NO163331B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO163331B
NO163331B NO855134A NO855134A NO163331B NO 163331 B NO163331 B NO 163331B NO 855134 A NO855134 A NO 855134A NO 855134 A NO855134 A NO 855134A NO 163331 B NO163331 B NO 163331B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
dihydro
formula
acid
naphthyridine
Prior art date
Application number
NO855134A
Other languages
English (en)
Other versions
NO163331C (no
NO855134L (no
Inventor
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO855134L publication Critical patent/NO855134L/no
Publication of NO163331B publication Critical patent/NO163331B/no
Publication of NO163331C publication Critical patent/NO163331C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-din-3-karboksylsyrer med antibakteriell virkning.
Det er funnet at de ifølge oppfinnelsen fremstilte nye 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-din-karboksylsyrene av formel (I)
hvor
X står for haloaen oa
A står for
spesielt klor, eller fluor, hvor
R<1> står for hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, som evt. kan være subsituert med en hydroksygruppe eller acetyl,
R<2> står for hydrogen, metyl eller fenyl, unntatt forbindelser hvori samtidig X står for fluor og A betyr piperazinyl eller 4-metylpiperazinyl, og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter, oppviser høy antibakteriell aktivitet.
De egner seg derfor som virksomt stoff for human- og veterinærmedisin, under veterinærmedisin hører også behandling av fisk til terapi eller forebyggelse av bakterielle infeksjoner.
Det er funnet at man får forbindelsene av formel (I) når
man omsetter l-cyklopropyl-7-halogen-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrene av formel (II)
hvor
X har den ovenfor angitte betydning og
Y står for halogen, fortrinnsvis klor eller fluor, med aminer av formel (III)
hvor
A har den ovenfor angitte betydning (fremgangsmåte aj.
Forbindelsene av formel (I) kan alternativt oppnås ved at man omsetter 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer av formel (IV)
hvor
X og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser av formel (V)
hvor
11
Z er halogen og R er CH^CO-B- hvor B er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer (fremgangsmåte,b).
Ifølge et annet alternativ oppnår man også forbindelsene av formel (I) (R^CH^-CO-CI^CH -) når man omsetter en for-bindelse av formel (IV) med metylvinylketon av formel (VI)
(fremgangsmåte C).
Dersom man ved omsetningen ifølge fremgangsmåte a anvender 2-metyl-piperazin og 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som utgangsstoff, så kan reaksjonsforløpet angis ved følgende formel-skj ema:
Anvender man eksempelvis ved omsetningen ifølge fremgangsmåte b kloraceton og 6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet angis ved følgende reaksjonsskjerna:
Dersom man eksempelvis ifølge fremgangsmåte c anvender metylvinylketon og l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som utgangsforbindelser, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende
formelskjerna:
De som utgangsstoffer ved fremgangsmåte a anvendte 1-cyklo-propyl-7-halogen-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrene av formel (II) kan fremstilles i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjerna:
Deretter acyleres malonsyredietylester (2) i nærvær av magne-siumetylat med det tilsvarende nikotinsyrehalogenidet (1) til acylmalonester (3) (Organicum, 3 . opplag 1964, s. 438).
Ved partiell forsåpning og dekarboksylering av (3) i vandig medium med katalytiske mengder svovelsyre eller 4-toluen-sulfonsyre får man med godt utbytte acyleddiksyreetylesteren (4), som med ortomaursyre-trietylester/acetanhydrid går over til 2-(nikotinoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester (5). Omsetningen av (5) med cyklopropylamin i et oppløsningsmiddel,
som f.eks. metylenklorid, en alkohol, kloroform, cykloheksan eller toluen fører ved en lett eksoterm reaksjon til det ønskede mellomproduktet (6).
Ringslutningsreaksjonen (6) + (7) gjennomføres i et temperatur-område fra ca. 60 til 300°C, fortrinnsvis 80 til 180°C.
Som fortynningsmiddel kan dioksan, dimetylsulfoksyd, N-metyl-pyrrolidon, sulfolan, heksametylfosforsyretrisamid og fortrinnsvis N,N-dimetylformamid anvendes.
Som syrebindende middel kommer for dette reaksjonstrinnet kalium-tert-butanolat, butyl-litium, litium-fenyl, fenyl-magnesiumbromid, natriummetylat, natriumhydrid, natrium-eller kaliumkarbonat i betraktning. Spesielt foretrukket er kalium- eller natriumfluorid, når hydrogenfluorid må avspal-tes. Det kan være fordelaktig å anvende et overskudd på 10 mol-% av basen.
Esterhydrolysen som foregår i det siste trinnet fra (7) under basiske eller sure betingelser fører til 1-cyklo-propy1-7-halogen-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrene (II).
Det som utgangsstoff for denne syntesefremgangsmåten anvendte 2,5,6-triklorpyridin-3-karboksylsyrekloridet [Heiv. Chim. Acta 5_9, 222 (1976)] er allerede kjent. 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyreklorid kan oppnås på følgende måte: 5-amino-2,6-diklor-3-metylpyridin [Heiv. Chim. Acta 5_9, 190 (1976)] overføres via 2,6-diklor-3-metyl-5-(3,3-dimetyl-1- triåzeno)-pyridin eller ved en Baltz-Schiemann-reaksjon til 2,6-diklor-5-fluor-3-metyl-pyridin. Dette kloreres til 2,6-diklor-5-fluor-3-triklormetyl-pyridin. Ved etter-følgende hydrolyse med svovelsyre får man karboksylsyren, som på vanlig måte omvandles til 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyreklorid. Alternativt til dette kan man også overføre 5-fluor-2,6-dihydroksy-pyridin-3-karboksamid [J. Amer. Chem. Soc. 101, 4423 (1979); J. Org. Chem. 46, 846 (1981)] med fosforoksyklorid til 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonitril og omsetter dette etter forsåpning til karboksylsyre til syreklorid. Ved oksydasjon av 2,6-diklor-3-klor-metyl-5-nitro-pyridin [Heiv. Chim. Acta 59, 190 (1976)] får man den tilsvarende nikotinsyren som sammen med tionylklorid gir 2,6-diklor-5-nitro-pyridin-3-karboksylsyreklorid.
De som utgangsstoffer anvendte aminene av formel (III) er kjente [US-PS 4 . 166 . 180, J.- Med. Chem. 2_6, 1116 (1983 )]. Som eksempler kan nevnes: piperazin, N-metylpiperazin, N-etylpiperazin, N-(2-hydroksyetyl)-piperazin, N-(2-metoksy-etyl)-piperazin, N-propylpiperazin, N-isopropyl-piperazin, N-butylpiperazin, N-(sek-butyl)-piperazin, N-formylpiperazin, 2- metylpiperaz.in, 2-fenylpiperazin, pyrrolidin.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelsene av formel (V) er kjente.
Omsetningen av (II) med (III) ifølge fremgangsmåte a foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, heksametyl-fosforsyretriamid, sulfolan, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Videre kan blandinger av disse fortynningsmidlene anvendes.
Som syrebindende middel kan alle vanlige uorganiske og organiske syrebindende midler anvendes. Herunder hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, alkalikarbonatene, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnede skal særskilt nevnes: trietylamin, 1,4-diaza-bicyklo [2,2,2]-oktan (DABCO), l,8-diaza-bicyklo[5,4,0]-undec-7-en (DBU) eller overskudd amin (III) .
Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor et stort område. Generelt arbeider man mellom ca. 20 og 200°C, fortrinnsvis \ mellom 80 og 18C°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man til 1 mol karboksylsyre (II) 1-15 mol, fortrinnsvis 1-6 mol av aminet (III).
Frie aminogrupper kan beskyttes under omsetningen ved hjelp av en egnet aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. t-butoksykar-bonyl-, etoksykarbonyl- eller acetylgruppe, og etter av-slutning av reaksjonen igjen settes fri. En aromatisk aminogruppe overføres ved reduksjonen til en nitrogruppe.
Omsetningen av (IV) med (V) foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, dioksan, N,N-dimetylformamid, heksametyl-fosforsyre-trisamid, sulfolan, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Videre kan blandinger av disse fortynningsmidlene anvendes. Som syrebindende middel kan alle vanlige uorganiske og organiske syrebindende midler anvendes. Herunder hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, alkalikarbonatene, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnede skal følgende særskilt nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec 7-en (DBU).
Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et vidt område. Generelt arbeider man mellom 20 og 180°C, fortrinnsvis mellom 40 og 110°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar..
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten" i overensstemmelse med fremgangsmåte b ifølge oppfinnelsen, anvender man til 1 mol av forbindelsen (IV) 1-4 mol, fortrinnsvis 1-1,5 mol av forbindelsen (V) .
Omsetningen av (IV) med (VI) (fremgangsmåtec) gjennomføres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dioksan, dimetyl-sulf oksyd, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, glykolmonometyleter eller også i blandinger av disse fortynningsmidlene.
Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et vidt område. Generelt arbeider man mellom ca. 20°C og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom 50°C og 100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i overensstemmelse med fremgangsmåte c anvender man til 1 mol av forbindelsen (IV) 1-5 mol, fortrinnsvis 1-2 mol, av forbindelsen (VI).
Fremstillingen av syreaddisjonssaltene av forbindelsene av formel I foregår på vanlig måte f.eks. ved oppløsning av betainet i et overskudd av vandig syre og utfelling av saltet med et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel (metanol, etanol, aceton, acetonitril). Man kan også oppvarme ekvivalente mengder betain og syre i vann inntil man oppnår oppløsning og deretter inndampe til tørrhet. Som farmasøy-tisk anvendbare salter forstås eksempelvis saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, galakturonsyre, glukon-syre, glutaminsyre eller asparaginsyre. De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen:
Fremstilling av utgangsforbindelsene.
Eksempel A
2,6-diklor-3-metyl-5-(3,3-dimetyl-l-triazeno)-pyridin
43 g (0,24 mol) 5-amino-2,6-diklor-3-metyl-pyridin (Heiv. Chim. Acta 5_9, 190 (1976 )) blandes langsomt med 285 ml halv-konsentrert saltsyre, avkjølt til 0°C, deretter tilsettes dråpevis en oppløsning 17,2 g (0,25 mol) natriumnitritt i 70 ml vann og det omrøres ved 0°C i noen tid. Denne diazo-niumsalt-oppløsningen tilsettes dråpevis ved 0-3°C i løpet av 90 minutter til en oppløsning av 150 g natriumkarbonat i 430 ml vann og 70 ml 40-50% vandig dimetylamin-oppløsning, og det omrøres ved 0°C. Bunnfallet suges fra, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum ved 4 0°C.
Utbytte: 49,3 g (88% av teoretisk verdi), smeltepunkt: 91-95°C.
Eksempel B
2,6-diklor-5-fluor-3-metyl-pyridin
43,9 g (0,19 mol) 2,6-diklor-3-metyl-5-(3,3-dimetyl-l-triazeno)-pyridin blandes i 80 ml flussyre ved 125-135°C i en autoklav. Etter destillasjon får man et produkt med en gasskromatografisk bestemt renhet på 87%, som dessuten også inneholder 12% klor-fluor-utbytningsprodukt.
Utbytte: 19 g, Kokepunkt: 81-95°C/18 mbar
Smeltepunkt: 39-41°C
Eksempel C
2,6-diklor-5-fluor-3-triklormetyl-pyridin
49,4 g (0,27 mol) 2,6-diklor-5-fluor-3-metyl-pyridin kloreres ved 120°C i totalt ca. 20 timer, inntil man ved NMR-spektro-skopi ikke lenger kan påvise alifatisk proton. Reaksjonsblandingen destilleres i en kulerørsdestillasjonsapparatur. Utbytte: 61,7 g (80,6%), kokepunkt: 130-150°C (ovnstempe-ratur)/0,4 mbar.
Massespektrum: m/e 281 (M<+>), 246 (100%, M<+->C1), 211 (246-C1), 176 (211-C1).
E ksempel D
2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyre
57 g (0,2 mol) 2,6-diklor-5-fluor-3-triklormetylpyridin oppløses i 53 ml 92% svovelsyre og omrøres deretter 45 minutter ved 25°C, deretter 3 timer ved 100°C inntil opphør av hydrogenklorid-utviklingen. Det blandes med 24 g 50% svovelsyre og oppvarmes ytterligere 6 timer til 100°C. Deretter foretas avkjøling, reaksjonsblandingen helles på
is, bunnfallet suges fra, vaskes med vann og tørkes.
Råutbytte: 42 g (-100% av teoretisk), Smeltepunkt: 137-149°C; Etter omkrystallisasjon fra vann: Smeltepunkt: 154-161°C. Massespektrum: m/e 209 (M<+>), 192 (M<+->0H), 164 (192-CO),
129 (164-C1), 94 (129-C1).
Eksempel E
2,6-dikior-5-fluor-pyridin-3-karbonylklorid
42 g (0,2 mol) 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karboksylsyre oppvarmes i en blanding av 43 g tionylklorid, 15 ml dimetylformamid og 640 ml toluen i 6 timer under tilbakestrømning.
Blandingen inndampes og resten destilleres. ( Utbytte: 33,8 g (74% av teoretisk), kokepunkt: 94-98°C/ 1,3 mbar
Massespektrum: m/e 227 (M<+>), 192 (100%, M<+->C1), 164 (40%,
M<+->C0C1).
Eksempel F
{2,6-diklor-5-f1uor-pyridin-3-karbonyl)-eddiksyreetylester
3,7 g (0,15 mol) magnesiumspon blandes i 9,3 ml etanol med 0,8 g tetraklormetan og etter at hydrogenutviklingen har startet, tilsettes en blanding av 23,9 g (0,15 mol) malon-
syredietylester, 18,5 ml etanol og 58 ml toluen dråpevis ved 50-60°C. Det omrøres i en time ved denne temperaturen, avkjøles til -5 til -10°C og det tilsettes langsomt, dråpevis en oppløsning av 31 g (0,14 mol) 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonylklorid i 14,5 ml toluen. Deretter omrøres en time ved 0°C, blandingen bringes over natten til romtem-peratur og oppvarmes ytterligere 2 timer til 40-50°C. Reaksjonsblandingen blandes under isavkjøling med en blanding av 60 ml vann og 9 ml konsentrert svovelsyre og den organiske fasen fraskilles. Den vandige fasen ekstraheres med toluen og de samlede organiske ekstraktene vaskes med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og oppløsnings-midlet fjernes. Man får 50,1 g (2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-malonsyredietylester som råprodukt. Dette oppvarmes etter tilsats av 50 ml vann og 0,1 g 4-toluensulfon-. syre i 10 timer under tilbakestrømning, blandingen ekstraheres med diklormetan, ekstraktet tørkes med natriumsulfat, inndampes, resten utrøres med litt eter og krystallproduktet isoleres.
Utbytte: 14,3 g (34% av teoretisk), Smeltepunkt: 69-72°C. Massespektrum: m/e 279 (M<+>), 244 (60%, M<+->C1), 216 (74%, 244-28), 192 (100%, C,HC1,FN0), 164, 29. o 3 Ifølge NMR-spekteret (CDCl^) foreligger forbindelsen prak-tisk talt fullstendig som enol.
Eksempel G
7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
14 g (50 mmol) (2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-eddik-syreetylester oppvarmes med 11,1 g (75 mmol) orto-maursyre-trietylester i 13 g eddiksyreanhydrid i 2 timer til 150-160°C. Det inndampes i vakuum og man får 15,6 g 2-(2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-3-etoksyakrylsyreetyl-ester som en oljeformet rest.
15,5 g (46 mmol) av dette mellomtrinnet blandes i 35 ml etanol under isavkjøling dråpevis med 3 g cyklopropylamin og omrøres i en time ved 20°C. Det utfelte produktet suges fra, vaskes med metanol og tørkes. Man får 13,3 g 2-(2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-3-cyklopropylaminoakryl-syreetylester med smeltepunkt 130-133°C (fra etanol).
12,5 g (36 mmol) 2-(2,6-diklor-5-fluor-pyridin-3-karbonyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyreetylester oppvarmes i 75 ml dimetyiformamid med 6,5 g kaliumkarbonat i en time til 100°C. Reaksjonsblandingen helles i isvann og det utfelte produktet suges fra, vaskes med vann og metanol og tørkes. Det oppnås 10,5 g (94% av teoretisk) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-etylester med smeltepunkt 176-180°C.
10,5 g (34 mmol) av denne esteren oppvarmes i en blanding av 100 ml eddiksyre, 70 ml vann og 10 ml konsentrert svovelsyre i 2 timer til 150°C. Suspensjonen helles i 300 ml isvann, bunnfallet suges fra, det vaskes med vann og metanol og tørkes i vakuum.
Utbytte: 7,85 g (82% av teoretisk) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre med smeltepunkt 230-233°C.
Eksempel H
6,7-diklor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Med utgangspunkt i 2,5,6-triklorpyridin-3-karboksylsyre-klorid [Heiv. Chim. Acta 59, 222 (1976)] fremstilles analogt eksempel F (2,5,6-triklorpyridin-3-karbonyl)-eddiksyreetyl-ester (smeltepunkt: 69-71°C; foreligger ifølge <1>H-NMR-spekteret i deuterokloroform inntil 50% som enol). Dette omsettes deretter analogt eksempel G over 6,7-diklor-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-etylester (smeltepunkt: 176-178°C) til 6,7-diklor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, som etter omkrystallisasjon fra dimetylformamid smelter ved 243-245°C under dekomponering.
Eksempel 1
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre
1,3 g (4 mmol) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre oppvarmes i 8 ml dimetylsulfoksyd med 1 g (10 mmol) vannfritt 2-metyl-piperazin i 15 minutter til 100°C. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, resten kokes opp med 5 ml vann (pH 7), bunnfallet frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Utbytte: 0,9 g (65% av teoretisk),
Smeltepunkt: 243-247°C (under dekomponering).
Ek sempel 2
l-cyklopropyl-7-(4-etyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid
Analogt eksempel 1 omsettes med N-etylpiperazin og den oppnådde l-cyklopropyl-7-(4-etyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre overføres til hydro-klorid med en blanding av 20 ml etanol og 5 ml 2N saltsyre. Utbytte: 1,05 g (66% av teoretisk),
Smeltepunkt: >300°C (under dekomponering).
Eksempel 3
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[ 3-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Analogt eksempel 1 omsettes med N-(2-hydroksyetyl)-piperazin i 30 minutter ved 100°C og reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Utbytte: 0,9 g (60% av teoretisk).
Smeltepunkt: 241-245°C (under dekomponering).
Eksempel 4
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyl-l-piperazinyl )-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Analogt eksempel 1 omsettes 810 mg (5 mmol) 2-fenyl-piperazin i nærvær av 1,8 g (8 mmol) 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) i 30 minutter ved 100°C.
Utbytte: 0,85 g (42% av teoretisk).
Smeltepunkt: 280-283°C (under dekomponering).
Eksempel 5
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre
Analogt eksempel 1 omsettes pyrrolidin i 30 minutter ved 100°C og reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Utbytte: 70% av teoretisk.
Smeltepunkt: 314-316°C (under dekomponering).
Eksempel 6
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(2-okso-propyl)-
1-piperazinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid
1,65 g (5 mmol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre blandes i 25 ml dimetylformamid med 0,7 g (7,6 mmol) kloraceton og 1,05 g trietylamin og oppvarmes i 3 timer til 80°C. Suspensjonen inndampes i vakuum, resten utrøres med 10 ml vann, avsuges og tørkes. Produktet oppvarmes i 15 ml fortynnet saltsyre (1:1), utfelles med etanol, frasuges og tørkes. Utbytte: 1,5 g (71% av teoretisk).
Smeltepunkt: >300°C (under dekomponering).
Eksempel 1
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-okso-butyl)-1-piperazinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid
1,66 g (5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1 og 1,95 g (28 mmol) metylvinylketon oppvarmes i 25 ml etanol i 7
timer under tilbakstrømning, det oppnådde bunnfallet oppløses med fortynnet saltsyre (1:1) og utfelles med etanol. Utbytte: 1,1 g (55% av teoretisk).
Smeltepunkt: >300°C (under dekomponering).
Eksempel 8
6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydrogenklorid
Man går frem analogt eksempel 1, hvorved man går ut fra 6,7-diklor-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre og N-metyl-piperazin som utgangsforbindelser. Utbytte: 66%.
Smeltepunkt: 304-308°C (under dekomponering).
Forbindelsene av formel (I) viser, ved liten toksisitet, et bredt antibakterielt spektrum mot gram-positive og gram-negative kim, spesielt mot enterobakterier, fremfor alt mot slike som er resistente mot forskjellige typer anti-biotika, som f.eks. penicilliner, cefalosporiner, amino-glykosider, sulfonamider, tetracykliner.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er virksomme
mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Med deres hjelp kan gram-negative og gram-positive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekjempes, samt de ved disse organismene fremkalte sykdommene forhindres, bedres og/eller helbredes.
Spesielt virksomme er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor spesielt velegnede til profylakse og kjemoterapi ved lokale og systemiske infeksjoner innen human- og veterinærmedisin, som er fremkalt ved disse organismene. Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sykdomstilstander behandles og/eller forhindres, når disse er fremkalt ved følgende organismer eller blandinger av følgende organismer:
Gram-positive kokker, f.eks. stafylokokker (Staph. aureus, Staph. epidermidis) og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative kokker (Neisseria gonorrhoeae) samt gram-negative staver som enterobakterier, f.eks. Escherichia coli, Hamophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella og Shigella; videre Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Prodivencia, Yersinia, samt slekten Acineto-bacter. Videre omfatter det antibakterielle spekteret slekten Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) samt de strengt anaerobe bakteriene som f.eks. Bacteroides fragilis, representanter for slekten Peptococcus, Pepto-streptococcus samt slekten Clostridium, videre Mykoplasmer (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticun) samt Myko-bakterier, f.eks. Mycobacterium tuberculosis.
Listen ovenfor gir eksempler på sykdomsfremkallere og skal ikke oppfattes som begrensende. Som sykdommer, som kan forhindres, forbedres og/eller helbredes ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal følgende nevnes:
Otitis; faryngitis; pneumonie; peritonitis; pyelonefritis; cystitis; endokarditis; systeminfeksjoner; bronchitis; artritis; lokale infeksjoner; septiske sykdomstilstander.
I den etterfølgende tabellen er MIIK-verdien for en for-bindelse av formel (I) angitt.
Som sammenlikning er de tilsvarende MHK-verdiene for de fra den europeiske patentsøknad 9425, den japanske patentsøknad 81/45473 [CA. 95, 115 597 (1981)], 81/46811 [CA. 95, 121 142 (1981)], fra J. Med. Chem. 27^, 292 (1984 ) og fra J. Heterocycl. Chem. 21, 673 (1984) kjente l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (AT 2266, Enoxacin ) angitt, hvorfra det fremgår at forbindelsen av formel (I) er overlegne den kjente forbindelsen.
Sammenligningsforsøk
I EP-patentskriftene med publikasjonsnr. 9425 og 49355 beskrives forbindelsene som er beslektet med forbindelsene av formel (I) som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.
I den etterfølgende tabellen er forbindelsene ifølge disse skriftene sammenlignet med forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Det fremgår herav at forbindelsene av formel (I) har klart bedre egenskaper enn forbindelsene ifølge teknikkens stand.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksyl-syrer av formel (I) hvor X står for halogen og A står for
    eller hvor R<1> står for hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller acetyl,
    R<2> står for hydrogen, metyl eller fenyl, unntatt forbindelser
    hvori samtidig
    X står for fluor og
    A betyr piperazinyl eller 4-metylpiperazinyl, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) omsetter l-cyklopropyl-7-halogen-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrer av formel (II) hvor
    X har den ovenfor angitte betydning og
    Y står for halogen, fortrinnsvis klor eller fluor, med
    aminer av formelen (III)
    hvor
    A har den ovenfor angitte betydning, eller b) omsetter 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piper
    azinyl) -1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer av formel (IV)
    hvor
    X og R<2> har de ovenfor angitte betydningene, med forbindelser av formel (V)
    hvor
    Z er halogen og R<1>' er CH3CO—B— hvor B er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller c) når R<1> er CH3COCH2CH2-, omsetter forbindelser med formel (IV) med metylvinylketon med formel (VI) og syreaddisjonssalter fremstilles på kjent måte.
NO855134A 1985-01-10 1985-12-18 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. NO163331C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3500562 1985-01-10
DE19853508816 DE3508816A1 (de) 1985-01-10 1985-03-13 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO855134L NO855134L (no) 1986-07-11
NO163331B true NO163331B (no) 1990-01-29
NO163331C NO163331C (no) 1990-05-09

Family

ID=25828438

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO855134A NO163331C (no) 1985-01-10 1985-12-18 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer.
NO860199A NO860199L (no) 1985-01-10 1986-01-21 Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860199A NO860199L (no) 1985-01-10 1986-01-21 Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4840954A (no)
EP (1) EP0187376B1 (no)
JP (1) JPH0653741B2 (no)
KR (1) KR910002645B1 (no)
CN (1) CN1003236B (no)
AT (1) ATE76076T1 (no)
AU (3) AU574550B2 (no)
CA (2) CA1339373C (no)
DE (2) DE3508816A1 (no)
DK (1) DK168439B1 (no)
ES (5) ES8802520A1 (no)
FI (2) FI86721C (no)
GR (1) GR860031B (no)
HU (1) HU193623B (no)
IE (1) IE58412B1 (no)
IL (2) IL77538A (no)
NO (2) NO163331C (no)
NZ (2) NZ229861A (no)
PH (2) PH25055A (no)
PL (2) PL148759B1 (no)
PT (1) PT81810B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
FR2650276B1 (fr) * 1989-07-28 1991-10-18 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
US5290794A (en) * 1992-10-27 1994-03-01 Warner Lambert Co. Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms
DE69430581D1 (de) * 1993-10-14 2002-06-13 Abbott Lab Verbindungen des chinolizinon-typs
JPH11505814A (ja) * 1995-05-26 1999-05-25 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ピリジル−チアゾールおよび微生物による感染に対して植物を保護するためのそれらの使用
US5739342A (en) * 1997-03-03 1998-04-14 Abbott Laboratories Process for the preparation of nicotinic acids
US6331548B1 (en) * 1998-01-29 2001-12-18 Suntory Limited 1-cycloalkyl-1,8-naphthyridin-4-one derivative as type IV phosphodiesterase inhibitor
KR100364226B1 (ko) * 1998-03-18 2003-01-24 주식회사 엘지생명과학 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법
US6677352B1 (en) * 2001-09-26 2004-01-13 Yamin Wang 1,6-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
US6987199B2 (en) 2001-10-15 2006-01-17 Lg Life Sciences Ltd. Process for preparing beta-ketoester compound
AR096135A1 (es) 2013-05-02 2015-12-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de la quinolona
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
CN109206424A (zh) * 2018-09-18 2019-01-15 佳木斯大学 依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5531042A (en) * 1978-08-25 1980-03-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3037417A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-06 Vdo Adolf Schindling Ag, 6000 Frankfurt Einrichtung zur ermittlung des wegspezifischen kraftstoffverbrauchs
JPS57106681A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS6028978A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS6032790A (ja) * 1983-08-01 1985-02-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン類
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
US4616019A (en) * 1984-01-26 1986-10-07 Abbott Laboratories Naphthyridine antibacterial compounds
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
CA1285279C (en) * 1984-02-17 1991-06-25 Joseph P. Sanchez 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
ZA85853B (en) * 1984-02-17 1986-09-24 Warner Lambert Co Antibacterial agents
JPS60197686A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS60172981A (ja) * 1984-02-17 1985-09-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS6172753A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルケトン誘導体
US4663457A (en) * 1985-01-23 1987-05-05 Warner-Lambert Company 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
ATE75740T1 (de) * 1985-06-26 1992-05-15 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
JP2960257B2 (ja) * 1992-06-04 1999-10-06 ピーイーバイオシステムズジャパン株式会社 ビオチン導入試薬およびそれを用いる合成ペプチド精製法

Also Published As

Publication number Publication date
PL148759B1 (en) 1989-11-30
NZ229861A (en) 1989-10-27
ES8802520A1 (es) 1988-06-16
GR860031B (en) 1986-04-29
PH24769A (en) 1990-10-01
NO163331C (no) 1990-05-09
ES557515A0 (es) 1988-02-16
CN86100126A (zh) 1986-07-09
EP0187376A2 (de) 1986-07-16
CN1003236B (zh) 1989-02-08
PH25055A (en) 1991-01-28
CA1320206C (en) 1993-07-13
DK168439B1 (da) 1994-03-28
PT81810B (pt) 1988-05-27
KR910002645B1 (ko) 1991-04-27
CA1339373C (en) 1997-08-26
ES557514A0 (es) 1988-03-01
IL77538A (en) 1992-05-25
JPH0653741B2 (ja) 1994-07-20
ES557516A0 (es) 1987-10-16
EP0187376A3 (en) 1988-05-04
AU576449B2 (en) 1988-08-25
FI86721B (fi) 1992-06-30
IE860062L (en) 1986-07-10
FI860073A (fi) 1986-07-11
FI892675A (fi) 1989-06-01
FI892675A0 (fi) 1989-06-01
DE3586048D1 (en) 1992-06-17
PL264565A1 (en) 1988-01-07
ES8801796A1 (es) 1988-02-16
PL148191B1 (en) 1989-09-30
KR860005818A (ko) 1986-08-13
FI86721C (fi) 1992-10-12
ES8800222A1 (es) 1987-10-16
EP0187376B1 (de) 1992-05-13
DK9186D0 (da) 1986-01-09
ES8801919A1 (es) 1988-03-01
IL89168A0 (en) 1989-09-10
DK9186A (da) 1986-07-11
FI860073A0 (fi) 1986-01-08
HU193623B (en) 1987-11-30
IE58412B1 (en) 1993-09-22
PT81810A (en) 1986-02-01
HUT40126A (en) 1986-11-28
US4840954A (en) 1989-06-20
NO860199L (no) 1986-07-11
PL257419A1 (en) 1987-07-27
JPS61161284A (ja) 1986-07-21
AU5216486A (en) 1987-01-22
NO855134L (no) 1986-07-11
ATE76076T1 (de) 1992-05-15
ES550767A0 (es) 1988-06-16
DE3508816A1 (de) 1986-07-10
AU7311887A (en) 1987-09-10
AU574550B2 (en) 1988-07-07
AU1835988A (en) 1988-09-15
NZ214746A (en) 1989-10-27
ES8802225A1 (es) 1988-04-16
ES557785A0 (es) 1988-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO163331B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer.
US4448962A (en) Substituted quinoline carboxylic acid derivatives
Matsumoto et al. 1, 4-Dihydro-4-oxopyridinecarboxylic acids as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6, 7-trisubstituted 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent
AU647627B2 (en) 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
US4398029A (en) Quinoline carboxylic acid derivatives and process for the preparation
AU617735B2 (en) Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- guinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines
NO173546B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-amino-1-cyklopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer
SK2212000A3 (sk) Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
JPH0559007A (ja) １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US4472579A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
NO862042L (no) Antibakterielt virksomme chinolonkarboksylsyreestere.
JPS61263959A (ja) １−アリ−ル−４−キノロン−３−カルボン酸
US4847375A (en) Antibacterial 1,8-bridged 4-quinoline-3-carboxylic acids
US5498615A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US4048184A (en) 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US4889857A (en) Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
US5631266A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US4663329A (en) Thienopyridinone derivatives and anti-bacterial compositions containing them
CS261250B2 (en) Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid&#39;s and its derivatives production
SU1322980A3 (ru) Способ получени производных 7-(пиррол-1-ил)-1-этил-1,4-дигидро-4-оксохинолеин-3-карбоновой и 7-(пиррол-1-ил)-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-(1,8-нафтиридин)-3-карбоновой кислот
Yoon et al. Synthesis, pharmacokinetics, and biological activity of a series of new pyridonecarboxylic acid antibacterial agents bearing a 5‐fluoro‐2‐pyridyl group or a 3‐fluoro‐4‐pyridyl group at N‐1
SE449488B (sv) 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-1h-,5h-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyror och forfarande for framstellning derav
SU1316561A3 (ru) Способ получени 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида
CZ264393A3 (en) Process for preparing 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid being substituted in position 1, novel intermediate of said process and process for preparing such intermediate