FI66868B - Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel Download PDFInfo
- Publication number
- FI66868B FI66868B FI800391A FI800391A FI66868B FI 66868 B FI66868 B FI 66868B FI 800391 A FI800391 A FI 800391A FI 800391 A FI800391 A FI 800391A FI 66868 B FI66868 B FI 66868B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- imidazo
- compound
- quinoxaline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
I"^"1 re1 „„ KUULUTUSJULKAISU , JÖSTa W 01) utlAggningsskmft 66868 C («) u lz 1934
^ ^ (51) K«.ik/iM.a.3 C 07 D l»87/0A
SUOM I—FIN LAND pi) hu«i^-htMÄ| 800391 (FI). 08.02.80 v' (23) ANoapthr·—GlMgtwtadag 08.02.80 (41) TaNM |ulklMksl—>MvKeffMtNg 10.08.80 PMantti- )a rekisterihallitut __________ __ . , htuit· och ragltterityralwn ' ' AwCkan«o»«dodi31.08.8if (32)(33)(31) Pyy*·**/•woftei*—Bsgtrd prior** 09.02.79
Englanti-England(GB) 790Α6Α8 Toteennäytetty-Styrkt (71) Roussel-Uclaf, 35, Bd des Invalides, 75007 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Alan Charles Barnes, Cirencester, Glous., David Alun Rowlands,
Cirencester, Gloucestershire, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/Ί ,2-a7kinoksaliinimeta-nolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av imidazo/1,2-^7-kinoxalinmetanoler användbara säsom läkemedel
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatsoZ1»2-a/kinoksaliinimet ano lien valmistamiseksi, joiden kaava on /==^—ch2oh
I X
z jossa R·^ on vety tai halogeeniatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksiradikaali, X ja Y ovat kumpikin vetyatomeja tai muodostavat yhdessä ketonin, ja Z on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, tai Z ja Y muodostavat yhdessä toisen hiili-typpi-sidoksen, jolloin X on vety, sekä niiden happoadditiosuo1 ojen valmistamiseksi.
DE-hakemusjulkaisusta 2 833 212 tunnetaan antia 1lergisia pyratsoloZl, 5-c_?ki natsol i n-5-one j a, joiden trisyklinen runko näin ollen on erilainen kuin keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden runko.
2 66868
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on -CQOAlk 'H0(I ^ jossa R^, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Alk on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, pelkistetään, ja haluttaessa dehydrogenoidaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, Y ja Z ovat vetyjä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z ja Y muodostavat toisen hiili - typpi - sidoksen, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happo-additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, joita ovat esim. kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksaali- ja aspara-giinihappo, a 1kaali sulfonihapot, esim. metaanisulfoni- ja etaani-sulfonihappo, aryylisulfonihapot, esim. bentseenisulfoni- ja p-tolueeniuslfonihappo sekä aryylikarboksyyli hapot.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoaddi-tiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja erityisesti niillä on allergian vastainen teho. On huomattava, että farmakologista käyttöä varten yllä mainitut suolat ovat fysiologisesti yhteensopivia happoadditiosuoloja, mutta muillakin happoadditio-suoloilla voi olla käyttöä esim. valmistettaessa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti yhteensopivia happo-addit ios uoloja.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavissa suositeltavissa yhdisteissä R^ on vetyatomi. Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavista yhdisteistä seuraavat ovat erityisen suositeltavia imidatso/*l, 7,-sJkinoksaliini-2-metanoli ja 5-etyyli-2-hydroksi-metyyli-imidatso/"l,2-§7kinoksalin-4[5H)-oni, sekä niiden happo-additiosuolat.
Keksinnön mukainen pelkistys voidaan suorittaa esim. komp-leksimetä 1lihydridi1lä kuten litiumboorihydridillä edullisesti eetterin kuten tetrahydrofuraanin läsnäollessa liuottimena. Pelkistys (f 3 66868 suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa ja erityisesti reaktioseoksen kiehumapisteessä,
Kun X ja Y ovat yhdessä ketoryhmä kaavan (II) mukaisessa lähtöaineessa, tämä voidaan samanaikaisesti pelkistää kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y ja X ovat kumpikin vetyjä tai vaihtoehtoisesti ryhmä -COOAlk pelkistetään selektiivisesti.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmin, joita on FR-hakemuksissa 2307230, 2370031 ja 2351900 tai ne voidaan saada vastaavin menetelmin, Kun tunnetussa yhdisteessä Y ja Z muodostavat yhdessä hii1i-typpisidoksen, pelkistämällä litiumboorihydridillä saadaan vastaava yhdiste, jossa X ja Y ovat molemmat vetyjä.
Jäljempänä olevassa kokeel1 isessa osassa on esimerkkejä kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksesta.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloikseen antamalla reagoida hapon, esim. jonkin edellä kuvatun hapon kanssa edullisesti lähes ekvimolaa-risina määrinä.
Edellä kuvatulla tavalla valmistetut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa suoraan eristämättä muuttaa happoadditiosuoloikseen.
Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa esim. syklisoimalla yhdiste, jonka kaava on VI
(j!H2-C0-C00Alk ^ynJL.nh2 Hal θ R1'^AnJ\“x (VI)
I Y
z
jossa R^, Y, X, Z ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori- tai bromiatomi, edullisesti kuumentamat la reaktioseosta pystyjäähdyttäen. Yleisen kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa saada antamalla yhdisteen, jonka kaava on VII
Hal-CH2-C0-C00Alk (VII)
jossa Alk ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on VIII
4 66868 (VIII] R‘-CiA-2 » x z jossa R^, Y, X ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
kaavan VIII mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla vastaavan 2,3-diklooriaksa1iinin reagoida ammoniakki kaasun kanssa yhden klooriatomin korvaamiseksi NF^illa, Reaktiossa etanolin kanssa, kun Z on vety, saadaan haluttu laktaami. 2,3-dikoorikin-oksaliini voidaan valmistaa vastaavasta kinoksalin-2,3-diolista Stevens et ai., JACS (1946), 68, 1035 menetelmän mukaan,
On huomattava, että kun on halogeeniatomi, 2,3-dikloa-rikinoksaliini on asymmetrinen ja muutettaessa kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi saadaan isomeeriseos, joka voidaan erottaa tässä vaiheessa esim, kromatografoimalla tai sen voidaan antaa reagoida edelleen seoksena ja isomeerit erotetaan myöhemmässä vaiheessa .
Kuten edellä mainittiin yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloi1la on mielenkiintoisia ominaisuuksia. Näillä yhdisteillä on merkittävä allergian vastainen teho. Siten tällaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia astman ja allergista alkuperää olevan keuhkoputkiastman hoidossa.
Farmakologinen vaikutus
Passiivinen ihonherkitys (PIH) rotassa
Rotassa voidaan aiheuttaaihonherkistys herkistämällä ihonsisäisesti vastaseerumi1la ja paikallistamalla kolme vuorokautta myöhemmin elinryhmäkohtaisesti antigeenillä. Antigeenin mukana ruiskutettua Evansin siniväriä käytetään merkkiaineena paikallisreaktion vaikeusasteen määrittämiseksi. Allergian vastaiset lääkkeet estävät tämän reaktion, Tätä menetelmää on kuvannut ovary (1962) teoksessa "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology", 358-367, Ed, Brown, Pergamon Press,
II
66868 5
Eläimet: Käytetään 180-220 g painavia koirasrottia seitsemän eläimen ryhminä.
Herkistysantigeenin valmistus (alunalla seostettu muna- albumiini) 1. Pese 120 g Al(OH)3~geeliä 140 ml:ssa ruokasuolaliuosta (maseraattorin käyttö helpottaa sekoitusta).
2. Sentrifugoi 3000 kierr/min n. 10 minuuttia.
3. Suspendoi uudelleen sakka ja 300 ml albumiinimunajauhetta (1,3 mg/ml) ruokasuolaliuokseen ja seisota 30 minuuttia.
4. Sentrifugoi 3000 kierr/min 10 minuuttia.
5. Punnitse kostea sakka ja lisää kutakin grammaa kohti 1 ml ruokasuolaliuosta. Säilytä jääkaapissa.
(Määrä riittää kolmen vuorokauden herkistysohjelmassa 60 rotalle).
Vastaseerumin valmistus (so. antimuna-albumiini) 1. 1 ml alunalla saostettua muna-albumiinia ruiskutetaan ihonalaisesti 180-200 g painaviin rottiin vuorokausina 0, 2 ja 4.
2. Rotista otetaan verta 14. vuorokautena joko sydänpunk-tion avulla tai rintapuolen vatsa-aortasta.
3. Kustakin eläimestä kerätään yhtä suuret määrät seerumia ja sekoitetaan perusteellisesti.
4. Säilytetään muoviputkissa -20°C:ssa 2 ml:n määräosia.
Seeurumin laimennus PIH:ta varten
Herkistysvastaseerumi laimennetaan siten, että ruiskutettaessa kontrollieläimiin ihonalaisesti 0,1 ml saadaan yhden täplän keskimääräiseksi arvostelupistemääräksi 2,0-3,5 käytettäessä viiden pisteen arvostelujärjestelmää (0, 1, 2, 3 ja 4).
Menetelmä A) HERKISTYS: Rotat nukutetaan Nembutalilla (40-60 mg/kg vatsaonteloon) ja sitten ne herkistetään neljällä ruiskeella ihonsisäisesti (kukin 0,1 ml) selkään, josta karvat on poistettu. Eläimet saavat olla rauhassa kolme vuorokautta herkistyksen kehittämiseksi.
66868 B) PAIKALLISTAMINEN: Herkistetyille rotille annetaan lääkettä suun kautta tai laskimoon välittömästi ennen laskimon kautta tapahtuvaa paikallistamista, jolloin pintalaskimoon'ruiskutetaan 1 ml antigeenin ja Evansin sinivärin seosta (1 mg albumiini-munajauhetta 0,5 ml:ssa ruokasuolaliuosta plus 0,5 ml:ssa 1 %:sta Evansin siniväriliuosta). Ruiskutuksia voidaan nopeuttaa käyttämällä automaattista, itsetäyttyvää 1 ml lasiruiskua. "Paikallistetut rotat" tapetaan 30 minuutin kuluttua (tavallisesti tuhoamalla selkäydin) ja niiden vatsanahka poistetaan. Sinistymisen aste ja laajuus, jotka ovat suhteessa herkistymisreaktioon, määritetään viiden pisteen arvostelujärjestelmän avulla.
Laskut
1. Kohtien 1, 2, 3 ja 4 kokonaispistemäärät = X
2. Kunkin ryhmän X:n keskiarvo = X
3. X t = koeryhmän X, X c = kontrolliryhmän X
4. Prosentuaalinen esto = X c - X 1 χ
X c “I
5. ED^q - lääkeannos, jolla saavutetaan 50 %:n esto Passiivisessa ihonherkistysseulonnassa kokeiltujen yhdisteiden ED^-arvot (rotta): n ^
Yhdiste mg/kg laskimoon mg/kg suun kautta
Esimerkistä 2 (hydrokloridina ) 0,16 0,068
Esimerkistä 4 - 0,062
Natriumkromoglykosaatti tunnettu kauppanimellä 1*21 tehoton "Lomudal", "Lomusol" tai "Opticron"
II
7 66868
Suositeltavia keksinnön mukaisia lääkkeitä ovat yhdiste-ryhmät ja yksittäiset yhdisteet, jotka yllä on mainittu suositeltavina .
Yleisen kaavan I yhdisteitä ja niiden fysiologisesti yhteensopivia happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka muodostuvat vähintään yhdestä mainitusta yhdisteestä tehoaineena ja siihen liittyneestä farmaseuttisesta kantajasta tai apuaineesta.
Farmaseuttista antoa varten yleisen kaavan I yhdisteet ja niiden fysiologisesti yhteensopivat happoadditiosuolat voidaan lisätä tavanomaisiin valmisteisiin joko kiinto- tai nestemuodossa valinnaisesti muiden tehoaineiden kanssa. Koostumukset voivat olla esim. sopivassa suun kautta, peräsuoleen, ruoansulatuskanavan ulkopuolitse tai paikallisesti annettavassa muodossa. Suositeltaviin muotoihin kuuluvat esim. sileät tabletit, päällystetyt tabletit, gelatiinikapselit, rakeet, peräpuikot, siirapit, aerosolit, voiteet, salvat ja liuokset esim. ruisketta varten.
Tehoaine voidaan lisätä apuaineisiin, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa ja joiden esimerkkejä ovat talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kookosvoi, vesipitoiset tai vedettömät väliaineet, eläin- tai kasvialkuperää olevat rasva-aineet, parafiinijohdannaiset, glykolit, erilaiset kostutus-, dispergoimis- tai emulgoimisaineet ja/tai säilöntäaineet.
Koostumukset voidaan edullisesti formuloida annosyksikköinä, joista kukin sisältää määrätyn määrän tehoainetta. Aikuisen sopivat annosyksiköt sisältävät 0,25-50, mieluiten 0,25-30 mg tehoainetta. Suun kautta annon päiväannos, joka voi vaihdella käytetystä yhdisteestä, hoitokohteesta ja ko. taudista riippuen, voi olla esim. aikuiselle 0,25-100 mg päivässä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat käsiteltävänä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1 4,5-dihydroimidatsoZl,2-a7kinoksaliini-2-metanoli
Liuosta, jossa oli 10 g etyyli-imidatsoZT., 2-av'kinoksaliini- 2-karboksylaattia 230 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, käsiteltiin ylimäärällä eli 2,8 g:11a litiumboorihydridiä, muodostunutta 8 66868 seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 18 tuntia ja saatiin keltainen suspensio, Sitten reaktioseos kaadettiin laimeaan kloorivetyhappoon boori kompleksin hajottamiseksi,tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin 5,9 g 4,5-dihydroimidatsoZl,2-a7 kinoksaliini^2-raetanolia ruskeankeltaisena, kiteisenä kiintoaineena. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin valkoinen, kiteinen kiintoaine, sp, 172-174°C, IR-spektri (KBr);^^ 3309 crrT ^
Analyysi: ^2^^1^3^ =
Laskettu: C 65, 66 % H 5,51 % N 20,88 %
Saatu: C 65,63 % H 5,54 % N 20,87 %.
Esimerkki 2
ImidatsoZl, 2-.a/kinoksali i ni -2-me ta no li .
Liuosta, jossa oli 3 g 4,5-dihydroimidatso/1,2-a7kinoksaliini-2-metanolia 500 ml;ssa kloroformia, sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 6 tuntia 9 g;n kanssa mangaanidioksidia. Muodostunut seos suodatettiin kuumana ja haihdutettiin. Saostui 2,68 g valkoista, kiteistä ainetta, joka oli hydroksimetyyliyhdisteen ja aldehydin seos. Hydroksimetyyliyhdisteen ja aldehydin seos erotettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä eluoiden seoksella, jossa oli 2,5 % metanolia ja 97,5 % kloroformia. Pylväästä eluoi-tui ensin 0,23 g aldehydiä ja sitten 1,43 g puhdasta imidatso— Zl,2-a7kinoksaliini-2-metanolia
Imi dat so/1,2-a_/ki no ksa 1 i i n i - 2-metano Iin saanto oli 1,42 g, sp. 217-220°C.
IR-spektri (KBr)^)0H 3200 cm 1 (primäärinen alkoholi), j 3110 cm ^ (imidatso1i- OH]
Analyysi: ^^HglNI^O = 199
Laskettu: C 66,32 % H 4,55 % N 21,09 %
Saatu; C 66,25 % H 4,63 % N 21,09 %.
li 66868 9
Esimerkki 3 5-etyyli-4,5-d.ihydroimidatso.Al, 2-at7kinoksaliini-2-metanoli Liuosta, jossa oli 3,13 g etyyli-5-etyyli-4, 5-dihydro-4-oksoimidatso/1 , 2-a7kinoksaliini-2-karboksylaattia 80 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja 0,5 g litiumboorihydridiä sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 tuntia. Sitten saatu suspensio kaadettiin laimeaan kloorivetyhappoon ja muodostunutta seosta sekoitettiin 10 minuuttia boorikompleksin hajottamiseksi. Kirkas, vaalean keltainen liuos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatiin 1,93 g hydroksimetyylidihydroimi-datsokinoksaliinia ruskeankeltaisena, kiteisenä aineena. Tuot^ kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin valkoisia, kiiltäviä hiutaleita, sp, 160°C - 1B5°C, hajoaa.
Analyysi: C^H^N^O = 229 naskettu: C 68,10 % H 6,59 % N 18,33 %
Saatu: C 67,85 % H 6,63 % N 18,27 %.
Esimerkki 4 5-etyyli-2-hydroksimetyyli-imidatso/l,2-a/kinoksalin-4(5H)-oni
Liuosta, jossa oli 4 g etyyli-5-etyyli-4,5-dihydro-4-oksoimidatso_/l, 2-a./kinoksaliini-2-karboksylaattia 105 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, käsiteltiin ylimäärällä eli 0,65 g :11a litiumboorihydridiä ja muodostunutta seosta sekoitettiin yli yön juuri palautuslämpötilan alapuolella. Näin saatu suspensio kaadettiin laimeaan kloorivetyhappoon, näin muodostunutta kirkasta liuosta sekoitettiin muutama minuutti ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Muodostunutta liuosta uutettiin etyyliasetaatilla, liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatiin 2,6 g oranssinpunaista kiinteää ainetta, jota hierrettiin etanolissa ja saatiin 0,9 g hydroksimetyylikinoksalinonia ruskeankeltaisena, kiteisenä aineena, Etanolisuodos sisälsi pääasiassa dihydroimidat-sokinoksaliinia. Seisotettaessa etyyliasetaattiuuton jälkeisiä vesi-jäännöksiä 2 vuorokautta saostui toinen saanto eli 0,55 g hydroksi metyylikinoksalinonia harmaan valkoisina, kiiltävinä neulasina. Yhteiset saannot eli 1,45 g 5-etyy1i-2-hydroksimetyy1i-imidatso/T, 2-ä7 kinoksalin-4 (5H)-onia kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin ίο 6 6 8 6 8 valkoinen, kiteinen aine, sp, 215-218°C, IR-spektri (KBr);^Q^ 3400 cm' 1 3110 cm 1 (imi- datsoliCH) , j-.g 1655 cm 1 (aroidi-CO),
Analyysi: = 243
Laskettu: C 64,19 I H 5,39 % N 17,27%
Saatu: C 64,12 % H 5,49 % N 17,26 %.
Esimerkki 5 5-etyyli-2^hydroksimetyyli- iroidatso,/! , 2-a.7ki no ksa 1 i n-4 ( 5 H) -oni-hydro kloridi
Suspendoitiin 2,0 g esimerkin 21 5-etyyli-2-hydroksimetyy-li - imidatso/3., 2 - a7 ki noksal i n-4 ( 5H) ^onia 40 mljaan kuumaa metano-lia ja lisättiin 1,0 ml väkevää kloorivetyhappoa. Liuos suodatettiin kuumana ja käsiteltiin 20 ml:lla etyyliasetaattia. Ennen suodattamista seos jäähdytettiin 0°C:een ja saatiin 2,0 g 5-etyy-li-2-hydroksiroetyyli - imi dat so_/l,2-a.7kinoksalin-4(5H)-onihyd ro kloridia värittöminä kiteinä, sp. 224°C - 226°C,
Analyysi: ^ 13H13N3Q2’HC1 = 279,5
Laskettu: C 55,01 % H 5,05 % N 15,02 % Cl 12,67 %
Saatu: C 55,88 % H 5,11 % N 15,02 % Cl 12,64 %, IR-spektri (KBr);^ 3260 cm 1678cm 1579, 1547, 1360, 1370, 1077 cm"1.
Esimerkki A
Esimerkin 1 etyyli-iraidatsoZl,2-.ä7kinoksaliini-2-karboksy-laatti voidaan valmistaa seuraavan menetelmän avulla.
Vaihe A; 2-amino-l-karbetoksikarbonyylietyylikinoksalinium- bromid i
Liuosta, jossa oli 0,9 g 2^aminokinoksa1iiniaja 1,25 g etyy-libromipyruvaattia 25 mljssa diroetoksietaania, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja saatiin 1,58 g kvaternääristä suolaa vaalean keltaisena, kiteisenä kiintoaineena.
Vaihe B ; Etyyli-imidatscL/1,2-_ä7kinoksaliini-2-karboksy- laatti
Suspensiota, jossa oli 0,4 g 1-karbetoksikarbonyylimetyy-li-2-aminokinoksaliniumbromidia 15 mljssa etanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ja saatiin kirkas, oranssin värinen
II
11 66868 liuos. Konsentroimalla liuos puoleen tilavuuteensa saatiin 0,25 g etyyli-imidatso./i,2^ä7kinoksaliini-2^karboksylaattia vaalean keltaisena, kiteisenä kiintoaineena, Kiteyttämällä uudelleen eetteri-roetanolista saatiin pehmeitä, valkoisia neulasia, sp. 184°C - 187°C ( suljetussa putkessa).
Analyysi; ^2^21^3^2 = 241
Laskettu; C 64,72 % H 4,60 % N 17,42 %
Saatu: C 64,80 % H 4,66 % N 17,47 %.
Esimerkki B
Esimerkin 3 etyyli-5*>etyyli-4,5-dihydro-4-oksoimidatso-/1,2-a7kinoksa1iini-2-karboksylaatti voidaan valmistaa seuraavan menetelmän avulla.
Vaihe A: 2-^ami no-3-kloori ki noksa li i n i 2,3-dikloorikinoksa1iinista ja ammoniakista etanolissa kuumentamalla paineessa Saikachi ja Tagami, Chem. Pharm. Bull. Tokyo, (1961) 9 , 941 menetelmän avulla.
Vaihe B; 2-amino-l-karbetoksikarbonyylimetyyli-3-kloori-kinoksalinniumbromidi
Liuosta, jossa oli 9 g 2-amino-3-kloorikinoksaliinia ja 12 g etyylibromipyruvaattia 180 mlsssa dimetoksietaania, sekoitettiin yli yön ja saatiin 5,33 g kvaternääristä suolaa vaalean keltaisena, kiteisenä kiintoaineena. Seisotettaessa suodosta useita vuorokausia jääkaapissa saatiin kvaternäärisen suolan kaksi lisäsaantoa (1,20 g ja 3,62 g). Suolan kokonaissaanto oli 10,22 g·
Vaihe C; Etyyli^4,5^dihydro-4-oksoimidatso/T,2-^7kinoksa-liini-2-karboksylaatti
Suspensiota, jossa oli 5 g vaiheessa B saatua kvaternääristä suolaa 500 ml:ssa etanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ja saatiin kirkas, keltainen liuos, joka konsentroitiin ja jäähdytettiin jääkaapissa, Gksoimidatsokin-oksaliini saostui valkoisena, kiteisenä kiintoaineena (3,70 g). Tuote kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin valkoisia, kiiltäviä kiteitä, sp. 292°C 293DC, 12 66868
Vaihe D; Etyyli-5-etyyliv4,5^dihydro^4^oKsoimidatsoZT, 2-qJ kinoksaliini-2-karboksylaatti
Liuosta, jossa oli 0,7 g vaiheessa C saatua oksoimidatso-kinoksaliiniesteriä 30 ml;ssa dimetyyliformamidia, käsiteltiin ylimäärällä natriumhydridiä (0,1 g, 80 %;nen öl j ydispers io) j saatua liuosta sekoitettiin 10 minuuttia ja saatiin natriumsuola hyytelömäisenä sakkana. Lisättiin ylimäärä eli 0,6 g etyylijodi-dia, muodostunutta seosta sekoitettiin kolme tuntia ja saatiin kirkas, keltainen liuos, joka kaadettiin jäihin, N-etyylijohdannai-nen saatiin pehmeänä, valkoisena kiintoaineena, saanto 63 %, Tuote kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin valkoisia, kiiltäviä mikroneulasia, sp. 216°C -218°C.
Analyysi; = 285
Laskettu; C 63,15 % H 5,30 % N 14,73 %
Saatu: C 63,06 % H 5,26 % N 14,78 %.
Il
Claims (1)
13 Patenttivaatimus: 668 6 8 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan I mukaisten imidatso^,2-a7kinoksaliinimetanolien sekä niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi „______CH^OH / \ Ri-f- T UY (I) z jossa kaavassa on vety- tai halogeeniatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksiradikaali, X ja Y ovat kumpikin vetyatomeja tai muodostavat yhdessä ketonin ja Z on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai Z ja Y muodostavat yhdessä toisen hiili-typpi-sidoksen, jolloin X on vety, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on _.—COOAlk ί Λ R,—f- || f Y (II) z jossa R , X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Alk on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, pelkistetään, ja haluttaessa dehydrogenoidaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, Y ja Z ovat vetyjä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z ja Y muodostavat toisen hiili-typpi-sidoksen, ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7904648 | 1979-02-09 | ||
| GB7904648 | 1979-02-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800391A FI800391A (fi) | 1980-08-10 |
| FI66868B true FI66868B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66868C FI66868C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=10503082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800391A FI66868C (fi) | 1979-02-09 | 1980-02-08 | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4333934A (fi) |
| JP (3) | JPS55105685A (fi) |
| AU (1) | AU530820B2 (fi) |
| BE (2) | BE881630A (fi) |
| CA (1) | CA1131633A (fi) |
| CH (1) | CH643257A5 (fi) |
| DE (1) | DE3004750A1 (fi) |
| DK (1) | DK54280A (fi) |
| ES (1) | ES8102129A1 (fi) |
| FI (1) | FI66868C (fi) |
| FR (1) | FR2448535A1 (fi) |
| HU (1) | HU178380B (fi) |
| IE (1) | IE49388B1 (fi) |
| IL (1) | IL59104A (fi) |
| IT (1) | IT1144033B (fi) |
| NL (1) | NL8000812A (fi) |
| PT (1) | PT70804B (fi) |
| SE (1) | SE441449B (fi) |
| ZA (1) | ZA80234B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL66835A (en) * | 1981-09-24 | 1988-05-31 | Roussel Uclaf | 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4472401A (en) * | 1981-11-27 | 1984-09-18 | Roussel Uclaf | Pyrimido-quinoxalines having antiallergic properties |
| US4510143A (en) * | 1982-02-17 | 1985-04-09 | Roussel Uclaf | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives |
| SE462338B (sv) * | 1982-04-28 | 1990-06-11 | Roussel Uclaf | Nya imidazo /1,2-a/ kinoxaliner och deras salter, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande densamma |
| US4696928A (en) * | 1985-09-09 | 1987-09-29 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydroimidazo[1,2-a]quinoxalines |
| US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
| US5182386A (en) * | 1991-08-27 | 1993-01-26 | Neurogen Corporation | Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands |
| GB9212486D0 (en) * | 1992-06-12 | 1992-07-22 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation |
| DE4310523A1 (de) * | 1993-03-31 | 1994-10-06 | Basf Ag | Imidazolo-chinoxalinone zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen |
| FR2722789B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives d'acide imidazo (1,2-a)indeno(1,2-e) pyrazine-2-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant |
| WO1996010572A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Basf Aktiengesellschaft | Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung |
| CN1075498C (zh) * | 1997-05-08 | 2001-11-28 | 车庆明 | 一种查尔酮c甙和它的用途 |
| AU6646700A (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-19 | Scripps Research Institute, The | Formation of heterocycles |
| HUP0105406A3 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-29 | Sanofi Aventis | Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| HUP0203976A3 (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP6097946B2 (ja) * | 2004-11-17 | 2017-03-22 | レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | １−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体 |
| AU2012325971B2 (en) * | 2011-10-21 | 2016-03-31 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods for enhancing innate immune responses |
| JP6827237B2 (ja) * | 2016-11-02 | 2021-02-10 | 株式会社大阪製薬 | 害虫駆除シート |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759292A (fr) * | 1969-11-27 | 1971-05-24 | Allen & Hanburys Ltd | Derives de xanthone, leur preparation et leur emploi |
| US4145419A (en) * | 1976-05-21 | 1979-03-20 | Roussel Uclaf | Novel imidazobenzoxazines |
| GB1538479A (en) * | 1976-05-21 | 1979-01-17 | Roussel Labor Ltd | Imidazobenzoxazines |
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4229452A (en) * | 1977-01-07 | 1980-10-21 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of inflammatory disorders with 4-trifluoromethylimidazo[1,2-a]quinoxaline |
| GB1596652A (en) * | 1977-01-20 | 1981-08-26 | Roussel Lab Ltd | Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives |
| GB1576077A (en) * | 1977-04-13 | 1980-10-01 | Roussel Lab Ltd | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives |
| SE444319B (sv) * | 1977-11-18 | 1986-04-07 | Roussel Uclaf | Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar |
-
1980
- 1980-01-10 IL IL59104A patent/IL59104A/xx unknown
- 1980-01-10 SE SE8000205A patent/SE441449B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-15 ZA ZA00800234A patent/ZA80234B/xx unknown
- 1980-01-24 HU HU8080148A patent/HU178380B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 FR FR8002003A patent/FR2448535A1/fr active Granted
- 1980-02-04 US US06/118,445 patent/US4333934A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-08 JP JP1376880A patent/JPS55105685A/ja active Granted
- 1980-02-08 FI FI800391A patent/FI66868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 AU AU55351/80A patent/AU530820B2/en not_active Ceased
- 1980-02-08 DK DK54280A patent/DK54280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-08 BE BE0/199330A patent/BE881630A/fr unknown
- 1980-02-08 CA CA345,337A patent/CA1131633A/en not_active Expired
- 1980-02-08 IE IE249/80A patent/IE49388B1/en unknown
- 1980-02-08 JP JP1376780A patent/JPS55105683A/ja active Pending
- 1980-02-08 PT PT70804A patent/PT70804B/pt unknown
- 1980-02-08 BE BE0/199331A patent/BE881631A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 DE DE19803004750 patent/DE3004750A1/de not_active Withdrawn
- 1980-02-08 ES ES488386A patent/ES8102129A1/es not_active Expired
- 1980-02-08 CH CH104580A patent/CH643257A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 NL NL8000812A patent/NL8000812A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-08 IT IT47848/80A patent/IT1144033B/it active
-
1982
- 1982-03-01 US US06/353,052 patent/US4474784A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-11-19 JP JP62290801A patent/JPS6456677A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3004750A1 (de) | 1980-08-21 |
| JPS55105683A (en) | 1980-08-13 |
| JPH0144712B2 (fi) | 1989-09-29 |
| SE441449B (sv) | 1985-10-07 |
| JPS55105685A (en) | 1980-08-13 |
| FI800391A (fi) | 1980-08-10 |
| DK54280A (da) | 1980-08-10 |
| FR2448535B1 (fi) | 1983-10-21 |
| US4474784A (en) | 1984-10-02 |
| IL59104A (en) | 1984-02-29 |
| AU5535180A (en) | 1980-08-14 |
| NL8000812A (nl) | 1980-08-12 |
| CA1131633A (en) | 1982-09-14 |
| IE800249L (en) | 1980-08-09 |
| BE881631A (fr) | 1980-08-08 |
| PT70804A (fr) | 1980-03-01 |
| HU178380B (en) | 1982-04-28 |
| ES488386A0 (es) | 1980-12-16 |
| IT1144033B (it) | 1986-10-29 |
| IE49388B1 (en) | 1985-10-02 |
| BE881630A (fr) | 1980-08-08 |
| IT8047848A0 (it) | 1980-02-08 |
| AU530820B2 (en) | 1983-07-28 |
| ZA80234B (en) | 1981-08-26 |
| JPS6456677A (en) | 1989-03-03 |
| FR2448535A1 (fr) | 1980-09-05 |
| US4333934A (en) | 1982-06-08 |
| FI66868C (fi) | 1984-12-10 |
| IL59104A0 (en) | 1980-05-30 |
| ES8102129A1 (es) | 1980-12-16 |
| CH643257A5 (fr) | 1984-05-30 |
| PT70804B (fr) | 1981-08-04 |
| SE8000205L (sv) | 1980-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66868B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel | |
| DE69930120T2 (de) | Annellierte azepinone als inhibitoren cyclin-abhängiger kinasen | |
| FI79312C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav. | |
| US4020072A (en) | 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| KR101784284B1 (ko) | 대사증후군 치료 화합물 | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| DE3724164A1 (de) | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| US4048182A (en) | Derivatives of imidazo [4,5-b]pyridines | |
| DE2321705A1 (de) | Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EP0369145B1 (en) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same | |
| JPS6330308B2 (fi) | ||
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| FI76336C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-oner. | |
| EP0255028A2 (de) | Neue 1,4-Benzodiazepine, ihre Herstellung und Verwendung als PAF Antagonisten | |
| IL32889A (en) | Pyrido(4,3-b)indole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1989005803A1 (en) | 3,4-dihydro-2h-1,3-benzoxazine derivatives and their medicinal use | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1996002539A1 (de) | Substituierte triazolylmethylphenylnaphthyridone | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| US4129738A (en) | 5-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(1H)-ones | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |