved hjelp av en intradermal injeksjon av fortynnet rotteantieggalbumin reagininserum. Efter 24 timer ble hver rotte derefter påvirket ved intravenøs administrering av eggalbumin og blått farvestoff. Middeldiametre for de vabler som derefter utviklet seg på de sensibiliserte steder for en gruppe rotter som ..er behandlet med forbindelsen som avprøves, ble sammenlignet med den tilsvarende størrelse oppnådd hos en kon-trollgruppe rotter, og virkningen av forbindelsen ble beregnet. Hver forbindelse ble oppløst i en pufret saltoppløsning ved pH 7,2 og administrert intravenøst med antigenet. Virkningene på PCA av en rekke doser for den foreliggende forbindelse og den kjente forbindelse ble bestemt, og den dose som hemmet reaksjonen med 50 % (ID50), ble beregnet, 5 rotter ble benyttet ved hver dose av de prøvede forbindelser.
Akutt intravenøs toksisitetsundersøkelse for den foreliggende forbindelse og den kjente forbindelse ble gjennomført i overensstemmelse med den fremgangsmåte som er beskrevet under III ovenfor. To grupper på fem rotter ble anvendt til tilveiebrin-gelse av respektive LD^Q-verdier for hver forbindelse.
I nedenstående tabell I er der anført intravenøst ID^Q, akutt intravenøst LD^Q og det terapeutiske forhold for prøvefor-bindelsene såvel som opplysninger for dinatriumchromoglycat.
Som det vil fremgå av ovenstående tabell er forbindelsen fremstillet ifølge foreliggende oppfinnelse tilnærmelsesvis
ti ganger mer effektiv og omkring tre ganger mer toksisk enn den kjente forbindelse og har et terapeutisk forhold som er over tre ganger så stort som for den kjente forbindelse. Resultatene vi-ser også at den foreliggende forbindelse er tilnærmelsesvis 2,2 ganger mer effektiv enn dinatriumchromoglycat og har et terapeutisk forhold som er ca. 2,75 ganger større.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanofenoxy)-propan eller derivater herav med formelen:
    hvor R"*" er hydrogen, lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer eller natrium, karakterisert ved at et dihydroxyacetofenon med formelen:
    bringes til å reagere med en cyansubstituert fenylglycidether med formelen:
    i 2-ethoxyethanol i nærvær av benzyltrimethylammoniumhydroxyd under dannelse av et bis-(substituert fenoxy)propan med formelen:
    hvorefter dette bis-(substituert fenoxy)propan utvinnes og bringes til å reagere med diethyloxalat under dannelse av et mellomprodukt med formelen:
    hvorpå det erholdte melloirCprodukt utvinnes og bringes til å reagere med en iseddik/saltsyreblanding under dannelse av den ønskede forbindelse, hvori R"*" er hydrogen, eller med en blanding av mineralsyre og en lavere alkohol med fra 1 til 4 carbonatomer under dannelse av den ønskede forbindelse, hvori R"*" er en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, hvorefter forbindelsen hvori R"*" er alkyl, om ønsket, omsettes med natriumhydroxyd til dannelse av en forbindelse hvori R"<*>" er natrium.
NO144/73A 1972-01-14 1973-01-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanfenoxy) propan eller derivater herav NO138564C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB191272A GB1405253A (en) 1972-01-14 1972-01-14 1- 2-substituted-chromonyloxy-w-hydroxy-3-phenoxy-propanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO138564B true NO138564B (no) 1978-06-19
NO138564C NO138564C (no) 1978-09-27

Family

ID=9730211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO144/73A NO138564C (no) 1972-01-14 1973-01-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanfenoxy) propan eller derivater herav

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3899513A (no)
JP (1) JPS5411310B2 (no)
AR (1) AR194869A1 (no)
BE (1) BE793969A (no)
BR (1) BR7300291D0 (no)
CA (1) CA1010883A (no)
CH (1) CH585702A5 (no)
DE (1) DE2301541A1 (no)
DK (1) DK135349C (no)
ES (1) ES410559A1 (no)
FR (1) FR2181667B1 (no)
GB (1) GB1405253A (no)
HU (1) HU164946B (no)
IL (1) IL41227A (no)
NL (1) NL7300408A (no)
NO (1) NO138564C (no)
SE (1) SE396387B (no)
SU (1) SU469247A3 (no)
ZA (1) ZA7358B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4820867A (en) * 1983-04-21 1989-04-11 Merck Frosst Canada, Inc. Phenoxypropoxy halophenylacetic acids as leukotriene antagonists
ZA844519B (en) * 1983-06-24 1985-02-27 Hoffmann La Roche Dihydrobenzopyran derivatives
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
KR100783255B1 (ko) 2004-02-13 2007-12-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 안드로젠 수용체 조절제
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
JP2007533726A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレーター
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1190193A (en) * 1966-07-05 1970-04-29 Fisons Pharmaceuticals Ltd Bis-(2-Carboxy-Chromonyl-Oxy) Derivatives, their preparation, and Pharmaceutical Compositions thereof
GB1292601A (en) * 1968-10-30 1972-10-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Bis-(2-carboxy-chromone) compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1290174A (no) * 1969-05-20 1972-09-20 Fisons Pharmaceuticals Ltd
US3823165A (en) * 1969-10-28 1974-07-09 Fisons Ltd Pharmaceutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA1010883A (en) 1977-05-24
DK135349C (da) 1977-09-26
GB1405253A (en) 1975-09-10
JPS5411310B2 (no) 1979-05-14
IL41227A (en) 1976-08-31
CH585702A5 (no) 1977-03-15
AR194869A1 (es) 1973-08-24
DE2301541A1 (de) 1973-09-06
FR2181667A1 (no) 1973-12-07
BE793969A (fr) 1973-05-02
ZA7358B (en) 1973-10-31
US3899513A (en) 1975-08-12
NL7300408A (no) 1973-07-17
BR7300291D0 (pt) 1973-10-25
DK135349B (da) 1977-04-12
FR2181667B1 (no) 1976-09-03
NO138564C (no) 1978-09-27
IL41227A0 (en) 1973-03-30
SE396387B (sv) 1977-09-19
HU164946B (no) 1974-05-28
JPS4878171A (no) 1973-10-20
ES410559A1 (es) 1976-05-01
SU469247A3 (ru) 1975-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
NO138564B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanfenoxy) propan eller derivater herav
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
FI66868C (fi) Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel
US3483221A (en) 1 - (isopropylamino)-2-hydroxy-3-(alkenyloxyphenoxy) - propanes and the salts thereof
US3953604A (en) 1-(2-Substituted-chromonyloxy)-2-hydroxy-3-(substituted phenoxy)propanes
IL32889A (en) Pyrido(4,3-b)indole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2899757B2 (ja) ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US3366629A (en) Alkaloids of mitragyna ciliata
CS249126B2 (en) Method of substituted hexahydropyrrolo-(1,2-a)quinolines,hexahydro-1h-pyrido(1,2-a)quinolines and octahydrophenanthrenes production
US3530126A (en) N-heterocyclic substituted cyclohexanes
US3933893A (en) Derivatives of 9-phenanthrene
DE2253914A1 (de) Neue chromonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0246077B1 (en) Heteropolycyclic aromatic compounds
US3067209A (en) 9-(omega-aminoalkyl)-xanthenols and 9-(omega-aminoalkylidene)-xanthenes
EP0010392A1 (en) Heterocyclic coumarin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising said derivatives
JPS6121234B2 (no)
Clem et al. Nitro and Aminobenzo [f] quinolines and Derivatives
US4153696A (en) Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines
US4003936A (en) 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones
GB1572920A (en) Quinoline carboxalic acid esters
US3953455A (en) Derivatives of 6(5H)-phenanthridinone and a method for preparation
JPS62116545A (ja) 殺菌性ωアミノアルカノ−ル置換芳香族誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
CA1042441A (en) 3,6-bis-basic-alkyl-carbazole derivatives