FI86721C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI86721C FI86721C FI860073A FI860073A FI86721C FI 86721 C FI86721 C FI 86721C FI 860073 A FI860073 A FI 860073A FI 860073 A FI860073 A FI 860073A FI 86721 C FI86721 C FI 86721C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- cyclopropyl
- naphthyridine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
1 86721
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklo-propyyli-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti sesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi,
joilla on kaava I
10 aAXTV“ R^-N (I)
A
jossa X merkitsee halogeenia, 20 R1 merkitsee vetyä, haarautunutta tai haarautumatonta al-kyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia ja jossa mahdollisesti on substituenttina hydroksiryhmä, tai oksoalkyyli-ryhmää, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyä, metyyliä tai fenyyliä, sillä edellytyksellä, että kun R1 25 on vety tai metyyli, niin R3 ei ole vety ja X ei ole fluori, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamistamiseksi.
6,7-disubstituoituja 1-syklopropyyli-l,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyriidi-3-karboksyylihappoja on kuvattu mm.
30 FI-patenttijulkaisussa 77 862 ja EP-patenttijulkaisuissa 49 355 ja 160 578 sekä FI-patenttihakemuksessa 882 667.
On keksitty, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hyd-raateilla, happoadditiosuoloilla, alkali-, maa-alkali-, 35 hopea- ja guanidiiniumsuoloilla, samoin kuin niiden este- 2 86721 rimuodoilla ja muilla tavallisilla lääke-esiastemuodoilla on erittäin hyvä bakteerien vastainen vaikutus.
Sen vuoksi ne soveltuvat vaikuttavina aineina ihmisten ja eläinten lääkintään, jolloin eläinten lääkinnän 5 osalta on huomioitava myös kalojen käsittely, bakteeri-infektioiden hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi.
Ensisijaisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee klooria tai fluoria, R1 merkitsee vetyä, haarautunutta tai haarautumatonta alkyyliryhmää, jossa on 10 1-3 hiiliatomia ja jossa mahdollisesti on substituenttina hydroksiryhmä, tai oksoalkyyliryhmää, jossa on 3 tai 4 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyä tai metyyliä, sillä edellytyksellä, että kun R1 on vety tai metyyli, niin R3 ei ole vety ja X ei ole fluori.
15 Erityisen ensisijaisia ovat kaavan I mukaiset yh disteet, joissa X merkitsee klooria tai fluoria, R1 merkitsee vetyä, metyyliä, etyyliä, 2-hydroksietyyliä, 2-okso-propyyliä tai 3-oksobutyyliä, ja R3 merkitsee vetyä tai metyyliä, sillä edellytyksellä, että kun R1 on vety tai me- 20 tyyli, niin R3 ei ole vety ja X ei ole fluori.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-diini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 25 a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X, R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan
l-syklopropyyli-7-halogeeni-l,4-dihydro-4-okso-l,8-nafty-ridiini-3-karboksyylihapot, joilla on kaava II
30 C00H
li (II) 35 jossa X merkitsee halogeenia ja Y merkitsee halogeenia.
3 86721
edullisesti klooria tai fluoria, reagoimaan amiinien kanssa, joilla on kaava III
5 R~-t^ H (III) jossa R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisesti happoa sitovien aineiden läsnäollessa, tai 10 b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi,
joissa R1 merkitsee haarautunutta tai haarautumatonta al-kyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia ja jossa mahdollisesti on substituenttina hydroksiryhmä, tai oksoalkyyli-ryhmää, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyä, 15 metyyliä tai fenyyliä, sillä edellytyksellä, että kun R1 on metyyli, niin R3 ei ole vety ja X ei ole fluori, saatetaan 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsi-nyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapot, joilla on kaava IV
20 X °
COOH
nl l iP
H\v IIV,
25 R3 A
jossa X ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava V
30 R1-Z (V) jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja Z merkitsee halogeenia, edullisesti klooria, bromia tai jodia, asyyliok-sia, etoksia tai hydroksia, mahdollisesti happoa sitovien 35 aineiden läsnäollessa, tai 4 86721
c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 merkitsee ryhmää CH3-CO-CH2-CH2- ja R3 merkitsee vetyä, metyyliä tai fenyyliä, saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa X ja R3 merkitsevät samaa kuin kohdassa b), 5 reagoimaan metyylivinyyliketonin kanssa, jolla on kaava VI
CH3-CO-CH=CH2 (VI) ja haluttaessa saadut kaavan I mukaiset yhdisteet 10 muutetaan suoloiksi tai estereiksi.
Jos menetelmän a) mukaisessa reaktiossa käytetään lähtöaineina 2-metyylipiperatsiinia ja 7-kloori-l-syklo-propyyli-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, reaktion kulku voidaan esittää seuraa-15 van kaavion avulla
o F f COOH
f. ^ Jr COOH
r-\ γΎγ TTT
myJH * ä
20 ch7 C1 ^ -HC1 y-J A
CH3
Jos menetelmän b) mukaisessa reaktiossa käytetään lähtöaineina esimerkiksi klooriasetonia ja 6-kloori-l-25 syklopropyyli-l, 4-dihydro-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-l, 8- naftyridiini-3-karboksyylihappoa, reaktion kulku voidaan esittää seuraavan kaavion avulla
. 0 O00H
CH3-<X>-CH2-C1 + J emäs ^ -HC1 ^
ri ? 00CH
n/5»; CH3-0CHa2·^ ^ 35 5 86721
Jos menetelmän c) mukaisessa reaktiossa käytetään lähtöyhdisteinä metyylivinyyliketonia ja esimerkiksi 1-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsi-nyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, reaktion kul-5 ku voidaan esittää seuraavan kaavion avulla
_ ? F ?COOH
try γύ 10 * »O' " ^ m3<^H2CHzG* Λ
Menetelmän a) mukaisessa reaktiossa lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia l-syklopropyyli-7-halogee-15 ni-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappo- ja voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti 6 86721 XVJvyC0'Xl /COOC2H5 Mg(OC2H5)2 Γ I + CH2 Ν^χ2 nCOOC2H5 5 (1), X1,X2=Cl,Br tai F (2) X OMX/C0CCft H* W’i® 10 Yi '““Λ -> γ>ΝΛ χ2 (3) (4) 15 X CO-C-COCCJl'. H^<1x CO-C-OOOC^Hc emäs rr ? -«n » ^ X2 ΪΑ1Λ X2 ™
A
20 „ .'xtjr* _ fccV-
(7) A A
(II) 30 Sen mukaisesti malonihappodietyyliesteri (2) asy- loidaan magnesiumetylaatin läsnäollessa vastaavan nikotii-nihappohalogenidin (1) kanssa asyylimaloniesteriksi (3) (Organ!cum, 3 painos 1964, s 438).
Saippuoimalla osittain ja dekarboksyloimalla yhdis-35 te (3) vesipitoisessa väliaineessa katalyyttisillä määril- 7 86721 lä rikkihappoa tai 4-tolueenisulfonihappoa, saadaan hyvin saannoin asyylietikkahappoetyyliesteriä (4), joka muuttuu ortomuurahaishappo-trietyyliesteri/etikkahappoanhydridin kanssa 2-(nikotinoyyti)-3-etoksi-akryylihappoetyylieste-5 riksi (5). Yhdisteen (5) reagoidessa syklopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, sykloheksaanissa tai tolueenis-sa, lievästi eksotermisessa reaktiossa muodostuu haluttua välituotetta (6).
10 Syklisointireaktio (6) -» (7) suoritetaan lämpötila- alueella noin 60-300°C, ensisijaisesti 80-180°C:ssa.
Laimentimina voidaan käyttää dioksaania, dimetyyli-sulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, heksame-tyylifosforihappotrisamidia ja ensisijaisesti N,N-dimetyy-15 liformamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat tässä reaktiovai-heessa kysymykseen kalium-tert.-butanolaatti, butyyli-li-tium, litium-fenyyli, fenyyli-magnesiumbromidi, natriumme-tylaatti, natriumhydridi, natrium- tai kaliumkarbonaatti. 20 Erityisen ensisijaisia ovat kalium- tai natriumfluoridi jos on lohkaistava fluorivetyä. Voi olla edullista, että emästä käytetään 10 mooli-% ylimäärin.
Viimeisessä vaiheessa seuraavan yhdisteen (7) emäksisissä tai happamissa olosuhteissa tapahtuvan esterihyd-25 rolyysin seurauksena muodostuu l-syklopropyyli-7-halogee- ni-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-ja (II).
Tässä synteesitiessä lähtöaineena käytettävä 2,5,6-triklooripyridiini-3-karboksyylihappokloridi [Helv. Chim. 30 Acta 59, 222 (1976)] on jo tunnettu yhdiste. 2,6-dikloori- 5-fluori-pyridiini-3-karboksyylihappokloridia voidaan saada seuraavaa tietä: 5-amino-2,6-dikloori-3-metyylipyridii-ni (Helv.Chim. Acta 59, 190 (1976)) muutetaan 2,6-dikloo-ri-3-metyyli-5-(3,3-dimetyyli-l-triatseno)-pyridiinin 35 kautta tai Baltz-Schiemann-reaktion avulla 2,6-dikloori- 8 86721 5-fluori-3-metyyli-pyridiiniksi. Tämä kloorataan 2,6-di-kloori-5-fluori-3-trikloorimetyyli-pyridiiniksi. Hydrolysoimalla sen jälkeen rikkihapolla saadaan karboksyylihap-poa, joka muutetaan tavalliseen tapaan 2,6-dikloori-5-5 fluorlpyridiini-3-karboksyylihappokloridiksi.Vaihtoehtoi sesti tämän kanssa 5-fluori-2,6-dihydroksipyridiini-3-kar-boksiamidi (J. Amer. Chem. Soc. 101, 4423 (1979); J. Org. Chem. 46, 846 (1981)) voidaan myös muuttaa fosforioksiklo-ridin kanssa 2,6-dikloori-5-fluoripyridiinl-3-karbonitrii-10 Uksi ja tämä niin ikään karboksyylihapoksi saippuoimisen jälkeen happokloridiksi. Hapettamalla 2,6-dikloori-3-kloo-rimetyyli-5-nitropyridiiniä (Helv. Chim. Acta 59, 190 (1976)) saadaan vastaavaa nikotiinihappoa, josta tionyyli-kloridin kanssa saadaan 2,6-dikloori-5-nitropyridiini-3-15 karboksyylihappokloridia.
Lähtöaineina käytettävät kaavan (III) mukaiset amiinit ovat tunnettuja yhdisteitä (US-PS 4 166 180, J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)). Esimerkkeinä mainittakoon: piperatsiini, N-metyylipiperatsiini, N-etyylipiperatsiini, 20 N-(2-hydroksietyyli)-piperatsiini, N-propyylipiperatsii- ni, N-isopropyylipiperatsiini, N-butyylipiperatsiini, N-(sek.-butyyli)-piperatsiini, 2-metyylipiperatsiini ja 2-fenyylipiperatsiini.
Lähtöaineina käytettävät kaavan (V) mukaiset yhdis-25 teet ovat tunnettuja yhdisteitä. Esimerkkeinä mainitta koon: metyylijodidi, metyylibromidi, etyylijodidi, etyyli-bromidi, 2-hydroksietyylikloridi, 3-hydroksipropyyliklori-di, n-propyylibromidi, isopropyylijodidi, n-butyylibromi-di, sek.-butyylijodidi, isobutyylibromidi, muurahaishappo-30 etikkahappoanhydridi, muurahaishappoetyyliesteri, muura haishappo, etikkahappoanhydridi, asetyylikloridi.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa menetelmän a) mukaisesti suoritetaan ensisijaisesti laimenti-messa kuten dimetyylisulfoksidissa. N,N-dimetyyliformami-35 dissa, heksametyyli-fosforihappotrisamidissa, sulfolaanis- 9 86721 sa, vedessä, alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, glykolimonometyylieette-rissä tai pyridiinissä. Yhtä hyvin voidaan käyttää myös näiden laimentimien seoksia.
5 Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näitä ovat ensisijaisesti alkalihydroksidit, alka-lihydroksidit, alkalikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen sopivina mainittakoon erikseen: tri-10 etyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]-oktaani (DABCO), 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]-undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärin käytettävä amiini (III).
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajahkoissa rajoissa. Yleensä työ suoritetaan lämpötilan ollessa vä-15 Iillä noin 20-200°C, ensisijaisesti välillä 80-180°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myöskin korkeammassa paineessa. Yleensä suoritus tapahtuu paineiden ollessa välillä noin 1 - noin 100 baria, ensisijaisesti välillä 1-10 baria.
20 Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa moolia kohden karboksyylihappoa (II) käytetään 1-15 moolia, ensisijaisesti 1-6 moolia amiinia (III).
Vapaat aminoryhmät voivat olla reaktion aikana suojattuna sopivilla aminosuojaryhmillä, esimerkiksi t-butok-25 sikarbonyyli-, etoksikarbonyyli- tai asetyyliryhmällä, ja vapautetaan jälleen reaktion päätyttyä. Aromaattinen ami-noryhmä saadaan aikaan pelkistämällä nitroryhmä.
Yhdisteen (IV) reaktio yhdisteen (V) kanssa suoritetaan ensisijaisesti laimentimessa, kuten dimetyylisul-30 foksidissa, dioksaanissa, N,N-dimetyyliformamidissa, hek- sametyyli-fosforihappo-trisamidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa, n-propano-lissa, isopropanolissa, glykolimonometyylieetterissä tai pyridiinissä. Yhtä hyvin voidaan käyttää näiden laimenti-35 mien seoksia.
10 86721
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näitä ovat ensisijaisesti alkalihydroksidit, alkali-karbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen 5 sopivina mainittakoon erikseen: trietyyliamiini, 1,4-diat-sabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO) tai 1,8-diatsabisyklo- [5.4.0]undek-7-eeni (DBU).
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa Yleensä työ suoritetaan lämpötilan ollessa välillä 10 noin 20 - noin 180°C, ensisijaisesti välillä 40-110°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myöskin korkeammassa paineessa. Yleensä suoritus tapahtuu paineiden ollessa välillä noin 1 - noin 100 baria, ensisijaisesti välillä 1-10 baria.
15 Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää mene telmän b) mukaisesti moolia kohden yhdistettä (IV) käytetään 1-4 moolia, ensisijaisesti 1-1,5 moolia yhdistettä (V) .
Yhdisteen (IV) reaktio yhdisteen (VI) kanssa (mene-20 telmä c) suoritetaan ensisijaisesti laimentimessa kuten dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyyliform-amidissa, metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, n-pro-panolissa, glykolimonometyylieetterissä tai myös näiden laimentimien seoksissa.
25 Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa ra joissa. Yleensä työ suoritetaan lämpötilojen ollessa välillä noin 20°C - noin 150°C, ensisijaisesti välillä 50-100°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 30 myöskin korkeammassa paineessa. Yleensä suoritus tapahtuu paineiden ollessa välillä noin 1 - noin 100 baria, ensisijaisesti välillä 1-10 baria.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää menetelmän c) mukaisesti moolia kohden yhdistettä (IV) käyte-35 tään 1-5 moolia, ensisijaisesti 1-2 moolia yhdistettä (VI) .
11 86721
Keksinnön mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolo-jen valmistus tapahtuu tavalliseen tapaan esimerkiksi liuottamalla betaiini ylimäärään hapon vesiliuosta ja seostamalla suola veden kanssa sekoittuvalla orgaanisella liuot-5 timella (metanolilla, etanolilla, asetonilla, asetonitrii-lillä). Ekvivalentteja määriä betaiinia ja happoa voidaan myös lämmittää vedessä liukenemiseen asti ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla tarkoitetaan esimerkiksi suolahapon, rikkihapon, 10 etikkahapon, glykolihapon, maitohapon, meripihkahapon, sitruunahapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, galakturo-nihapon, glukonihapon, glutamiinihapon tai asparagiiniha-pon suoloja.
Paitsi esimerkeissä esitettyjä yhdisteitä mainitta-15 koon uusina vaikutusaineina erikseen: l-syklopropyyli-6-fluori-l, 4-dihydro-7- ( 4-isopropyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-po, 7-( 4-butyyli-l-piperatsinyyli ) -6-kloori-l-syklopropyyli-20 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-l, 4-dihydro-7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-pohydrokloridi, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-[3-metyyli-4-(2-25 oksopropyyli )-l-piperatsinyyli] -4-okso-l, 8-naf tyridiini- 3-karboksyylihappo, 6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-okso-butyyli )-l-piperatsinyyli] -1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo, 30 6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-7-(1-piperatsinyy- li)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-7-(3-metyyli-l-pipe-ratsinyyli)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 6-kloori-l-syklopropyyli-7-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-35 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, i2 86721 6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-okso-propyyli)-l-piperatsinyyli]-1,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappo-hydrokloridi ja 6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyyli-5 1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksntöä, jolloin esimerkit A-H kuvaavat lähtöyhdisteiden valmistusta, esimerkit 1 ja 3 kuvaavat FI-patenttihakemuksesta 882 667 tunnettujen yhdisteiden valmistusta ja esimerkit 2 ja 4-10 9 kuvaavat uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis tusta.
Esimerkki A
2,6-dikloori-3-metyyli-5-(3,3-dimetyyli-l-triatse- no)-pyridiini 15 Ä 20 43 grammaan (0,24 moolia) 5-amino-2,6-dikloori-3-metyyli-pyridiiniä (Helv. Chim. Acta 59, 190 (1976)) lisätään hitaasti 285 ml puolikonenstroitua suolahappoa, 0°C:seen jäähdytettynä, sitten lisätään tiputtamalla 25 liuos, jossa on 17,2 g (0,25 moolia) natriumnitriittiä 70 ml:ssa vettä ja sen jälkeen sekoitetaan jonkin aikaa 0e:s-sa. Tämä diatsoniumsuolaliuos lisätään tiputtamalla 90 minuutin kuluessa 0-3°:ssa liuokseen, jossa on 150 g natriumkarbonaattia 430 ml:ssa vettä ja 70 ml 40-50 prosent-30 tista dimetyyliamiinin vesiliuosta ja sen jälkeen sekoitetaan 0°:ssa. Sakka suodatetaan pois, pestään hyvin vedellä ja kuivataan suurvaakumissa 40°C:ssa.
Saanto: 49,3 g (88 % teoreettisesta), sulamispiste: 91-95 eC.
i3 86721
Esimerkki B
2.6- dikloori-5-fluori-3-metyyli-pyridiini
3CC
43,9 (0,19 moolia) 2,6-dikloori-3-metyyli-5-(3,3-dimetyyli-l-triatseno)-pyridiiniä liuotetaan 125-135°C:ssa 10 autoklaavissa 80 ml:aan fluorivetyhappoa. Tislauksen jälkeen saadaan tuotetta, jonka kaasukromatograafisesti määritetty puhtaus on 87 %, joka sen lisäksi sisältää vielä 12 % kloori-fluori-vaihtotuotetta.
Saanto: 19 g, kiehumispiste: 81-95°C/18 mbaaria.
15 Sulamispiste: 39-41°C.
Esimerkki C
2.6- dikloori-5-fluori-3-trikloorimetyylipyridiini F CC13
Yx, 49,4 grammaa (0,27 moolia) 2,6-dikloori-5-fluori-25 3-metyylipyridiiniä kloorataan 120°C:ssa kaikkiaan noin 20 tuntia, kunnes NMR-spektroskooppisesti ei ole enää osoitettavissa lainkaan alifaattista protonia. Reaktioseos tislataan kuulaputki-tislauslaitteessa
Saanto: 61,7 g (80,6 %), kiehumispiste: 130-150°C (uunin 30 lämpötila)/0,4 mbaaria.
Massaspektri: m/e 281 (M*), 246 (100 %, M*-C1), 211 (246-Cl), 176 (211-C1).
i4 86721
Esimerkki D
2.6- dikloori-5-fluori-pyridiini-3-karboksyy1ihappo Ή”
Cl N Cl 57 g (0,2 moolia) 2,6-dikloori-5-fluori-3-trikloo-10 rimetyylipyridiiniä liuotetaan 53 ml:aan 92-prosenttista rikkihappoa ja sekoitetaan ensin 45 minuuttia 25°C:ssa, sen jälkeen 3 tuntia 100°:ssa kunnes kloorivedyn kehittyminen on lakannut. Lisätään 24 g 50-prosenttista rikkihappoa ja lämmitetään edelleen 6 tuntia 100eC:ssa. Sitten 15 jäähdytetään, reaktioseos kaadetaan jäihin, sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Raa'an tuotteen saanto: 42 g (<^100 % teoreettisesta), sulamispiste 137-149°C; vedestä uudelleen kiteyttämisen jälkeen: sp 154-161°C. Massaspektri: m/e 209 (M*-0H), 164 (192-CO), 129 20 (164-C1), 94 (129-C1).
Esimerkki E
2.6- dikloori-5-fluori-pyridiini-3-karbonyylikloridi F C0-C1
tX
Cl Cl 42 g (0,2 moolia) 2,6-dikloori-5-fluori-pyridiini-30 3-karboksyylihappoa lämmitetään 6 tuntia kiehuttaen seoksessa, jossa on 43 g tionyylikloridia, 15 ml dimetyyli-formamidia ja 640 ml tolueenia. Seos konsentroidaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 33,8 g (74 % teoreettisesta), kiehumispiste 94-35 98°C/1,3 mbaaria. Massaspektri: m/e 227 (M*), 192 (100 %, M*-C1), 164 (40 %, M*-C0C1).
is 86721
Esimerkki F
(2,6-dikloori-5-fluori-pyridiini-3-karbonyyli)-et ikkahappoetyy1iesteri 5 FVrVC0'CH2‘C02C2H5
XI
Cl N Cl 10 Seokseen, jossa on 3,7 g (0,15 moolia magnesium- lastuja 9,3 ml:ssa etanolia, lisätään 0,8 g tetrakloori-metaania ja vedyn kehittymisen alettua lisätään tiputtamalla 50-60°C:ssa seos, jossa on 23,9 g (0,15 moolia) malo-nihappodietyyliesteriä, 18,5 ml etanolia ja 58 ml toluee-15 nia. Sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan tässä lämpötilassa, jäähdytetään -5 - -10°C:seen ja lisätään tiputtamalla hitaasti liuos, jossa on 31 g (0,14 moolia) 2,6-dikloori-5-fluori-pyridiini-3-karbonyylikloridia 14,5 ml:ssa tolu-eenia. Sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, anne-20 taan lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan ja lämmitetään vielä 2 tuntia 40-50°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään jäillä jäähdyttäen seos, jossa on 60 ml vettä ja 9 ml väkevää rikkihappoa ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan tolueenilla ja yhdistetty orgaaninen uute pestään 25 kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin imetään pois. Saadaan 50,1 g (2,6-dikloori-5-f luori-pyridiini-3-karbonyyli) -malonihappodi-etyyliesteriä raakana tuotteena. Tätä lämmitetään, sen jälkeen kun on lisätty 50 ml vettä ja 0,1 g 4-tolueenisul-30 fonihappoa, 10 tuntia kiehuttaen, seos uutetaan dikloori-metaanilla, uute kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin, jäännöstä sekoitetaan vähäisen eetterimäärän kanssa ja kiteytymä eristetään. Saanto: 14,3 g (34 % teo-. reettisesta), sulamispiste: 69-72°C. Massaspektri: m/e 279 35 (M*), 244 (60 %, M*-C1), 216 (74 %, 244-28), 192 (100 %, ie 86721 C6HC12FN0), 164, 29. NMR-spektrin (CDC13) mukaisesti yhdiste on käytännöllisesti katsoen täydellisesti enoli-muodossa.
Esimerkki G
7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-5 okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo X&*
ci N N
A
14 g (50 mmoolia (2,6-dikloori-5-fluori-pyridiini- 3-karbonyyli)-etikkahappoetyyliesteriä lämmitetään 2 tun-15 tia 150-160°C:ssa 11,1 gramman (75 mmoolia) kanssa orto-muurahaishappotrietyyliesteriä 13 grammassa etikkahappo-anhydridiä. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja saadaan 15,6 g 2-(2,6-dikloori-5-fluori-pyridiini-3-karbonyyli)- 3-etoksiakryylihappoetyyliesteriä öljymäisenä jäännöksenä. 20 Seokseen, jossa on 15,5 g (46 mmoolia) tätä väli- yhdistettä 35 ml:ssa etanolia jäissä jäähdytettynä, lisätään tiputtamalla 3 g syklopropyyliamiinia ja sekoitetaan tunnin ajan 20°C:ssa. Saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan. Saadaan 13,3 grammaa 2-25 (2,6-dikloori-5-fluori-pyridiini-3-karbonyyli)-3-syklo- propyyliaminoakryylihappoetyyliesteriä, jonka sp on ISOISSA (etanolista).
Seosta, jossa on 12,5 g (36 mmoolia) 2-(2,6-dikloo-ri-5-fluori-pyridiini-3-karbonyyli)-3-syklopropyyliamino-30 akryylihappoetyyliesteriä 75 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämmitetään tunnin ajan 100°C:ssa 6,5 gramman kanssa kaliumkarbonaattia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan. Saadaan 10,5 g (94 % teoreetti-r 35 sesta) 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4- 17 86721 okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, jonka sp on 176-180°C.
Seosta, jossa on 10,5 g (34 mmoolia) tätä esteriä, 100 ml etikkahappoa, 70 ml vettä ja 10 ml väkevää rikki-5 happoa, lämmitetään 2 tuntia 150°C:ssa. Suspensio kaadetaan 300 ml:aan jäävettä, sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan vakuumissa.
Saanto: 7,85 g (82 % teoreettisesta) 7-kloori-l-syklopro-pyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-kar-10 boksyylihappoa, jonka sp on 230-233°C.
Esimerkki H
6.7- dikloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo 15 “νΓγ'γ100" ΧΧΪ C1 Δ 20 Lähtemällä yhdisteestä 2,5,6-triklooripyridiini-3- karboksyylihappokloridi (Helv. Chim. Acta 59, 222 (1976)) esimerkin F mukaisesti valmistetaan 2,5,6-triklooripyri-diini-3-karbonyyli)-etikkahappoetyyliesteriä (sp 69-71°C; ^NMR-spektrin perusteella deuterokloroformissa enintään 25 50 % on enolimuodossa). Tämän annetaan sen jälkeen esimer kin G mukaisesti reagoida 6,7-dikloori-l-syklopropyyli- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesterin (sulamispiste 176-178°C) kautta 6,7-dikloori- l-syklopropyyli-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-kar-30 boksyylihapoksi, joka dimetyyliformamidista uudelleen ki-teyttämisen jälkeen sulaa 243-245°C:ssa hajoten.
ie 86721
Esimerkki 1 (ei kuvaa keksintöä) l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (1- piperatsinyyli) -1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
5 O
F Ji COOH
γλΤ jL )
HN ir^N N
w A
10
Seosta, jossa on 1,3 g (4 mmoolia) 7-kloori-l-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini- 3-karboksyylihappoa 8 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 15 minuuttia 100°C:ssa 860 mg:n (10 mmoolia) kanssa 15 vedetöntä piperatsiinia. Liuotin haihdutetaan pois vakuu-missa, jäännöstä kiehautetaan 5 ml:n kanssa vettä (pH 7), sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kiehautetaan metanolin kanssa.
Saanto: 1,0 g (75 % teoreettisesta), sp 278-282"C (hajo-20 ten).
Esimerkki 2 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-metyyli- 1-piperatsinyyli) -4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-karbok- syylihappo 25
Pv^v^COOH
aTVsV
C»3^ Λ
30 t-A
Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, jolloin reaktion annetaan tapahtua 2-metyylipiperatsiinin kanssa 15 minuutin ajan 100°C:ssa ja reaktiotuote kiteytetään uudel-35 leen glykolimonometyylieetteristä.
i9 86721
Saanto: 0,9 g (65 % teorettisesta), sp 243-247°C (hajoten) .
Esimerkki 3 (ei kuvaa keksintöä) 1-syklopropyy1i-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-5 1-piperatsinyyli )-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karbok- syylihappohydrokloridi cooh 10
H-jC-N
w A
. HCl
Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, jolloin reak-15 tion annetaan tapahtua N-metyylipiperatsiinin kanssa 15 minuutin ajan 100°C:ssa ja reaktiotuote kiteytetään uudelleen glykolimonoetyylieetteristä. Saatua 1-syklopropyyli- 6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyy- li)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (1,2 g, sp 241-20 244°C (hajoten) kiehautetaan seoksessa, jossa on 20 ml eta nolia ja 5 ml 2-norm. suolahappoa, muodostunut hydroklori-di suodatetaan erilleen, pestään etanolilla ja kuivataan. Saanto: 1,1 g (72 %), sp 305-310°C (hajoten).
Esimerkki 4 25 l-syklopropyyli-7-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-6- f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-kar-boksyylihappo-hydrokloridi 30 ^ytVh
C H -N
W HCl A
Reaktion annetaan tapahtua esimerkin 3 mukaisesti 35 N-etyyli-piperatsiinin kanssa 30 minuutin ajan 100°C:ssa 20 86 721 ja sen jälkeen reaktiotuote muutetaan hydrokloridiksi. Saanto: 1,05 g (66 % teoreettisesta), sp >300°C (hajoten). Esimerkki 5 l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-7- [4-( 2-hyd-5 roksietyyli)-l-piperatsinyyli]-4-okso-l,8-naftyri- d i ini - 3 - ka r bok syy 1 i happo
O
F\<^Yr C00H
/—\\ I f 10 ho-ch_ch,-n n'n n
w A
Reaktion annetaan tapahtua esimerkin 1 mukaisesti N-(2-hydroksietyyli)-piperatsiinin kanssa 30 minuutin ajan 15 100°C:ssa ja reaktiotuote kiteytetään uudelleen glykolimo- nometyylieetteristä.
Saanto: 0,9 g (60 % teoreettisesta), sulamispiste: 241-245°C (hajoten).
Esimerkki 6 20 l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3- fenyyli-l-piperatsinyyli )-l, 8-naftyridiini-3-kar-boksyylihappo » /-onV"”
Ö A
30 810 mg (5 mmoolia) 2-fenyylipiperatsiinia annetaan reagoida esimerkin 1 mukaisesti 1,8 gramman (8 mmoolia) l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani-erän läsnäollessa (DABCO) 30 minuutin ajan 100eC:ssa.
35 Saanto: 0,85 (42 % teoreettisesta), sulamispiste: 280- 283°C (hajoten).
2i 86721
Esimerkki 7 l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- [4- (2-oksopropyyli-l-piperatsinyyli] -1,8-naftyridiini- 3-karboksyylhappo-hydrokloridi 5 ^'rxV”
CH--CO-CH--N NNN
.» λ
Seokseen, jossa on 1,65 g (5 nunoolia) 1-syklopro-pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa 25 ml:ssa dimetyyli-15 formamidia, lisätään 0,7 g (7,6 nunoolia) klooriasetonia ja 1,05 g trietyyliamiinia ja lämmitetään 3 tuntia 80°C:ssa. Suspensio konsentroidaan vakuumissa, jäännöstä sekoitetaan 10 ml:n kanssa vettä, suodatetaan ja kuivataan. Tuotetta lämmitetään 15 ml:ssa laimennettua suolahappoa (1:1), 20 seostetaan etanolilla, suodatetaan ja kuivataan.
Saanto: 1,5 g (71 % teoreettisesta), sp >300°C (hajoten).
Esimerkki 8 l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- [4- (3-oksobutyyli)-1-piperatsinyyli]-1,8-naftyridiini-2 5 3-karboksyylihappo-hydrokloridi ^rrV“°" ch3-co-ch2-ch2-n 30 w Λ . Hei ΖΛ
Seosta, jossa on 1,66 g (5 mmoolia) esimerkin 1 yhdistettä ja 1,95 g (28 mmoolia) metyylivinyyliketonia, 35 lämmitetään 7 tuntia kiehuttaen 25 ml:ssa etanolia, saatu 22 86721 sakka liuotetaan laimennettuun suolahappoon (1:1) ja seostetaan etanolilla.
Saanto: 1,1 g (55 % teoreettisesta, sp >300°C (hajoten).
Esimerkki 9 5 6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-7-(4-metyyli- 1-piperatsinyyli )-4-okso-l,e-naftyridiini-S-karbok- syylihappo-hydrokloridi 0
C00H
10 ^ jlXT
H,C-N N^NTn
w A
’ HCl
Menetellään esimerkin 3 mukaisesti, jolloin lähtö-15 yhdisteinä käytetään 6,7-dikloori-l-syklopropyyli-l,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa ja N-metyyli-piperatsiinia.
Saanto: 66 %, sp 304-308°C (hajoten).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä osoittautuu olevan, 20 toksisuuden ollessa vähäistä, laaja bakteerien vastainen spektri gram-positiivisia ja gram-negatiivisia ituja vastaan, erityisesti suolistobakteeri-ituja vastaan; ennen kaikkea myös sellaisia vastaan, jotka ovat vastustuskykyisiä erilaisia antibiootteja, kuten esim. penisilliinejä, 25 kefalosporiineja, aminoglykosideja, sulfoniamideja, tetra-sykliinejä vastaan.
Nämä arvokkaat ominaisuudet mahdollistavat niiden käytön kemoterapeuttisina vaikutusaineina lääkinnässä samoin kuin aineina, jotka on tarkoitettu epäorgaanisten ja 30 orgaanisten aineiden, erityisesti kaikenlaisten orgaanisten aineiden, esim. polymeerien, voiteluaineiden, värien, kuitujen, paperien ja puun, elintarvikkeiden ja veden konservointiin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat hyvin laa-35 jän mikro-organismispektrin vastaisesti. Niiden avulla 23 86721 voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja samoin kuin estää, lievittää ja/tai parantaa näiden taudinaiheuttajien aiheuttamia sairauksia.
5 Erityisen tehokkaita kaavan I mukaiset yhdisteet ovat bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja vastaan. Sen vuoksi ne soveltuvat erityisen hyvin käytettäviksi paikallisten ja systeemisten infektioiden ennaltaehkäisyyn ja kemoterapiaan ihmisten ja eläinten lääkinnäs-10 sä, joita nämä taudinaiheuttajat aiheuttavat.
Esimerkkeinä mainiten voidaan hoitaa ja/tai ehkäistä paikallisia ja/tai systeemisiä sairauksia, joita aiheuttavat seuraavat taudinaiheuttajat tai seuraavien tau-dinaiheuttaj ien seokset: 15 Gram-positiiviset kokit, esim. stafylokokit (Staph.aureus, Staph.epidermidis) ja streptokokit (Strept.agalactiae, Strept.faecalis, Strept.pneumoniae, Strept.pyogenes); gram-negatiiviset kokit (Neisseria gonorrhoeae) samoin kuin gram-negatiiviset sauvat kuten enterobakteriaasit, 20 esim. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, sitrobak-teerit (Citrob.freundii, Citrob.divernis), salmonella ja shigella; edelleen klebsiellat (Klebs.pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobakteerit (Ent.aerogenes, Ent.agglome-rans), Hafnia, Serratia (Serr.marcescens), Proteus (Pr.mi-25 rabilis, Pr.rettgeri, Pr.vulgaris ), Providencia, Yersinia, samoin kuin Acinetobacter-suku. Sen lisäksi bakteerien vastaiseen spektriin sisältyvät Pseudomonas-suku (Ps.aeruginosa, Ps.maltophilia) samoin kuin kurouma-anaerobiset bakteerit kuten esim. Bacteroides fragilis, Peptococcus-30 suvun edustajat, Peptostreptococcus samoin kuin Clostridium- suku, edelleen mykoplasmat (M.pneumoniae, M.hominis, M.urealyticum) samoin kuin mykobakteerit, esim. Mycobacterium tuberculosis.
Edellä esitetty taudinaiheuttajien luettelo on ai-35 noestaan esimerkin luonteinen eikä millään tavoin rajoit- 24 86721 tavasti tarkoitettu. Sairauksista, joita keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan ehkäistä, lievittää ja/tai parantaa, mainittakoon esimerkkeinä:
Korvatulehdus, nielutulehdus, keuhkotulehdus, vatsakalvon-5 tulehdus, munuaisaltaan ja munuaisen tulehdus, rakkotulehdus, sydämen sisäkalvon tulehdus, elimistöinfektiot, keuhkoputkentulehdus, niveltulehdus, paikalliset infektiot, tartunnalliset sairaudet.
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan annostella 10 farmaseuttisina valmisteina, jotka toksittomien, neutraalien farmaseuttisesti soveltuvien kantaja-aineiden ohella sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai jotka koostuvat yhdestä tai useammasta kaavan I mukaisesta vaikutusaineesta.
15 Edellä esitetyissä farmaseuttisissa valmisteissa terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä on oltava läsnä ensisijaisesti konsentraatioin noin 0,1-99,5, ensisijaisesti noin 0,5-95 paino-%, seoksen kokonaismäärästä.
Edellä esitetyt farmaseuttiset valmisteet voivat 20 kaavan I mukaisten yhdisteiden ohella sisältää myös muita farmaseuttisia vaikutusaineita.
Edellä esitettyjen farmaseuttisten valmisteiden valmistus tapahtuu tavalliseen tapaan tunnetuin menetelmin, esim. sekoittamalla vaikutusainetta tai vaikutusai-25 neita kantaja-aineen tai kantaja-aineiden kanssa.
Vaikutusaineita tai farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa paikallisesti, suun kautta, parenteraalisesti, vatsaontelonsisäisesti ja/tai peräaukon kautta, ensisijaisesti suun kautta tai parenteraalisesti kuten laskimonsi-30 säisesti tai lihaksensisäisesti.
Yleensä sekä ihmisten että myöskin eläinten lääkinnässä on osoittautunut edullisesti antaa, haluttujen tulosten saavuttamiseksi, kaavan I mukaista vaikutusainetta tai vaikutusaineita kokonaismäärin noin 0,5 - noin 500, 35 ensisijaisesti 5-100 mg kehon painon kiloa ja 24 tuntia 25 86721 kohden, mahdollisesti useamman yksittäisen annoksen muodossa. Yksityinen annos sisältää kaavan I mukaista vaiku-tusainetta tai vaikutusaineita ensisijaisesti määrin noin 1 - noin 250, erityisesti 3-60 mg kehonpainon kiloa koh-5 den. Kuitenkin voi olla välttämätöntä poiketa mainituista annostuksista, riippuen hoidettavan kohteen lajista ja kehon painosta, sairauden lajista ja vaikeudesta, valmisteen lajista ja lääkeaineen aplikoinnista samoin kuin ajanjaksosta tai väliajoista, joiden sisällä anto tapah-10 tuu.
Eräissä tapauksissa voidaan siten tulla toimeen edellä mainittuja vaikutusainemääriä pienemmillä määrillä, kun taas toisissa tapauksissa edellä mainitut vaikutusai-nemäärät joudutaan ylittämään. Kulloinkin tarvittavan vai-15 kutusaineiden optimiannostuksen ja aplikointitavan päättämisen jokainen alan erikoistuntija voi suorittaa helposti ammattitietoutensa perusteella.
Uusia yhdisteitä voidaan antaa tavallisin konsent-raatioin ja valmistein yhdessä rehun tai rehuvalmisteiden 20 tai juomaveden kanssa. Täten voidaan gram-negatiivisten tai gram-positiivisten bakteerien aiheuttama infektio estää, lievittää ja/tai parantaa ja siten saadaan edistetyksi kasvua ja parannetuksi rehun hyväksikäyttöä.
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu erään kaavan I 25 mukaisen yhdisteen MHK-arvot.
Vertailua varten on ilmoitettu vastaavat MHK-arvot tunnetulle l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-pi-peratsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapolle (AT 2266, Enoxacin), joka yhdiste tunnetaan EP-patenttihake-30 muksesta 9425, JP-patenttihakemuksista 81/45473 [C.A. 95 (1981) 115 597] 81/46811 [C.A. 95 (1981) 121 142], julkaisusta J. Med. Chem. 27 (1984) 292 tai J. Heterocycl. Chem. 21 (1984) 673, ja esimerkkien 1 ja 3 mukaisille tunnetuille yhdisteille, jotka tunnetaan FI-patenttihakemuk-35 sesta 882 667; nämä tulokset on esitetty taulukossa 1.
26 86721
Lisäksi esitetään toisessa aagarilaimennuskokeessa samoilla kannoilla saadut MHK-arvot esimerkkien 1 ja 3 mukaisille tunnetuille yhdisteille ja eräille Fl-patenttijulkai-susta 77 862 (vastaa US-patenttijulkaisua 4 694 144 ja EP-5 patenttijulkaisua 49 335) tunnetuille yhdisteille; nämä tulokset on esitetty taulukossa 2.
Esitettyjen tulosten perusteella voidaan todeta, että uusi kaavan I mukainen yhdiste (esimerkin 2 mukainen yhdiste) on ylivoimainen tunnettuihin vertailuyhdisteisiin 10 nähden.
27 86721 tn ir> c m vo in n n tn
•H (M o m CVJ »” ·" N
ia ooieocMoooow·"^·'1 x — *·> o ti w m in in m •h ίο— ·- n in n to to _ X o o o o n *- o o toin OOCOOOOOOOCOOO·- n m »»
•H
UI
w
CN
h »n in tn tn tn v ro»— ·- cm m cm ro cm 2 oo o »- cm «- o — tntn T; ^ ^ f» r- m oocooooooocooo*- 6 V» V,
H
en M O)
ti H IÖ Ή i—I
:rd > i Ή
M
^ tn tn tn jn “ ,-i.h n «— n cvj (u e to n cm φ p v oo o — — o o o m tn — +j .r5 t; ·- ·* *- *v ·«.·. »- -h f oo«rooooooeoooo w
Cr> m ., -
Se S
5 en * M g O w “ > ^ u g
g - g I
s m — o cm D
r^ o — — C
O"! ·—·—»— O ID C
n co cm o tn ro · nj ro·— . . v k n x p _ · N ID ID · O O O ·— ·— 5 Ή ® e U f— L « ω m £ «— =3Lr>«0*0*r-3Q··-·— · · «O ^ o tro)in^r-E>E u υ u c h
x *3" z *r ·— ·— c W O O Q I
Ό CJ OI |Λ «Λ t/t o **“ »— »“ E -H
-i,- 3 3 =a Ό *-> >S >, O μ fr-*-UIWVi)t)»e£rO DC UUUOIUOOOO t.iB«U ?
njeej ·· · r— r— t_l_l_ 1_ tl 4J IA TO
Eh x uuu»ctca.a&.o.i^iov)a. < 28 86721
Taulukko 2: MHK-arvot (μπι/ml) FI-77 862 (US- 4 694 144 tai (EP-49 355) i-------
Kanta Esim. Esim. Esim. Esim. Esim. Esim.
1 3 12 13 16 17
Escherichia coli Neumann £0,015 <0,015 0,125 0,25 0,062 0,031 455/7 1 4 128 64 64 32
Klebsiella sp. 63 £0,015 0,031 0,25 0,5 0,125 0,25
Proteus mirabilis 8175 0,031 0,25 4422 P. vulgaris 1017 £0,015 0,031 0,5 0,5 0,125 0,25
Morganella morganii 11006 £0,015 0,062 0,5 0,5 0,125 0,25
Providencia sp. 12012 £0,015 0,062 1 1 0,125 0,5
Serratia marcescens 16040 1 4 128 64 32 32
Staphylococcus aureus 1756 0,25 0,5 8 8 8 4 133 0,25 0,5 8 16 16 8
Pseudomonas aeruginosa Walter 0,062 0,5 4 1 1 8
Claims (8)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-5 3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava I 0 X JL COOH λ 15 jossa X merkitsee halogeenia, R1 merkitsee vetyä, haarautunutta tai haarautumatonta al-kyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia ja jossa mahdollisesti on substituenttina hydroksiryhmä, tai oksoalkyyli-20 ryhmää, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyä, metyyliä tai fenyyliä, sillä edellytyksellä, että kun R1 on vety tai metyyli, niin R3 ei ole vety ja X ei ole fluori, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamistamiseksi, tunnettu siitä, 25 että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X, R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan l-syklopropyyli-7-halogeeni-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihapot, joilla on kaava II 30 __' COOH ,Xy ” i 30 86721 jossa X merkitsee halogeenia ja Y merkitsee halogeenia, edullisesti klooria tai fluoria, reagoimaan amiinien kanssa, joilla on kaava III 5 1 * ^_7'H jossa R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisesti 10 happoa sitovien aineiden läsnäollessa, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 merkitsee haarautunutta tai haarautumatonta al-kyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia ja jossa mahdollisesti on substituenttina hydroksiryhmä, tai oksoalkyyli-15 ryhmää, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja R3 merkitsee vetyä, metyyliä tai fenyyliä, sillä edellytyksellä, että kun R1 on metyyli, niin R3 ei ole vety ja X ei ole fluori, saatetaan 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsi-nyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapot, joilla on 20 kaava IV * 1 C00H nl jl n HN UV) 25 -' I k1 A jossa X ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava V 30 Rx-Z (V) jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja Z merkitsee halogeenia, edullisesti klooria, bromia tai jodia, asyyliok-35 siä, etoksia tai hydroksia, mahdollisesti happoa sitovien aineiden läsnäollessa, tai 3i 86721 c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 merkitsee ryhmää CH3-CO-CH2-CH2- ja R3 merkitsee vetyä, metyyliä tai fenyyliä, saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa X ja R3 merkitsevät samaa kuin kohdassa b), 5 reagoimaan metyylivinyyliketonin kanssa, jolla on kaava VI CH3-CO-CH=CH2 (VI) ja haluttaessa saadut kaavan I mukaiset yhdisteet 10 muutetaan suoloiksi tai estereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-syklopropyy-li-6-f luori-1,4-dihydro-7-[4-( 2-oksopropyyli )-l-piperatsi-nyyli]-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-fluori-l-syk-lopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-okso-butyyli)-1-pi-peratsinyyli]-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 1-syklopropyy-li-6-fluori-7-[4-(2-hydroksietyyli )-l-piperatsinyyli] -1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-l-syk- 25 lopropyyli-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4- okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-fluori-l-syk-lopropyyli-1,4-dihydro-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli )-4- 30 okso-1,8-na£tyridiini-3-karboksyylihappo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-fluori-l-syk-lopropyyli-7-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo. 32 86721
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-fluori-l-syk-lopropyyli-1,4-dihydro-4-okso- 7 - (3-fenyyli- 1-piperatsinyy-li)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo. 5 33 86721
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI892675A FI892675A0 (fi) | 1985-01-10 | 1989-06-01 | 2,6-dihalogenpyridin-3 -karboxylsyraderivat och deras framstaellning. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3500562 | 1985-01-10 | ||
| DE3500562 | 1985-01-10 | ||
| DE3508816 | 1985-03-13 | ||
| DE19853508816 DE3508816A1 (de) | 1985-01-10 | 1985-03-13 | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860073A0 FI860073A0 (fi) | 1986-01-08 |
| FI860073A FI860073A (fi) | 1986-07-11 |
| FI86721B FI86721B (fi) | 1992-06-30 |
| FI86721C true FI86721C (fi) | 1992-10-12 |
Family
ID=25828438
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860073A FI86721C (fi) | 1985-01-10 | 1986-01-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyror |
| FI892675A FI892675A0 (fi) | 1985-01-10 | 1989-06-01 | 2,6-dihalogenpyridin-3 -karboxylsyraderivat och deras framstaellning. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892675A FI892675A0 (fi) | 1985-01-10 | 1989-06-01 | 2,6-dihalogenpyridin-3 -karboxylsyraderivat och deras framstaellning. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840954A (fi) |
| EP (1) | EP0187376B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0653741B2 (fi) |
| KR (1) | KR910002645B1 (fi) |
| CN (1) | CN1003236B (fi) |
| AT (1) | ATE76076T1 (fi) |
| AU (3) | AU574550B2 (fi) |
| CA (2) | CA1339373C (fi) |
| DE (2) | DE3508816A1 (fi) |
| DK (1) | DK168439B1 (fi) |
| ES (5) | ES8802520A1 (fi) |
| FI (2) | FI86721C (fi) |
| GR (1) | GR860031B (fi) |
| HU (1) | HU193623B (fi) |
| IE (1) | IE58412B1 (fi) |
| IL (2) | IL77538A (fi) |
| NO (2) | NO163331C (fi) |
| NZ (2) | NZ229861A (fi) |
| PH (2) | PH25055A (fi) |
| PL (2) | PL148759B1 (fi) |
| PT (1) | PT81810B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| FR2650276B1 (fr) * | 1989-07-28 | 1991-10-18 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| US5290794A (en) * | 1992-10-27 | 1994-03-01 | Warner Lambert Co. | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms |
| DE69430581D1 (de) * | 1993-10-14 | 2002-06-13 | Abbott Lab | Verbindungen des chinolizinon-typs |
| AU5896096A (en) * | 1995-05-26 | 1996-12-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyridyl-thiazoles and their use to protect plants against in fections by micro-organisms |
| US5739342A (en) * | 1997-03-03 | 1998-04-14 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of nicotinic acids |
| WO1999038867A1 (fr) * | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Suntory Limited | Derives de 1-cycloalkyle-1,8-naphthyridine-4-one presentant une activite inhibitrice de la phosphodiesterase iv |
| KR100364226B1 (ko) * | 1998-03-18 | 2003-01-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법 |
| CN1578781A (zh) * | 2001-09-26 | 2005-02-09 | 拜尔药品公司 | 用作抗糖尿病药物的1,8－萘啶衍生物 |
| KR100589966B1 (ko) * | 2001-10-15 | 2006-06-15 | 주식회사 엘지생명과학 | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 |
| AR096135A1 (es) | 2013-05-02 | 2015-12-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de la quinolona |
| EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| CN109206424A (zh) * | 2018-09-18 | 2019-01-15 | 佳木斯大学 | 依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5531042A (en) * | 1978-08-25 | 1980-03-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3037417A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-06 | Vdo Adolf Schindling Ag, 6000 Frankfurt | Einrichtung zur ermittlung des wegspezifischen kraftstoffverbrauchs |
| JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| CS274601B2 (en) * | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
| JPS6028978A (ja) * | 1983-07-27 | 1985-02-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| JPS6032790A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン類 |
| JPS6089480A (ja) * | 1983-10-21 | 1985-05-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体 |
| JPS60126284A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 |
| US4616019A (en) * | 1984-01-26 | 1986-10-07 | Abbott Laboratories | Naphthyridine antibacterial compounds |
| ZA85853B (en) * | 1984-02-17 | 1986-09-24 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS60172981A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-09-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| JPS60197686A (ja) * | 1984-03-19 | 1985-10-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| CA1285279C (en) * | 1984-02-17 | 1991-06-25 | Joseph P. Sanchez | 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents |
| DE3574380D1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-12-28 | Daiichi Seiyaku Co | 1,8-naphthyridine derivatives |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
| US4663457A (en) * | 1985-01-23 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| ATE75740T1 (de) * | 1985-06-26 | 1992-05-15 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
| JP2960257B2 (ja) * | 1992-06-04 | 1999-10-06 | ピーイーバイオシステムズジャパン株式会社 | ビオチン導入試薬およびそれを用いる合成ペプチド精製法 |
-
1985
- 1985-03-13 DE DE19853508816 patent/DE3508816A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-18 NO NO855134A patent/NO163331C/no unknown
- 1985-12-24 EP EP85116551A patent/EP0187376B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-24 AT AT85116551T patent/ATE76076T1/de active
- 1985-12-24 DE DE8585116551T patent/DE3586048D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-31 US US06/815,440 patent/US4840954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-07 NZ NZ229861A patent/NZ229861A/xx unknown
- 1986-01-07 IL IL77538A patent/IL77538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-07 NZ NZ214746A patent/NZ214746A/xx unknown
- 1986-01-08 PT PT81810A patent/PT81810B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 FI FI860073A patent/FI86721C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 KR KR1019860000032A patent/KR910002645B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 CA CA000499241A patent/CA1339373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-08 GR GR860031A patent/GR860031B/el unknown
- 1986-01-09 PL PL1986257419A patent/PL148759B1/pl unknown
- 1986-01-09 DK DK009186A patent/DK168439B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 ES ES550767A patent/ES8802520A1/es not_active Expired
- 1986-01-09 HU HU8687A patent/HU193623B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 PL PL1986264565A patent/PL148191B1/pl unknown
- 1986-01-09 JP JP61001485A patent/JPH0653741B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-09 IE IE6286A patent/IE58412B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 AU AU52164/86A patent/AU574550B2/en not_active Ceased
- 1986-01-10 CN CN86100126A patent/CN1003236B/zh not_active Expired
- 1986-01-10 PH PH33280A patent/PH25055A/en unknown
- 1986-01-21 NO NO860199A patent/NO860199L/no unknown
-
1987
- 1987-04-01 PH PH35094A patent/PH24769A/en unknown
- 1987-04-29 ES ES557516A patent/ES8800222A1/es not_active Expired
- 1987-04-29 ES ES557514A patent/ES8801919A1/es not_active Expired
- 1987-04-29 ES ES557515A patent/ES8801796A1/es not_active Expired
- 1987-05-15 AU AU73118/87A patent/AU576449B2/en not_active Ceased
- 1987-12-15 ES ES557785A patent/ES8802225A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-24 AU AU18359/88A patent/AU1835988A/en not_active Abandoned
-
1989
- 1989-02-03 IL IL8989168A patent/IL89168A0/xx unknown
- 1989-06-01 FI FI892675A patent/FI892675A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-04-05 CA CA000615694A patent/CA1320206C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86721C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyror | |
| KR870000901B1 (ko) | 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(알킬-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산의 제조방법 | |
| JP2504895B2 (ja) | １−アミノ−２，２−ジフルオロシクロプロパン | |
| HUT61545A (en) | Process for producing 7-azaisoindolinylquinolone and naphthyridone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| IE57815B1 (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids,process for their preparation and anti-bacterial agents containing them | |
| JPS59212474A (ja) | ７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸 | |
| RU2056411C1 (ru) | Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция | |
| HU203339B (en) | Process for producing new 8-alkoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives | |
| SK5394A3 (en) | Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives | |
| JPS60204765A (ja) | １，７―ジアミノ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―（アザ）キノリン―カルボン酸及びその製造法 | |
| NO862042L (no) | Antibakterielt virksomme chinolonkarboksylsyreestere. | |
| US4847375A (en) | Antibacterial 1,8-bridged 4-quinoline-3-carboxylic acids | |
| HU195495B (en) | Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them | |
| JPS61282362A (ja) | キノロンカルボン酸エステル | |
| FI89045C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat | |
| DD257428A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthydridin-3-carbonsaeuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |