NO860199L - Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. - Google Patents
Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer.Info
- Publication number
- NO860199L NO860199L NO860199A NO860199A NO860199L NO 860199 L NO860199 L NO 860199L NO 860199 A NO860199 A NO 860199A NO 860199 A NO860199 A NO 860199A NO 860199 L NO860199 L NO 860199L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- dichloro
- fluoro
- pyridine
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrer, og fremgangsmåter for fremstilling derav.
Det er funnet at de nye 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrene av formel (I)
hvor
X står for halogen eller nitro, og
spesielt klor eller fluor, hvor
R 1 star for hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en hydroksy- eller metoksygruppe, en eventuelt med hydroksy, metoksy, klor eller fluor substituert fenacylrest, en oksoalkylrest med 2-4 karbonatomer, 4-aminobenzyl, formyl eller acetyl,
R 2 star for hydrogen, metyl eller eventuelt med klor, fluor,
metyl, hydroksy eller metoksy substituert fenyl eller tienyl,
R"3 står for hydrogen eller metyl og
R står for hydrogen, hydroksy, amino, alkyl- eller dialkyl-amino med 1 eller 2 karbonatomer i alkylgruppen, hydroksy-metyl, aminometyl, alkyl- eller dialkylaminometyl med 1 eller 2 karbonatomer i alkylgruppen,
og deres farmasøytisk anvendelige hydrater, syreaddisjons-salter, alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter,
samt i form av deres estere og i andre vanlige "prodrug"-former oppviser høy antibakteriell aktivitet.
De egner seg derfor som virksomt stoff for human- og veterinærmedisin, under veterinærmedisin hører også behandling av fisk til terapi eller forebyggelse av bakterielle infeksjoner.
Foretrukket er de forbindelsene av formel (I) hvor
X står for klor eller fluor og
spesielt klor eller fluor, hvor
R"'" står for hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe, en eventuelt med klor eller fluor substituert fenacylrest, en oksoalkylrest med 3 eller 4 karbonatomer, 4-aminobenzyl, formyl eller acetyl,
R 2 star for hydrogen, metyl eller eventuelt med klor eller
fluor substituert fenyl,
R<3>står for hydrogen eller metyl og
R^ står for hydrogen, hydroksy, amino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl eller dietylaminometyl.
Spesielt foretrukket er de forbindelsene av formel (I) hvor X står for klor eller fluor og
spesielt klor eller fluor, hvor
R"*" står for hydrogen, metyl, etyl, 2-hydroksyetyl, fenacyl, ;2-oksopropyl, 3-oksobutyl eller formyl,;R 2 står for hydrogen, metyl eller fenyl,;R står for hydrogen eller metyl og;R^ står for hydrogen, amino, aminometyl, etylaminometyl eller ;dietylaminometyl.;Foretrukket er forøvrig forbindelsene av formel (I) 1 form av deres metyl-, etyl-, pivaloyloksymetyl-, pivaloyloksy-etyl- eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metyl)-estere. ;Videre er det funnet at man får forbindelsene av formel (I) når man omsetter l-cyklopropyl-7-halogen-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrene av formel (II) ; ;
hvor ;X har den ovenfor angitte betydning og;Y står for halogen, fortrinnsvis klor eller fluor, med aminer av formel (III) ;
hvor ;A har den ovenfor angitte betydning,;eventuelt i nærvær av syrebindende midler (fremgangsmåte A). ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen av formel (I) kan også oppnås ved at man omsetter 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazinyl)-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrer av formel (IV) ; ;
hvor ;X, R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser av formel (V) ; ;
hvor ;R"*" har den ovenfor angitte betydning, men kan ikke være
hydrogen, og
Z er halogen, spesielt klor, brom eller jod, acyloksy,
etoksy eller hydroksy,
eventuelt i nærvær av syrebindende midler (fremgangsmåte B).
Man oppnår også forbindelsene av formel (I) (R^CH^-CO-Cf^CH^) ifølge oppfinnelsen når man omsetter en forbindelse av for-
mel (IV) med metylvinylketon av formel (VI)
(fremgangsmåte C).
Dersom man ved omsetningen ifølge fremgangsmåte A anvender 2-metyl-piperazin og 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som utgangsstoff, så kan reaksjonsforløpet angis ved følgende formelskj erna:
Anvender man eksempelvis ved omsetningen ifølge fremgangsmåte B kloraceton og 6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet angis ved følgende reak-sj onsskj erna:
Dersom man eksempelvis ifølge fremgangsmåte C anvender metylvinylketon og l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som utgangs forbindelser, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende
formelskj erna:
De som utgangsstoffer ved fremgangsmåte A anvendte 1-cyklo-propyl-7-halogen-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrene av formel (II) kan fremstilles i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjema:
Deretter acyleres malonsyredietylester (2) i nærvær av magne-siumetylat med det tilsvarende nikotinsyrehalogenidet (1)
til acylmalonester (3) (Organicum, 3 . opplag 19 64, s. 438).
Ved partiell forsåpning og dekarboksylering av (3) i vandig medium med katalytiske mengder svovelsyre eller 4-toluensulfonsyre får man med godt utbytte acyleddiksyreetylesteren (4), som med ortomaursyre-trietylester/acetanhydrid går over til 2-(nikotinoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester (5). Omsetningen av (5) "med cyklopropylamin i et oppløsningsmiddel,
som f.eks. metylenklorid, en alkohol, kloroform, cykloheksan eller toluen fører ved en lett eksoterm reaksjon til det ønskede mellomproduktet (6).
Ringslutningsreaksjonen (6) + (7) gjennomføres i et temperatur-område fra ca. 60 til 300°C, fortrinnsvis 80 til 180°C.
Som fortynningsmiddel kan dioksan, dimetylsulfoksyd, N-metyl-pyrrolidon, sulfolan, heksametylfosforsyretrisamid og fortrinnsvis N,N-dimetylformamid anvendes.
Som syrebindende middel kommer for dette reaksjonstrinnet kalium-tert-butanolat, butyl-litium, litium-fenyl, fenyl-magnesiumbromid, natriummetylat, natriumhydrid, natrium-
eller kaliumkarbonat i betraktning. Spesielt foretrukket er kalium- eller natriumfluorid, når hydrogenfluorid må avspal-tes. Det kan være fordelaktig å anvende et overskudd på
10 mol-% av basen.
Esterhydrolysen som foregår i det siste trinnet fra (7)
under basiske eller sure betingelser fører til 1-cyklo-propy1-7-halogen-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrene (II).
Det som utgangsstoff for denne syntesefremgangsmåten anvendte 2,5,6-triklorpyridin-3-karboksylsyrekloridet [Heiv. Chim. Acta 5_9, 222 (1976 )] er allerede kjent. 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyreklorid kan oppnås på følgende måte: 5-amino-2, 6-diklor-3-metylpyridin [Heiv. Chim. Acta 5_9, 190
(1976)] overføres via 2,6-diklor-3-metyl-5-(3,3-dimetyl-1- triazeno)-pyridin eller ved en Baltz-Schiemann-reaksjon til 2,6-diklor-5-fluor-3-metyl-pyridin. Dette kloreres til 2,6-diklor-5-fluor-3-triklormetyl-pyridin. Ved etter-følgende hydrolyse med svovelsyre får man karboksylsyren,
som på vanlig måte omvandles til 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyreklorid. Alternativt til dette kan man også overføre 5-fluor-2,6-dihydroksy-pyridin-3-karboksamid [J. Amer. Chem. Soc. 101, 4423 (1979); J. Org. Chem. 46, 846
(1981)] med fosforoksyklorid til 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonitril og omsetter dette etter forsåpning til karboksylsyre til syreklorid. Ved oksydasjon av 2,6-diklor-3-klor-metyl-5-nitro-pyridin [Heiv. Chim. Acta 59_, 190 ( 1976)] får man den tilsvarende nikotinsyren som sammen med tionylklorid gir 2,6-diklor-5-nitro-pyridin-3-karboksylsyreklorid.
De som utgangsstoffer anvendte aminene av formel (III) er kjente [US-PS 4.166.180, J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)].
Som eksempler kan nevnes: piperazin, N-metylpiperazin, N-etylpiperazin, N-(2-hydroksyetyl)-piperazin, N-(2-metoksy-etyl)-piperazin, N-propylpiperazin, N-isopropyl-piperazin, N-butylpiperazin, N-(sek-butyl)-piperazin, N-formylpiperazin, 2- metylpiperazin, cis- og trans-2,6-dimetylpiperazin, 2-fenyl-piperazin- 2-(4-fluorfenyl)-piperazin, 2-(4-klorfenyl)-piperazin, 2-(4-metylfenyl)-piperazin, 2-(4-metoksyfenyl)-piperazin, 2-(4-hydroksyfenyl)-piperazin, 2-(2-tienyl)-piperazin, pyrrolidin, 3-amino-pyrrolidin, 3-aminometyl-pyrrolidin, 3-metylaminometyl-pyrrolidin, 3-dimetylaminometyl-pyrrolidin, 3-etylaminometyl-pyrroiidin, 3-hydroksy-pyrrolidin.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelsene av formel (V)
er kjente. Som eksempler kan nevnes: metyljodid, metyl-bromid, etyljodid, etylbromid, 2-hydroksyetylklorid, 3-hydroksypropylklorid, n-propylbromid, isopropyljodid, n-butyl-bromid, sek-butyljodid, isobutylbromid, maursyre-eddiksyreanhydrid, maursyreetylester, maursyre, eddiksyreanhydrid, acetylklorid.
Omsetningen av (II) med (III) ifølge fremgangsmåte A foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, heksametyl-fosforsyretrisamid, sulfolan, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Videre kan blandinger av disse fortynningsmidlene anvendes.
Som syrebindende middel kan alle vanlige uorganiske og organiske syrebindende midler anvendes. Herunder hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, alkalikarbonatene, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnede skal særskilt nevnes: trietylamin, 1,4-diaza-biscyklo[2,2,2]-oktan (DABCO), 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]-undek-7-en (DBU) eller overskudd amin (III) .
Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor et stort område. Generelt arbeider man mellom ca. 20 og 200°C, fortrinnsvis mellom 80 og 180°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom ca.
1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man til 1 mol karboksylsyre (II) 1-15 mol, fortrinns-
vis 1-6 mol av aminet (III).
Frie aminogrupper kan beskyttes under omsetningen ved hjelp av en egnet aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. t-butoksykar-bonyl-, etoksykarbonyl- eller acetylgruppe, og etter av-slutning av reaksjonen igjen settes fri. En aromatisk aminogruppe overføres ved reduksjonen til en nitrogruppe.
Omsetningen av (IV) med (V) foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, dioksan, N,N-dimetylformamid, heksametyl-fosforsyre-trisamid, sulfolan, vann,
en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Videre kan blandinger av disse fortynningsmidlene anvendes.
Som syrebindende middel kan alle vanlige uorganiske og organiske syrebindende midler anvendes. Herunder hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, alkalikarbonatene, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnede skal følgende særskilt nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU).
Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et vidt område. Generelt arbeider man mellom ca. 20 og ca. 180°C, fortrinnsvis mellom 40 og 110°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom ca.
1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar..
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten i overensstemmelse med fremgangsmåte B ifølge oppfinnelsen, anvender man til 1 mol av forbindelsen (IV) 1-4 mol, fortrinnsvis 1-1,5 mol av forbindelsen (V) .
Omsetningen av (IV) med (VI) (fremgangsmåte C) gjennomføres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dioksan, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, glykolmonometyleter eller også i blandinger av disse fortynningsmidlene.
Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et vidt område. Generelt arbeider man mellom ca. 20°C og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom 50°C og 100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom ca.
1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
i overensstemmelse med fremgangsmåte C anvender man til 1 mol av forbindelsen (IV) 1-5 mol, fortrinnsvis 1-2 mol,
av forbindelsen (VI).
Fremstillingen av syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregår på vanlig måte f.eks. ved oppløsning av betainet i et overskudd av vandig syre og utfelling av saltet med et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel (metanol, etanol, aceton, acetonitril). Man kan også oppvarme ekvivalente mengder betain og syre i vann inntil man oppnår oppløsning og deretter inndampe til tørrhet. Som farmasøy-tisk anvendbare salter forstås eksempelvis saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, galakturonsyre, glukon-syre, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Alkali- eller jordalkalisaltene oppnås eksempelvis ved oppløs-ning av betainet i underskudd av alkali- eller jordalkalilut, filtrering av uoppløst betain og inndampning av filtratet til tørrhet. Farmasøytisk egnede er natrium-, kalium- eller kalsiumsalter. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkali-salt med et egnet sølvsalt som sølvnitrat oppnås de tilsvarende sølvsaltene av 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-
karboksylsyrene.
I tillegg til de i eksemplene angitte forbindelsene skal
som nye virksomme stoff følgende forbindelser nevnes spesielt: l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3,5-dimetyl-l-pipera-zinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-isopropyl-l-pipera-zinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
7-(4-butyl-1-piperazinyl)-6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-fenacyl-1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3,4-dimety1-1-piperazi-nyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid,
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-mety1-4-(2-oksopropyl)-1-piperazinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
6- klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-oksobutyl)-1-piperazinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
1-cyklopropy1-6-fluor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
7- (4-acetyl-1-piperazinyl)-1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
6-klor-l-cyklopropyl-7-(4-etyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-okso-propyl)-1-piperazinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid,
1-cyklopropy1-6-fluor-7-[3-(4-fluorfeny1)-1-piperazinyl] - 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
6- klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(3-feny1-1-pipera-zinyl )-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
1-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-6-nitro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
7- [4 -(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
1-cyklopropy1-7-(3-etylaminometyl-l-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er videre forbindelser av formel (VII)
hvor
X står for halogen eller nitro,
X' og X" er like eller forskjellige og står for halogen,
spesielt klor eller fluor, og
R står OH, halogen, spesielt klor, eller alkoksykarbonylmetyl med metyl eller etyl i alkoksydelen.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen:
Fremstilling av utgangsforbindelsene.
Eksempel A
2,6-diklor-3-metyl-5-(3,3-dimetyl-l-triazeno)-pyridin
43 g (0,24 mol) 5-amino-2,6-diklor-3-metyl-pyridin (Heiv. Chim. Acta 5_9, 190 (1976)) blandes langsomt med 285 ml halv-konsentrert saltsyre, avkjølt til 0°C, deretter tilsettes dråpevis en oppløsning 17,2 g (0,25 mol) natriumnitritt i 70 ml vann og det omrøres ved 0°C i noen tid. Denne diazo-niumsalt-oppløsningen tilsettes dråpevis ved 0-3°C i løpet av 90 minutter til en oppløsning av 150 g natriumkarbonat i 430 ml vann og 70 ml 40-50% vandig dimetylamin-oppløsning, og det omrøres ved 0°C. Bunnfallet suges fra, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum ved 40°C.
Utbytte: 49,3 g (88% av teoretisk verdi), smeltepunkt: 91-95°C.
Eksempel B
2,6-diklor-5-fluor-3-metyl-pyridin
43,9 g (0,19 mol) 2,6-diklor-3-metyl-5-(3,3-dimetyl-l-triazeno)-pyridin blandes i 80 ml flussyre ved 125-135°C i en autoklav. Etter destillasjon får man et produkt med en gasskromatografisk bestemt renhet på 87%, som dessuten også inneholder 12% klor-fluor-utbytningsprodukt.
Utbytte: 19 g, Kokepunkt: 81-95°C/18 mbar
Smeltepunkt: 39-41°C
Eksempel C
2,6-diklor-5-fluor-3-triklormetyl-pyridin
49,4 g (0,27 mol) 2,6-diklor-5-fluor-3-metyl-pyridin kloreres ved 120°C i totalt ca. 20 timer, inntil man ved NMR-spektro-skopi ikke lenger kan påvise alifatisk proton. Reaksjonsblandingen destilleres i en kulerørsdestillasjonsapparatur. Utbytte: 61,7 g (80,6%), kokepunkt: 130-150°C (ovnstempe-ratur)/0,4 mbar.
Massespektrum: m/e 281 (M<+>), 246 (100%, M<+->C1), 211 (246-C1), 176 (211-C1).
Eksempel D
2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyre
57 g (0,2 mol) 2,6-diklor-5-fluor-3-triklormetylpyridin oppløses i 53 ml 92% svovelsyre og omrøres deretter 45 minutter ved 25°C, deretter 3 timer ved 100°C inntil opp-hør hydrogenklorid-utviklingen. Det blandes med 24 g 50% svovelsyre og oppvarmes ytterligere 6 timer til 100°C. Deretter foretas avkjøling, reaksjonsblandingen helles på
is, bunnfallet suges fra, vaskes med vann og tørkes. Råutbytte: 42 g (-100% av teoretisk), Smeltepunkt: 137-149°C; Etter omkrystallisasjon fra vann: Smeltepunkt: 154-161°C. Massespektrum: m/e 209 (M<+>), 192 (M<+->OH), 164 (192-CO),
129 (164-C1), 94 (129-C1).
Eksempel E
2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonylklorid
42 g (0,2 mol) 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyre oppvarmes i en blanding av 43 g tionylklorid, 15 ml dimetylformamid og 640 ml toluen i 6 timer under tilbakestrømning. Blandingen inndampes og resten destilleres.
Utbytte: 33,8 g (74% av teoretisk), kokepunkt: 94-98°C/
1,3 mbar
Massespektrum: m/e 227 (M<+>), 192 (100%, M<+->C1), 164 (40%, M<+->C0C1).
Eksempel F
(2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-eddiksyreetylester
3,7 g (0,15 mol) magnesiumspon blandes i 9,3 ml etanol med 0,8 g tetraklormetan og etter at hydrogenutviklingen har startet, tilsettes en blanding av 23,9 g (0,15 mol) malon-
syredietylester, 18,5 ml etanol og 58 ml toluen dråpevis ved 50-60°C. Det omrøres i en time ved denne temperaturen, avkjøles til -5 til -10°C og det tilsettes langsomt, dråpevis en oppløsning av 31 g (0,14 mol) 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonylklorid i 14,5 ml toluen. Deretter omrøres en time ved 0°C, blandingen bringes over natten til romtem-peratur og oppvarmes ytterligere 2 timer til 40-50°C. Reaksjonsblandingen blandes under isavkjøling med en blanding av 60 ml vann og 9 ml konsentrert svovelsyre og den organiske fasen fraskilles. Den vandige fasen ekstraheres med toluen og de samlede organiske ekstraktene vaskes med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og oppløsnings-midlet fjernes. Man får 50,1 g (2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-malonsyredietylester som råprodukt. Dette oppvarmes etter tilsats av 50 ml vann og 0,1 g 4-toluensulfonsyre i 10 timer under tilbakestrømning, blandingen ekstraheres med diklormetan, ekstraktet tørkes med natriumsulfat, inndampes, resten utrøres med litt eter og krystallproduktet isoleres.
Utbytte: 14,3 g (34% av teoretisk), Smeltepunkt: 69-72°C. Massespektrum: m/e 279 (M<+>), 244 (60%, M<+->C1), 216 (74%, 244-28), 192 (100%, CrHCloFN0), 164, 29.
Ifølge NMR-spekteret (CDCl^) foreligger forbindelsen prak-tisk talt fullstendig som enol.
Eksempel G
7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
14 g (50 mmol) (2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-eddik- syreetylester oppvarmes med 11,1 g (75 mmol) orto-maursyre-trietylester i 13 g eddiksyreanhydrid i 2 timer til 150-160°C. Det inndampes i vakuum og man får 15,6 g 2-(2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-3-etoksyakrylsyreetyl-ester som en oljeformet rest.
15,5 g (46 mmol) av dette mellomtrinnet blandes i 35 ml etanol under isavkjøling dråpevis med 3 g cyklopropylamin og omrøres i en time ved 20°C. Det utfelte produktet suges fra, vaskes med metanol og tørkes. Man får 13,3 g 2-(2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-3-cyklopropylaminoakryl-syreetylester med smeltepunkt 130-133°C (fra etanol).
12,5 g (36 mmol) 2-(2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyreetylester oppvarmes i 75 ml dimetylformamid med 6,5 g kaliumkarbonat i en time til 100°C. Reaksjonsblandingen helles i isvann og det utfelte produktet suges fra, vaskes med vann og metanol og tørkes. Det oppnås 10,5 g (94% av teoretisk) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-etylester med smeltepunkt 176-180°C.
10,5 g (34 mmol) av denne esteren oppvarmes i en blanding av 100 ml eddiksyre, 70 ml vann og 10 ml konsentrert svovelsyre i 2 timer til 150°C. Suspensjonen helles i 300 ml isvann, bunnfallet suges fra, det vaskes med vann og metanol og tørkes i vakuum.
Utbytte: 7,85 g (82% av teoretisk) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre med smeltepunkt 230-233°C.
Eksempel H
6,7-diklor-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridin-3-karboksylsyre
Med utgangspunkt i 2,5,6-triklorpyridin-3-karboksylsyre-klorid [Heiv. Chim. Acta _59, 222 (1976 )] fremstilles analogt eksempel F (2,5,6-triklorpyridin-3-karbonyl)-eddiksyreetyl-ester (smeltepunkt: 69-71°C; foreligger ifølge "''H-NMR-spekteret i deuterokloroform inntil 50% som enol). Dette omsettes deretter analogt eksempel G over 6,7-diklor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 176-178°C) til 6,7-diklor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, som etter omkrystallisasjon fra dimetylformamid smelter ved 243-245°C under dekomponering.
Eksempel 1
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre
1,3 g (4 mmol) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre oppvarmes i 8 ml dimetylsulfoksyd med 860 mg (10 mmol) vannfritt piperazin i 15 minutter til 110°C. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, resten oppkokes med 5 ml vann (pH 7), bunnfallet suges fra, vaskes med vann og med metanol.
Utbytte: 1,0 g (75% av teoretisk), smeltepunkt: 278-282°C (under dekomponering).
Eksempel 2
l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Man går frem analogt eksempel 1, hvorved man omsetter med 2-metylpiperazin i 15 minutter ved 100°C og omkrystalliserer reaksjonsproduktet fra glykolmonometyleter.
Utbytte: 0,9 g (65% av teoretisk),
Smeltepunkt: 243-247°C (under dekomponering).
Eksempel 3
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid
Man går frem analogt eksempel 1, hvorved man omsetter med N-metylpiperazin i 15 minutter ved 100°C og omkrystalliserer reaksjonsproduktet fra glykolmonometyleter. Den oppnådde 1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyl-1-pipe-razinyl ) -1 , 8-naf tyridin-3-karboksylsyren (1,2 g med smeltepunkt 241-244°C under dekomponering) oppkokes i en blanding av 20 ml etanol og 5 ml 2N saltsyre, det dannede hydrogenkloridet frasuges, vaskes med etanol og tørkes.
Utbytte: 1,1 g (72%) .
Smeltepunkt: 305-310°C (under dekomponering).
Eksempel 4
l-cyklopropyl-7-(4-etyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid
Analogt eksempel 3 omsettes med N-etyl-piperazin i 30 minutter ved 100°C og reaksjonsproduktet overføres deretter til hydrogenkloridet.
Utbytte: 1,05 g (66% av teoretisk),
Smeltepunkt: >300°C (under dekomponering).
Eksempel 5
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-[ 3-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Analogt eksempel 1 omsettes med N-(2-hydroksyetyl)-piperazin i 30 minutter ved 100°C og reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Utbytte: 0,9 g (60% av teoretisk).
Smeltepunkt: 241-245°C (under dekomponering).
Eksempel 6
l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Analogt eksempel 1 omsettes 810 mg (5 mmol) 2-fenyl-piperazin i nærvær av 1,8 g (8 mmol) 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) i 30 minutter ved 100°C.
Utbytte: 0,85 g (42% av teoretisk).
Smeltepunkt: 280-283°C (under dekomponering).
Eksempel 7
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Analogt eksempel 1 omsettes pyrrolidin i 30 minutter ved 100°C og reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Utbytte: 70% av teoretisk.
Smeltepunkt: 314-316°C (under dekomponering).
Eksempel 8
l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(2-okso-propyl)-
1-piperazinyl]-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid
1,65 g (5 mmol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre blandes i 25 ml dimetylformamid med 0,7 g (7,6 mmol) kloraceton og 1,05 g trietylamin og oppvarmes i 3 timer til 80°C. Suspensjonen inndampes i vakuum, resten utrøres med 10 ml vann, avsuges og tørkes. Produktet oppvarmes i 15 ml fortynnet saltsyre (1:1), utfelles med etanol, frasuges og tørkes. Utbytte: 1,5 g (71% av teoretisk).
Smeltepunkt: >300°C (under dekomponering).
Eksempel 9
l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-okso-butyl)-1-piperazinyl]-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid
1,66 g (5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1 og 1,95 g (28 mmol) mety1vinylketon oppvarmes i 25 ml etanol i 7
timer under tilbakstrømning, det oppnådde bunnfallet oppløses med fortynnet saltsyre (1:1) og utfelles med etanol. Utbytte: 1,1 g (55% av teoretisk).
Smeltepunkt: >300°C (under dekomponering).
Eksempel 10
6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid
Man går frem analogt eksempel 3, hvorved man går ut fra 6,7-diklor-1-cyklopropy1-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre og N-metyl-piperazin som utgangsforbindelser. Utbytte: 66%.
Smeltepunkt: 304-308°C (under dekomponering)..
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser ved liten toksisitet et bredt antibakterielt spektrum mot gram-positive og gram- negative kim, spesielt mot enterobakterier; fremfor alt mot slike som er resistente mot forskjellige typer anti-biotika, som f.eks. penicilliner, cefalosporiner, amino-glykosider, sulfonamider, tetracykliner.
Disse verdifulle egenskapene muliggjør anvendelse av forbindelsene som kjemoterapeutisk virksomme stoffer innenfor medisin så vel som stoffer til konservering av uorganiske og organiske materialer, spesielt av organiske materialer av enhver type, f.eks. polymerer, smøremidler, fargestoffer, fibere, lær, papir og tre, og næringsmidler og vann.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Med deres hjelp kan gram-negative og gram-positive bakterier og bakterieliknende mikroorganismer bekjempes, samt de ved disse organismene fremkalte sykdommene forhindres, bedres og/eller helbredes.
Spesielt virksomme er forbindelsene ifølge oppfinnelsen
mot bakterier og bakterieliknende mikroorganismer. De er derfor spesielt velegnede til profylakse og kjemoterapi ved lokale og systemiske infeksjoner innen human- og veterinærmedisin, som er fremkalt ved disse organismene.
Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sykdomstilstander behandles og/eller forhindres, når disse er fremkalt ved følgende organismer eller blandinger av følgende organismer: Gram-positive kokker, f.eks. stafylokokker (Staph. aureus, Staph. epidermidis) og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative kokker (Neisseria gonorrhoeae) samt gram-negative staver som enterobakterier, f.eks. Escherichia coli, Hamophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freuncii, Citrob. divernis), Salmonella og Shigella; videre Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Prodivencia, Yersinia, samt slekten Acineto-bacter. Videre omfatter det antibakterielle spekteret slekten Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia)
samt de strengt anaerobe bakteriene som f.eks. Bacteroices fragilis, representanter for slekten Peptococcus, Pepto-streptococcus samt slekten Clostridium, videreMykoplasner (ri. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) samt Myko-bakterier, f.eks. Mycobacterium tuberculosis.
Listen ovenfor gir eksempler på sykdomsfremkallere og skal ikke oppfattes som begrensende. Som sykdommer, som kan forhindres, forbedres og/eller helbredes ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal følgende nevnes: Otitis; faryngitis; pneumonie; peritonitis; pyelonefritis; cystitis; endokarditis; systeminfeksjoner; bronchitis; artritis; lokale infeksjoner; septiske sykdomstilstander.
Til foreliggende oppfinnelse hører farmasøytiske preparater som ved siden av ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen eller som består av ett eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, samt fremgangsmåter til fremstilling av disse preparatene.
Til foreliggende oppfinnelse hører også farmasøytiske preparater i doseringsenheter. Dette betyr at preparatene foreligger i form av enkelte deler, f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis innhold av virksomt stoff utgjør en brøkdel eller multiplum av en enkeltdose. Doseringsenhetene kan f.eks. inneholde 1, 2,
3 eller 4 enkeltdoser eller h, 1/3 eller 1/4 enkeltdose.
En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengden virksomt stoff som administreres ved en tilførsel og som vanligvis utgjør en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerde-del av en dagsdose.
Under ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærestoffer forstås fast, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver art.
Som foretrukne farmasøytiske preparater skal nevnes tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløs-ninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver, geler, kremer, lotions, pudder og sprayer.
Tablettene, dragéene, kapslene, pillene og granulatene kan inneholde det eller de virksomme stoffene ved siden av de vanlige bærestoffene, som (a) fylle- og drøyemidler; f.eks. stivelser, melkesukker, rørsukker, glukose, mannitt og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, (c) midler som holder på fuktigheten, f.eks. glycerin, (d) sprengmidler, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumkarbonat, (e) oppløsningsforsinkere, f.eks. parafin og (f) resorpsjons-akseleratorer, som f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser,
(g) fuktemidler, f.eks. cetylalkohol, glycerinmonostearat,
(h) adsorpsjonsmidler, f.eks. kaolin og bentonitt og (i) glidemidler, f.eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler og blandinger av de under (a)
til (i) oppførte stoffene.
Tablettene, dragéene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med de vanlige, eventuelt opakiseringsmiddel-holdige, overtrekkende og omhyllingende og også være sammen-satt slik at de avgir det eller de virksomme stoffene bare, eller foretrukket, i en bestemt del av intestinaltrakten, eventuelt med forsinket avgivelse, hvorved man som inn-støpingsmasse f.eks. kan anvende polymerstoffer og vokser.
Det eller de virksomme stoffene kan eventuelt foreligge sammen med ett eller flere av de ovenfor angitte bærestoffene i mikroinnkapslet form.
Suppositoriene kan ved siden av det eller de virksomme stoffene inneholde de vanlige vannoppløselige eller vannuopp-løselige bærestoffene, f.eks. polyetylenglykoler, fett, f.eks. kakaofett og høyere estere (f.eks. C-^-alkoholer med C-j^g-f ettsyre) eller blandinger av disse stoffene.
Salver, pastaer, kremer og geler kan ved siden av det eller de virksomme stoffene inneholde de vanlige bærestoffene, f.eks. animalske og vegetabilske fettstoffer, vokser, para-finer, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitt, kiselsyre, talkum og sink-oksyd eller blandinger av disse stoffene.
Puddere eller sprayer kan ved siden av det eller de virksomme stoffene inneholde de vanlige bærestoffene, f.eks. melkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffene. Sprayer kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidlene,
som f.eks. klorfluorkarboner.
Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffene inneholde de vanlige bærestoffene som oppløsningsmidler, oppløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomulls-frøolje, jordnøttolje, maiskjerneolje, olivenolje, ricinus-olje og sesamolje, glycerin, glycerinformal, tetrahydro-furfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitaner eller blandinger av disse stoffene.
Til parenteral anvendelse kan oppløsningene og emulsjonene
ogsa foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjonene kan ved siden av det eller de virksomme stoffene inneholde de vanlige bærestoffene som flytende fortynningsmidler, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspen-sjonsmidler, f.eks. etoksylerte isostearylalkoholer, poly-oksyetylensorbitt- og sorbitanester, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroksyd, bentonitt, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffene.
De nevnte formuleringsformene kan også inneholde fargestoffer, konserveringsstoffer samt lukt- og smaksforbedrende tilsatser, f.eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søtningsstoffer, f.eks. sakkarin.
De terapeutisk virksomme forbindelsene skal i de ovenfor nevnte farmasøytiske preparatene fortrinnsvis være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 95 vekt-% av totalblandingen.
De ovenfor angitte farmasøytiske preparatene kan ved siden av forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inneholde andre farma-søytisk virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene foregår på vanlig måte ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffene med bærestoffene.
De virksomme stoffene eller de farmasøytiske preparatene
kan anvendes lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonealt og/eller rektalt, fortrinnsvis oralt eller parenteralt som intravenøst eller intramuskulært.
Generelt har det både innen human- og også innenfor veterinær-medisinen vist seg fordelaktig å tilføre det eller de virk somme stoffene ifølge oppfinnelsen i totalmengder på ca. 0,5 til ca. 500, fortrinnsvis 5 til 100 mg/kg legemsvekt pr.
døgn, eventuelt i form av flere enkelttilførsler, for å
oppnå de ønskede resultatene. En enkelttilførsel inneholder det eller de virksomme stoffene ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i mengder på ca. 1 til 250, spesielt 3 til 60 mg/kg legemsvekt. Det kan likevel være påkrevet å avvike fra den nevnte doseringen, alt avhengig av typen og legemsvekten for behandlingsobjektet, typen og tilstanden ved sykdommen,
typen preparat og tilførsel av legemidlet samt det tidsrom henholdsvis intervall, hvori administreringen skal finne sted.
I enkelte tilfeller kan det følgelig være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor nevnte mengden virksomt stoff, mens i andre tilfeller den ovenfor angitte mengden av virksomt stoff må overskrides. Fastleggelsen av den i ethvert tilfelle påkrevde optimale doseringen og tilførselsmåten for det virksomme stoffet kan lett velges av fagmannen på bakgrunn av hans fagviten.
De nye forbindelsene kan i vanlige konsentrasjoner og preparater tilføres sammen med for henholdsvis foorpreparater eller med drikkevannet. Derved kan en infeksjon forårsaket av gram-negative eller gram-positive bakterier forhindres, forbedres og/eller helbredes, og derved fremmes veksten og en forbedring av utnyttelse av foret.
I den etterfølgende tabellen er MHK-verdiene for noen forbindelser ifølge oppfinnelsen angitt.
Som sammenlikning er de tilsvarende MHK-verdiene for de fra den europeiske patentsøknad 9425, den japanske patentsøknad 81/45473 [CA. _9_5, 115 597 (1981)], 81/46811 [CA. 95, 121
142 (1981)], fra J. Med. Chem. 27, 292 (1984) og fra J. Heterocycl. Chem. 21, 673 (1984) kjente l-etyl-6-fluor-1,4-
dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (AT 2266, Enoxacin ) angitt, hvorfra det fremgås at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er overlegne den kjente forbindelsen.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formel(VII)
hvor
X står for halogen eller nitro,
X' og X" er like eller forskjellige og står for halogen,
spesielt klor eller fluor, og
R står for alkoksykarbonylmetyl med metyl eller etyl i
alkoksydelen,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formelen (VIII)
hvori
X, X' og X" har den ovenfor angitte betydning, med malonsyredimetylester eller malonsyredietylester i et oppløsnings-middel som metanol, etanol, benzen, toluen eller en blanding av disse oppløsningsmidlene i nærvær av natrium- eller magnesiumalkoholat, spesielt -metylat eller -etylat ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 100°C, spesielt -10°C til 50°C, ved trykk på ca. 1 bar til ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar, og reaksjonsproduktet forsåpes del-vis ved oppvarming i vann eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av katalysatorer som svovelsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, natriumklorid, litiumklorid eller litiumjodid og dekarboksyleres.
2 .
Fremgangsmåte til fremstilling av 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man diazoterer 5-amino-2,6-diklor-3-metyl-pyridin i nærvær av vandige syrer som saltsyre eller svovelsyre ved -20°C til 20°C, fortrinnsvis -5°C til 5°C, og normaltrykk og omsetter med dimetylamin til 2,6-diklor-3-metyl-5-(3,3-dimetyl-l-triazeno)-pyridin, denne tilsettes med flussyre ved 80°C til 160°C, fortrinnsvis ved 110°C til 150°C, i autoklav til 2,6-diklor-5-fluor-3-metyl-pyridin, som kloreres ved ca. 80°C til 180°C, fortrinnsvis 100°C til 140°C, ved trykk fra 1 til 100 bar, fortrinnsvis 1 til 40 bar, til 2,6-diklor-5-fluor-3-triklormetylpyridin og denne forsåpes med svovelsyre ved 10°C til 110°C, fortrinnsvis 25°C til 100°C.
3 .
Fremgangsmåte til fremstilling av 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonylklorid, karakterisert ved at man omsetter 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyre uten oppløsningsmiddel eller i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, toluen, benzen, klorbenzen, kloroform, diklormetan, tetraklormetan eller blandinger av disse opp-løsningsmidlene ved temperaturer fra ca. 50°C til ca. 150°C, fortrinnsvis 80°C til 120°C og normaltrykk med tionylklorid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-eddiksyreetylester.
5 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (2,5,6-triklor-pyridin-3-karbonyl)-eddiksyreetylester.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3500562 | 1985-01-10 | ||
| DE19853508816 DE3508816A1 (de) | 1985-01-10 | 1985-03-13 | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860199L true NO860199L (no) | 1986-07-11 |
Family
ID=25828438
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855134A NO163331C (no) | 1985-01-10 | 1985-12-18 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. |
| NO860199A NO860199L (no) | 1985-01-10 | 1986-01-21 | Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855134A NO163331C (no) | 1985-01-10 | 1985-12-18 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840954A (no) |
| EP (1) | EP0187376B1 (no) |
| JP (1) | JPH0653741B2 (no) |
| KR (1) | KR910002645B1 (no) |
| CN (1) | CN1003236B (no) |
| AT (1) | ATE76076T1 (no) |
| AU (3) | AU574550B2 (no) |
| CA (2) | CA1339373C (no) |
| DE (2) | DE3508816A1 (no) |
| DK (1) | DK168439B1 (no) |
| ES (5) | ES8802520A1 (no) |
| FI (2) | FI86721C (no) |
| GR (1) | GR860031B (no) |
| HU (1) | HU193623B (no) |
| IE (1) | IE58412B1 (no) |
| IL (2) | IL77538A (no) |
| NO (2) | NO163331C (no) |
| NZ (2) | NZ229861A (no) |
| PH (2) | PH25055A (no) |
| PL (2) | PL148759B1 (no) |
| PT (1) | PT81810B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| FR2650276B1 (fr) * | 1989-07-28 | 1991-10-18 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| US5290794A (en) * | 1992-10-27 | 1994-03-01 | Warner Lambert Co. | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms |
| KR960704887A (ko) * | 1993-10-14 | 1996-10-09 | 챨스 엠. 브록 | 퀴놀리지논형 화합물 (Quinolizinone type compounds) |
| WO1996037493A1 (de) * | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyridyl-thiazole und deren verwendung zum schutz von pflanzen gegen befall durch mikroorganismen |
| US5739342A (en) * | 1997-03-03 | 1998-04-14 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of nicotinic acids |
| CN1156476C (zh) * | 1998-01-29 | 2004-07-07 | 第一三得利制药株式会社 | 作为ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂的1-环烷基-1,8-二氮杂萘-4-酮衍生物 |
| KR100364226B1 (ko) * | 1998-03-18 | 2003-01-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법 |
| KR20040041177A (ko) * | 2001-09-26 | 2004-05-14 | 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 | 당뇨병 치료제로서의 1,6-나프티리딘 유도체 |
| DK1436263T3 (da) * | 2001-10-15 | 2007-11-05 | Lg Life Sciences Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af beta-ketoesterforbindelse |
| AR096135A1 (es) | 2013-05-02 | 2015-12-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de la quinolona |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
| CN109206424A (zh) * | 2018-09-18 | 2019-01-15 | 佳木斯大学 | 依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法 |
| CN115784988B (zh) * | 2022-12-13 | 2025-10-21 | 湖北省生物农药工程研究中心 | 一种多取代含氮杂环衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5531042A (en) * | 1978-08-25 | 1980-03-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3037417A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-06 | Vdo Adolf Schindling Ag, 6000 Frankfurt | Einrichtung zur ermittlung des wegspezifischen kraftstoffverbrauchs |
| JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| CS274601B2 (en) * | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
| JPS6028978A (ja) * | 1983-07-27 | 1985-02-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| JPS6032790A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン類 |
| JPS6089480A (ja) * | 1983-10-21 | 1985-05-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体 |
| JPS60126284A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 |
| US4616019A (en) * | 1984-01-26 | 1986-10-07 | Abbott Laboratories | Naphthyridine antibacterial compounds |
| EP0160578B1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-11-23 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | 1,8-naphthyridine derivatives |
| ZA85853B (en) * | 1984-02-17 | 1986-09-24 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS60197686A (ja) * | 1984-03-19 | 1985-10-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| CA1285279C (en) * | 1984-02-17 | 1991-06-25 | Joseph P. Sanchez | 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents |
| JPS60172981A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-09-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
| US4663457A (en) * | 1985-01-23 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| IL79189A (en) * | 1985-06-26 | 1990-07-12 | Daiichi Seiyaku Co | Quinoline and/or naphthyridine-4-oxo-3-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1985
- 1985-03-13 DE DE19853508816 patent/DE3508816A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-18 NO NO855134A patent/NO163331C/no unknown
- 1985-12-24 EP EP85116551A patent/EP0187376B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-24 AT AT85116551T patent/ATE76076T1/de active
- 1985-12-24 DE DE8585116551T patent/DE3586048D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-31 US US06/815,440 patent/US4840954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-07 NZ NZ229861A patent/NZ229861A/xx unknown
- 1986-01-07 IL IL77538A patent/IL77538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-07 NZ NZ214746A patent/NZ214746A/xx unknown
- 1986-01-08 FI FI860073A patent/FI86721C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 GR GR860031A patent/GR860031B/el unknown
- 1986-01-08 FI FI892675A patent/FI892675A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-01-08 PT PT81810A patent/PT81810B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 CA CA000499241A patent/CA1339373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-08 KR KR1019860000032A patent/KR910002645B1/ko not_active Expired
- 1986-01-09 HU HU8687A patent/HU193623B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 DK DK009186A patent/DK168439B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 JP JP61001485A patent/JPH0653741B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-09 ES ES550767A patent/ES8802520A1/es not_active Expired
- 1986-01-09 PL PL1986257419A patent/PL148759B1/pl unknown
- 1986-01-09 AU AU52164/86A patent/AU574550B2/en not_active Ceased
- 1986-01-09 PL PL1986264565A patent/PL148191B1/pl unknown
- 1986-01-09 IE IE6286A patent/IE58412B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 CN CN86100126A patent/CN1003236B/zh not_active Expired
- 1986-01-10 PH PH33280A patent/PH25055A/en unknown
- 1986-01-21 NO NO860199A patent/NO860199L/no unknown
-
1987
- 1987-04-01 PH PH35094A patent/PH24769A/en unknown
- 1987-04-29 ES ES557516A patent/ES8800222A1/es not_active Expired
- 1987-04-29 ES ES557515A patent/ES8801796A1/es not_active Expired
- 1987-04-29 ES ES557514A patent/ES8801919A1/es not_active Expired
- 1987-05-15 AU AU73118/87A patent/AU576449B2/en not_active Ceased
- 1987-12-15 ES ES557785A patent/ES8802225A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-24 AU AU18359/88A patent/AU1835988A/en not_active Abandoned
-
1989
- 1989-02-03 IL IL8989168A patent/IL89168A0/xx unknown
-
1990
- 1990-04-05 CA CA000615694A patent/CA1320206C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Matsumoto et al. | 1, 4-Dihydro-4-oxopyridinecarboxylic acids as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6, 7-trisubstituted 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent | |
| US4670444A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| NO860199L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. | |
| US4544658A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| SK2212000A3 (sk) | Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| JPH0559007A (ja) | １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| JPH0560827B2 (no) | ||
| US3300499A (en) | 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives | |
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| NO862042L (no) | Antibakterielt virksomme chinolonkarboksylsyreestere. | |
| JPS61263959A (ja) | １−アリ−ル−４−キノロン−３−カルボン酸 | |
| PL143730B1 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/pyrrolyl-1-/-1-ethyl-1,4-dihydro-4-ketoquinoline-/or-4-keto-1,8-naphtiridine/-3-carboxylic acid | |
| US4847375A (en) | Antibacterial 1,8-bridged 4-quinoline-3-carboxylic acids | |
| JPS61152682A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| US4048184A (en) | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| JPH02292289A (ja) | 置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途 | |
| US4791118A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| JPS5817758B2 (ja) | 新規な２−アミノ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸化合物 | |
| JPH0373548B2 (no) | ||
| CA1240997A (en) | Thienopyridinone derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| JP2989871B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| EP0311948A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof | |
| KR940002954B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체와 그 제조방법 |