NO142221B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibakterielt virksomme piperazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibakterielt virksomme piperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142221B NO142221B NO740349A NO740349A NO142221B NO 142221 B NO142221 B NO 142221B NO 740349 A NO740349 A NO 740349A NO 740349 A NO740349 A NO 740349A NO 142221 B NO142221 B NO 142221B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- group
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 benzene or toluene Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVRCWGVHAICWOW-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 XVRCWGVHAICWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MJBDQYDFBGUWTN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-8-ethyl-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C=1N=CC2=C(N1)N(C=C(C2=O)C#N)CC MJBDQYDFBGUWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIBMWKWRKIHTC-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCN(C)CC1 ADIBMWKWRKIHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GEDDAQGDMDKEMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-8-ethyl-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=NC=1N1CCN(C(C)=O)CC1 GEDDAQGDMDKEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAFWHKYSCUAGHQ-UHFFFAOYSA-N sodium;hypoiodite Chemical compound [Na+].I[O-] SAFWHKYSCUAGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N tetracyanoethylene Chemical group N#CC(C#N)=C(C#N)C#N NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av visse av de i NP nr. 137.966 beskrevne piperazinderivater og farmasøytiske aksepterbare salter derav som er effektive antibakterielle midler.
Piperazinderivatene som fremstilles har følgende formel
hvor betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe.
Når R-^ betyr lavere alkyl-gruppe så har denne 1 til 4 karbon-
atomer, såsom metyl-, etyl- eller butyl-gruppe. Metyl-gruppen og etyl-gruppen foretrekkes.
Forbindelsene med formel I fremstilles a) ved å hydrolysere en forbindelse, med formel
hvor R* i betyr hydrogen, lavere alkyl eller en acyl-gruppe eller b) ved å oksydere en forbindelse med f ormel
hvor R^har ovenfor angitte betydning, og hvor R"2
betyr en lavere alkanoyl-gruppe,
etterfulgt, når R'^ er acyl, av hydrolyse for å danne en forbindelse med formel
hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe,
eller c)
hvor og R' har de overfer angitte betydninger, og hvor R'" 2 er lavere alkoksykarbonyl, en cyanogruppe eller
en alkanoylgruppe,
eller
d) hvis ønsket, overføres den resulterende forbindelse méd formel (I) i et farmasøytisk aksepterbart salt.
Reaksjonsforløpet skal spesielt beskrives nedenfor.
Prosessforlop fra forbindelse ( IV) til forbindelse ( III), intramolekylar cykliserinq.
Forbindelse (IV) bringes til reaksjon ved oppvarming i et los'-, ningsmiddel i nærvær av en basisk katalysator,som vanligvis anvendes for Dieckmann-reaksjon, f.eks. metallisk natrium eller kalium, natriumhydrid eller natriumetoksyd, hvorved man får én intramolekylar cyklisering av forbindelsen under dannelse av forbindelse (III). Denne reaksjon fåes med bedre resultat hvis man tilsetter en katalytisk mengde av metanol eller etanol eller noen annen lavere alkohol. Aromatiske hydrokarboner, såsom benzen eller toluen, eller etere, såsom dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter er egnet som lbsningsmidler for anvendelse i nærværende reaksjon. Temperaturen er ikke spesielt kritisk, men vanligvis foretrekkes det å an-vende temperaturer i området 60 til 18o°C.
Prosessforlop fra forbindelse ( III) til forbindelse ( II).
Forbindelse (III) og et konvensjonelt dehydrerings-middel,
såsom 2,3-dikloro-5,6-dicyano-l,4-benzokinon(DDQ),, tetrakloro-1,4-benzokinon( kloranil), tetracyanoetylen, palladiiim-karbon (Pd-C , N-bromsuccinimid(NBS), mangandioksyd eller selendioksyd blir oppvarmet en kort tid ved en temperatur i nærheten av koke-punktet til det anvendte losningsmiddelet. Ellers kan forbindelsen (XII) oppvarmes i det ovennevnte losningsmiddelet uten anvendelse av et dehydreringsmiddel. Forbindelsen (III)
kan også oppvarmes direkte til en temperatur over dens smelte-punkt, for derved å danne forbindelsen (II). Et foretrukket Ibsningsmiddel er f.eks. et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen, toluen eller xylen, en eter, såsom dioksan , .eller en alkohol, såsom metanol eller etanol. Oppvarmingstemperafcuren er 60 til 26o°C.
Prosessforlop fra forbindelse ( II') til forbindelse ( I), hydrolyse.
Av forbindelsene (II) blir forbindelsen (II<1>), hvor R£" betyr en cyanogruppe, hydrolysert ved hjelp av en konvensjonell metode for dannelse av forbindelse (I). Denne reaksjon kan utføres ved å oppvarme forbindelsen (II<*>) med en .mineralsyre og deretter helle reaksjonsproduktet inn i vann, eller ved å oppvarme (70 - 120°C) eller varme denne forbindelse i et løsningsmiddel såsom vann, eller en vannholdig, høytkokende eter såsom dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, eller en vannholdig alkohol såsom etanol, pro-panol eller etylenglykol og i nærvær av en organisk syre eller mineralsyre.
Denne reaksjon kan også utføres ved å oppvarme eller varme forbindelsen (II') sammen med vann eller en vannholdig alkolhol i nærvær av en base.
Eksempler på syren er uorganiske syrer såsom klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre eller fosfor-syre, og organiske syrer såsom eddiksyre, oksalsyre eller toluen-sulfonsyre.
Eksempler på baser er alkalimetallhydroksyder, såsom natriumhydroksyd eller bariumhydroksyd, alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat sam natriumacetat.
I forbindelsen hvor R'^ betyr en acyl-gruppe, blir acyl-gruppen hydrolysert i ovennevnte reaksjon og erstattet med et hydrogenatom.
Prosessforlop fra forbindelse ( II") til forbindelse ( I), oksydasjon.
Av forbindelsene med formel (II) kan forbindelser (II"), hvor R2 betyr en lavere alkanoyl-gruppe, oksyderes til forbindelser med formel (I) ved hjelp av en konvensjonell metode. -Denne reaksjon kan utfores ved å opplose eller suspendere forbindelsen (II") i et losningsmiddel, og deretter la et oksydasjonsmiddel innvirke på den erholdte losning eller suspensjon.
Egnete oksydasjonsmidler, som kan anvendes i denne reaksjon,
er f.eks. permanganater, såsom kaliumpermanganat, hypohalogenitt såsom kaliumhypokloritt,natriumhypobromitt eller natriumhypo-joditt og.salpetersyre. Ved denne reaksjonen kan man også an-vende en indirekte oksydasjonsmetode, hvorved en blanding av jod og pyridin forst får virke på forbindelsen, og hvoretter det erholdte produkt behandles med alkali.
Når man lar forbindelsen (II) reagere med brom eller jod i natriumhydroksyd- eller kaliumhydroksyd-losning så er dette det samme som oksydasjon med en hypohalogensyre.
Losningsmidiene °Q reaksjonstemperaturenebor ' velges i henhold til egenskapene til det anvendte oksydasjonsmiddelet. Egnede løsningsmidler er vann, eter såsom dioksan eller 1,2-dimetoksyetanf ketoner såsom aceton, pyridiner såsom pyridin eller pikolin, halogenalkaner såsom kloroform eller tetraklormetan, alkoholer såsom etanol eller t-butanol, eller blandinger av vann med de ovennevnte organiske losningsmidlene. Vanligvis forloper reaksjonen tilfredstillende ved romtemperatur eller under is-kjoling.
Forbindelser (II")/ hvor R'^ betyr en acyl-gruppe, kan oksyderes og deretter hydrolyseres, eller de kan oksyderes under slike betingelser at hydrolyse fåes.
Ved fremstillingen av forbindelse (II) eller (I) fra forbindelse (IV) ved hjelp av ovenstående reaksjonsserier, kan produktet
i hvert enkelt trinn isoleres og deretter bli gjenstand for den etterfolgende reaksjon, men produktet kan også direkte bli gjenstand for den etterfolgende reaksjon uten isolering og ren-sing. Hvis reaksjons-katalysatoren, temperatur, løsningsmiddel etc. velges riktig, kan forbindelse (II) eller (I) fåes i ett trinn fra forbindelsen (IV) eller (III). Disse reaksjoner om--fattes også av fremgangsmåten ifolge nærværende oppfinnelse. Når det imidlertid gjelder en metode som dekker bare slutt-trinnet ved fremstillingen av forbindelse (I) ved hydrolysering av den isolerte forbindelsen (II<1>), så utelates en forbindelse (II1) hvor R' 2 betyr en lavere alkoksykarbonyl^-gruppe.
Utgangsmaterialet med formel (IV) er en ny forbindelse og kan lett erholdes ved oppvarming av forbindelsene (a) og (b) i nærvær av en base som vist nedenfor
hvor R1 ^ og R'.!,' har oven angitte betydning.
Forbindelsene (I) som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan isoleres og renses ved hjelp av vanlige metoder. Forbindelsene (I) kan erholdes som sådanne, som hydrater eller i form av salter beroende på valg av utgangsmaterialer bg reaksjonsbetingelser. Videre kan forbindelsene (I) omdannes til farmasøytisk aksepterbare aminsalter eller karboksylsyre-salter ved behandling med syre eller alkali eller vice versa. Syren kan:være en organisk eller uorganisk syre, og som eksempler kan nevnes saltsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, oksalsyre og metansulfonsyre.
En klinisk dose av forbindelsene (I) avhenger av kroppsvekt,
år og administrasjonsmåte, men ligger vanligvis i området 100 mg-5g/dag, fortrinnsvis 200 mg-3g/dag.
Forbindelsene(I) kan anvendes som legemidler f.eks. i form
av farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelsen i blanding med organiske eller uorganiske, faste eller flytende farmasøytiske hjelpestoffer, som egner seg for oral, parenteral, enteral eller lokal administrasjon..
Forbindelsene (I) og deres salter har utmerkede antibakterielle virkninger;* og anvendes i forskjellige, formuleringer som legemidler og veterinær-medisiner.
De antibakterielle virkningene til de typiske forbindelser ifølge nærværende oppfinnelse vises i tabellene I til IV.
I tabellene II til IV ble ED^o~ og LD^-verdiene beregnet ifølge Behrens-Kaerber-metoden (Arch.Exp.Path.Pharm. 162, 480
(1931).
Forbindelsene med nummerne 1 til 4 i de etterfolgende tabeller er fblgende: Forbindelse nr. 1: 8-etyl-5,8-dihydro-5-okso-2- (-1-piperazinyl) pyrido/2,3-d/pyrimidin -6-karboksylsyre
Forbindelse nr. 2: 8-etyl-2-(4-metyl-1-piperazinyl)-5,8-dihydro 5-oksopyrido/2,3-d7pyrimidin-6-karboksylsyre
Forbindelse nr. 3: 8-ety1-2-(4-etyl-1-piperazinyl)-5,8-dihydro-5-oksopyrido/2,3-d7pyridimin-6-karboksylsyre
Forbindelse nr. 4: 8-ety1-5,8-dihydro-5-okso-2-(1-piperazinyl) pyrido/2,3-d7pyridimin-6-karboksylsyrehydroklorid.
1) In vitro antibakteriell aktivitet
Den minste inhiberende konsentrasjonen (MIC) ble bestemt ved hjelp av den velkjente seriefortynnings-metoden.
Eksperimentelle betingelser:
Substrat: nærings-veske, pH 7,o ( 5 ml/ror>
Kodestoff: 1 dråpe av l/lo 5-fortynning av en nattgammel kulturvæske pr. ror
Inkubasjonstemperatur og inkubasjonstid: 37°C henholdsvis
48 timer.
2) Virkningsfullhet ved in vivo-forsbk mot systemisk infeksjon med Pseudomonas aeruginosa av mus.
Tallverdiene i tabellen viser antallet av overlevende beregnet på hele antallet. o/8 betyr at alle 8 musene dofie. 8/8 betyr at alle musene overlevde. Når det gjelder de ikke-behandlede kontroll-prbvene var forholdet o/8. ForsSksbetingelser:
Organisme: Pseudomonas aeruginosa No. 12
Mus: hanmus ( ddY-S) som veide ca. 2o g
Infeksjon: intraperitoneal infeksjon med 5o til loo (ca. 5 x lo"* celler/mus) av en bakteriell suspensjon i 4% gastrisk mucin
Medisinsk behandling: to ganger ca. 5 minutter og 6 timer etter infeksjonen
Medikament: en alkalisk losning for parenteral administrasjon og en suspensjon i o, 2% CMC for oral administrasjon Observasjonstid: 7 dager
ip: intraperitoneal adminstrasjon
po: oral adminstrasjon
3) Virkningsfullhet ved in vivo-forsok mot systemisk infeksjon med Salmonella typhymurium av mus.
• : , > i 1 1 1 i
Tallverdiene i tabellen viser antallet av overlevende beregnet på hele antallet. 0/8 betyr at alle 8 musene dode. 8/8 betyr at alle musene overlevde. Når det gjelder de ikke-behandlede kontroll-provene var forholdet 0/8.
Forsøksbetingelser:
Organisme: Salmonella typhimurium S-9 Mus: han-mus (ddY-S) som veier ca. 2o g
Infeksjon: Intraperitoneal infeksjon med 5o til loo LD^Q ( ca. lo^ celler/mus) av en bakteriell suspensjon i nærings-substrat
Medisinsk behandling: to ganger daglig i 4 dager regnet fra infeksjons-dagen
Medikament: en alkalisk losning for parenteral administr-sjon og suspensjon i o,2% CMC for oral administrasjon Observasjonstid: 14 dagér
ip: intraperitoneal administrasjon
po: oral adminstrasjon
4) Akutt toksisitet, mus.
Tallverdiene i tabellen viser antallet, overlevende beregnet på det totale antall. 0/6 betyr at alle 6 mus dode, og 6/6 betyr at alle musene overlevde.
Forbindelsen befant seg i alkalisk losning ved intravenos adminstrasjon, og suspensjonen inneholdto, 2% CMC for oral adminstrasjon. For administrasjonen anvendte man han-mus (ddY-S) som veide ca. 2o g. Etter 7 dager ble antallet dode mus notert og LD^-verdien beregnet.
iv: intravenos adminstrasjon
po: oral adminstrasjon»
Oppfinnelsen skal videre illustreres ved hjelp av folgende eksempler.
EKSEMPEL 1
8-etvl-2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 5, 8- dihydro- 5- oksopyrido-[ 2, 3- d]-pyrimidin- 6- karboksylsyre
En blanding inneholdende 3,0 g 8-etyl-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-5,8-dihydro-5-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril, 2 70
ml eddiksyre og 15q ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 90°C i 25 timer. Blandingen ble konsentrert til torrhet'i vakuum. Den resulterende resten ble nøytralisert ved tilsetning av en 5%'ig, vandig opplosning av natriumhydroksyd og ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble, etter torkning, konsentrert for å gi et rått fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2,6 g av produktet, smp. 232 - 233°C.
EKSEMPEL 2
8- etyl- 2- ( 4- etyl- l- piperazinyl)- 5. 8- dihydro- 5- oksopyrido-r2, 3- d] pyrimidin- 6- karboksylsyre
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt
ved anvendelse av 8-etyl-2-(4-etyl-l-piperazinyl)-5,8-dihydro-5-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril. Det ble erholdt produktet, smp. 228 til 230°C.
/
EKSEMPEL 3
8- etyl- 5, 8- dihydro- 5- okso- 2- ( 1- piperazinyl) pyrido- f 2, 3- d]-pyrimidin- 6- karboksylsyre- hydroklorid
En blanding inneholdende 5,0 g 2-(4-acetyl-l-piperazinyl)-8-etyl-5,8-dihydro-5-oksopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karbonitril,
200 ml eddiksyre og 200 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert til torrhet i vakuum. Til resten ble det tilsatt en liten mengde konsentrert saltsyre. Et resulterende hydroklorid ble oppsamlet og vasket med etanol for å gi 4,7 g av produktet, smp. over 300°C.
EKSEMPEL 4
8- etyl- 5, 8- dihydro- 2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 5- oksopyrido-[ 2. 3- d] pyrimidin- 6- karboksylsyre
Til en opplosning av natriumhypobromitt som ble fremstilt ved tilsetning av 3,8 g brom til en blanding inneholdende dioksan (IO ml) og en 15%'ig, vandig opplosning (16 ml) av natriumhydroksyd med avkjøling under 10°C, ble det tilsatt 2,Og
6-acetyl-8-etyl-5,8-dihydro-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-5-oksopyrido[2,3-dJpyrimidin under omrøring. Etter at blandingen hadde stått til henstand ved romtemperatur i 2 timer ble den som biprodukt dannede bromoformen fjernet ved ekstraksjon med kloroform. Det alkaliske, vandige sjiktet ble nøytralisert med eddiksyre for å separere det faste stoffet som ble oppsamlet og omkrystallisert fra fortynnet etanol for å gi produktet, smp. 232-233°C.
EKSEMPEL 5
8- etyl- 5, 8- dihydro- 5- okso- 2-( 1- piperazinyl) pyrido[ 2, 3- d]-pyrimidin- 6- karboksylsyre
5,0 g etyl-4-(etyl-2-etoksykarbonyletyl)-amino-2-(1-piperazinyl) pyrimidin-5-karboksylat ble oppvarmet en time ved 95°C i 50 ml etylenglykoldimetyleter i nærvær av 2,0 g 50 %<*>ig natriumhydrid. Blandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum, resten nøytralisert med eddiksyre og ekstrahert, med kloroform, hvoretter fordampning av løsningsmiddelet ga det inter-mediære etyl-5,8-dihydro-8-etyl-5-okso-2-(1-piperazinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin-6-karboksylat. Mellomproduktet ble, hvis ønsket, renset ved omkrystallisasjon fra aceton, smp. 156 - 1S8°C. Karboksylatet ble oppløst i 30 ml av en 7 %<*>ig vandig oppløsning av natriumhydroksyd ved oppvarming av 90°C i 20 minutter. Etter avkjøling ble den resulterende oppløsningen nøytralisert med
eddiksyre for å gi et bunnfall som ble oppsamlet og omkrystallisert fra dimetylformamid. Det ble erholdt 2,3 g av produktet, smp. 253 - 255°C.
EKSEMPEL 6
8- etyl- 5, 8- dihydro- 5- okso- 2-( 1- piperazlnyI) pyrido [ 2, 3- d]-pyrimldin- 6- karboksylsyre
Ved anvendelse av 10,0 g etyl-4-(etyl-3-oksobutyl)amino-2-(1-piperazinyl)-pyrimidin-5-karboksylat som utgangsmateriale ble 6-acetyl-8-etyl-5,8-dihydro-5-oksp-2-(1-piperazinyl)pyrido-[2,3-d]pyrimidin fremstilt på samme måte som angitt i eksempel 5. Mellomproduktet (7,3 g) ble, uten ytterligere rensning, oppar-beidet og oksydert på samme måte som beskrevet i eksempel 4 for å gi 4,2 g av produktet, smp. 253 - 255°C.
EKSEMPEL 7
5/ 8- dihydro- 8- etyl- 2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 5- oksbpyrido -
[ 2, 3- d] pyrimidin- 6- karboksylsyre Etyl-5,8-dihydro-8-etyl-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-5-oksopyrido-[2/3-d]pyrimidin-6-karboksylat (4,7 g) ble oppløst i 30 ml av en 10%'s vandig oppløsning av natriumkarbonat ved oppvarmning ved 95°C i 30 minutter.
Etter å være blitt avkjølt ble den resulterende oppløsning nøy-tralisert med eddiksyre til et bunnfall som ble samlet opp og omkrystallisert fra dimetylformamid. Det oppnåes 3,8 g av produktet.
EKSEMPEL 8
5, 8- dihydro- 8- etyl- 2-( 1- piperazinyl)- 5- okso- pyrido[ 2, 3- d] pyri-midin- 6- karboksylsyre: Etyl-8-etyl-2- (4-acetyl-l-piperazinyl) -5-oksopyrido [2, 3-d]pyrimidin-6-karboksylat (1,6 g) ble oppløst i 30 ml av en 10%'s vandig oppløsning av natriumhydroksyd ved oppvarmning ved 90 ^95°C
i 1 time. Nøytralisasjon av reaksjonsblandingen med eddiksyre under avkjøling ga et rått fast stoff, som ble omkrystallisert fra dimetylformamid og ga 1,1 g av produktet i ren tilstand.
Claims (1)
1.. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antibakterielt virksomme forbindelser i henhold til patent nr. 137.966 med den generelle formel
hvor R-^ betyr et hydrogenatom eller lavere alkylgruppe, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at mana) hydrolyserer en forbindelse med formelen
hvor R'-^ er et hydrogenatom, en lavere, alkylgruppe eller acylgruppe, eller b) oksyderer en forbindelse med formelen hvor R<1>^ er som foran definert og R"2 er en lavere alkanoylgruppe,
og deretter, når R'^ er en acylgruppe, hydrolyserer det resulterende produkt, eller c) underkaster en forbindelse med formelen
hvor R'^ er som definert foran og R"<1>2 er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, eller cyanogruppe en Dieckmann-reaksjon, dehydrogenerer den resulterende forbindelse med formelen
hvor R'^ og R"'<2> er som foran definert, og deretter hydrolyserer eller oksyderer den resulterende forbindelsen med formelen
hvor R' ^ og R"'2 «r som loran definert,
og når R'^ er en acylgruppe ytterligere hydrolyserer produktet, d) hvis ønsket, overfører den resulterende forbindelse med formel (I) i et farmasøytisk aksepterbart salt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3845373A JPS5546400B2 (no) | 1973-04-03 | 1973-04-03 | |
| JP5654473A JPS565753B2 (no) | 1973-05-21 | 1973-05-21 | |
| JP6446473A JPS565755B2 (no) | 1973-06-07 | 1973-06-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO740349L NO740349L (no) | 1974-10-04 |
| NO142221B true NO142221B (no) | 1980-04-08 |
| NO142221C NO142221C (no) | 1980-07-16 |
Family
ID=27289838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO740349A NO142221C (no) | 1973-04-03 | 1974-02-04 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibakterielt virksomme piperazinderivater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (2) | AR204003A1 (no) |
| AT (1) | AT340931B (no) |
| CA (1) | CA1066701A (no) |
| CH (1) | CH593281A5 (no) |
| ES (1) | ES424851A1 (no) |
| FI (1) | FI56011C (no) |
| IE (1) | IE39102B1 (no) |
| NL (1) | NL186087C (no) |
| NO (1) | NO142221C (no) |
| PH (2) | PH10529A (no) |
| SE (1) | SE416051B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209163B (it) * | 1979-12-21 | 1989-07-10 | Unibios S P A Trecate Novara | Procedimento per la fabbricazione di: 6-alcossicarbonil-8-etil-5-oxo-5,8diidro-aperta par. quadrata 2,3-dchiusa par. quadrata-primidine 2-sostituite ed acidi libri corrispondenti. |
| PL2448938T3 (pl) | 2009-06-29 | 2014-11-28 | Incyte Holdings Corp | Pirymidynony jako inhibitory PI3K |
| US8759359B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
| WO2011075630A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors |
| JP5961187B2 (ja) | 2010-12-20 | 2016-08-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン |
| HUE030869T2 (en) | 2011-09-02 | 2017-06-28 | Incyte Holdings Corp | Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
| AU2016222556B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-08-27 | Incyte Holdings Corporation | Salts of Pl3K inhibitor and processes for their preparation |
| WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
| WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253060A patent/AR204003A1/es active
- 1974-01-30 CA CA191,286A patent/CA1066701A/en not_active Expired
- 1974-02-01 SE SE7401361A patent/SE416051B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-04 NL NLAANVRAGE7401509,A patent/NL186087C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-04 NO NO740349A patent/NO142221C/no unknown
- 1974-02-04 FI FI298/74A patent/FI56011C/fi active
- 1974-02-14 CH CH205474A patent/CH593281A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-25 IE IE00650/74A patent/IE39102B1/xx unknown
- 1974-04-02 ES ES424851A patent/ES424851A1/es not_active Expired
- 1974-04-03 PH PH15698A patent/PH10529A/en unknown
- 1974-04-03 AT AT277774A patent/AT340931B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258571A patent/AR204660A1/es active
- 1975-09-05 PH PH17546A patent/PH10984A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL186087C (nl) | 1990-09-17 |
| IE39102L (en) | 1974-10-03 |
| AR204660A1 (es) | 1976-02-20 |
| ES424851A1 (es) | 1976-06-01 |
| AT340931B (de) | 1978-01-10 |
| AR204003A1 (es) | 1975-11-12 |
| FI56011B (fi) | 1979-07-31 |
| PH10984A (en) | 1977-10-18 |
| CH593281A5 (en) | 1977-11-30 |
| CA1066701A (en) | 1979-11-20 |
| FI56011C (fi) | 1979-11-12 |
| NO740349L (no) | 1974-10-04 |
| NO142221C (no) | 1980-07-16 |
| ATA277774A (de) | 1977-05-15 |
| PH10529A (en) | 1977-05-30 |
| IE39102B1 (en) | 1978-08-02 |
| NL186087B (nl) | 1990-04-17 |
| SE416051B (sv) | 1980-11-24 |
| NL7401509A (no) | 1974-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Matsumoto et al. | 1, 4-Dihydro-4-oxopyridinecarboxylic acids as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6, 7-trisubstituted 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent | |
| EP0027752B1 (en) | Naphthyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO158507B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-halogen-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido (1,2,3-de)(1,4)-benzoksazin-6-karboksylsyreforbindelser. | |
| NO142221B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibakterielt virksomme piperazinderivater | |
| DK162638B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| US3962443A (en) | Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof | |
| NO134212B (no) | ||
| NO860199L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. | |
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US3992380A (en) | 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| EP0244352B1 (en) | Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US20030088094A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US3736326A (en) | Isoxazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| JPS6246523B2 (no) | ||
| US3549631A (en) | 3,6 - disubstituted - pyrido(3,2-e) - triazines and 3,6 - disubstituted - 1,2 - dihydropyrido(3,2-e)-triazines | |
| US3313818A (en) | 7, 10-dihydro-3, 10-dioxo-7-(lower-alkyl)-3h-pyrano[3, 2-f]quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| US3736327A (en) | Isoxazolopyridine ketone derivatives | |
| US3518256A (en) | 2 - (2 - (5 - nitro - 2 - furyl)vinyl)pyridine derivatives and process for preparation thereof | |
| EP0000541B1 (en) | 1h-pyrimido-(4,5-c)-1,2-diazepines, methods for their preparation and compositions containing them; their use as intermediates for heterocyclic transformations. | |
| Moore et al. | Heterocyclic Studies. XII. The Base-Catalyzed Deuterium Exchange and Rearrangement of 2, 3-Dihydro-5-methyl-6-phenyl-4H-1, 2-diazepin-4-one to α-Aminopyridines1, 2 | |
| SU1029829A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей | |
| Benson et al. | 5, 6-Dimethylbenzotriazole and its acyl derivatives |