SE449488B - 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-1h-,5h-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyror och forfarande for framstellning derav - Google Patents

8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-1h-,5h-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyror och forfarande for framstellning derav

Info

Publication number
SE449488B
SE449488B SE8301687A SE8301687A SE449488B SE 449488 B SE449488 B SE 449488B SE 8301687 A SE8301687 A SE 8301687A SE 8301687 A SE8301687 A SE 8301687A SE 449488 B SE449488 B SE 449488B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
dihydro
oxo
methyl
benzo
cyano
Prior art date
Application number
SE8301687A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8301687D0 (sv
SE8301687L (sv
Inventor
R M Stern
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Publication of SE8301687D0 publication Critical patent/SE8301687D0/sv
Publication of SE8301687L publication Critical patent/SE8301687L/sv
Publication of SE449488B publication Critical patent/SE449488B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 449 488 2 varandra betecknar H eller en alkylgrupp med l-4 kol- atomer, därav. Dessa föreningar är användbara som anti- mikrobiella medel.
Det är välkänt inom tekniken att farmaceutiskt accep- tabla salter såsom alkalimetallsalter, alkaliska jord- artsmetallsalter, aluminiumsalter, järnsalter och andra metall- och aminsalter av farmaceutiskt aktiva syror i allmänhet är ekvivalenta med syrorna beträffande aktivi- tet och i vissa fall t o m kan erbjuda fördelar beträf- fande'absorption, blandning och liknande. Karboxylat- salter av de fria syraföreningarna enligt uppfinningen framställs lätt genom att omsätta syran med en bas och índunsta till torrhet. Basen kan vara organisk, t ex natriummetoxid eller en amin, eller oorganisk, t ex natriumhydroxid. Alternativt kan katjonen i ett karboxy- latsalt, t ex natrium, ersättas med en andra kàtjon, såsom kalcium eller magnesium,-när saltet av den andra katjonen är mer olösligt i det valda lösningsmedlet.
Estrarna och amiderna av syraföreningarna enligt uppfinningen är användbara för modifiering av syrornas löslighets- och beständighetsegenskaper och även för den syntetiska framställningen av syrorna. Estrarna är alkylestrar och alkylaminoalkylestrar, där alkyl- gruppen innehåller l-4 kolatomer. Särskilt föredragna är alkylaminoalkylestrar som kommer att bilda salter, t ex väteklorider, såsom dimetylaminoetylestrar. Ami- derna är de, i vilka OH-grupperna i syrorna är ersatt med -NRIRZ, där RI och R2 oberoende av varandra är väte eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer.
De fria syraföreningarna enligt uppfinningen före- drages för närvarande beroende på sina högre antimikro- biella aktivitetsnivàer.
Den antimikrobiella aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen kan visas genom den kända standard- 10 15 20 25 30 35 449 488 3 plattspädningsmetoden för bakteriell känslighet gente- mot antibiotika. Det använda kulturmediet medger käns- lighetstestning av nogräknade mikroorganismer gentemot antibiotika, sulfonamider och andra kemoterapeutiska medel. Tryptonsojaagar (oxoid) med följande sammansätt- ning är kulturmediet.
Oxoidtrypton i 15 g Oxoidsojapepton 5 g Natriumklorid 5 9 Oxoidagar-agar nr 3 15 g 'I Vatten 1 liter Med användning av detta test har föreningarna enligt uppfinningen befunnits ha ett brett aktivitetsspektrum gentemot gram-positiva och gram-negativa mikroorganis- mer s Föreningarna enligt uppfinningen är aktiva gentemot _mikroorganismer antingen i frånvaro eller närvaro av 10% hästserum.
Det testförfarande som användes för att bestämma aktivitet såsom används i samband med föreliggande upp- finning ger information avseende den mängd av en före- ning som erfordras för att ge fullständig inhibering, partiell inhibering eller ingen inhibering av mikrobi- ell tillväxt på agarplattorna. I testen tillsättes test- föreningen i agarmediet för att ge koncentrationer av O, 1, lO och 100 milligram per liter. En plattserie av dessa koncentrationer beredes. Tio procent hästserum tillsättes till en serie av sådana plattor. Lika stora delar av buljongkultur av tolv olika mikroorganismarter inokuleras på agarplattorna som innehåller de olika föreningskoncentrationerna. Plattorna inkuberas vid 37°c i en 10% xoiaioxidatmosfär i 18-24 h. Den mikro- biella tillväxten pà varje platta avläses visuellt och Fl' 10 15 20 ' 25 30 35 44948 CO 4 minimiinhiberingskoncentrationerna anges. Några av mikro- organismerna som användes i detta test är: l. Staphylococcus aureus 2. Bacillus subtilis 3. Escherichia coli 4. Pseudomonas aeruginosa 5. Streptococcus sp. x 6. Asperigiïlns niger 7. Candida albicans 8. Acinetobacter lwoffi 9. Acinetobacter anitratum 10. Klebsiella pneumoniae ll. Streptococcus fecaelis 12. Serratia marcescens x Stammar isolerade från dentalkaries hos råttor eller hamstrar vid the National Institute of Dental Health .och som växt i PFY- eller APT-agar.
Alla föreningarna enligt föreliggande uppfinning har antimikrobiell aktivitet gentemot en eller flera av de ovan angivna mikroorganismerna.
Föreningarna enligt uppfinningen har även visat aktivitet gentemot en eller flera anaeroba bakterier, t ex Bacteroides sp. och Clostridium sp. Föreningarna har även visat aktivitet gentemot Erwinia amylovora, en gram-negativ organism som är ansvarig för väëtsjnkf domen som är känd som brand ("fire b1ight"). Föreningen där X är väte har även visat aktivitet gentemot Tricho- phyton rubrum och Epid. floccosum.
Fackmannen på omrâdet skall förstå att de använda arterna är representativa indikatorarter, eftersom det skulle vara ogenomförbart att testa mot alla mikroor- ganismer. Det är välkänt inom tekniken att bredspektrum- aktivitet kan förutsägas på bas av aktivitet som visats -u kf. lO 15 20 25 30 35 449 48d 5 not utvalda representativa arter av mikroorganismer.
Föreningarna enligt uppfinningen är aktiva när de administreras oralt till djur. De utsöndras i urinen och är effektiva urinvägsantibakteriella medel hos dägg- djur. Oral aktivitet av föreningarna enligt uppfinningen har visats in vivo på ràttor.'De modeller som användes förutsäger aktivitet vid lunginfektioner, mjukvävnads- infektioner, bakteremi och brännsàr.
Föreningarna enligt uppfinningen är aktiva gentemot mikroorganismer in vitro eller topiskt. In vitro ak- tivitet är användbar i sig själv, eftersom antimikro- biella medel kan användas för desinfektering och ste- rilisering, t ex av medicinsk och dental utrustning, som komponenter i desinfektionslösningar.
Den akuta orala toxiciteten av föreningarna enligt uppfinningen är vanligen låg jämfört med den effektiva orala dosen och de har utmärkta terapeutiska förhål- landen.
De sura föreningarna enligt uppfinningen och sal- terna därav är vanligen vita eller gulaktiga till bruna kristallina eller amorfa material när de renats. De är huvudsakligen olösliga i vatten, lägre alkoholer eller kolväten och är mer lösliga i halogenerade lös- ningsmedel, N,N-dimetylformamid och liknande. Estrarna och amiderna är vanligen något mer lösliga i organiska lösningsmedel. Alkalimetallsalterna har betydande lös- lighet i vatten och lägre alkoholer.
Föreningarna enligt uppfinningen kan blandas genom att de införlivas i konventionella farmaceutiska bärar- material, antingen organiska eller oorganiska, vilka är lämpliga för oral eller intraperitoneal användning.
För in vitro eller topisk användning är enkla vatten- lösningar eller suspensioner de som lämpligast används.
För detta ändamål är koncentrationer i storleksordningen 100 miljondelar upp till ca 5 tusendelar lämpliga och kompositionen används genom nedsänkning av föremål som 10 15 20 25 30 449 488 l 6 skall behandlas däri eller genom lokal applicering på ett infekterat område.
Mängden förening som används för att behandla t ex en mikrobiell urinvägsinfektion eller annan systemisk infektion genom oral behandling är en effektiv mängd mindre än en toxisk mängd. Mängden som skall admini- streras för att kontrollera en infektion beror på arten, könet, vikten, det fysiska tillståndet och många andra faktorer, men denna bedömning ligger väl inom förmågan på det.mëdicinska området. Vanligen är mängden mindre än 100 mg/kg/dos. Lämpligen administreras denna i form av konventionella farmaceutiska preparat, såsom kapslar, tabletter, emulsioner, lösningar och liknande. Konsti- tuenser, fyllmedel, beläggningar etc används vanligen tillsammans med tabletter eller kapslar, vilket är väl- känt inom tekniken.
Det är känt inom tekniken att antimikrobiella medel används som tillväxtbefrämjande medel hos olika djur- och fågelarter. Även om det inte ännu verifierats kan P man dra den slutsatsen av deras enastående antimikro- biella aktivitet att föreningarna enligt uppfinningen kan användas även för detta ändamål. Föreningarna enligt uppfinningen kan även användas för kontroll av mikro- biella (t x Erwinia amglovora) infektioner av växter, t ex genom sprayning eller pådamning av kompositioner av dessa föreningar på det påverkade området.
Karboxylsyraföreningen med formeln I, där X är väte, framställs med utgångspunkt från den kända före- ningen 5-acetamidokinaldin enligt följande syntessek- VefiS . 449 488 7 ø o u - n NHCCH3 NsccH3 (11) O "_""“"'> \\N CH3 \*N CH3 o . II (IV) u NHCCH3 coca2Cn3 o II 'é/ |<______ \ (I) CH3 nu N N cu3 CH3 (cH3ca2o&>2c=Cí/ O O O _ U 0 H ~ 9 con , con (vx) I .L JÉÉÛ/ Hzu ~\N _______;> -ßF4N2 N cfl3 k/k CHB (V) éf///,,-f o 0 I COH (I) cn3 Det första steget i reaktionssekvensen är reduktion med användning av kemiska eller katalytiska reduktions- metoder för att åstadkomma den nya föreningen 5-acet- amido-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin med formeln II. Kata- 10 .l5 20 25 30 35 449 488 i 8 lytisk reduktion med användning av vätgas och en kata- lysator, såsom rodium på kol eller platina på träkol, är den för närvarande föredragna metoden. Reduktionen genomföres med användning av det relativt låga trycket i en Parr-apparat. Föreningen som skall reduceras löses i ett lämpligt ej reaktivt lösningsmedel, såsom etanol eller etylacetat, och surgöres med ättiksyra.
Det andra steget i syntessekvensen är kondensa- tionen av 5-acetamido-1,2,3,4-tetrahydrokinaldin med ett dialkylalkoximetylenmalonat, såsom dietyletoxime- tylenmalonat, genom uppvärmning av de båda reaktanterna, utan lösningsmedel, vid 100-200°C, och företrädesvis vid 16o°c, i i-s n. Den resulterande nya melianproaukcen med formeln III isoleras eller renas vanligen inte.
Istället tillsättes polyfosforsyra och lösningen upp- värmes vid 100-l40°C för att åstadkomma en ytterligare kondensation för att framställa den nya estern med for- meln IV. Nästa steg inbegriper hydrolys av estergruppen -och acetamidogruppen i föreningen med formeln IV för att åstadkomma den nya föreningen med formeln V. Den - primära aromatiska aminogruppen i föreningen med formeln V diazotiseras i närvaro av fluoroborsyra och det nya fasta diazoniumfluoroboratet med formeln VI isoleras.
Fluoroboratsaltet omsättes genom,uppvärmning med ett cyanidsalt, företrädesvis kopparcyanid, i ett mycket polärt lösningsmedel, såsom dimetylsulfoxid, för att åstadkomma slutprodukten med formeln I.
För att framställa föreningen 8-cyano-6,7-dihydro- -9-fluoro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-kar- boxylsyra, börjar man med att nitrera 2-fluorobensoe- syra. Nitrering med koncentrerad salpetersyra och kon- centrerad svavelsyra vid måttliga temperaturer (15-25°C) ger 2-fluoro-5-nitrobensoesyra. Katalytisk reduktion, t ex med palladium-pä-träkol-katalysator, ger 5-amino~2- -fluorobensoesyra. Kondensation av denna aromatiska amin med krotonaldehyd i närvaro av järn(II)sulfathepta- 10 15 20 25 30 35 449 488 9 hydrat och natrium-m-nitrobensensulfonat ger 5-karboxi- -6-fluorokinaldin. Karboxylgruppen omsättes med tionyl- klorid för att ge karboxylkloriden, vilken omsättes med ammoniumhydroxid för att ge 5-karboxamido-6-f1uoro- kinaldin. Dehydratisering av karboxamidgruppen i pyri- din med trifluoroättiksyraanhydrid i ett inert lösnings- medel, sàsom diklorometan, ger 5-cyano-6-fluorokinaldin.
Denna mellanprodukt reduceras katalytiskt i närvaro av platina-på-kol 1 en blandning av ättiksyra och en lägre alkanol, såsom isopropanol. Produkten är S-çyano- -6-fluorotetrahydrokinaldin. Denna mellanprodukt kon- denserar med dietyletoximetylenmalonat för att ge en mellanprodukt med formeln III, där 5-ställningen är substituerad med cyano istället för acetamido och 6-ställ- ningen är substituerad med fluoro istället för väte.
Kondensation i polyfosforsyra ger bensoíijlkinolizin- ringen, nen cyanogruppen kan hydrolyseras partiellt och återigen kräva dehydratisering med pyridin och tri- fluoroättiksyraanhydrid. Hydrolys av karboxylsyraester- gruppen i 2-ställningen kan även erfordras för att ge den önskade 8-cyano-6,7-dihydro-9-fluoro-5-metyl-l-oxo- -lH,5H-benso[ijlkinolizin-2-karboxylsyran.
Föreningen vari Xøär väte kan även framställas med användning av den senare syntesvägen med utgångs- punkt från den kända föreningen 5-karboxylkinaldin.
Man har nu funnit att detta är den föredragna syntes- vägen för båda föreningarna enligt uppfinningen.
Estrar och amider av syrorna med formeln I fram- ställs lätt genom omvandling av syran till den nya syra- kloriden, t ex genom reaktion med tionylklorid, därefter omsättning med lämpliga alkoholer, aminer eller ammo- niak.
Uppfinningen illustreras ytterligare med hjälp av följande ej begränsande exempel. 10 15 20 25 30 35 449 488 10 EXEMPEL 1 Till en lösning av 21 g 5-acetamidokinaldin i eta- nol sattes 1 g 5% platina-på-träkol och 20 ml ättiksyra.
Blandningen omsattes ned vätgas i en Parr-apparat vid 25°C 1 en dag. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades för att ge en återstod, vilken fördelades mellan kloroform och 10% natriumhydroxid. Det organiska skiktet torkades och indunstades för att ge en återstod, vilken kristalliserades ur en blandning av kloroform och heptan. Produkten var vita kristaller av den nya föreningen 5-acetamid0~l,2,3,4-tetrahydrokinaldinj smp 164-l66°C. Den strukturella uppgiften bekräftades genom infrarödspektralanalys.
Analys: Beräknat för Cl2Hl6N20: 70,6 % C 7,9'% H 13,7 % N Funnet: 70,7 % C 8,1 % H 13,8 % N EXEMPEL 2 En blandning av 19 g 5-acetamido-1,2,3,4-tetra- _hydrokinaldin och 24,0 g dietyletoximetylenmalonat upp- värmdes vid l60°C i 2 h. Den erhållna produkten renades inte. Till blandningen sattes 60 g polyfosforsyra och blandningen uppvärmdes vid l00°C i l h. Till blandningen sattes 400 ml varmt vatten. Blandningen gjordes basisk och kyldes. Den fasta âterstoden_separerades genom de- kantering för att ge etyl-8-acetamido-6,7-dihydro-5- -metyl-1-oxo-lH,5H-bensolijlkinolizin-2-karboxylat.
Därefter löstes fastämnet i 20 ml metanol och till denna lösning sattes 80 ml av en lO% natriumhydroxidlösning.
Lösningen uppvärmdes på ett ángbad i l h, följt av till- sats av 20 ml koncentrerad ammoniumhydroxid. Lösningen surgjordes till pH 6 med ättiksyra. En fast fällning bildades, vilken separerades genom filtrering och om- kristalliserades ur vattenhaltig N,N-dimetylformamid för att ge bruna kristaller av 8-amino-6,7-dihydro-5- -metyl-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyra.
Strukturen bekräftades genom infraröd- och kärnmagnetisk resonansspektralanalys. 10 15 20 25 30 35 449 488 ll EXEMPEL 3 §te¶_ê Till 250 ml av en varm 48% vattenlösning av fluoro- borsyra sattes 50 g 8-amino-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo- -lH,SH-benso[ij1kinolizin-2-karboxylsyra. Lösningen kylaes graavis till o°c och 16,8 9 natriunnitrit i so nl vatten tillsattes långsamt under kraftig omröring. Efter onrötlng i ca 30 min vid o°c tillsattes zso nu isvatten.
Omröringen fortsattes i ca 30 min. Fastämnet separerades genom filtrering och tvättades efter vartannat med en isopropanol-fluoroborsyrablandning, isopropanol, en isopropanol-dietyleterblandning och dietyleter. Pro- dukten, 8-diazonium-6,7-dihydro-5-metyl~l-oxo-lH,5H- -bensoíijlkinolizin-2-karboxylsyra-fluoroborat, var ett guldfärgat fastämne. âššßLë En blandning av 81 g kopparcyanid och 57 g natrium- cyanid i 550 ml dimetylsulfoxid uppvärmdes på ett àngbad _ tills fastännena löstes. Efter kylning till 2s°c till- sattes 55 g 8-diazonium-6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-lH,5H- -bensoíij1kinolizin-2-karboxylsyrafluoroborat i 275 ml dimetylsulfoxid långsamt under snabb omröring. Tempe- raturen hölls under 30°C i l h efter avslutning av till- satsen. Blandningen hälldes därefter i 5 liter vatten.
Det mellanbruna fastämnet separerades genom filtrering och omkristalliserades ur N,N-dimetylformamid för att ge 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,SH-benso[ijJki- nolizin-2-karboxylsyra, smp 300°C.
Analys: Beräknat för Cl5Hl2N2O3: 67,2 % C 4,5 % H 10,4 % N Funnet: 67,1 % C 4,8 % H 10,1 % N EXEMPEL 5 En blandning av o,oo37 mel (1,0 9) s-cyano-s,7-di- hydro-5-metyl-1-oxo-lH,5H-bensoíijlkinolizin-2-karboxyl~ syra, lO ml tionylklorid och l droppe N,N-dimetylform- amid uppvärmdes vid sin àterloppstemperatur i 15 min Vi! 10 15 20 25 30 35 449 488 \ 12 och indunstades därefter till torrhet. Produkten var 8-cyano-6,7-dihydro-S-metyl-1-oxo-lH,SH-bensoíijJkino- lizin-2-karboxylklorid, ett grått fastämne.
EXEMPEL 6 Till produkten från exempel 5 sattes 25 ml etanol och blandningen uppvärmdes på ett àngbad i ca 1 h. Lös- ningsmedlet indunstades för att ge en återstod, vilken omkristalliserades ur etanol för att ge etyl-8-cyano- -6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2- -karbogyiat, smp 249-2s1°c.
Analys: Beräknat för Cl7Hl6N2O3: 68,9 % C 5,4 % H 9,4 % N Funnet: 69,0 % C 5,4 % H 9,2 % N EXEMPEL 7 Natriumetoxid framställdes genom omsättning av _ 0,0038 mol (0,09 g) natriummetall och 50 ml etanol genom omröring vid 25°C i 1,5 h. Denna natriumetoxid omsattes med 0,0037 mol (1,0 g) 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-l- _foxo-lH,5H-bensolij]kinolizin-2-karboxylsyra genom upp- värmning vid àterlopp i 10 min. Blandningen indunstades för att ge en återstod som omkristalliserades ur vat- tenhaltig isopropanol..$rodukten var natrium-8-cyano-6,7- -dihydro-5-metyl-l-oxo-lfi,5H-bensoíij1kinolizin-2-kar- boxylat, Smp > BOOOC.
Analys: Beräknat för Cl5HllN2Na03.l/4 H2O.l/3 C H 0: 3 8 61,0 % C 4,5 % H 8,9 % N Funnet: 61,0 % C 4,8 % H 9,3 % N EXENPEL 8 Natriumetoxid framställdes genom att omsätta 0,0038 mol (0,09 g) metalliskt natrium med 50 ml etanol.
Denna lösning sattes till en omrörd suspension av o,oo37 moi (1 g) 8-cyano-6,7-aihydro-s-metyi-1-oxo-1H,sa- -bensolijlkinolizin-2-karboxylsyra i 25 ml etanol. Efter omröring i 15 min tillsattes 25 ml vatten och bland- ningen filtrerades. Till filtratet sattes 0,4 g kal- 10 15 20 25 30 449 488 13 ciumklorid löst i S nu vatten. Lösningen indunstades partiellt för att ge 10 ml av en blandning, vilken fil- trerades för att separera fastämnet. Fastâmnet torkades under vakuum för att ge kalcium-8-cyano-6,7-dihydro-5- -metyl-l-oxo-lH,SH-benso[ijlkinolizin-2-karboxylat, smp > 300°C.
Analys: Beräknat för.(Cl5HllN2O3)2Ca.1/2 H20: 61,7 % C 4,0 % H 9,6 % N Funnet: 61,7 % C 3,8 % H 9,4 % N EXEMPEL 9 '" Del A Till en blandning av 225 ml (3,75 mol) koncentrerad svavelsyra och 225 ml (3,3 mol) koncentrerad salpeter- syra sattes 100 g (O,7l3 mol) 2~fluorobensoesyra. Tem- peraturen hölls mllan 15 och 25°C. Blandningen omrördes i l h efter avslutning av tillsatsen. Temperaturen steg till ca 30°C. Lösningen dekanterades i 4 liter isvatten för att ge lll,l g vita kristaller av 2-fluoro-5-nitro- bensoesyra. Den strukturella uppgiften bekräftades genom infraröd- och kärnmagnetisk resonansspektralanalys.
Del B ° fin a lll g 2-fluoro-5-nitrobensoesyra löstes i l liter etylacetat. Till denna lösning sattes 5 g-5% palladium- -på-träkol. Blandningen hydrerades på en Parr-apparat 1 24 n vid 2o°c via 3,52 kp/cmz (so PS1) väte. Den :eo- retiska vätemängden absorberades. Lösningen filtrerades, indunstades därefter till torrhet för att ge en mel- lanbrun återstod av 95,2 g 5-amino-2-fluorobensoesyra.
En blandning av 95,2 g 5-amino-2-fluorobensoesyra, 74,3 g (0,33 mol) natrium-meta-nitrobensensulfonsyra, 46,2 g järn(II)sulfatheptahydrat och 660 ml 9N klor- vätesyra uppvärmdes till 90-95°C. 77 g (1,0 mol) kro- tonaldehyd (96%) tillsattes droppvis under 2,5 h under kraftig omröring och upprätthållande av en temperatur 10 15 20 25 30 35 449 488 l 14 just under àterloppstemperaturen. Efter omröring i yt- terligare 1/2 h filtrerades lösningen varm genom en glasullsplugg. Filtratet kylaee till 3o°c och behand- lades med avfärgande träkol och filtrerades. Det klara filtratet kyldes i is under omröring för att ge ett ljusgult fastämne. Fastännet separerades genom filtre- ring, tvättades med aceton och torkades. Fastämnet lös- tes i 400 ml varmt vatten och en lösning av 50 g natrium- acetat i 100 ml vatten tillsattes. Produkten var 58,2 g krämfärgade kristaller av 5-karboxyl-6-fluorokinaldin.
Den strukturella uppgiften bekräftades genom infraröd- och kärnmagnetisk resonansspektralanalys.
En blandning av 58,2 g 5-karboxyl-6-fluorokinaldin och 200 ml tionylklorid med 2,5 ml N,N-dimetylformamid uppvärmdes på ett ångbad i lO min. Blandningen fick sätta sig via 2o°c 1 0,5 h, följt av tillsats av 400 ml dietyleter. Den vita fasta fällningen separerades genom "filtrering, tvättades ned dietyleter och torkades. Denna produkt var acylkloridderivatet. Det tillsattes i smà portioner till 200 ml kall koncentrerad ammoniumhydroxid under snabb omroring. Blandningen omrördes i 20 nån vid 20°C. Produkten separerades genom filtrering, tvät- tades ned vatten och torkades för att ge 49 g 5-karbox- amido-6-fluoro-kinaldin. Den strukturella uppgiften bekräftades genom infraröd- och kärnmagnetisk resonans- spektralanalys.
Till en blandning av 49 g 5-karboxamido-6-fluoro- kinaldin, 44,5 ml pyridin och 250 ml diklorometan sattes 37 ml trifluoroättiksyraanhydrid medan temperaturen hölls mellan 24 och 27°C. Tillsatsen erfordrade ca 6 h.
Lösningen omrördes via 2o°c 1 le n och loo ml kall ln natriumhydroxidlösning tillsattes. Skikten separerades och det organiska skiktet tvättades med vatten och tor- 10 1s_ 20 25 30 35 .karbonat. Den fästa produkten separerades genom filtre- g 449 488 15 kades över magnesiumsulfat. Den organiska lösningen indunstades och återstoden maldes med vatten för att ge ett mellanbrunt fastämne. Fastämnet separerades genom filtrering och tvättades med vatten för att ge 42,2 g 5-cyano-6-fluorokinaldin. Den strukturella uppgiften bekräftades genom infrarödspektralanalys.
Del F En lösning av 42,2 g 5-cyano-6-fluorokinaldin och 150 ml isättiksyra och 150 ml isopropylalkohol bildades genom uppvärmning. Blandningen kyldes till ca 3S°C och 7,5 g natriumacetat och 3 g 5% platina-på-kol tillsat- tes. Blandningen hydrerades på en Parr-apparat i 72 h vid 2,11 kp/cm2 (30 psi). Den teoretiska vätemängden var 2,88 kp/cmz (41 psi). Den verkliga absorberade väte- mängden var 3,02 kp/cmz (43 psi). Katalysatorn separera- des genom filtrering och filtratet indunstades för att ge en olja. Isvatten tillsattes. pH-värdet i blandningen justerades till 8 med natriumhydroxid och natriumväte- ring, tvättadešïmed vatten och torkades. Produkten var 5-cyanø-6-fiuafatetrahyarokinaiain (4o,z g xrämfärgaae kristaller). Den strukturella uppgiften bekräftades med infrarödspektralanalys.
Del G En blandning av 40,2 g 5-cyano-6-fluorotetrahydro- kinaldin och 69 g dietyletoximetylenmalonat i 300 nd xylen uppvärmdes vid sin återloppstemperatur i 28 h med användning av en Dean Stark-fälla för att avlägsna xylen. Den avlägsnade xylenen ersattes med lika stora volymer färsk xylen. Efter denna reaktionsperiod in- dunstades reaktionsblandningen till en volym av 250 ml. 500 ml heptan tillsattes. Lösningen filtrerades och filtratet behandlades med 350 ml hexan. Efter kylning och omröring erhölls krämfärgade kristaller av den önska- de kondensationsprodukten. Produkten tvättades med en xylen-hexanblandning (l:4) och därefter med hexan för 4 10 15 20 25 30 35 449 488 16 att ge 58,3 g dietyl-2-[N-(5-cyano-6-fluorotetrahydro- kinaldinyllmetylenmalonat. Den strukturella uppgiften bekräftades genom infraröd- och kärnmagnetisk resonans- spektralanalys.
En del av produkten frán del G (5,0 g) kombinerades med 15 g polyfosforsyra och blandningen uppvärmdes vid 14o°t 1 45 min under omröring. Biananingen kyiaes aan 75 ml vatten tillsattes. Blandningen omrördes i 30 min och den vita fasta produkten 8-cyano-6,7-dihydro-9ffluo- ro-5-metyl-1-oxo-lH,5H-bensolij1kinolizin-2-karboxylsyra som etylestern erhölls. Infraröd- och kärnmagnetisk spektralanalys av denna produkt visade att cyanogruppen i 8-ställningen delvis hade hydrolyserats tillbaka till karboxamidogruppen, dvs den erhållna produkten är en blandning av etyl-8-cyano-6,7-dihydro-9-fluoro-5-metyl- -l-oxo-lH,5H-benso[ijlkinolizin-2-karboxylat och etyl- -8-karboxamido-6,7-dihydro-9-fluoro-5-metyl-l-oxo-lH,5H- -benso[ijlkinolizin-2-karboxylat. W Del I Produktblandningen från del H, 4,2 g, suspenderades i 250 ml diklorometan och 4,8 ml pyridin. Till den om- rörda blandningen sattes 4 ml trifluoroättiksyraanhydrid under en period av 10 min. Lösningen omrördes i 3 h och tvättades med kall 3% natriumhydroxidlösning. Lös- ningen torkades över magnesiumsulfat, behandlades med avfärgande träkol och indunstades. Den vita återstoden omkristalliserades ur vattenhaltig N,N-dimetylformamid för att ge 2,4 g vita nålar av etyl-8-cyano-6,7-dihyd- ro-9-fluoro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2- -karboxylat, smp 260-263°C.
Analys: Beräknat för C UH 15 FN 203: 65,0 % C 4,8 % H 8,9 % N Funnet: 64,4 % C 4,8 % H 8,8 % N 'H 10 15 20 25 30 35 449 488 17 Den strukturella uppgiften bekräftades genom infra- rödspektralanalys.
En lösning av 2,0 g av produkten från del I i 35 ml varm isättiksyra behandlades med 40 ml 3N klorvätesyra och blandningen uppvärmdes vid àterloppstemperatur i l h. Blandningen kyldes och filtrerades och fastämnet tvättades med vatten för att ge 1,7 g 8-cyano-6,7-di- hydro-9-fluoro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-bensoíijlkinolizin- -2-karboxylsyra som ett vitt fastämne, smp 300°C,_ Analys: Beräknat för C 1sH11F N2°3 * 62,9 % c 3,8 % n 9,8 % N Funnet: 62,5 % C 3,4 2 H 9,7 % N EXEMPEL 10 En lösning av 10,0 g (37,3 mmol) 8-cyano-6,7-di- hydro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-bensoíij]kinolizin-2-karboxyl- syra och 37,0 ml lN natriumhydroxidlösning i 400 ml “vatten bildades genom att uppvärma blandningen till 35°C i 30 min. Den varma lösningen filtrerades och lyo- filiserades därefter för att ge 10,3 g natrium-8-cyano- -6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-bensoíijJkinolizin- -2-karboxylathydrat som ett vitt pulver, smp > 300°C.
Analys: Beräknat för Cl5HllNaN2O3.l/2 H20: 60,2 % C 4,0 % H 9,3 % N Funnet: 60,4 % C 3,6 % H 9,3 % N EXEMPEL ll En lösning av 1,0 g (3,5 mmol) 8-cyano-6,7-dihyd- ro-9-fluoro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-bensolij]kinolizin-2- -karboxylsyra och 0,14 g (3,4 mmol) natriumhydroxid i l00 ml vatten bildades genom uppvärmning av bland- ningen. Lösningen filtrerades och lyofiliserades där- efter för att ge 0,9 g natrium-8-cyano-6,7-dihydro-9- -fluoro-5-metyl-l-oxo-ln,5H-benso[ij]kinolizin~2-kar- boxylathydrat som ett vitt fastämne, smp 268°C (sön- 10 15 20 25 30 35 449 488 18 dei-delning) .
Analys: Beräknat för ClsHloFNzNaOyl/S H20: 57,3 % C 3,4 % H 8, Funnet: 57,2 % C 3,2 % H 8, EXEMPEL 12 En blandning av 1,8 g 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl- -l-oxo-lH,5H-bensoiijlkinolizin-2-karboxylsyra, 25 ml tionylklorid och 5 droppar N,N-dimetylformamid uppvärm- des på-ett àngbad tills en lösning erhölls. Indunst- ning till torrhet gav en återstod som maldes med kloro- form. Fastämnet isolerades genom filtrering och suspen- derades i 50 ml kloroform. Till denna omrörda lösning sattes droppvis 5 ml N,N-dimetylaminoetanol tills en lösning erhölls. Lösningen tvättades med vatten, tor- kades över magnesiumsulfat och indunstades för att ge en mellanbrun återstod. Återstoden suspenderades i 60 ml isopropylalkohol och filtrerades. Filtratet behandlades med isopropylalkohol mättad med väteklorid för att ge ett vitt fastämne. Produkten tvättades med en isopro- pylalkohol-dietyleterblandning (50:50) för att ge vitt fast N,N-dimetylaminoety1-8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl- -l-oxo-lH,5H-benso[ij1kinolizin-2-karboxylatväteklorid- nyarat, smp 26o°c_(sönaerde1ning).
Analys: Beräknat för Cl9H2lN3O3.HC1.l/2 H20: 59,3 % C 6,0 % H 10,9 % N Funnet: 59,7 s c 6,0 s H 10,8 s N Den strukturella uppgiften bekräftades med infra- rödspektralanalys.
BXEMPEL 13 Den antibakteriella aktiviteten av 8-cyano-karboxyl- syrorna med formeln I och deras natriumsalter och lO-cy- anoföreningen som visas i exempel 71 i US patentskriften 3 896 131 utvärderades. Aktiviteten gentemot både gram- -negativa och gram-positiva bakterier var mycket högre 9 % N 9 N % Vi 449 488 19 för föreningarna enligt uppfinningen än för den kända föreningen. Testen kördes både 1 frånvaro och i närvaro av hästserum, såsom beskrivs ovan. Resultaten (som mi- nimiinhiberingskoncentration, MIC) visas i tabellen nedan. Det första värdet under en viss art är MIC i frånvaro av hästserum. Det andra värdet är MIC 1 närvaro av hästserum. 449 488 20 222 22 H H H ~ °~.° 22 oofl o°~ 222 oo» mfl H 02 22 022 aa* 22 2” od 02 222 oo. ooflcoëzwcm msouououwucu umocumzuoo .mnofix mccoeovsmmm 2.0 2~.o av .summ OCH ocfi On u 22.2 22.0 « 2 WIN-NSU .>;auum flfiofluuom n m >«oxu:H H m.~m=mm_~«2 fiw H <2 ilullil-IIIÜÛII _2222.
H ~ øofl oofi 2u|°~ oaq oofl H 2 2-» .2u-m àßfiüm |E3«u@o:~ 22 22 <2 <2 2-» .2u-m 22 ofl <2 <2 2-» .2u|2 uøauu nufiaunsm mcficauwm .ßwuum mnuflflonm 10 15 449 488 21 I 8 av 14 mätningar är 8-cyanoföreningarna enligt uppfinningen från l0 till 100 ggr mer potent än den kända 10-cyanoföreningen. I en ytterligare mätning är 8-cyanoföreningarna från 2 till 9 ggr så potenta som lO-cyanoföreningen. I de återstående 5 av l4 mätningar är 8-cyanoföreningarna åtminstone lika med 10-cyano- föreningen och några är bättre.
EXEMPEL 14 I in vivo test av den kända 10-cyanoföreningen jämfört med 8-cyano, 9-väteföreningen enligt uppfin- ningen och dess salt, befanns 10-cyanoföreningen vara ineffektiv vad gäller skyddande av djur mot letal in- fektion, medan 8-cyanoföreningen och dess salt befanns vara effektiv med avseende på skyddande av djuren vid jämförbara (och säkra) dosniváer. De verkliga data anges i följande tabell. 449 488 22 mzouau msuoooouxzacum auucoßzwca Onuøwmnøflx maouzu mnouøuouxsauuw wuuccsaocm uunøuaaønx mnmuzfl mauoouoaacnoum ouflcoeaocß ufiaomunwflx Em«co ua wvcunvvxøucn Oa <2 Od On <2 OH <2 m n Ofi On OH On N On On ou Ofi a Du on on On OA On On On Ofi ou On on Q coqaxwwcfi uouwu uumufl ~øv:o>oAuo>© mm Om On mm mm Om Oa mm mm Om On mm v_\DE~ WOO _u=wx. =u|o~ _@flum|Uz. =|ß .zu|m =-m .zu|m mcwnuumu

Claims (2)

10 15 20 25 30 449 488 23 PATENTKRAV
1. l. 6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-lfl,SH-bensolijJki- nolizin-2-karboxylsyra, k ä n n e t e c k n a d av for- meln 'O O H u X I COH NC N CH3 vari X är väte eller fluor, och ett farmaceutiskt accep- tabelt karboxylatsalt, alkylester med 1-4 kolatomer, acylklorid, alkylaminoalkylester med l-4 kolatomer i varje alkylgrupp eller amid med formeln -NRlR2, där Rl och R2 oberoende av varandra betecknar H eller en alkyl- “grupp med l-4 kolatomer, därav.
2. Förfarande för framställning av 8-cyano-6,7-di- hydro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxyl- syra, k ä n n e t e c k n a t av stegen: (l) reducering av 5~acetamidokinaldin med gasformigt väte och en katalysator för bildning av 5-acetamidotetra- hydrokinaldin; (2) kondensering av 5-acetamidotetrahydrokinaldinen med dietyletoximetylenmalonat för bildning av dietyl-2- -[N-(5-acetamidotetrahydrokinaldinyl)]metylenmalonat; (3) cyklisering av dietyl-2-[N-(5-acetamidotetra- hydrokinaldinyl)]metylenmalonatet genom kondensering i polyfosforsyra för bildning av etyl-8-acetamido-6,7- -dihydro-5-metyl-l-oxo-lä,5H-benso[ij]kinolizin-2-kar- boxylat; (4) hydrolysering av etyl-8-acetamido-6,7-dihydro- -5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylat till 8-amino-6,7-dihydro-5-mety1-1-oxo-lH,5H-benso[ij]- kinolizin-2-karboxylsyra; 10 449 488 , 24 (5) diazotisering av 8-amino-6,7-dihydro-5-metyl-l- -oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyran i närvaro av fluoroborsyra för att åstadkomma 8-diazonium-6,7- -dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-bensofij]kinolizin-2-kar- boxylsyrafluoroborat; ° (6) omsättning av 8-diazonium-6,7-dihydro-5-metyl~ -l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolizin-2-karboxylsyrafluorobo- ratet med ett cyanidsalt för att åstadkomma 8-cyano-6,7- -dihydro-S-metyl-l-oxo-lH,5H-benso[ij]kinolízin-2-kar- boxylsyra.
SE8301687A 1981-11-06 1983-03-28 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-1h-,5h-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyror och forfarande for framstellning derav SE449488B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/318,928 US4380543A (en) 1981-11-06 1981-11-06 Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8301687D0 SE8301687D0 (sv) 1983-03-28
SE8301687L SE8301687L (sv) 1984-09-29
SE449488B true SE449488B (sv) 1987-05-04

Family

ID=23240167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8301687A SE449488B (sv) 1981-11-06 1983-03-28 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-1h-,5h-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyror och forfarande for framstellning derav

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4380543A (sv)
JP (1) JPS59190971A (sv)
BE (1) BE896403A (sv)
CA (2) CA1217493A (sv)
DE (1) DE3312957A1 (sv)
FR (1) FR2544316A1 (sv)
GB (1) GB2136795B (sv)
NL (1) NL8301115A (sv)
SE (1) SE449488B (sv)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4565872A (en) * 1982-06-07 1986-01-21 Riker Laboratories, Inc. Process for 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and intermediates thereof
US4472407A (en) * 1983-03-17 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4898945A (en) * 1986-01-22 1990-02-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid
CN111499539B (zh) * 2020-04-20 2022-10-11 南昌大学 一种以芳基羧酸为原料的芳基氰化物合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
JPS584717B2 (ja) * 1977-11-15 1983-01-27 大塚製薬株式会社 ピリド〔３，２，１−ｊｋ〕カルバゾ−ル誘導体
JPS5527204A (en) * 1978-08-16 1980-02-27 Toray Ind Inc Linear polyester film with mat surface
JPS5559121A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Shin Etsu Chem Co Ltd 1-halo-3-decyne compound
JPS5561776A (en) * 1978-11-04 1980-05-09 Nisshin Flour Milling Co Ltd Method of increasing protein content in defatted soybean powder
JPS55106776A (en) * 1979-02-02 1980-08-15 Inoue Mfg Monkey wrench
JPS55131632A (en) * 1979-03-30 1980-10-13 Hitachi Ltd Air conditioner
IT1111918B (it) * 1979-04-10 1986-01-13 Riker Laboratories Inc Medicamento veterinario a base di acidi benzochinolizin carbossilici e loro derivati
DE2949908A1 (de) * 1979-12-12 1981-06-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Rieselfaehige sinterpulver mit verbesserten eigenschaften auf basis von tetrafluorethylen-polymeren und verfahren zu deren herstellung
US4341691A (en) * 1980-02-20 1982-07-27 Zimmer, Inc. Low viscosity bone cement
JPS56131631A (en) * 1980-03-21 1981-10-15 Showa Electric Wire & Cable Co Ltd Crosslinked silyl-modified polyolefin film and laminated paper using the same
JPS56135807A (en) * 1980-03-26 1981-10-23 Sumitomo Electric Ind Ltd Optical fiber cable
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
US4400386A (en) * 1981-11-06 1983-08-23 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine
US4404207A (en) * 1981-11-06 1983-09-13 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
SE8301687D0 (sv) 1983-03-28
GB2136795B (en) 1987-03-25
CA1217493A (en) 1987-02-03
JPS59190971A (ja) 1984-10-29
GB8307351D0 (en) 1983-04-27
US4380543A (en) 1983-04-19
NL8301115A (nl) 1984-10-16
SE8301687L (sv) 1984-09-29
DE3312957A1 (de) 1984-10-11
FR2544316A1 (fr) 1984-10-19
BE896403A (fr) 1983-10-07
GB2136795A (en) 1984-09-26
CA1226290A (en) 1987-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3896131A (en) Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4404207A (en) Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US3985882A (en) Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
US4472406A (en) Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
US4472407A (en) Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US3917609A (en) Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
US4051247A (en) Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
SE449488B (sv) 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-1h-,5h-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyror och forfarande for framstellning derav
EP0079162B1 (en) Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine
US4001243A (en) Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4014877A (en) Substituted benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3969463A (en) N-methylene malonate of tetrahydroquinoline and derivatives thereof
US3976651A (en) 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids, intermediates, and a method for their production
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4691016A (en) Intermediates for the preparation of 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
CA1240997A (en) Thienopyridinone derivatives, process for their preparation and compositions containing them
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US3985753A (en) 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4524148A (en) Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
US4456606A (en) Substituted naphtho[ij]quinolizines
US4556713A (en) 6-Fluoro-5-nitroquinaldine
US4567269A (en) Intermediates for the preparation of 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
US4585868A (en) Precursors of 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8301687-3

Effective date: 19880621

Format of ref document f/p: F