DK168439B1 - 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser - Google Patents
1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK168439B1 DK168439B1 DK009186A DK9186A DK168439B1 DK 168439 B1 DK168439 B1 DK 168439B1 DK 009186 A DK009186 A DK 009186A DK 9186 A DK9186 A DK 9186A DK 168439 B1 DK168439 B1 DK 168439B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- group
- oxo
- dihydro
- naphthyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
i DK 168439 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6,7-disubstituerede 1-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8--naphthyridin~3-carboxylsyrer og deres farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, alkalimetal-, jordalkali-5 metal-, sølv- og guanidiniumsalte, fremgangsmåder til disse forbindelsers fremstilling samt lægemiddel indeholdende disse forbindelser eller hydrater eller salte deraf.
Det har vist sig, at de hidtil ukendte 6,7-disub-stituerede 1-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-10 -3-carboxylsyrer ifølge opfindelsen med formlen
A A
i hvilken X betyder halogen, og 20 ,* >~\ hoch2 V—\ A betyder R -N N- eller j R3^ / 25 hvori R1 betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en hydroxy- eller methoxygruppe, en eventuelt med hydroxy, methoxy, chlor eller fluor 30 substitueret gruppe C6H5-CO-CH2, en 2-oxopropylgruppe, en 3-oxobutylgruppe CH, /-? eller betyder gruppen -CH2-C 35 0-C=0 DK 168439 Bl 2 R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor, fluor, methyl, hydroxy eller methoxy substitueret phenyl eller thienyl, og R2 betyder hydrogen eller methyl, 5 og deres farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, alkalimetal-, jordalkalimetal-, sølv- og guanidinium-salte har en kraftig antibakteriel virkning, der som vist ved de i det følgende angivne resultater af sammenligningsforsøg er overraskende bedre end virkningen af den beslægtede 10 kendte forbindelse l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pi-perazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (enoxacin).
De her omhandlede forbindelser er således egnede som virksomme stoffer i lægemidler i human- og veterinærmedicinen, idet også behandlingen af fisk til terapi eller fore-15 byggelse af bakterielle infektioner falder ind under veterinærmedicinen .
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne med formlen (I), hvori 20 X betyder chlor eller flour, og *2>—\ *1 / \ H0CH9 >^\ A betyder R-N N- eller 1 J , R3^ ^ 25 hvori R1 betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkyl-gruppe med 1-3 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en hydroxygruppe, en eventuelt med 30 chlor eller fluor substitueret gruppe CgHg-CO-CI^, en 2-oxopropylgruppe, en 3-oxobutylgruppe eller gruppen CH, i *3 .^C-0 35 -cv<T i N o-c=o 3 DK 168439 B1 R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor eller fluor substitueret phenyl, og R3 betyder hydrogen eller methyl.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen 5 er sådanne med formlen (I), hvori X betyder chlor eller fluor, og R ) \ H0CH2 A betyder R -N N- eller I N_ 10 3^—^ R"* hvori R1 betyder hydrogen, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, grup-15 pen C6H5-CO-CH2, 2-oxopropyl, 3-oxobutyl eller CH,
« J
-ch2-c I
20 ^)-c=0 R2 betyder hydrogen, methyl eller phenyl, og R3 betyder hydrogen eller methyl.
25 Foretrukne forbindelser er i øvrigt sådanne med form len (I) i form af deres methyl-, ethyl-, pivaloxloxyme-thyl-, pivaloyloxyethyl- eller (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol--4-yl-methyl)-estere.
Endvidere har det ifølge opfindelsen vist sig, at 30 forbindelserne med formlen (I), i hvilken X betyder halogen, og *%_ , l \ HOCH,
A betyder R -N N- eller 1 fN
35 R3^ k/- i 4 DK 168439 B1 hvori R1 betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en hydroxy- eller methoxygruppe, en 5 eventuelt med hydroxy, methoxy, chlor eller fluor substitueret gruppe C5H5-CO-CH2, en 2-oxopropylgruppe, en 3-oxobutylgruppe CH,
I J
yC-0 // I
10 eller betyder gruppen | 0-C=0 R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor, fluor, methyl, hydroxy eller methoxy substitueret 15 phenyl eller thienyl, og R2 betyder hydrogen eller methyl, eller deres farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, alkalimetal-, jordalkalimetal-, sølv- eller guanidi-niumsalte, kan fremstilles ved, at l-cyclopropyl-7-halogen-20 -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer med formlen
O
x . Il C00H
25 YYj (ii)
y ^ N
A
30 i hvilken X har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder halogen, fortrinsvis chlor eller fluor, omsættes med aminer med formlen 35 A - Η (III) 5 DK 168439 B1 hvori A har den ovenfor angivne betydning, eventuelt i nærværelse af syrebindende midler, hvorpå de dannede forbindelser eventuelt omdannes til deres ovennævnte hydrater eller salte (metode A, krav 4).
5 Forbindelserne med formlen (I), i hvilken X betyder halogen, og 'V-x A betyder r^n N- 10 3)—^ ir hvori R1 betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret 15 med en hydroxy- eller methoxygruppe, en eventuelt med hydroxy, methoxy, chlor eller fluor substitueret gruppe C6H5-CO-CH2, en 3-oxopropylgruppe, en 3-oxo-butylgruppe ch3 20 C-0
/f I
eller gruppen -CH,-C t
4 V
xo-c=o R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor, 25 fluor, methyl, hydroxy eller methoxy substitueret phenyl eller thienyl, og R3 betyder hydrogen eller methyl, eller deres farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, alkalimetal-, jordalkalimetal-, sølv- eller guanidi-30 niumsalte, kan ifølge opfindelsen også opnås ved, at 1-cyclo-propyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridin--3-carboxylsyrer med formlen R2 -COOH (IV) ^ l ! DK 168439 B1 ! 6 i hvilken X, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med forbindelser med formlen R1 - z (V) 5 i hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder halogen, især chlor, brom eller iod, acyloxy, ethoxy eller hydroxy, eventuelt i nærværelse af syrebindende midler, hvorpå de 10 dannede forbindelser eventuelt omdannes til deres ovennævnte hydrater eller salte (metode B, krav 5).
Der fås ifølge opfindelsen også forbindelser med formlen (I), i hvilken X betyder halogen, og 15 A betyder R ~N N- 20 hvori R1 betyder CH3-C0-CH2-CH2-, R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor, fluor, methyl, hydroxy eller methoxy substitueret phenyl eller thienyl, og 25 R3 betyder hydrogen eller methyl, eller deres farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, alkalimetal-, jordalkalimetal-, sølv- eller guanidin-salte ved, at en formbindelse med formlen (XV) omsættes med methylvinylketon med formlen 30 CH3 - CO - CH = CH2 (VI) hvorefter de dannede forbindelser om ønsket omdannes til deres ovennævnte hydrater eller salte (metode C, krav 6).
35 7
O
DK 168439 B1 Såfremt der ved omsætningen ifølge metode A som udgangsstoffer anvendes 2-methylpiperazin og 7-chlor-l--cyclopropyl-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-5 -3-carboxylsyre, kan reaktionsforløbet angives ved hjælp af følgende formelskema:
n F P COOH
F- V COOH
ίο η,ΓΊ,η ♦ tXJ ^ TIT
“7 C1 A ^ y' λ CH3 15 Såfremt der f.eks. ved omsætningen ifølge metode B som udgangsstoffer anvendes chloracetone og 6-chlor-l-cyclo-propyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin--3-carboxylsyre, kan reaktionsforløbet angives ved hjælp af 20 følgende formelskema: 0 COOH CL ? 9°® 25 CH3-æ-CH2-Cl + I -HCl l Såfremt der f.eks. ifølge metode C som udgangs-30 forbindelser anvendes methylvinylketon og 1-cyclopropyl--6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthy-ridin-3-carboxylsyre, kan reaktionsforløbet angives ved hjælp af følgende formelskema: 35
O
8 DK 168439 B1
O COOH P ? COOH
CH3-00-CH=CH2 + HN_i 1 5
De som udgangsstoffer ifølge metode A anvendte l-cyclopropyl-7-halogen-l / 4 -dihy dr o - 4 -oxo -1,8-naphthyri-din-3-carboxylsyrer med formlen (II) kan fremstilles ifølge 10 nedenstående reaktionsskema: x. Λ /“'χ1 .COOC2H5 Mg(OC2H5)2 16 ΥΎ * ch2 -^ x2 xcooc2h5 (1), X1 ,X2=C1 ,Br eller F (2)
Yi ^ “*A\« * X>«A X2 25 (3) (4) X OO-C-OOOC-Hc HJK^Ix ^ ^CO-C-COOC-Ης Base ΥΎ ¥ -^YY « ^ „ ϊ^ίΛX2 °=2H5 Y Vj2* Å (5) (6) 35
O
9 DK 168439 B1 ‘xyV"^ pir”
• 'TI A
(II) 10 Herved acyleres malonsyrediethylester (2) i nærværelse af magnesiumethylat med det tilsvarende niko-tinsyrehalogenid (1) til acylmalonesteren (3) (Organi-cum, 3. opl., 1964 s. 438).
Ved partiel forsæbning og decarboxylering af (3) 15 i vandigt medium med katalytiske mængder svovlsyre eller 4-toluensulfonsyre fås i godt udbytte acyleddikesyreethyl-esteren (4)/ som med orthomyresyre-triethylester/eddikesyr eanhydr id omdannes til 2-(nicotinoyl)-3-ethoxy-acryl-syreethylesteren (5). Omsætningen af (5) med cyclopropyl-20 amin i et opløsningsmiddel/ f.eks. methylenchlorid, en alkohol, chloroform/ cyclohexan eller toluen, fører ved en let eksoterm reaktion til det ønskede mellemprodukt (6).
Cycliseringsreaktionen (6) —> (7) gennemføres i et temperaturområde fra ca. 60 til 300°C, fortrinsvis 25 80-180°C.
Som fortyndingsmidler kan der anvendes dioxan, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, sulfolan, hexamethyl-phosphorsyretriamid og fortrinsvis Ν,Ν-dimethylformamid.
Som syrebindende midler til dette reaktionstrin 30 kommer kalium-tert.butanolat, butyl-lithium, lithium-phenyl, phenylmagnesiumbromid, natriummethylat, natriumhydrid, natrium- eller kaliumcarbonat i betragtning. Særligt foretrukne er kalium- eller natriumfluorid, når der skal fraspaltes hydrogenfluorid. Det kan være fordelagtigt at an-35 vende et overskud på 10 mol-% base.
Den i det sidste trin udførte esterhydrolyse 10 DK 168439 B1 o af (7) under basiske eller sure betingelser fører til 1- cyclopropyl-7-halogen-l, 4 -dihydro-4-oxo-1,8-naphthyri-din-3-carboxylsyrerne (XI).
Det som udgangsstof til denne syntesemetode an-5 vendte 2,5,6-trichlorpyridin-3-carboxylsyrechlorid [Helv. Chim. Acta 59, 222 (1976)] er allerede kendt. 2,6-Dichlor--5-fluor-pyridin-3-carboxylsyrechlorid kan opnås på følgende måde:5-amino-2,6-dichlor-3-methylpyridin [Helv.
Chim. Acta 59_, 190 (1976)] omdannes via 2,6-dichlor-3-10 -methyl-5-(3,3-dimethyl-l-triazeno)-pyridin eller ved en Baltz-Schiemann-reaktion til 2,6-dichlor-5-fluor-3-methyl--pyridin. Denne chloreres til 2,6-dichlor-5-fluor-3-trichlor-methyl-pyridin. Ved efterfølgende hydrolyse med svovlsyre opnås carboxylsyren, som på sædvanlig måde omdannes til 15 2,6-dichlor-5-fluor-pyridin-3-carboxylsyrechlorid. Alter nativt kan 5-fluor-2,6-dihydroxypyridin-3-carbox-amid [J. Amer. Chem. Soc., 101, 4423 (1979); J. Org. Chem., 46, 846 (1981)] med phosphoroxychlorid også omdannes til 2,6-dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonitril og dette lige-20 ledes efter forsæbning til carboxylsyre omsættes til syre-chlorid. Ved oxidation af 2,6-dichlor-3-chlormethyl-5--nitro-pyridin [Helv. Chim. Acta 59, 190 (1976)] opnås den tilsvarende ni'co tinsyre, som sammen med thionylchlorid giver 2,6-dichlor-5-nitro-pyridin-3-carboxylsyrechloridet.
25 De som udgangsstoffer anvendte aminer med formlen (III) er kendte forbindelser [US patentskrift nr. 4.166.180? J. Med chem. 26, 116 (1983)]. Som eksempler herpå kan nævnes: piperazin, N-methylpiperazin, N-ethylpiperazin, N-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin, N-(2-methoxyethyl)-piperazin, N-propyl-30 piperazin, N-isopropylpiperazin, N-butylpiperazin, N-(sek.-butyl)-piperazin, N-formylpiperazin, 2-methylpiperazin, cis- og trans-2,6-dimethylpiperazin, 2-phenylpiperazin, 2- (4-fluorphenyl)-piperazin, 2-(4-chlorphenyl)-piperazin, 2-(4-methylphenyl)-piperazin, 2-(4-methoxyphenyl)-pipera- 35 zin, 2-(4-hydroxyphenyl)-piperazin, 2-(2-thienyl)-piperazin, pyrrolidin, 3-amino-pyrrolidin, 3-aminomethyl-pyrro- 11 DK 168439 B1 o lidin, 3-methylaminomethyl-pyrrolidin, 3-dimethylamino-methyl-pyrrolidin, 3-ethylaminomethyl-pyrrolidin og 3-hydroxy-pyrrolidin.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med 5 formlen (V) er kendte forbindelser. Som eksempler herpå kan nævnes: methyliodid/ methylbromid, ethyliodid, ethyl-bromid, 2-hydroxyethylchlorid, 3-hydroxypropy1chlorid, n-propylbromid, isopropyliodid, n-butylbromid, sek.butyl-iodid, isobutylbromid, myresyre-eddikesyre-anhydrid, myre-10 syreethylester, myresyre, eddikesyreanhydrid og acetyl-chlorid.
Omsætningen af (II) med (III) ifølge metode A udføres fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, f.eks. dime-thylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, hexamethy1-phosphor-15 syretriamid, sulfolan eller vand, eller en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, n-propanol eller isopropanol, eller glycolmono-methylether eller pyridin. Ligeledes kan der anvendes blandinger af disse fortyndingsmidler.
Som syrebindende midler kan der anvendes alle 20 gængse uorganiske og organiske syrebindende midler. Hertil hører fortrinsvis aIkalimetalhydroxider, alkalimetalcarbonater, organiske aminer og amidiner. Som særligt egnede kan specifikt nævnes triethylamin, 1,4-diaza-bicyclo-[2,2,2]-octan (DABCO), 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en 25 (DBU) eller overskydende amin (III).
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. I almindelighed arbejdes der mellem ca. 20 og 200°C, fortrinsvis mellem 80 og 180°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men 30 også ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejdes der ved tryk mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde anvendes der pr. 1 mol af carboxylsyren (II) 1 til 35 15 mol, fortrinsvis 1 til 6 mol af aminen (III).
Frie aminogrupper kan under omsætningen beskyttes
O
12 DK 168439 B1 med en egnet aminobeskyttel s esgruppe, f.eks. tert.but-oxycarbonyl-, ethoxycarbonyl- eller acetylgruppen, og kan på ny frigøres efter reaktionens afslutning. En aromatisk aminogruppe indføres via reduktionen af en nitro-5 gruppe.
Omsætningen af (IV) med (V) udføres fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid, dioxan, N,N-dimethylformamid, hexamethyl-phosphorsyre-'triamid, sulfolan eller vand, en alkohol, f.eks. methanol, etha-10 nol, n-propanol eller isopropanol, eller glycotooncmethylether eller pyridin. Ligeledes kan der anvendes blandinger af disse fortyndingsmidler.
Som syrebindende midler kan alle almindelige uorganiske og organiske syrebindende midler anvendes. Her-15 til hører fortrinsvis alkalimetalhydroxider, alkalimetal-carbonater, organiske aminer og amidiner. Som særligt egnede kan der specifikt nævnes triethylamin, 1,4-diaza-bicyclo[2,2,2]octan (DABCO) eller 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU).
20 Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. I almindelighed arbejdes der mellem ca. 20 og ca. 180°C, fortrinsvis mellem 40 og 110°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejdes der ved 25 tryk mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved gennemførelsen af den omhandlede fremgangsmåde ifølge metode B anvendes der pr. 1 mol af forbindelsen (IV) 1-4 mol, fortrinsvis 1-1,5 mol af forbindelsen (V) . 30 Omsætningen af (IV) med (VI) (metode C) gennemfø res fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, f.eks. dioxan, dimethylsulfoxid, N, N-dimethylf ormamid, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol eller glycolmonomethylether eller i blandinger af disse fortyndingsmidler.
35 Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et
større område. I almindelighed arbejdes der mellem ca. 20°C
O
13 DK 168439 B1 og ca. 150°C, fortrinsvis mellem 50°C og 100°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejdes der ved tryk mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 5 1 og 10 bar.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde ifølge metode C anvendes der pr. 1 mol af forbindelsen (IV) 1-5 mol, fortrinsvis 1-2 mol, af forbindelsen (VI).
10 Fremstillingen af syreadditionssaltene af de her omhandlede forbindelser sker på sædvanlig måde ved f.eks. opløsning af betainen i overskydende vandig syre og udfældning af saltet med et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel (methanol, ethanol, acetone eller acetonitril).
15 Man kan også opvarme ækvivalente mængder betain og syre i vand indtil opløsning og derefter inddampe til tørhed.
Ved farmaceutisk anvendelige salte skal der eksempelvis forstås saltene af saltsyre, svovlsyre, eddikesyre, gly-colsyre, mælkesyre, ravsyre, citronsyre, vinsyre, methan-20 sulfonsyre, galacturonsyre, gluconsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Alkalimetal- eller jordalkalimetalsaltene opnås f.eks. ved opløsning af betainen i et underskud af alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxidopløsning, filtrering 25 frauopløst betain og inddampning af filtratet til tørhed. Farmaceutisk egnede salte er natrium-, kalium- eller calciumsalte. Ved omsætning af et alkalimetal- eller jord-alkalimetalsalt med et egnet sølvsalt såsom sølvnitrat opnås de tilsvarende sølvsalte af 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-30 -naphthyridin-3-carboxylsyrerne.
Foruden de i eksemplerne angivne forbindelser kan der som hidtil ukendte virksomme stoffer ifølge opfindelsen specifikt nævnes følgende; 35 l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7- (3,5-dimethyl-l- -piperazinyl) -4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxyl syre,
O
14 DK 168439 B1 l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7 - (4-isopropyl-l-pipe-razinyl) -4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 7-(4-butyl-l-piperazinyl)-6-chlor-l-cyclopropyl-l,4-5 -dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4 -oxo-7 - (4-phenacyl--1-piperazinyl)-1, 8-naphthyridin-3-carboxylsyref 1 o l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7 -(3,4 -dimethyl-1-pipe- razinyl) -4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlo- rid, l-cyclopropyl-6-f luor-1,4 -dihydro-7- [3-methyl-4 - (2-oxo-15 propyl) -1-piperazinyl] -4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxyl- syre, 6- chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-oxobutyl)--l-piperazinyl]-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 20 l-cyclopropyl-6-f luor-7- (4-formyl-l-piperazinyl) -1,4--dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 7- (4-acetyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4- 25 -dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 6-chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4--oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 30 6-chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazi- nyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 6-chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazi-nyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 6-chlor-l-cyclopropyl-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-l,4-dihy- 35 DK 168439 Bl 15 O .
dro-4-oxo-1,8-naphthyrid in - 3 -c ar boxy 1 s yr e, 6- chlor-l-cyclopropyl-l, 4-dihydro-4-oxo-7- [4-(3-oxopro-pyl)-1-piperazinyl]-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre- 5 -hydrochlorid, l-cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl] --1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyrid in-3-carboxylsyre, 10 6-chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-phenyl-l- -piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-7-(1-piperazi-nyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 15 1-cyclopropyl-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6--nitro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 7- [4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor- 20 -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 7- (3-amino-l-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-f luor-1,4--dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og 25 l-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl)--1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
Forbindelser med formlen 30
X>n^nv^CO-R
Y\\ (VII) i hvilken 35 16 DK 168439 B1 X betyder halogen eller nitro, X' og X" er ens eller forskellige og betyder halogen, især chlor eller fluor, og R betyder OH, halogen, især chlor, eller alkoxy- 5 carbonylmethyl med methyl eller ethyl i alkoxy- delen, kan, som det fremgår af det foregående, anvendes som udgangsmaterialer ved fremstillingen af forbindelserne (I).
Opfindelsen forklares nærmeres i de følgende eksemp- 10 ler:
Fremstilling af udgangsforbindelserne
Eksempel A 15 2,6-Dichlor-3-methyl-5-(3,3-dimethyl-l-triazeno)-pyridin
<CH3)2N-N=N
A
20
Til 43 g (0,24 mol) 5-amino-2,6-dichlor-3-methyl--pyridin (Helv. Chim. Acta _59, 190 [1976]) sættes der langsomt 285 ml halvkoncentreret saltsyre, der afkøles til 0°C, 25 og der tilsættes derefter dråbevis en opløsning af 17,2 g (0,25 mol) natriumnitrit i 70 ml vand og efterrøres nogen tid ved 0°C. Denne diazoniumsalt-opløsning sættes ved 0-3°C inden for 90 minutter dråbevis til en opløsning af 150 g natriumcarbonat i 430 ml vand og 70 ml 40-50%'s vandig 30 dimethylamin-opløsning og efterrøres ved 0°C. Fældningen fraskilles ved sugning, vaskes godt med vand og tørres i højvakuum ved 40°C.
Udbytte: 49,3 g (88% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 91-95°C.
35
O
17 DK 168439 B1
Eksempel B
2.6- Dichlor-5-fluor-3-methyl-pyridin 'rr·
Cl II ci 10 43,9 g (0,19 mol) 2,6-dichlor-3-methyl-5- -(3,3-dimethyl-l-triazeno)-pyridin sønderdeles i 80 ml hydrogenfluoridsyre ved 125-135°C i en autoklav. Efter destillation fås der et produkt med en gaschromatografisk bestemt renhed på 87%, som desuden indeholder 12% chlor-15 -fluor-ombytnings-produkt.
Udbytte: 19 g. Kogepunkt: 81-95°/18 mbar.
Smeltepunkt: 39-41°C.
Eksempel C
20 2.6- Dichlor-5-fluor-3-trichlormethyl-pyridin F CC1,
XX
era* ci 49,4 g (0,27 mol) 2,6-dichlor-5-fluor-3-methyl--pyridin chloreres i i alt ca. 20 timer ved 120°C, ind-30 til der NMR-spektroskopisk ikke længere kan påvises nogen aliphatisk proton. Reaktionsblandingen destilleres i et kuglerørsdestillationsapparatur.
Udbytte: 61,8 g (80,6%). Kogepunkt: 130-150°C (ovntemperatur) /o, 4 mbar.
τη ·|> ·!· 35 Massespektrum: /e 281 (M ), 246 (100%, M -Cl), 211 (246-C1), 176 (211-C1).
O
18 DK 168439 B1
Eksempel D
2.6- Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carboxylsyre
5 Fst^'v_COOH
cAAci 57 g (0,2 mol) 2,6-dichlor-5-fluor-3-trichlor-10 methylpyridin opløses i 53 ml 92¾1s svovlsyre og omrøres først i 45 minutter ved 25°C, og derefter i 3 timer ved 100°C, indtil hydrogenchloridudviklingen er ophørt. Der tilsættes 24 g 50%1 s svovlsyre og opvarmes i yderligere 6 timer til 100°C. Derpå afkøles der, reaktionsblandingen 15 hældes ud på is, og fældningen fraskilles ved sugning, vaskes med vand og tørres.
Råudbytte: 42 g (-^100% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 137-149°C; efter omkrystallisation fra vand: Smeltepunkt 154-161°C. Massespektrum: ^/e 209 (M+), 20 192 (M+-OH), 164 (192-CO), 129 (164-Cl), 94 (129-C1).
Eksempel E
2.6- Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonylchlorid 25 F ^ .CO-C1
Ti
Cl "Sr Cl 30 42 g (0,2 mol) 2,5-dichlor-5-fluor-pyridin-3--carboxylsyre opvarmes i en blanding af 43 g thionylchlo-rid, 15 ml dimethylformamid og 640 ml toluen i 6 timer under tilbagesvaling. Blandingen inddampes, og remanensen 35 destilleres.
Udbytte: 33,8 g (74% af det teoretiske).
O
19 DK 168439 B1
Kogepunkt: 94-98°C/1,3 mbar.
Massespektrum: m/e 227 (M+), X92 (100%/ M+-C1), 164 (40%, M+-COCl).
5 Eksempel F
(2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonyl)-eddikesyreethyl-ester
10 ryv^2-«M
cAAcl 15 Til 3,7 g (0,15 mol) magnesiumspåner sættes der i 9,3 ml ethanol 0,8 g tetrachlormethan, og efter at hydrogenudviklingen er begyndt, tilsættes der en blanding af 23,9 g (0,15 mol) malonsyrediethylester, 18,5 ml ethanol og 58 ml toluen dråbevis ved 50-60°C. Der efterrøres i 20 1 time ved denne temperatur, der afkøles til fra -5 til -10°C, og der tilsættes langsomt og dråbevis en opløsning af 31 g (0,14 mol) 2,6-dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonyl-chlorid i 14,5 ml toluen. Derefter omrøres der i 1 time ved 0°C, og blandingen bringes natten over på stuetempera-25 tur og opvarmes yderligere 2 timer til 40-50°C. Til reaktionsblandingen sættes der under isafkøling en blanding af 60 ml vand og 9 ml koncentreret svovlsyre, og den organiske fase fraskilles. Den vandige fase ekstraheres med toluen, og den forenede organiske ekstrakt vaskes med mæt-30 tet natriumchlorid-opløsning og tørres med natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres.Der fås 50,1 g (2,6-dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonyl)-malonsyrediethylester som råprodukt. Dette opvarmes i 10 timer under tilbagesvaling efter tilsætning af 50 ml vand og 0,1 g 4-tolu-35 ensulfonsyre, blandingen ekstraheres med dichlormethan, ekstrakten tørres med natriumsulfat og inddampes, remanen- 20 DK 168439 B1 o sen røres sammen med lidt ether, og krystallisatet isoleres .
Udbytte: 14,3 g (34% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 69-72°C.
5 Massespektrum: m/e 279 (M+), 244 (60%, M+-C1), 216 (74%, 244-28), 192 (100%, CgHCl^NO) , 164, 29. Ifølge NMR-spektret (CDC13) foreligger forbindelsen praktisk taget fulstændigt som enol.
10 Eksempel G
7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8--naphthyridin-3-carboxylsyre
Cl N N
A
20 14 g (50 mmol) (2,6-dichlor-5-fluor-pyridin-3--carbonyl)-eddikesyreethylester opvarmes i 2 timer til 150-160°C sammen med 11,1 g (75 mmol) orthomyresyretri-25 ethylester i 13 g eddikesyreanhydrid. Der inddampes i vakuum, hvorefter der fås 15,6 g 2-(2,6-dichlor-5-fluor--pyridin-3-carbonyl)-3-ethoxyacrylsyreethylester som en olieagtig remanens.
30 Til 15,5 g (46 mmol) af dette mellemprodukt sættes der i 35 ml ethanol under isafkøling dråbevis 3 g cyclo-propylamin, og der omrøres i 1 time ved 20°C. Det udfældede produkt fraskilles ved sugning, vaskes med methanol og tørres. Der fås 13,3 g 2-(2,6-dichlor-5-fluor-pyridin-35 -3-carbonyl-3-cyclopropylamino-acrylsyreethylester med smeltepunktet 130-133°C (fra ethanol).
O
21 DK 168439 B1 12.5 g (36 mmol) 2-(2,6-dichlor-5-fluor-pyridin-~3-carbonyl) -3-cyclopropylamino-acrylsyreethylester opvarmes i 75 ml dimethylformamid sammen med 6,5 g kaliumcarbo-nat i 1 time til 100°C. Reaktionsblandingen hældes i is- 5 vand, og det udfældede produkt fraskilles ved sugning, vaskes med vand og methanol og tørres. Der fås 10,5 g (94% af det teoretiske) 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4--dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunktet 176-180°C.
10 10.5 g (34 mmol) af denne ester opvarmes i en blanding af 100 ml eddikesyre, 70 ml vand og 10 ml koncentreret svovlsyre i 2 timer til 150°C. Suspensionen hældes i 300 ml isvand, og fældningen fraskilles ved sugning, va- 15 skes med vand og methanol og tørres i vakuum.
Udbytte: 7,85 g (82% af det teoretiske) 7-chlor-l-cyclo-propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb-oxylsyre med smeltepunktet 230-233°C.
20 Eksempel H
6,7-Dichlor-l-cyclopropyl-l, 4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthy-ridin-3-carboxylsyre 25 0
XXX
C1 Δ 30
Ud fra 2,5,6-trichlorpyridin-3-carboxylsyrechlo-rid [Helv. Chim. Acta 5J9, 222 (1976)] fremstilles der analogt med eksempel F (2,5,6-trichlorpyridin-3-carbonyl)--eddikesyreethylester (smeltepunkt: 69-71°C; foreligger 35 ifølge ^H-NMR-spektret i deuterochloroform op til 50%
som enol). Denne omsættes derefter analogt med eksempel G
O
22 DK 168439 B1 via 6,7-dichlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l, 8--naphthyridin-3-carboxyIsyre-ethylester (smeltepunkt: 176-178°C) til 6,7-dichlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4--oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyren, som efter omkry-5 stallisation fra dimethylformamid ved 243-245°C smelter under sønderdeling.
Eksempel 1 10 l-Cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) - -1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre
F j? COOH
w A
20 1/3 g (4 mmol) 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4- -dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre opvarmes i 8 ml dimethylsulfoxid sammen med 860 mg (10 mmol) vandfri piperazin i 15 minutter til 110°C. Opløsningsmidlet afdam-pes i vakuum, remanensen koges op med 5 ml vand (pH=7), og 25 fældningen fraskilles ved sugning, vaskes med vand og koges op med methanol.
Udbytte: 1,0 g (75% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 278-282°C (under sønderdeling).
30 35 _ . ____________________________
O
23 DK 168439 B1
Eksempel 2 l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-l-pipera-zinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre 5
HN V^N^IT
10 A
Der gås frem analogt med eksempel 1, idet der omsættes med 2-methylpiperazin i 15 minutter ved 100°C, 15 og reaktionsproduktet omkrystalliseres fra glycolmono-methylether.
Udbytte: 0,9 g (65% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 243-247°C (under sønderdeling).
20 Eksempel 3 l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazi-nyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid
25 JP
C00H
w A
. HCl 30
Der gås frem analogt med eksempel 1, idet der omsættes med N-methylpiperazin i 15 minutter ved 100°C, og reaktionsproduktet omkrystalliseres fra glycolmonomethyl-35 ether. Den fremkomne l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4- -oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-
O
24 DK 168439 B1 syre (1,2 g med smeltepunktet 241-244°C under sønderdeling) koges op i en blanding af 20 ml ethanol og 5 ml 2 N saltsyre, og det dannede hydrochlorid fraskilles ved sugning, vaskes med ethanol og tørres.
5 Udbytte: 1,1 g (72%).
Smeltepunkt: 305-310°C (under sønderdeling).
Eksempel 4 10 l-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1,4- -dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid
FfYifC00H
15 C2nS~^~^«'Τϊ'Ι» z 5 \_( Γ - HC1 Δ
Analogt med eksempel 3 omsættes der med N-ethyl-20 -piperazin i 30 minutter ved 100°C, hvorefter reaktionsproduktet omdannes til hydrochloridet.
Udbytte: 1,05 g (66% af det teoretiske).
Smeltepunkt: > 300°C (under sønderdeling).
25 Eksempel 5 l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyethyl)-1--piperazinyl]-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre
O
30 fl cooh
H0-CH.CH--N IT N N
w A
35 N. _ . . ................
O
25 DK 168439 B1
Analogt med eksempel 1 omsættes der med N-(2-hydroxyethyl)-piperazin i 30 minutter ved 100°C/ og reaktionsproduktet omkrystalliseres fra glycolmono-methylether.
5 Udbytte: 0/9 g (60% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 241-245°C (under sønderdeling).
Eksempel 6 10 l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-phenyl-l--piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre
O
VvVC00H
15 ni 1 i hn νΛνΑν^
d A
20
Analogt med eksempel 1 omsættes 810 mg (5 mmol) 2-phenylpiperazin i nærværelse af 1/8 g (8 mmol) 1,4-diaza-bicyclo[2,2,2]octan (DABCO) i 30 minutter ved 100°C.
Udbytte: 0,85 g (42% af det teoretiske).
25 Smeltepunkt: 280-283°C (under sønderdeling).
Eksempel 7 l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidi-30 nyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre
F
/ N N
O λ DK 168439 B1
O
26
Analogt med eksempel 1 omsættes pyrrolidin i 30 minutter ved 100°C, og reaktionsproduktet omkrystalliseres fra dimethylformamid.
Udbytte: 70% af det teoretiske.
5 Smeltepunkt: 314-316°C (under sønderdeling).
Eksempel 8 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-oxopro-10 pyl)-1-piperazinyl]-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre- -hydrochlorid
O
FK^AxC00H
15 /—\ X jL JJ
CH,-CO-CH,-N N N N 3 2 T
. HC1 ^ 20 Til 1,65 g (5 mmol) l-cyclopropyl-6-fluor-l,4- -dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3--carboxylsyre sættes der i 25 ml dimethylformamid 0,7 g (7,6 mmol) chloracetone og 1,05 g triethylamin, og der opvarmes i 3 timer til 80°C. Suspensionen inddampes i 25 vakuum, og remanensen røres sammen med 10 ml vand, fraskilles ved sugning og tørres. Produktet opvarmes i 15 ml fortyndet saltsyre (1:1), udfældes med ethanol, fraskilles ved sugning og tørres.
Udbytte: 1,5 g (71% af det teoretiske).
30 Smeltepunkt: >300°C (under sønderdeling).
35
O
27 DK 168439 B1
Eksempel 9 1-Cyclopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-oxo-butyl)-l-piperazinyl]-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-5 -hydrochlorid
O
F. ^ Jl -COOH
^χχτ ch,-co-ch,-ch9-n n ti n 10 3 2 2 Nf 1 . HC1 ^ 1,66 g (5 mmol) af forbindelsen fra eksempel 1 15 og 1,95 g (28 mmol) methylvinylketon opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer i 25 ml ethanol, og den fremkomne fældning opløses med fortyndet saltsyre (1:1) og udfældes med ethanol.
Udbytte: 1,1 g (55% af det teoretiske).
20 Smeltepunkt: >300°C (under sønderdeling.
Eksempel 10 6-Chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazi-25 nyl)-4-oxo-l,8-naphtyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid -“aV"1- H,C-N N^NTn 30 3 v_y *HC1
Der gås frem analogt med eksempel 3, idet man 35 som udgangsforbindelser går ud fra 6,7-dichlor-l-cyclopro-pyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og 28 DK 168439 B1 N-methyl-peperazin.
Udbytte: 66%.
Smeltepunkt: 304-308*0 (under sønderdeling).
5
Eksempel 11 10 Til 290 mg (1 mmol) 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor- -1,4-dihkydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre sættes der i 3 ml acetonitril 300 mg (1,9 mmol) 3-hydroxymethyl-pyrrol idin-acetat og 450 mg (3 mmol) 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en.
15 Suspensionen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, blandingen inddampes, remanensen opløses i 30 ml vand, og opløsningen indstilles på en pH-værdi på 6 med saltsyre.
Den fremkomne fældning skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 80°C.
20 Udbytte: 130 mg (37% af det teoretiske) 1-cyclopropyl- -6-fluor-l, 4-dihydro-7-(3-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl) -4— oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre med susp. 240-243*0 (under sønderdeling). Massespektrum: m/e 347(M*), 303 (100%, M+ -C02).
25
Eksempel 12 30 Analogt med eksempel 1 omsættes der med cis-2,6-dimethyl-piperazin til dannelse af l-cyclopropyl-7-(cis-3,5-dimethyl--1-piperazinyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylsyre med smp. 272-275*0 (under sønderdeling).
35 29 DK 168439 B1
Eksempel på en tablet (lægemiddel ifølge opfindelsen) 5
Hver tablet indeholder:
Forbindelse ifølge eksempel 1 583,0 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 55,0 mg
Majsstivelse 72,0 mg 10
Poly-(l-vinyl-2-pyrrolidon), uopløselig 30,0 mg Højdisperst siliciumdioxid 5,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg 750,0 mg 15
Lakhylsteret indeholder:
Poly-(O-hydroxypropyl-O-methyl)- cellulose 15 cp 6,0 mg
Macrogol 4000 rec. INN
20 (polyethylenglycol DAB) 2,0 mg
Titan-(IV)-oxid 2,0 mg 10,0 mg
De her omhandlede forbindelser viser véd ringe 25 toksicitet et bredt antibaktenelt spektrum over for gram--positive og gram-negative kim, især over for enterobakteri-aceæ, fremfor alt over for sådanne, der er resistente over for forskellige antibiotica, f.eks. penicilliner, cephalosporiner, aminoglycosider, sulfonamider og tetra-cycliner.
Disse værdifulde egenskaber muliggør deres anvendelse som kemoterapeutiske virksomme stoffer i medicinen samt som stoffer til konservering af uorganiske og organiske materialer, især organiske materialer af enhver
O
30 DK 168439 B1 art, f.eks. polymere, smøremidler, farver, fibre, læder, papir og træ, af levnedsmidler og af vand.
De omhandlede forbindelser er virksomme over for et meget bredt spektrum af mikroorganismer. Ved hjælp af 5 de nævnte forbindelser kan gram-negative og gram-positive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekæmpes samt de af disse sygdomsfremkaldere forårsagede sygdomme forhindres, bedres og/eller helbredes.
Særligt virksomme er de omhandlede forbindelser 10 over for bakterier og bakterielignende mikroorganismer. Forbindelserne er således godt egnede til profylaksi og kemoterapi af lokale og systemiske infektioner inden for human- og veterinærmedicinen, som er forårsaget af disse sygdomsfremkaldere.
15 Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske syg domme, der forårsages af følgende sygdomsfremkaldere eller af blandinger af følgende sygdomsfremkaldere, behandles og/eller forhindres; 20 Gram-positive kokker, f.eks. staphylokokker (Staph, aureus, Staph, epidermidis) og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniæ, Strept. pyogenes), gram-negative kokker (Neisseria gonorrhoeas)'. samt gram-negative stave såsom enterobakteriaceæ, 25 f.eks. Escherichia coli, Hamophilus influenzas, Citro-bacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella og Shigella, endvidere Klebs iéETeæ (Klebs. pneumoniae,
Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglo-merans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus 30 (Pr. mirabilis. Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia samt slægten Acinetobacter. Derudover omfatter det antibakterielle spektrum slægten Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) samt specifikt anaerobe bakterier såsom Bacteroides fragilis, repræsentanter for slægten 35 Peptococcus, Peptostreptococcus samt slægten Clostridium, og endvidere mycoplasmer (M. pneumoniæ, M. hominis, 31 DK 168439 B1 M. urealyticum) samt mycobakterier, f.eks. Mycobacterium tuberculosis.
5 Den ovennævnte opregning af sygdomsfremkaldere er udelukkende eksempelvise angivelser. Af sygdomme, der kan forhindres, bedres og/eller helbredes med de omhandlede forbindelser, kan f.eks. nævnes følgende: 10 Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pye lonephritis, Cystitis, Endocarditis, systeminfektioner, bronchitis, Arthritis, lokale infektioner og spetiske sygdomme.
15 Opfindelsen angår som nævnt også farmaceutiske præ parater, som foruden ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder én eller flere af de omhandlede forbindelser, eller som består af ét eller flere af de omhandlede virksomme stoffer.
20 Opfindelsen omfatter også farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, at præparatet foreligger i form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragées, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af virksomme stoffer svarer til en brøkdel eller en mangedobling af en 25 enkeltdosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde virksomt stof, som anvendes ved én indgivelse, og som almindeligvis svarer til en hel, en halv eller en tredjedel 30 eller en fjerdedel af en enkelt dosis.
Ved ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer skal der forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og formuleringshjælpemidler 35 af enhver art.
O
32 DK 168439 B1
Som foretrukne farmaceutiske præparater kan der nævnes tabletter, dragées, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, cremer, lotioner, puddere og 5 spraymidler.
Tabletter, dragées, kapsler, piller og granulater kan foruden de sædvanlige bærestoffer indeholde det eller de virksomme stoffer, f.eks. (a) fyld- og strække-midler, f.eks. stivelse, mælkesukker, rørsukker, glucose, 10 mannitol og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxy-methylcellulose, alginater, gelatine og polyvinylpyrrolidon, (c) fugtighedsbevarende midler, f.eks. glycerol, (d) sprængmidler, f.eks. agar-agar, calciumcarbonat og natriumcarbonat, (e) opløsningsforhalende midler, f.eks.
15 paraffin, og (f) resorptionsfremmende midler, f.eks. kva-ternære ammoniumforbindelser, (g) fugtemidler, f.eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og bentonit, og (i) glidemidler, f.eks. talkum, calcium- og magnesiumstearat, og faste polyethylen-20 glycoler eller blandinger af de under (a) til (i) angivne stoffer.
Tabletterne, dragéerne, kapslerne, pillerne og granulaterne kan være forsynet med de sædvanlige overtrask og omhylninger, som eventuelt indeholder opakiseringsmid-25 ler, og kan også være sammensat således, at de kun eller fortrinsvis i et bestemt del af tarmregionen eventuelt forhalende afgiver det eller de virksomme stoffer, idet der som indlejringsmasser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voksarter.
30 Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt sammen med et eller flere af de ovenfor angivne bærestoffer også foreligge i mikroindkapslet form.
Suppositorier kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de sædvanlige vandopløselige eller vand-35 uopløselige bærestoffer, f.eks. polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. cacaofedt, og højere estere (f.eks.
DK 168439 B1 33 o C14~alkohol med Clg-fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.
Salver, pastaer, cremer og geler kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de sasdvanlige bære-5 stoffer, f.eks. animalske og vegetabilske fedtstoffer, voksarter, paraffiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, siliconer, bentonitter, kiselsyre, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer.
Pudder og spraymidler kan foruden det eller de 10 virksomme stoffer indeholde de sædvanlige bærestoffer, f.eks. mælkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calcium-silicat og polyamidpulver eller blandinger af disse stoffer. Spraymidler kan yderligere indeholde de sædvanlige drivmidler , f.eks. chlorfluorcarbonhydrider.
15 Opløsninger og emulsioner kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de sædvanlige bærestoffer såsom opløsningsmidler, opløsningshjælpestoffer og emulgatorer, f.eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 20 1,3-butylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomulds frøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofur-furylalkohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan, eller blandinger af disse stoffer.
25 Til parenteral anvendelse kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensioner kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de sædvanlige bærestoffer såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylen-30 glycol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxylerede isostea-rylalkoholer, polyoxyethylensorbitol- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, ben-tonit, agar-agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.
35 De nævnte formuleringsformer kan også indeholde farvemidler, konserveringsstoffer samt lugt- og smagsfor-
O
34 DK 168439 B1 bedrende tilsætninger/ f.eks. pebermynteolie og eucalyp-tusolie, og sødemidler, f.eks. saccharin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal i de ovenfor angivne farmaceutiske præparater fortrinsvis være 5 til stede i en koncentration fra ca. 0,1 til 99,5, fortrinsvis fra ca. 0,5 til 95 vægt-% af den totale blanding.
De ovennævnte farmaceutiske præparater kan foruden de her omhandlede forbindelser også indeholde yderligere farmaceutiske virksomme stoffer.
10 Fremstillingen af de ovenfor angivne farmaceuti ske præparater sker på sædvanlig måde ifølge kendte metoder, f.eks. ved blanding af det eller de virksomme stoffer med bærestoffet eller -stofferne.
De virksomme stoffer eller de farmaceutiske præ-15 parater kan indgives lokalt, oralt, parenteralt, intra- peritonealt og/eller rektalt, fortrinsvis oralt eller parenteralt, f.eks. intravenøst eller intramuskulært.
I almindelighed har det både i human- og veterinærmedicinen vist sig at være fordelagtigt at indgive det 20 eller de omhandlede virksomme stoffer i totalmængder fra ca. 0,5 til ca. 500, fortrinsvis 5-100 mg/kg legemsvægt hver 24. time, eventuelt i form af flere enkelte doser, til opnåelse af de ønskede resultater. En enkelt dosis indeholder det eller de omhandlede virksomme stoffer, 25 fortrinsvis i mængder fra ca. 1 til ca. 250, især 3-60 mg/kg legemsvægt. Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de nævnte doseringer, nemlig afhængigt af arten og legemsvægten af det individ, der skal behandles, sygdommens art og styrke, præparatets art og lægemidlets 30 indgivelse samt tidspunktet eller intervallet, inden for hvilket indgivelsen sker.
Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at nøjes med mindre end den ovennævnte mængde virksomme stof, medens den ovennævnte mængde virksomme stof 35 i andre tilfælde må overskrides. Bestemmelsen af den til enhver tid nødvendige optimale dosering og indgivelses- 35 DK 168439 B1 måde af de virksomme stoffer kan let ske af en hvilken som helst fagmand på grund af hans fagkundskab.
De her omhandlede forbindelser kan indgives i de sædvanlige koncentrationer og præparater sammen med foderet 5 eller foderpræparater eller sammen med drikkevandet. Herved kan en infektion med gram-negative eller gram-positive bakterier forhindres, bedres og/eller helbredes, og herved opnås der en vækstfremgang og en forbedring af udnyttelsen. af foderet.
10 MHK-Værdierne (minimale hæmmingskoncentrationer) af nogle af de her omhandlede forbindelser er angivet i den følgende tabel.
Som sammenligning angives de tilsvarende MHK-værdier for den fra den europæiske patentansøgning nr. 9425, de 15 japanske patentansøgninger nr. 81/45473 [C.A. 95/ 115.597 (1981)], nr. 81/46811 [C.A. 95, 121.142 (1981)], fra J.
Med. Chem. 27, 292 (1984) eller fra J. Heterocycl. Chem.
21. 673 (1984) kendte l-ethyl~6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7--(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (AT 2266, 20 enoxacin), idet det viser sig, at de her omhandlede forbindelser er overlegne i forhold til den kendte forbindelse.
36 DK 168439 B1 m ir* in «o in n n m
n o in cm ·— ·— CM
· < · ····_, _ C OOIOOCMOOOO£J—' — ™ | - ίο ΐ n t n n io io iH o o O O N O O tftto Q) ·· ······ · · A OOCOOOOOOC3COOO»- § \j ^ 05 44
K
CM
m in in o in i—j n ·- w— cm m cm n cm m O O O ·— CM ·— O «— mtft o ·· - ······ · · g* ooeooooooocooo«- δ ty Vi m m ε
P
Ή
V
0)
H . I
H ® _ m m to cn o o χ cr> «- <n cm cm io vd <-> cm Jj 'll 2-oo o o o o in in «— 2 ε ε · * ······ · · · tj \ (]) 00^*0000000000 w
g1 iS * S
S « .g 01 H h .s--- H 4* g ^ § s γ in — o cm jj W o ^ Ξ o to 2 m N CO CM o in o · g
S n — . · *- c· n η S O
• io to · cn o* o·— »· ή COE'S. i. f~ t- <d νΰ in +i •“3ΐηββ·»·30·τ··- · «« 3
u voin^^i>£o o o c H
H m *T z: *T I— r— CiQOOO
<D O) Otninin r— É ZJ
H g t- f- f- 3 s >> >, O
05 g r—r— ·— mmcuaa*»-«3x:jrO m O OOOXS^3*J*J*J >- i- O. Q. 3 <0 (il JJ UUUVOIOOOO.UlDIDV tT' S S ...r-f— < ujuua4i4&CLC-6.in(nin&,
C
37 DK 168439 B1 υ vd m
*5 ° ^ N H ri N ^ N
O o σ o c h 5 2 η h to . co ro es
UJ OOHHCSOOOOCS
KJ V *- »· H o o o i—I «Η in Oiniomvo^^ 10 · OCSeSOO««^ M o o o o o σ σ
H
σι h H w in . S ro VD m
ω ° O O ^ Η N O
15 „ X o ' o ° o +j W VI ° ° td
CO
+» n vo ,p. η n in n in 3, . co to es ic os in m
^ rn OOrHOrH s. *-H
H g o o o o o 20 *5}
XI
B ω Λ 10 10 K, u, H es es ^ ^ m n O H H ^ v H es V “ *· ^ O o σ η O o o ° ° 25 C n id es η Φ g h io o o +> 3 o in ro h en h Φ co es r~ oo r-· id avOHrHHCSOlØ: id O) w ra m 30 -- id 3 -H o
d -H Q) H C
£ q m id ·η >· o 3 o tn R1 -π g Λ φ p
U H 3 · 3 M
£ o <d ft m <h o ~ O G w 3 . 3
, A O H
^ id id o O w 0) -H Id Ή o 4J 3
d X$ H O O O C
35 T3 o H 3 O 3 O
s -Η Φ O Η Λ g
g 0) Μ -Η *0 >i O O
> g o) n *ri .q i* Ό 1 £ .d ii > 0« <D 3
w § o Φ O 3 +> <D
w +J wHUxicn s co ja « & co W Λ
Claims (12)
- 38 DK 168439 B1 Patentkrav. 1. 1-Cyclopropyl-l, 4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin- 3-carboxyl syrer, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 XXJ A λ ίο /Λ i hvilken X betyder halogen, og R2_ H0CH2 15. betyder i f \ eller I , R -N N- L / hvori R1 betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet al-20 kylgruppe med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en hydroxy- eller methoxygruppe, en eventuelt med hydroxy, methoxy, chlor eller fluor substitueret gruppe C5H5-CO-CH2, en 2-oxopropylgruppe, en 3-oxobutylgruppe
- 25 CH3 h eller betyder gruppen -CH2”C | , Vc*o
- 30 R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor, fluor, methyl, hydroxy eller methoxy substitueret phenyl eller thienyl, og R3 betyder hydrogen eller methyl, eller er farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditions-35 salte, alkalimetal-, jordalkalimetal-, sølv- eller guanidi-niumsalte deraf. 39 DK 168439 B1 2. 1-Cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer ifølge krav l, kendetegnet ved, at X betyder chlor eller fluor, og 5 ,*V"\ H0CH2 VA A betyder R -N N- eller I , hvori ys ky R·5
- 10 R1 betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet al-kylgruppe med 1-3 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en hydroxygruppe, en eventuelt med chlor eller fluor substitueret gruppe C6H5-C0-CH2/ en 2-oxopropylgruppe, en 3-oxobutylgruppe eller grup-15 pen CH, I J r r? -ch2-c i o-c*o 20 R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor eller fluor substitueret phenyl, og R3 betyder hydrogen eller methyl, 25 3. l-Cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylsyrer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betyder chlor eller fluor, og 30. hoch2 y-"\ A betyder ΚΊ-Ν eller I n- r hvori vr R1 betyder hydrogen, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 35 gruppen C6H5-C0-CH2, 2-oxopropyl, 3-oxobutyl 40 DK 168439 B1 CH, « J r? eller -CH2-C | , Vc=o 5 R2 betyder hydrogen, methyl eller phenyl, og R3 betyder hydrogen eller methyl.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-cyclopropyl-10 l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer med den almene formel O * C00H XX/ A Λ i hvilken X betyder halogen, og 20 r2 H0CH2 A betyder i eller I N- , R-N N- hvori R R1 betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkyl-25 gruppe med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er sub stitueret med en hydroxy- eller methoxygruppe, en eventuelt med hydroxy, methoxy, chlor eller fluor substitueret gruppe C6H5-C0-CH2, en 2-oxopropylgruppe, en 3-oxobutylgruppe 30 ?H3 r? •CH —C I eller betyder gruppen 2 . 1
- 0-C*0 R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor, 35 fluor, methyl, hydroxy eller methoxy substitueret phenyl eller thienyl, og 41 DK 168439 B1 R3 betyder hydrogen eller methyl, eller deres farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, alkalimetal-, jordalkalimetal-, sølv- eller guanidi-niumsalte, kendetegnet ved, at l-cyclopropyl-7-5 halogen-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxyl syrer med den almene formel γΛ·" , AV Å i hvilken X har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder halogen, fortrinsvis chlor eller fluor, 15 omsættes med aminer med den almene formel A - Η (III) i hvilken A har den ovenfor angivne betydning, eventuelt i 20 nærværelse af syrebindende midler, hvorpå de dannede forbindelser eventuelt omdannes til deres ovennævnte hydrater eller salte.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-cyclopropyl-25 l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer med den almene formel XX/ 3° Λ A i hvilken X betyder halogen, og *V-\ 35. betyder i ./ \ R -N W- RJ 42 DK 168439 B1 hvori R1 betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en hydroxy- eller methoxygruppe, en eventuelt 5 med hydroxy, methoxy, chlor eller fluor substitueret gruppe C6H5-CO-CH2, en 3-oxopropylgruppe, en 3-oxo-butylgruppe CH, I J C-0 // I 10 eller gruppen -C^-C | N0-C*0 R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor, fluor, methyl, hydroxy eller methoxy substitueret 15 phenyl eller thienyl, og R3 betyder hydrogen eller methyl, eller deres farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, alkalimetal-, jordalkalimetal-, sølv- eller guanidi-niumsalte, kendetegnet ved, at 1-cyclopropyl-20 1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carb oxylsyrer med den almene formel R2 Xs^\A,-COQH V\T Ty HN N^VSt (IV) 25 3^—^ I * Å i hvilken X, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med forbindelser med den almene formel
- 30 R1 - Z (V) i hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder halogen, især chlor, brom eller iod, acyloxy, ethoxy eller hydroxy, eventuelt i nærværelse af syrebindende midler, 35 hvorpå de dannede forbindelser eventuelt omdannes til deres ovennævnte hydrater eller salte. 43 DK 168439 B1
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsyrer med den almene formel O
- 5. C°°H A Λ 10. hvilken X betyder halogen, og A betyder i ' \.
- 2 R -N N- 3^—/ 15 hvori R R1 betyder CH3-CO-CH2-CH2-, R2 betyder hydrogen, methyl eller eventuelt med chlor, fluor, methyl, hydroxy eller methoxy substitueret phenyl eller thienyl, og 20 R3 betyder hydrogen eller methyl, eller deres farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, alkalimetal-, jordalkalimetal-, sølv- eller guanidin-salte, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (IV) ifølge krav 5 omsættes med methyl-25 vinyl-keton med formlen CH3 - CO - CH = CH2 (VI) hvorefter de dannede forbindelser om ønsket omdannes til 30 deres ovennævnte hydrater eller salte.
- 7. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder 1-cyclopropyl-l, 4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsyrer med den almene formel (I) ifølge krav 1 eller de i krav 1 nævnte hydrater eller salte deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3500562 | 1985-01-10 | ||
| DE3500562 | 1985-01-10 | ||
| DE19853508816 DE3508816A1 (de) | 1985-01-10 | 1985-03-13 | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| DE3508816 | 1985-03-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK9186D0 DK9186D0 (da) | 1986-01-09 |
| DK9186A DK9186A (da) | 1986-07-11 |
| DK168439B1 true DK168439B1 (da) | 1994-03-28 |
Family
ID=25828438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK009186A DK168439B1 (da) | 1985-01-10 | 1986-01-09 | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840954A (da) |
| EP (1) | EP0187376B1 (da) |
| JP (1) | JPH0653741B2 (da) |
| KR (1) | KR910002645B1 (da) |
| CN (1) | CN1003236B (da) |
| AT (1) | ATE76076T1 (da) |
| AU (3) | AU574550B2 (da) |
| CA (2) | CA1339373C (da) |
| DE (2) | DE3508816A1 (da) |
| DK (1) | DK168439B1 (da) |
| ES (5) | ES8802520A1 (da) |
| FI (2) | FI86721C (da) |
| GR (1) | GR860031B (da) |
| HU (1) | HU193623B (da) |
| IE (1) | IE58412B1 (da) |
| IL (2) | IL77538A (da) |
| NO (2) | NO163331C (da) |
| NZ (2) | NZ229861A (da) |
| PH (2) | PH25055A (da) |
| PL (2) | PL148191B1 (da) |
| PT (1) | PT81810B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| FR2650276B1 (fr) * | 1989-07-28 | 1991-10-18 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| US5290794A (en) * | 1992-10-27 | 1994-03-01 | Warner Lambert Co. | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms |
| WO1995010519A1 (en) * | 1993-10-14 | 1995-04-20 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| CN1065242C (zh) * | 1995-05-26 | 2001-05-02 | 拜尔公司 | 吡啶基－噻唑 |
| US5739342A (en) * | 1997-03-03 | 1998-04-14 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of nicotinic acids |
| US6331548B1 (en) * | 1998-01-29 | 2001-12-18 | Suntory Limited | 1-cycloalkyl-1,8-naphthyridin-4-one derivative as type IV phosphodiesterase inhibitor |
| KR100364226B1 (ko) * | 1998-03-18 | 2003-01-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법 |
| CA2463039A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 1,6-naphthyridine derivatives as antidiabetics |
| US6987199B2 (en) | 2001-10-15 | 2006-01-17 | Lg Life Sciences Ltd. | Process for preparing beta-ketoester compound |
| AR096135A1 (es) | 2013-05-02 | 2015-12-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de la quinolona |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
| CN109206424A (zh) * | 2018-09-18 | 2019-01-15 | 佳木斯大学 | 依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| JPS5531042A (en) * | 1978-08-25 | 1980-03-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3037417A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-06 | Vdo Adolf Schindling Ag, 6000 Frankfurt | Einrichtung zur ermittlung des wegspezifischen kraftstoffverbrauchs |
| JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS6028978A (ja) * | 1983-07-27 | 1985-02-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| CS274601B2 (en) * | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
| JPS6032790A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン類 |
| JPS6089480A (ja) * | 1983-10-21 | 1985-05-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体 |
| JPS60126284A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 |
| US4616019A (en) * | 1984-01-26 | 1986-10-07 | Abbott Laboratories | Naphthyridine antibacterial compounds |
| ZA85853B (en) * | 1984-02-17 | 1986-09-24 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| CA1285279C (en) * | 1984-02-17 | 1991-06-25 | Joseph P. Sanchez | 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents |
| JPS60197686A (ja) * | 1984-03-19 | 1985-10-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| DE3574380D1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-12-28 | Daiichi Seiyaku Co | 1,8-naphthyridine derivatives |
| JPS60172981A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-09-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
| US4663457A (en) * | 1985-01-23 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| ATE75740T1 (de) * | 1985-06-26 | 1992-05-15 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
| JP2960257B2 (ja) * | 1992-06-04 | 1999-10-06 | ピーイーバイオシステムズジャパン株式会社 | ビオチン導入試薬およびそれを用いる合成ペプチド精製法 |
-
1985
- 1985-03-13 DE DE19853508816 patent/DE3508816A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-18 NO NO855134A patent/NO163331C/no unknown
- 1985-12-24 AT AT85116551T patent/ATE76076T1/de active
- 1985-12-24 DE DE8585116551T patent/DE3586048D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-24 EP EP85116551A patent/EP0187376B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-31 US US06/815,440 patent/US4840954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-07 NZ NZ229861A patent/NZ229861A/xx unknown
- 1986-01-07 IL IL77538A patent/IL77538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-07 NZ NZ214746A patent/NZ214746A/xx unknown
- 1986-01-08 CA CA000499241A patent/CA1339373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-08 FI FI860073A patent/FI86721C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 KR KR1019860000032A patent/KR910002645B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-08 GR GR860031A patent/GR860031B/el unknown
- 1986-01-08 PT PT81810A patent/PT81810B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 HU HU8687A patent/HU193623B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 IE IE6286A patent/IE58412B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 PL PL1986264565A patent/PL148191B1/pl unknown
- 1986-01-09 AU AU52164/86A patent/AU574550B2/en not_active Ceased
- 1986-01-09 JP JP61001485A patent/JPH0653741B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-09 PL PL1986257419A patent/PL148759B1/pl unknown
- 1986-01-09 DK DK009186A patent/DK168439B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 ES ES550767A patent/ES8802520A1/es not_active Expired
- 1986-01-10 CN CN86100126A patent/CN1003236B/zh not_active Expired
- 1986-01-10 PH PH33280A patent/PH25055A/en unknown
- 1986-01-21 NO NO860199A patent/NO860199L/no unknown
-
1987
- 1987-04-01 PH PH35094A patent/PH24769A/en unknown
- 1987-04-29 ES ES557515A patent/ES8801796A1/es not_active Expired
- 1987-04-29 ES ES557516A patent/ES8800222A1/es not_active Expired
- 1987-04-29 ES ES557514A patent/ES8801919A1/es not_active Expired
- 1987-05-15 AU AU73118/87A patent/AU576449B2/en not_active Ceased
- 1987-12-15 ES ES557785A patent/ES8802225A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-24 AU AU18359/88A patent/AU1835988A/en not_active Abandoned
-
1989
- 1989-02-03 IL IL8989168A patent/IL89168A0/xx unknown
- 1989-06-01 FI FI892675A patent/FI892675A/fi not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-04-05 CA CA000615694A patent/CA1320206C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168439B1 (da) | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| US4670444A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| US4705788A (en) | Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| DK170404B1 (da) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler | |
| AU647627B2 (en) | 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| US4620007A (en) | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid | |
| FI80453C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. | |
| KR870000901B1 (ko) | 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(알킬-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산의 제조방법 | |
| DK164902B (da) | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt laegemiddel indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til midlets fremstilling | |
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| EP0424850A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| JPS61263959A (ja) | １−アリ−ル−４−キノロン−３−カルボン酸 | |
| NO870126L (no) | 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og naftyridon-karboksylsyre-derivater. | |
| US4847375A (en) | Antibacterial 1,8-bridged 4-quinoline-3-carboxylic acids | |
| JPS59172471A (ja) | １―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―［４―（オキソアルキル）―１―ピペラジニル］キノリン―３―カルボン酸類およびそれらの誘導体およびそれらの製造法 | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPH08253480A (ja) | １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| DD257427A5 (de) | Verfahren zur herstellung 1(yclopropyl-1,4-dihydro-4oxo-1.8-nephthyridin-3-carbonsaeuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |