SE444319B

SE444319B - Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar

Info

Publication number: SE444319B
Application number: SE7810404A
Authority: SE
Inventors: D A Rowlands; J B Taylor
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-11-18
Filing date: 1978-10-04
Publication date: 1986-04-07
Also published as: CA1121350A; IE47894B1; IT1111061B; IE782269L; ZA785628B; NL7811376A; JPS5479298A; US4207318A; AU4164678A; SE7810404L; BE872109A; JPS6231718B2; DK511878A; AU517759B2; FR2409268A1; CH637397A5; FR2409268B1; DE2850029A1; IT7851956A0

Description

7810404-9 2 atom. När X och/eller Y betecknar en eikylgrupp med 1-5 solace-, mer kan denna t.ex. vara en metylgrupp. När Z betecknar en alkoxi- grupp kan denna t.ex. vara en metoxigrupp.

Föreningarna med formeln I kan bilda syraadditionssalter med syror såsom t.ex. saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, sal- petersyra, svavelsyra, fosforsyra, ättiksyra, myrsyra, bensoe- syra, maleinsyra, fumarsyra, bärnstenssyra, vinsyra, citronsyra, oxalsyra, blyoxylsyra eller asparaginsyra, alkansulfonsyror, t.ex. metansulfonsyra eller arylsulfonsyror t.ex. bensensulfonsyra.

Föreningarna med den allmänna formeln I, vari R betecknar en väteatom, kan bilda salter med metaller eller kvävehaltiga ba ser. iﬂetallsalter kan t.ex. bildas med alkalimetaller t.ex. nat- rium, kalium eller litium, med jordalkalimetaller t.ex. kalcium eller med metaller såsom t.ex. aluminium eller magnesium. Bas- additionssalter, som kan bildas, inkluderar t.ex. ammoniumsalter och salter bildade med aminer såsom lysin, arginin, trietanolamin och tris(hydroximetyl)aminometan.

Föreningarna med den allmänna formeln I och salterna därav har intressanta farmakologiska egenskaper och isynnernet en all- män anti-allergisk aktivitet. t ' Det skall framhållas att för farmaceutisk användning är evan nämnda salter fysiologiskt förenliga salter, men andra sal- ter kan finna användning t.ex. vid framställning av föreningar med den allmänna formeln I och fysiologiskt godtagbara salter därav. _ Föredragna föreningar enligt uppfinningen omfattar de, vari R betecknar en väteatom, isynnerhet de, vari även z beteck- nar en väteatom. Av dessa föredragna föreningar föredrages i synnerhet de, vari X betecknar en väte- eller kloratom eller en metylgrupp och Y betecknar en väteatom eller en metylgrupp.

Speciellt föredragna föreningar enligt uppfinningen är l följande: 8-klor-4H-ímidazo-[2,1-c]Y1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra, 8-metyl-4H~imidazo-í2,1-c]f1,4]-bensoxazin~2-karboxylsyra, 7-metyl-4H-imidazo-{2,1-c][1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra, 8-klor-7-metyl-4H-imidazo-f2,1-c1[1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra och salter därav. M- ö Enligt uppfinningen åstadkommes även ett förfarande för framställning av föreningarna med formel I, vilket förfarande _J 78104/04-9 q ,. kännetecknas av att en förening med formel II HÛQC CÛOR II vari X, I och Z har ovan angivna betydelser, och R1 betecknar en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, de/karboxyleras för framställning av en förening med formeln Ia X \\ Y 'Ia Z vari X, Y,_Z och H4 har ovan angivna betydelser, och av att man antinaen isolerar föreningen med formeln Ia eller hydrolyserar denna förening för framställning_av en förening med formeln Ib Ib vari X, Y och Z har ovan angivna betydelser, och av att man där- efter isolerar föreningen med formeln Ib eller förestrar denna förening eller ett funktionellt derivat därav med en förening med formeln III ' ; HO - R4 III vari,R¶ har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav, för framställning av en förening med formeln Ia och, om så önskas, försalta de så erhållna föreningarna med formlerna Ia el- ler Ib. ' Under föredragna betingelser: utföres dekarboxyleringen företrädesvis genom värmning av före- ningen med formeln II, kan hydrolysen t.ex. utföras i närvaro av en vattnnlösning avJen 7810404-9 bas såsom natriumhydroxid eller i närvaro av en vattenlösning av en syra såsom saltsyra, förestrin¶en_sker företrädesvis i närvaro av ett vattenfritt or- ganiskt lösningsmedel såsom t.ex. diklormetan. När syran omsät- tes med alkoholen med formeln III föreligger normalt ett aktive- ringsmedel, tex. dicyklohezqyllzarbodiimid.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan, om så önskas, omvandlas till motsvarande syraadditionssalter genom omsättning med en syra. Föreningar med den allmänna formeln I, vari B be- tecknar en väteatom, kan, om så önskas, omvandlas till salter med metaller eller kvävehaltiga baser genom omsättning med en lämplig oorganisk ellr organisk bas.

« Föreningarna med formeln II kan framställas med ett förfaran- de, som kännetecknas av att en förening med formeln IX _ NH2 Y OH Z IX vari X, Y och Z har ovan angivna betydelser, omsättes med ett di- -läﬁre-alkyl-acetylendikarboxylat för framställning av en före- ning med formeln IV.

H 00031 I X IT ff Y , O, “ Iv Z vari X, Y, Z och H1 har ovan angivna betydelser, varefter denna förening omsättes med en organisk nitrít för framställning av en förening med formeln V QH N šåcøokq V Z _ vari X» Y Z och R1 har ovan angivna betydelser, och av att denna i 1 förening hydreras för framställning av en förening med formelnJIV 7810404-9 H mm t l 2 I X x i N / coon, Y O 0 - VI vari X, Y, Z och R4 har ovan angivna betydelser, ooh av att denna förening behandlas med en förening med formeln VII I Hal-CO-OH2-Hal 'VII vari Hal betecknar en klorq brom- eller jodatom, för framställ- ning av förening med formeln VIII ' A NH-CO-CH2~Hal x I V | \ Y/ VIII z vari X, Y, Z, R1 och Hal har ovan angivna betydelser, och av att denna förening först behandlas med en bas och därefter med en syra för framställning av föreningen med formeln II.

Under föredragna betingelser: utföres omsättningen av föreningen med formeln IX med det di- -lägre-acetylendikarboxylatet företrädesvis vid moderat förhöjda temperaturer och företrädesvis i närvaro av ett lösningsmedel så- som etanol, är den organiska nitriten företrädesvis amylnitrit, och reaktio- nen utföres företrädesvis i närvaro av isättika och triklorättik- syra såsom lösningsmedel, hydreringen av föreningen med formeln V utföres företrädesvis med väte i närvaro av en ädelmetallkatalysator, t.ex. platinaoxid, omsättningen av föreningen med formeln VI med föreningen med for- meln VI utföres företrädesvis i närnvaro av dimetylformamid såsom lösningsmedel , , vid omsättningen av föreningen med formeln VIII med en bas och därefter med en syra inkluderar lämpliga baser svaga baser såsom t.ex. alkalimetallkarbonater, t.ex. natriumkarbonat och lämpliga syror inkluderar t.ex. starka syror såsom saltsyra.

Såsom nämnts ovan har föreningarna med den allmänna formeln I och salter därav intressant farmakologisk aktivitet. De före- 7810404-9 6 ningar, som har undersökts, har en anmärkningsvärd anti-allergisk aktivitet. Sådana föreningar är följaktligen användbara vid be- handling av allergiska rubbningar såsom astma och bronkialastma av allergiskt ursprung.

Följande föreningar undersöktes t.ex. med avseende på den farmakologiska aktiviteten: _ 8-klor-4H-imidazo-f2,1-c](1,4]-bensoxazin-2-metylkarboxylat = A 8-metyl-4H-imidazo~[2,1-c][1,4]-bensoxazin-2-metylkarboxylat = D s-klor-ma-imidazo-r2,1-c]y1,43-benaoxazin-2-karboxylsyra = c 7-metyl-4H-imidazo-{2,1-c][1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra = D 8-klor-7-metyl-#H-imidazo-Ä2,1-c][1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyraäE 6-metoxi-4H-imidazo-Å2,1-c][1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra = F A8-metyl-QH-imidazo-[2,1-c][1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra = G.

Farmakologisk aktivitet.

Passiv kutanßnafylaxi (ICA) hos råttor: Kutan anafylaxi kan induceras på råtta genom intradermal GD) sensibilisering med antiserum följt, tre dagar senare, av ' systemretning med antigen. Evans blåfärg injicerad med antigenet användes som en markör för att bestämma svårighetsgraden av det lokala svaret. Anti-allergiska läkemedel inhiberar denna reaktion.

Denna metod har beskrivits av Ovary (1962) i "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 558-567 utgivare Ed. Brown, Pergamon Press.

Djur: (Råttor av hankön med en vikt av 180-220 g användes i grup- per om sju djur. _ Framställning av antigen (eller sensibiliseríng) (alum- utfäiit äggaibumin). 1. 120 g Al(0H)5-gel tvättades i 140 ml koksalt (användning av en kvarn, mortel eller mixer underlättar blandning). 4 2. Centrifugering skedde vid 5000 v.p.m. under ca 10 minuter.

. Fällningen återsuspenderades med 500 ml pulverformig ägg- albumin (4,5 mg/ml) i koksalt och fick stå 50 minuter. 4. Centrifugering skedde vid 5000 v.p.m. under 10 minuter. ~ . Den våta fällningen vägdes, och till varje gram sattes 1 ml koksalt. Därefter lagrades i kylskåp. (Mängden var till- räcklig för 60 råttor och för ett sensibiliseringsprogram på dagar). I Beredning av antiserum (dvs. anti-äggalbumin). I 1. 1 ml av det alum-utfällda äggalbuminet injicerades sub- 7 7810404-9 kutant till råttor med en vikt av 180-200 g på dagarna 0, 2 och 4. 2. Blod togs ut från rätterna på den fjortonde dagen antingen genom kardiakpunktur eller via aorta abdominalis dorsalis.

. Lika mängder serum från varje djur slogs samman och blanda- des grundligt. _ 4.' Prover om 2 ml lagrades vid -°0°C i plaströr.

Serumutspädning för PGA.

' Antiserumet för sensibilisering späddes så att en ID-injek- tion om 0,4 ml till varje kontrolldjur ger en medelbedömning av en enda fläck på mellan 2,0-5,5 med användning av ett skalsystem med fem punkter. (O, 1, 2, 5, 4).

Metod.

(AJ Sensibilisering: Råttor sövdes med Nembutal (40-60 mg/kg i.p.) och sensibiliserades därefter med fyra ID-injektioner (0,1 ml varderaï på rakade ryggar. Djuren lämnades därefter under 5 dagar för att utveckla sensibilisering.

(Bl Retning: De sensibiliserade råttorna sövdes och retades oralt eller intravenöst via den ytliga penisvenen med 1 ml av en antigen/Evans-blà-biandning (1 m1 äggalbuminpuiver i 0,5 m1 kok- salt plus 0,5 ml 1 %~ig Evans blått). Injektionerna pàskyndades med användning av en automatisk 1 ml självfyllande glasspruta.

De "retade" ráttorna dödades efter 50 minuter (vanligen genom av- slitning av ryggmärgen) och skinnet på ryggytan avlägsnades.

Graden av'blåfärgning och yta, proportionellt mot den anafylak- tiska reaktionen bestämmes med ett poä gsystem med fem punkter.

Beräkningar. 1. Totalt antal poäng för blåfärgade ställen 1; 2, 5 och 4 =X. 2.» Medelvärde för X för varje grupp = É . X.t = X för testgruppen X.c = X för kontrollgruppen 4. Precenmeii innibering = X-----° ' xt X -T-“OO C .

. ED5O=dos av läkemedel som ger 50 % inhibering ED5O-värden för undersökta föreningar i testet med passiv kutan anafylaxi (hos råttor): 78101404-9 8 . EDEO _Fórening . mg/kg I.V. mg/kg P.O.

A " 2979 B - 1,46 C 0,42 0,15 D 0,59 4.0 E 0.75 - F * 5127 ” G» 0,35 0,5? Enligt uppfinningen åstadkommas även farmaceutiska komposi- tioner innehâllande såsom aktiv beståndsdel minst en av förening- arna med formeln I, definierad enligt ovan, eller fysiologiskt g godtagbara salter därav tillsammans med en farmaceutisk bärarev eller utdrivningsmedel. e V' För farmaceutisk administrering kan föreningarna med den allmänna formeln I och fysiologiskt godtagbara salter därav inkor- poreras i de vanliga farmaceutiska beredningarna i antingen fast form eller flytande form, valfritt i kombination med andra aktiva ingredienser. A l » Kompositionerna kan t.ex. föreligga i en form, lämpliga för oral, rektal eller parenteral_(ink1uderande topisk) administrering.

Föredragna~former inkluderar t.ex. tabletter, överdragna tabletter, kapslar, granulat, suppositorier, sirapar, aerosoler, krämer, pul- ver och lösningar t.ex. för injektion.

Den aktiva ingrediensen kan inkorporeras i utdrygningsmedel, som vanligen användes i farmaoeutiska kompositioner såsom t.ex. talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakao- smör, vehiklar vattenhaltiga eller ej, fettsubstanser av animalt _eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat, glykoler, olika våt-, disperger- eller emulgermedel och/eller konserveringsmedel. ^ïFöreträdesvis kan kompositionerna formuleras i enhetsdoser, varvid varje enhet är anpassad att ge en bestämd dos av en aktiv ingre- diens. Lämpliga enhetsdoser för vuxna innehåller 0,5-100, företrä- desvis 2~5O mg aktiv ingrediens. Den dagliga_orala dosen, som kan varieras beroende på den använda föreningen, den behandlade indi- viden och förevarande åkomma-kan t.ex. vara 0,5-100 mg per dag för vuxna.li i I' I” _Uppfinningen avser även nya industriella produkter, nämli- 9~ 7810404-9 gen föreningarna med formeln II HOOQ COORq X Njyn Y 0» Z II vari X, Y,“Z och R4 har ovan angivna betydelser.

Följande icke begränsande exempel avser att belysa före- liggande uppfinning. ' Exemgel 1 8-klor-4H-imidazo-[2,1-c][1,4]-benaoxazin-2-metylkarboxylat.

A) 6-klor-2-oxo-ZH-1,44bensoxazin-A?<4H)“-metylacetat. 2-amino-44klorfenol (25 g, 0,175 mol) upplöstes i varm absolut etanol (400 ml) och dimetyl-acetylendikarboxylat (29 g, 0,204 mol) tillsattes. Den erhållna blandningen värmdes under en halv timme och kyldes därefter i ett isbad under 2 timmar. Den så erhållna produkten filtrerades av, tvättades med eter och torkades slutligen under vakuum (över P2O5). Utbyte 59,7 g (90 %), smält- punkt 169-170°c (gulaktiga nålar). 1.R.;(Kßr-p1aet6r)= 1225, 1292, 1612, 165e, 1662 een 1766 em'“.

Analys: C11 H8 N04 CL = 255,6 c % H % N % cl % Beräknat: 52,09 5,18 5,52 15,98 V runner; 51,92 5,20 5,57 15,91 B) 6~klor-a-oximino-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-5~metylacetat. 6-klor-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-A?(4H)“-metylacetat, fram- ställt i steg A (59,2 g, 0,155 mol) sufspenderades i isättika (350 ml) och triklorättiksyra (6,5 g, 0,0586 mol) samt amylnitrit (19,5 g, 0,167 mol) tillsattes. Den erhållna blandningen blev _varm, och allt utgångsmaterial upplöstes. Den erhållna lösningen lämnades att stå vid rumstemperatur under 1 timme och kyldes i is- bad under 2 timmar. Den så erhållna produkten filtrerades av och _ tvättades med eter, tills filtratet var färglöst. Den erhållna produkten torkade slutligen under vakuum (över PQO5). Utbyte 55,7 g (81 %), smältpunkt 176-17700 (blekgula nàlarï.

Analys: C11H7 N2 05 Cl = 2&2,6 7s,1o4d4-9 10 8% He N94, cies 46,74 2,50 9,94 42,54 f Funnet= 48,91 2,58 9,82 12,58 = 0)' a;amino-6-klor¿2-oxo-2H-4,4-bensoxazin-A?(4H)a-metylacetat. 6-klor-a~oximino~2-oxo-2H-4,44bensoxazin-Bëmetylacetatet, framställt i steg B (54,7 g, 0,422 mol) suspenderades i THF (400 mi, torkat över KoH~tab1etter), och piatinaoxia (0,5 gä tillsat- tes. 'Den.erhållna blandningen hydrerades vid upp till 4 atmosfä- rers tryck: Upptaget av vätgas var snabbt och avtog kontinuer- A ligt efterfoa 4,5 timme. Den så erhållna mörkröda lösningen fil- trerades genom celite, varefter filterkakan tvättades ordentligt Beräknat: med kloroform. Filtratet indunstades till torrhet, och den resul- terande produkten finfördelades i etanol/eter. Den så erhållna röda kristallina produkten filtrerades av och tvättades med eta- nol/eter innan den slutligen torkades under vakuun över PQOS.

Utbyte 25,8 g (80 9,9). smältpunitt 2o5-2o8°c (röda nålar).

I.R. (KBr-p1attor): 4274, 4622, 4700, 4726, 5555 och 5475 cm'q.

Analys: _C41 H9 N2 04 Gl = 268,6 * \ G % H % N 9:5 Cl 913 Beräknat; 49,18 5,58 10,45 15,2o mmet; 49,01 5,59 10,58 15,41 D) 2-kloracetamido-2-(6-klor-2-oxo-2H-4,4-bensoxazin-5-yl)- -metylacetat. 2 a-amino-6~klor-2-oxo~2H-4,4-bensoxazin-4?<4H)m-metylacetat, framställt i steg C (9,45 g, 55 mmol) suspenderadee i DNF (200 ml) ochvkloracetylklorid (5 g, 45 mmol) tillsattes. Utgàngsmateria- let löstee efter omrörning och efter 4 timme upparbetades reak- tíoneblandningen på vanligt sätt med vatten/etylacetat. De före- nade etylacetatskikten torkades, viltrerades och_indunstades.

Den så erhållna produkten finfördelades i eter. Den erhållna pro- dukten filtrerades av, tvättades med eter och torkades under va- kuum över P205. Utbyte 40,8 5 (89 %), smältpunkt 470-47500 (gula nålar).

I.R. (KBr-plattor): 4220, 4280, 4602, 4680, 4750, 4767 och 5250 cm'q; 4 ' - Analys; 0,5 :Ljonà 05 012 = 545,1 0% H96 N36 01% 45,24 2,92 8,42 20,55 ü5,46 2,94 8,07 20,5? Beräknat: Funnet: M 7810404-9 E)“t4H-8-klor-2-metoxikarbonylimidazoé{2,1-c][1,4]-bensoxazin- -1 ~karbøzqylsyra . A I 2-kloracetamido-2-(6-klor-2-oxe-2H-1,4-beneoxazin-5-ylöf metylacetatet, framställt enligt steg D (8,0 g, 25 mmol) suspen- derades i etanol/vatten (100 ml/500 ml), och natriumkarbonat (12 g, 0,115 moi) tillsattes. Den erhållna blandningen vännaes på ett _ vattenbad,ïti1ls en klar gul lösning erhölls. Koncentrerad salt-0 syra droppedes därefter sàkta under ømrörning in i den varma lös- ningen, tills ett pH-vände av 2-5 erhölls. Föreningen kristnili- serade ut och efter kylning filtrerades den av, tvättades väl med vatten ocn torkades slutligen under vakuum under P2O5. Utbyte ,27 g (vuiﬁb, nnälnpnnkt 256-25e°c (aeknrbonylennn, nada nålar).

I.R. (KBr-plattor): 1160, 1500, 1499» 1750, 2500 och 5600 cm-1.

Analys: 0,5 H9 Nä 05 01 = 508,7 ” ' C % H % N % Cl Beräknat: 50,58 2,94 9,07 11,48 Funhet: 50,29 2,91 0,02 11,48 FY Béklor-4H-imidazo-(2,1-c][1,4]-bensoxazin-2-metylkarboxylat.0 4H-8-klor~2-metoxikarbonyl-imidazo-[2,1-c]F1,4]-bensoxazin- -1-kárboxylsyran, framställd enligt steg E (5,4 g, 17,5 mmol) em- rördes i Dowtherm A (50 ml) på ett oljebad. Den erhållna lösning- en bubblade kraftigt, när oljebadet antog en temperatur av 185- 19500. När bubblingen upphört, kyldes lösningen och späddes med eter. Produkten kristalliserade ut'och filtrerades av, tvättades väl med eter och torkades under vakuum över PQO5. Utbyte 4,40 g (95 %0, smältpunkn 259-24o°c (bnnvitn nålar).

Iiﬁ. (Ken-p1neten)= 1222, 1258, 1750 nen 5155 en"“.

Ann1yn= 0,2 H9 N2 05 01 = 264,7 c % H % N % 01 % Beräknat: 54,46 5,45 10,58 15,59 Funnet: 54,47 5,48 10,52 15,45 Exemgel 2 ' i I 7-metyl~4H-imidazo-(2,1-c]{1,4]-bensoxazin~2-metylkarboxylat.

Steg A 7~metyl-2~oxo-2H-1,4-bensoxazin-A?(4H)a-metylacetat.

På samma sätt som i steg A enligt exempel 1 men med använd- äng av 2-aminø-5-metyl-fenol såsom utgångsmaterial erhålles 7-me- tyl-2-oxof2H-1,4-bensoxazin-4?(4H)a-metylacetat, smältpunkt 175- 17e°c. ' i av 1e9-*119o°o. 7810404-9 “2 Steg B 74metyl-a-oximino-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-5~metyl- acetat.

»Pâ samma sätt som i steg B i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i föregående steg, erhålles ?~metyl- -a-oximíno-2-øxo~2H-1,4-bensoxazin-5-metylacetat med en smältpunkt Steg C d-amino-7-metyl-2-oxo-2H-1,4-bonsoxezin¥A?(4H)a-metylf aoetat. i ~ '_ På samma sätt som i steg C i exempel 4 men med användning av den prodnkt, som erhölls i föregående steg, erhålles a-aminoë -7-metyl-2-oxo-2H-1,4-hensoxazin-A?(4H)a-metylacetat med en smält- puxucﬁ av 140- 141%. I H , Steg D Eekloracetamide-2-(7-metyl-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-š- -yl)-metylacetat.

På samma sätt som i steg D i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles 2-klor-aoetamido-2-(7~metyl-2~oxo-2H-1,4-bensoxazin-5-yl)~metyl- acetat med en smältpunkt av-472-47500. steg; E *LLH-f/-metyl-a-metoxikarbonylimieazo--{12Ji-c1§1AJ-bens- oxazin-1-kárboxylsyra. ~ ' På samma sätt som i steg E i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles LH- -7-metyl-2-metoxikarbonylimidazo-F2,1-c]í1,4]-bensoxazin-1-karbé oxylsyra med en smältpunkt av 176-177°C. .

Steg F 7-metyl-4H-imidazo-f2,1-c](1,4]-bensoxazin-2~metyl- karboxylat.

På samma sätt som i steg F i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles 7-metyl-4H-imidazo-(2,1-c][1,4]-bensoxazin-2-karboxylat med en smältpmnct av 1eo-1s1°c.

Ls. om* (mr-plattor) 1265, 15sø, 1714 och 511m.

Analys: C15 H42 N2 05 = 244,3 c % H % N % Beräknat: 65,95 4,95 11,47 _ Funnet: 65,95 4,95 11,47 Exemgel 2 8~k1or~7-metyl-4H-imidazo-§2,4~c][1,4]-bensoxazín-2~metylkarboxy- 1st. - 1_ - ._ Steg A wöëklor-Sëmetyl-2-oxo-2H-1,4~bensoxezin- acetat.

Aawnhﬂqlletàjlnef' 7810404-9 .

*På samma sätt som i steg.A i exempel 1 men med användning av 2-amino-ëéklor-5-metylfenol såsom utgångsmaterial erhålles 6-klor-5-metyl-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-A?(4H)a-metylacetat med en emälfpenkr ev 195-19e°c. _ Steg B 6-klor-5-metyl-d-oximino-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-5-me- tylacetat. f ' På samma sätt som i steg B i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles 6-klor-5-metyl~a~oximino-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-Bëmetylacetat med en emältpunkt ev 190-191°c.' Steg C a-amino~6-klor~5-metyl-2-oxo-2H~¶,4-bensoxazinf -metylacetat. _ _ På samma sätt som i steg C i exempel 4 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles a-amino-6-klor-5-metyl-2-oxo-EH-1,4~bensoxazin-4?(4H)a tat med en smältpunkt av 165-165°C. steg D *2-klereeeeemiae-2-(e-kler-5-metyl-2-exe-2H-4,4-bene; oxazin-5-yl)-metylaoetat.

I På samma sätt som i steg D i exempel 1 men med användning ¿5(4ﬂ§e_ -metylaoe~ av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles 2-kloracetamido-2-(6-klor-5-metyl-2-oxo-EH-1,4-bensoxazin-5-y1)- -metyleeetet med en emäiepunkt ev 1e4-1ee°o.

Steg E 4H-8-klor-7-metyl-2-metoxikarbonylimidazo~{2,1-c]F1,4]- -bensoxazin-¶-karboxylsyra. _ På samma sätt som i steg E i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles MH-8-klor47-metyl-2-metoxikarbonylimidazo-[2,1-cïfﬂ,4]4bensoxazin- -1-kafbexyleyre med en emältpunkt ev 240-244°c.

Steg F f8~klor~?~metyl-4H-imidazo-f2,1-o]{1,4]-bensoxazin-2- -metylkarboxylat. ' - Pa samma sätt som i steg F i exempel 4 med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles Sæklor- -7-metyl-4H-imidazo-få,1-o][1,4]-bensoxazin-2-metylkarboxylat med en emälepenkt ev 242-24e°o.

I;e. em'“'(KBr-pieeter) veo, 4281, 4560, 1721 een 5155.

Analys; Q13 H11 Na 05 01 = 278,7 » c % H % N % cl % Beräknat; 56,05 5,98 10,05 12;72 Funnet: 55,54 5,99 40,07 12,7? 17810404 9 14 " 2-amino-4-klor-5-metylfenolen, som användes i steg A, framställdes genom katalytisk hydrering av 4-klor-5-metyl-2- ev -nitrofenol. ” ExemQel_& 6-metoxi-ÄH-imidazo~[2,4-c][1,4]-bensoxaàin-2-metvlkarboxylat.

Steg A 8-metoxi~2-oxo~2H-4,4-bensoxazin-n?(“H'a-metylacetat.

« På samma sätt som i steg A i exempel 1 men med användning av 2-amino-6-metoxi-fenol såsom utgångsmaterial erhålles 8-metoxi- -zfoxo-1,4¿bensoxazin-A?(4H)a 19v~1e9°c. ' Steg B 8-metoxi-a-oximino-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-5-metylf acetat. “ ” -metylacetat med en smältpunkt av På samma sätt som i steg B i exempel 1 men med användning av den produkt som erhölls i det föregående steget, erhålles 8-metoxi-a-oximino~2~oxo-2H-1,4-bensoxazin-5-metylacetat med en emälvpumet ev we-fa 7e°c.

Steg C 1a-amino-8-metoxi-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin- tylacetate På samma sätt som i steg C i exempel 4 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles a-amino-8-metoxi-2-oxo-2H-4,4-bensoxazin-¿5(qH>a en emäitpenkt ev 1e2-1e4°c.

Steg D~ 2-kloracetamido-2-(8-metoxi-2-oxo-ZH-4,4-bensoxazin-5- -yl)-metylacetat.

Pâ samma sätt som i steg D i exempel 4 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, framställes 2-kloracetamido-2-(8-metoxi-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-5-ylï-metyl- eeeeee med en emältpunzet ev 1522-15190.

Steg E_ 6-metoxi-2-metoxikarbonylimidazo-í2,4-c1ï1,4]-bens- oxazin-1-karboxylsyra. I På samma sätt som i steg E i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, erhålles 6-metoxi-2-metoxikarbonylimidazo-T2,4-c]T1,41-bensoxazin-14karb- oxylsyra med en smältpunkt av 16?-46800. _ Steg F 6-metoxi-4H-imidazo-F2,1-c](4,41-bensoxazin-2-metyl- karboxylat, l > På samma sätt som i steg F i exempel 4 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, framställes 6-metoxi-4H-imidazo-P2,1-c1§1,41-bensoxazin-2-metylkarboxylat med en emäitpunlee av 4s8-19o°c. "J ¿§(4H)d_me; emetylacetat med 7810404-9 I.R. em"4 (KBr-plattor) 770, 1217, 1499, 1541, 1704 och 5140.

Analys: 0,5 H¿2 N2 04 = 260,5 . C % H % N % _ Beräknat: 60,00 4,65 10,76 Funnee= 59,97 4,67 10,79 2-amino-6-metoxifenolen, använd i steg A, framställdes 7genomlkatalytisk hydrering av 6-metoxi-2-nitrofenol.

Exemgel 5 - . e , _ 8-metyl-4H-ímidazo-I2,1-c]{1,4]-bensoxazin-2-metylkarboxylat._ Steg A 6-metyl~2-oxn-EH-1,4-bensoxazin-n?(4H>a~metylacetat.

¿VPá samma sätt som i steg A i exempel 1 menfmed användning av 2-amino-A-metylfenol såsom utgångsmaterial erhålles 6-metyl-2- -oxo-2H-1,4-bensoxazin-A?(4H)a-metylacetat med en smältpunkt av 1u4-142°c.

Steg B 6-metyl-a-oximino-2-oxo-EH-1,4-bensoxazin-5-mety1ace- tat. , ' ¿ Pâ samma sätt som i steg B i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, framställes 6-metyl-a-oximino-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-5-metylacetat med en smältﬁunke av 476-177°c.

Steg C a-amino~6-metyl-2-oxo-2H-1,44bensoxazin-¿?(4H)a-metyl- acetat.

På samma sätt som i steg C i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, framställes a-maino~6-metyl-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-A?(4H)“-metylacetat med en smältpunke av 145-14e°c. ~ Steg D_\2-kloracetamido~2-(6-metyl-2-oxo~2H-1,4-bensoxazin-5- -yl){metylacetat. \^ 1 0 På samma sätt som i steg D i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, framställes 2-klor~acetamido-2-(6-metyl-2-oxo-2H-1,4-bensoxazin-5-yl)-metyl- acetat med en smältpunkt av 160-16500.

Steg E HH-8~metyl+2-metoxikarbonylimidazo-å2,1-c](1,4]~bens- axazin-1~karboxylsyra.

På samma sätt som i steg E i exempel 1 men med användning av den produkt, som erhölls i det föregående steget, framställes 4H-8-metyl-2-metoxikarbonylimidazo-É2,1-c]ï1,4]-bensoxazin-1- -karboxylsyra med en smältpunkt av 178-17900.

-J 7810404-9 16 Steg F Sëmetyl-ÄH-imidazo-[2,1¥c]F1,4]-bensoxazín-2-metyl- karboxylat. 4H~8-metyl-2-metoxikarbonyl-imídazo-§2,1-c]F1,4]-bensoxa- zin-1-marboxylsyran, framställd i det föregående steget, omrördes_ i en kärl i ett oljebad vid QOO-21000. Efter det att bubblingen upphört kyldes kärlet och kloroform tillsattes. Kloroformlösning- den kromatograferades därefter på en silikakolonn, och de fraktio- ner, som innehöll produkten, samlades upp, förenades och induns- tades. Finfördelning i eter gav en produkt i form av färglösa nålar i ett utbyte av 4,65 g (86 %) och med en smältpunkt av 195-197°c. 1.12. mf' (rena-plattor) 1206, 1260, 1709 een 5155.

Analys: C45 H42 Nä 05 = 244,5 C % H % N % » Beräknat: 65,95 4,95 11,47 Funnet: 65,88 5,00 11,45 Exemgel 6 8-klor-4H-imidazo-[2,1-c][1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra. 8-klor-4H-imidazo-¶2,1-c]f1,4]-bensoxazin-2~metylkarboxyla- tet, framställt enligt exempel 1, suspenderades i etanol (50 ml) och en lösning av natriumhydroxid (1,15 g, 29 mmol) i vatten (50 ml) tillsattes. Den erhållna blandningen värmdes därefter på ett ångbad, tills en klar lösning erhölls, och tunnskiktskromatografi angav att ingen utgångsester fanns kvar. Lösningen filtrerades, och filtratet surgjordes, medan det fortfarande var varmt, till pH 2-5 med koncentrerad saltsyra. Efter kylning kristalliserade syran ut och uppsamlades, tvättades med vatten och torkades över 1 r2o5 under varuum. Utbyte 5,20 g (97 %), emältpunkt 27e~27a°c (färglösa nålar). , I.R. cm_1 (KBr-plattor) 1260 1509, 1565, 1700, 2100-5500 och 5155.

Analys: G41 H7 N2 05 Cl = 250,6. 0% H95 N96 01% Beräknat; 52,71 2,82 11,18 14,14 Fnnnet: 52,62 2,84 11,12 14,20 Pâ samma sätt som i exempel 6 framställdes följande före- ningar. 0 Eå§E22l_Z _;¿ , , _., r ?~metyl-4H-imidazo-[2,1-c][1,4¶-bensoxazin-2-karboxylsyra.

V Utgående från 7~metyl-4H-imidazo~[2,1-c1[1,4]~bensoxazin-2- metylkarboxylat med en smältpunkt av 278-27900. ,, 7s1o4o4-9 1.2. en'1 Kßn-plattor) 115041260, 1550, 1750, 21o0;5600 een 5145.

Analys: C12 H10 N2 05 = 250,2 C % H % N % Beräknat: 62,61 4,56 12,17 funnet; 62,42 4,59 12,15 Exemgel 8 8-klor-7-metyl-4H-imidazo-[2,1-G]{1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra.

Utgående från 8-klor-7-metyl-4H-ímidazo-{2,1-c](1,4]-bens- enazin-2-netylkenbenylet. smp.= 265-266°0. 1 1 I.R. cm-4 (KBr-plattor) 1280, 1519,_1566, 1691, 2500-5600 och 5145.

Analys: 0,229 N2 05 cl = 264,7. 0 % H % N % cl % Beräknat: 54,06 5,45 10,56 15,59 Fnnnet= 54,55 5,57 10,56 15,10 Exemgel 9 6-metbxi-4H~imidazo-(2,1-c]f1,4]-bensoxazin-Békarboxylsyra.

Utgående från 6-met0xi~4H-imida:m~[R,1-c}f1,H]-b0ns0ïuzLn~ -2-metylkaïboxylat.. Smp.: 2?5,7OC. ' 1.2. nn“1 (xßn-pletten) 1217, 1250, 1276, 1695, 2100-5200 een 3155- Analys: C H C % H % N ß Benaknet=' 56,54 0,09 11,56 Fnnnet= 56,24 4,17 11,56 Exemgel 10 8-metyl-4H-imidazo-[2,1-c]f1,4]~bensoxazin-2-karboxylsyra. eUtgående från 8-metyl-4H-imidazo-f2,1-c][1,4]-bensoxazin- -2-netylkenbenylet. snn.= 261-2s5°c. 1 1 ' I.R. Om-1 (KBr~pl&tÉ0r) 1192, 1249, 1719, 2100-5600 Och §160.

Analys; 0,2 H10 N2 05 = 250,2 0 % H % N % Beräknat; 62,61 4,5s_ 12,17 _ Funnet= 62,26 4,60 12,07 Exemgel 11 V A: Tabletter fnenetällaee innehållande 8-mèty1~4H-imidazo-F2,1-c]f1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra 5 mg Uﬁdrygningsmedel-laktos, talk, stärkelse, magnesiumstiarat q.e. npp till 1 tablett ' 100 än. 12 7s1o4o4-9 18 Exemgel 12 En aerosolfördelande anordning, som ger en bestämd uppmätt dos packades med följande ingredienser per dos: 8-metyl-4H-ímidazo-f2,4-c]F1,41-bensoxazin-2-karboxylsyra 5 mg emulgermedel 7 _ 0,15 mg Framdrivníngsmedel q.s. upp till , 50 mg.

Claims

7810404-9l 19 d Patentkrav

1. Föreningar, k ä n n e t e c kln a d e av att de har den all- männa førmeln I cooR n i /:( i N /N I *_ v gïr/ l Z I vari É betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolato- mer, X betecknar en väte- eller haløgenatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, Y betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, och Z betecknar en väteatom eller en alkoxi- grupp innehållande 1-5 kølatomer, med det förbehållet att minst en och inte fler än tvâ av X, Y och Z betecknar en väteatom, och salter därav med syror eller baser.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att X betecknar en kloratom eller en metylgrupp.

3. Föreningar enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d e av att Y betecknar en metylgrupp.

4. Föreningar enligt ett eller flera av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n_a d e av att Z betecknar en metoxigrupp.

5. S. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att_ R betecknar en väteatom. l

6. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att Z betecknar en väteatom.

7. Föreningar enligt krav 1,. k ä n n e t e'c k n a d e av att X betecknar en väte- eller kloratom eller en metylgrupp, Y betecknar en väteatom eller en metylgrupp.

8. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c_k n a d e av att de har följande namn: 7810404-9 ,2o 8-klor-4H-imidazo-(2,1-q7[ï,17-bensoxazin-2-karboxylsyra, 8-metyl-4H-imidazo-12,1-d][j,4]~bensoxazin-2-karbøxylsyra, 7-metyl-4H-imidazo-[2,1-ç7[1,4]-bensoxazin-2-karboxylsyra, 8-klor-7-metyl-4H-imidazo-[2,1-q][ï,4]-bensoxazin-2-karboxyleyra, och salter därav.

9. Sätt att framställa föreningar med den allmänna formeln I enligt krav 1, X f=< N I OT COOR Z vari R betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolato- mer, X betecknar en väte- eller halogenatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, Y betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, och Z betecknar en väteatom eller en alkoxi- grupp innehållande 1-5 kolatomer, med det förbehållet att minst en och inte fler än två av X, Y och Z betecknar en väteatom, och salter därav med syror eller baser, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln II HÖOC :\/COOR,| 23/ \- \.Q 11 17 LI vari X, Y och Z har de Vovan ;angivna betydelserna, och R1 betecknar en alkylgrupp med 1-S kolatomer, dekarbøxyleras för framställning av en förening med formel Ia cïao 41,. ”K __ i OT ' 1.2 » 7810404-9i 21 vari X, Y och Z har de [ovan _ angivna betydelserna, och R1 betecknar en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, och av att man an- tingen isolerar föreningen med formeln Ia eller hydrolyserar denna-förening för framställning av en förening med formeln Ib H _ Ja. “ 1 J Z vari X, Y och Z har ovan angivna betydelser, och av att man där- efter antingen isolerar föreningen med formeln Ib eller förest- rar denna förening eller ett funktionellt derivat därav med en förening med formeln III HO - R III 1 vari R1.har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav för framställning av en förening med formeln Ia och, om så önskas försaltas de så erhållna föreningarna med formlerna Ia eller Ib.

10. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv beståndsdel innehåller minst en av förening- arna med formeln I COOR X N:r7N' I y:1:;:1:0 Z vari R betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolato- mer, X betecknar en väte- eller halogenatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, Y betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, och Z betecknar en väteatom eller en alkoxi- grupp innehållande 1-5 kolatomer, med det förbehållet att minst en och inte fler än tvâ av X, Y och Z betecknar en väteatom, 7810404-9 N ' 22 enligt krav 1 eller ett fysiologiskt godtagbart šalt åärav till- sammans med en farmaceutisk bärare eller ett utdrygningsmedel.

11. Kompositioner enligt krav 10, k ä n n e t e9c k n a d e av att den aktiva ingrediensen innefattar en förening enligt ett el- ler flera av krav 5-7.

12. Kompositioner enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a d e av att den aktiva ingrediensen innefattar en förening enligt krav 8.