NL8301115A - 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1h, 5h-benzoijchinolizine-2-carbonzuren. - Google Patents
8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1h, 5h-benzoijchinolizine-2-carbonzuren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301115A NL8301115A NL8301115A NL8301115A NL8301115A NL 8301115 A NL8301115 A NL 8301115A NL 8301115 A NL8301115 A NL 8301115A NL 8301115 A NL8301115 A NL 8301115A NL 8301115 A NL8301115 A NL 8301115A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- methyl
- carboxylic acid
- quinolizine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
N/31.406—Kp/Pf/vdM .· ^ \ - 1 -
' I
8-Cyano-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,SH-benzo/ij/chinolizine- 2-carbonzuren.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op antimicrobische verbindingen en wel op 6,7-dihydro-5-methyl- 1- oxo-lH,5H-benzo^i27chinolizine-2-carbonzuren alsmede zouten, esters en amiden ervan. Een werkwijze en tussenprodukten voor 5 de bereiding van de verbindingen vallen tevens binnen de ontvang van de onderhavige uitvinding. Verdere aspecten van de uitvinding betreffen het gebruik van de verbindingen als antimicrobische middelen en farmaceutische samenstellingen, welke deze verbindingen bevatten.
10 Het Amerikaanse octrooischrift 3.896.131 be schrijft in brede zin 6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo-/ij:/chinolizine-2-carbonzuren, als actieve antimicrobische middelen. De verbinding 10-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/ij/chinolizine-2-carbonzuur wordt met name in het 15 boven genoemde octrooischrift weergegeven (voorbeeld 71). j
Thans werd gevonden dat de overeenkomstige nieuwe 8-cyaanverbinding aanzienlijk krachtiger is en een breder spectrum van antimicrobische activiteit heeft dan de 10-cyaanverbinding. Dienovereenkomstig zijn de 8-cyaanverbindingen volgens de 20 onderhavige uitvinding aanzienlijk veiliger en zuiniger in gebruik dan de bekende 10-cyaanverbinding.
Volgens de onderhavige uitvinding worden nieuwe 8-cyaan-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/i2/chinolizine- 2- carbonzuren met formule 1 van het formuleblad verschaft, 25 waarin X fluor of waterstof is, alsmede in farmaceutische zin aanvaardbare carboxylaatzouten, amiden, esters, acylchloriden en alkylarainoalkylesterzouten ervan. Deze verbindingen zijn nuttig als antimicrobische middelen.
Het is algemeen bekend dat in farmaceutische 30 zin aanvaardbare zouten zoals alkalimetaal-, aardalkalimetaal-, aluminium-, ijzer- en andere metaal- en aminezouten van farmaceutisch actieve zuren in het algemeen gelijkwaardig zijn aan de zuren wat betreft activiteit, en in sommige gevallen zelfs voordelen kunnen bieden betreffende absorptie, verwerking e.d.
35 Carboxylaatzouten van de vrije zuurverbindingen volgens de 8301115 \ I < - 2 - uitvinding worden eenvoudig bereid door reactie van het zuur met een base, gevolgd door droogdamping. De base kan organisch, bijv. natriummethoxide of een amine, of anorganisch, bijv. natriumhydroxide, zijn. Anderzijds kan het kation van een car-5 boxylaatzout, bijv. natrium, worden vervangen door een tweede kation zoals calcium of magnesium, wanneer het zout van het tweede kation minder oplosbaar is in het gekozen oplosmiddel.
De esters en amiden van de zuurverbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar voor de verandering van 10 de oplosbaarheid en persistentie-eigenschappen van de zuren, en ook voor de synthetische bereiding van de zuren. Esters welke de voorkeur verdienen zijn„alkylesters en alkylamino-alkylesters, waarbij de alkylgroep 1-4 koolstofatomen bevat. Zeer grote voorkeur hebben alkylaminoalkylesters, die zouten, 15 bijv. hydrochloriden, zullen vormen, zoals dimethylaminoethyl-esters. Als amiden verdienen de voorkeur die amiden, waarin de OH-groep van de zuren is vervangen door -NR^R^, waarbij en R2 onafhankelijk waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen voorstellen.
20 De vrije zuurverbindingen volgens de uitvinding verdienen naar huidige inzichten de voorkeur vanwege hun hogere antimicrobische activiteitsniveau.
De antimicrobische activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding kan worden aangetoond met behulp 25 van de bekende standaardplaatverdunningsmethode voor bacteri-ele gevoeligheid voor antibiotica. Het toegepaste kweekmedium maakt gevoeligheidstesten van kwaadaardige micro-organismen voor antibiotica, sulfonamiden en andere chemotherapeutische middelen mogelijk. Trypton-soja-agar (oxoide) met de volgende 30 samenstelling is het kweekmedium.
oxoidetrypton 15 g oxoide-soja-pepton 5 g natriumchloride 5 g oxoide-agar-agar nr. 3 15 g 35 water 1 1.
Bij deze test bleken de verbindingen volgens de uitvinding een breed activiteitsspectrum te bezitten tegen gram-positieve en gram-negatieve micro-organismen.
8301115 * ,·" * - 3 -
De verbindingen volgens de uitvinding zijn zowel in afwezigheid als in aanwezigheid van 10 % paardeserum actief tegen micro-organismen.
De testprocedure die in verband met de onderha-5 vige uitvinding werd toegepast ter bepaling van de activiteit, verschaft informatie over de hoeveelheid van een verbinding die benodigd is om volledige remming, gedeeltelijke remming of geen remming van microbische groei op de agarplaten op te leveren. Bij deze testen wordt de te testen verbinding toege-10 voegd aan het agarmedium in concentraties van 0; 1; 10; en 100 mg/1. Een serie platen met deze concentraties wordt klaargemaakt. Aan een serie van dergelijke platen wordt 10 % paardeserum toegevoegd. Monsters van een broeikultuur van elk van 12 soorten micro-organismen worden geënt op de agarplaten 15 welke de verschillende concentraties aan verbinding bevatten.
De platen worden gedurende 18-24 h gexncubeerd bij 37°C in een 10 % kooldioxide-atmosfeer. De microbische groei op elke plaat wordt visueel afgelezen en minimale remmingsconcentraties worden bepaald. Enkele van de micro-organismen welke in deze 20 test worden gebruikt zijn: 1. Staphylococcus aureus 2. Bacillus subtilis 3. Escherichia coli ! 4. Pseudomonas aeruginosa 25 5. Streptococcus sp.* 6. Asperigillus niger 7. Candida albicans 8. Acinetobacter Iwoffi 9. Acinetobacter anitratum 30 10. Klebsiella pneumoniae 11. Streptococcus fecaelis 12. Serratia marcescens
Uit gebitscaries bij ratten of hamsters geïsoleerde stammen 1 bij het National Institute of Dental Health in de Verenigde 35 Staten en welke stammen werden gekweekt op PFY- of APT-agar.
Alle verbindingen volgens de uitvinding bezitten antimicrobische activiteit ten opzichte van éën of meer 8301115 is * - 4 - van de boven genoemde micro-organismen.
Verbindingen volgens de uitvindingen bleken ook activiteit te bezitten tegen één of meer anaerobe bacteriën, bijv. Bacteroides sp. en Clostridium sp. De verbindingen ble-5 ken ook activiteit te bezitten tegen Erwinia amylovora, een gram-negatief organisme, dat verantwoordelijk is voor de plantenziekte die bekend is als "fire-blight". De verbinding, waarin X waterstof is, is ook actief gebleken tegen Trichophyton rubrum en Epid. Floccosum.
10 Deskundigen zullen begrijpen dat de geteste soorten representatieve indicatiesoorten zijn, daar het praktisch onmogelijk zou zijn alle micro-organismen bij de proeven te betrekken. Het is algemeen bekend dat breed-spectrum activiteit voorspeld kan worden op basis van aangetoonde activi-15 teit tegen geselecteerde representatieve soorten micro-organismen.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn actief wanneer deze oraal aan dieren worden toegediend. Zij worden uitgescheiden in de urine en zijn doelmatige antibacte-20 riële middelen die inwerken op het urinekanaal bij zoogdieren. Orale activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding is aangetoond in vivo bij ratten. De gebruikte modellen voorspellen activiteit bij longinfecties, infecties van het zachte weefsel, bacteremie en brandwonden.
25 De verbindingen volgens de uitvinding zijn in vitro of uitwendig actief tegen micro-organismen. Activiteit in vitro is op zich nuttig, aangezien antimicrobische middelen gebruikt kunnen worden voor desinfectering en sterilisatie, bijv. van medische en tandheelkundige uitrusting, als bestand-30 delen van desinfecteringsoplossingen.
De acute orale toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding is in het algemeen laag, vergeleken met de effectieve orale dosis en deze verbindingen hebben uitstekende therapeutische verhoudingen.
35 De zure verbindingen volgens de uitvinding en hun zouten zijn doorgaans witte of geelachtige tot bruine kristallijne of amorfe materialen, wanneer deze zuiver zijn.
Zij zijn vrijwel onoplosbaar in water, lagere alcoholen of 8301115 - 5 - * t koolwaterstoffen en beter oplosbaar in gehalogeneerde oplosmiddelen, Ν,Ν-dimethylformamide e.d. De esters en amiden zijn in het algemeen enigszins beter oplosbaar in organische oplosmiddelen. De alkalimetaalzouten vertonen een aanzienlijke 5 oplosbaarheid in water· en lagere alcoholen.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden opgenomen in gebruikelijke farmaceutische dragermate-rialen, van hetzij organische hetzij anorganische aard, die geschikt zijn voor orale of intraperitoneale toediening. Voor 10 gebruik in vitro of uitwendig gebruik worden gemakshalve eenvoudige waterige oplossingen of suspensies toegepast. Voor dit doel zijn concentraties in de orde van 100 ppm tot aan 5 delen per duizend geschikt en deze samenstelling wordt dan gebruikt door de te behandelen voorwerpen daarin onder te dompelen of 15 door plaatselijke aanbrenging op een geïnfecteerd oppervlak.
De hoeveelheid van de verbinding die gebruikt moet worden voor behandeling van bijv. een microbische urine-weginfectie of andere systemische infectie door orale behandeling, zal een effectieve hoeveelheid zijn lager dan een 20 toxische hoeveelheid* De voor de controle van een infectie toe te dienen hoeveelheid zal afhangen van de soort, sexe, gewicht, fysische conditie en vele andere factoren, maar is primair ter beoordeling van de behandelende arts. Doorgaans zal de hoeveelheid minder dan 100 mg/kg per dosis zijn. Gemakshalve 25 wordt deze dosis toegediend in de vorm van gebruikelijke farmaceutische preparaten, zoals kapsules, tabletten, emulsies, oplossingen e.d. Hulpmiddelen, vulmiddelen, bekledingen, enz. worden daarbij in algemene zin toegepast voor de tabletten of kapsules zoals bekend is.
30 Het is bekend dat antimicrobische middelen ge bruikt worden voor bevordering van de groei van verschillende dier- en vogelsoorten. Hoewel deze toepassing nog niet kan worden bevestigd, kan uit hun uitstekende antimicrobische activiteit worden opgemaakt dat de verbindingen volgens de 35 uitvinding ook voor dit doel kunnen worden gebruikt. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden gebruikt voor de controle van microbische (bijv.' Erwin ia amylovora) infecties van planten, bijv. door besproeiing of verstuiving van preparaten van deze verbindingen over het besmette gebied.
8301115 ï - 6 -
De carbonzuurverbinding met formule 1/ waarin X waterstof is, wordt bereid uitgaande van de bekende verbinding 5-aceetamidochinaldine en wel volgens het bijgaande syntheseschema.
5 De eerste trap in de reactievolgorde is de reductie onder toepassing van chemische of katalytische reduc-tiemethoden, ter verkrijging van de nieuwe verbinding 5-aceet-amido-1,2,3,4-tetrahydrochinaldine met formule 3. Katalytische reductie met waterstofgas en een katalysator, zoals rhodium-10 op-koolstof of platina-op-houtskool, verdient naar huidige inzichten de voorkeur. De reductie wordt uitgevoerd onder toepassing van de relatief lage druk van een inrichting volgens Parr. De te reduceren verbinding wordt opgelost in een geschikt inert oplosmiddel zoals ethanol of ethylacetaat en de 15 oplossing wordt aangezuurd met azijnzuur.
De tweede trap in de synthesevolgorde is de condensatie van 5-aceetamido-l,2,3,4-tetrahydrochinaldine op een dialkylalkoxymethyleenmalonaat, zoals diethylethoxymethy-leenmalonaat,door verhitting gedurende ï-5 h van de twee rea-20 gentia, zonder oplosmiddel, bij 100-200°C, bij voorkeur bij ca. 160°c: Het verkregen nieuwe tussenprodukt met formule 2 wordt in het algemeen niet geïsoleerd of gezuiverd. Daarentegen wordt polyfosforzuur toegevoegd en wordt de oplossing verhit bij 100-140°C om een volgende condensatie onder opleve-25 ring van de nieuwe ester met formule 4 te bewerkstelligen.
De volgende trap betreft de hydrolyse van de estergroep en de aceetamidogroep van de verbinding met formule 4, onder oplevering van de nieuwe verbinding met formule 5. De primaire aromatische aminogroep van de verbinding met formule 5 wordt 30 gediazoteerd in aanwezigheid van fluorboorzuur en de nieuwe vaste stof diazoniumfluoroboraat met formule 6 wordt geïsoleerd. Het fluoroboraatzout wordt door verhitting tot reactie gebracht met een cyanidezout, bij voorkeur cuprocyanide, in een zeer polair oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide, onder 35 oplevering van hét eindprodukt met formule 1.
Ter bereiding van de verbinding 8-cyano-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzoi/i27chinolizine-2-carbonzuur, begint men met nitrering van 2-fluorbenzoezuur.
8301115 - 7 -
Nitrering met een mengsel van geconcentreerd salpeterzuur en geconcentreerd zwavelzuur bij gematigde temperaturen (15-25°C) levert 2-fluor-5-nitrobenzoezuur op. Katalytische reductie, bijv. met palladium-op-houtskool-katalysator, levert 5-amino-5 2-fluorbenzoezuur op. Condensatie van dit aromatische amine op crotonaldehyde in aanwezigheid van ferrosulfaatheptahydraat en natrium-m-nitrobenzeensulfonaat levert 5-carboxy-6-fluorchi-naldine op. De carbonzuurgroep wordt met thionylchloride tot reactie gebracht, onder oplevering van het carboxylchloride, 10 dat vervolgens met ammoniumhydroxide tot 5-carbonamido-6- fluorchinaldine wordt gereageerd. Dehydratering van de carbon-amidogroep in pyridine met trifluorazijnzuuranhydride in een inert oplosmiddel zoals dichloormethaan, verschaft 5-cyano-6-fluorchinaldine. Dit tussenprodukt wordt katalytisch geredu-15 ceerd in aanwezigheid van platina-op-koolstof in een mengsel van azijnzuur en een lagere alkanol, zoals isopropanol. Het produkt is 5-cyano-6-fluortetrahydrochinaldine. Dit tussenprodukt wordt op diethylethoxymethyleenmalonaat gecondenseerd, onder oplevering van een tussenprodukt met formule 2, waarin .20 de 5-positie gesubstitueerd is met cyaan in plaats van aceet-amido en de 6-positie gesubstitueerd is met fluor in plaats van waterstof. Condensatie in polyfosforzuur verschaft de benzo^ij/chinolizinering, maar de cyaangroep kan daarbij gedeeltelijk gehydrolyseerd worden en opnieuw met pyridine en 25 trifluorazijnzuuranhydride gedehydrateerd moeten worden. Hydrolyse van de carbonzuurestergroep in de 2-positie kan ook vereist zijn om het gewenste 8-cyano-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo^ij/chinolizine-2-carbonzuur te verkrijgen.
30 De verbinding waarin X waterstof is, kan ook bereid worden langs de laatst genoemde weg, waarbij dan van de bekende verbinding 5-carboxylchinaldine wordt uitgegaan. Thans werd gevonden dat dit de synthetische weg is voor beide verbindingen volgens de uitvinding, welke de voorkeur verdient.
35 Esters en amiden van de zuren met formule 1 worden eenvoudig bereid door omzetting van het zuur in het nieuwe zuurchloride, bijv. door reactie met thionylchloride, gevolgd door reactie met geschikte alcoholen, aminen of met 8301115 ' - 8 - ammonia.
De uitvinding wordt thans nader toegelicht aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden.
VOORBEELD· I
5 Aan een oplossing van 21 g 5-aceetamidochinal- dine in ethanol werd 1 g 5 % platina-op-houtskool en 20 ml azijnzuur toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een dag bij 25°C met waterstofgas in een inrichting volgens Parr tot reactie gebracht. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat 10 werd geconcentreerd tot een residu dat werd verdeeld over chloroform en 10 % natriumhydroxide. De organische laag werd gedroogd en ingedampt tot een residu dat gekristalliseerd werd uit een mengsel van chloroform en heptaan. Het produkt bestond uit witte kristallen van de nieuwe verbinding 5-aceetamido-15 1,2,3,4-tetrahydrochinaldine, smp. 164-166°C. De structuurtoe-kenning werd bevestigd door IR-spectrale analyse.
Analyse: berekend voor C12H16N20: % C: 70,6; % H: 7,9; % N: 13,7. gevonden: % C: 70,7; % H: 8,1; % N: 13,8.
20 VOORBEELD II
Een mengsel van 19 g 5-aceetamido-l,2,3,4-tetrahydrochinaldine en 24,0 g diethylethoxymethyleenmalonaat werd gedurende 2 h bij 160°C verhit. Het verkregen produkt werd niet gezuiverd. Aan het mengsel werd 60 g polyfosforzuur 25 toegevoegd en het zo verkregen mengsel werd gedurende 1 h bij 100°C verhit. Aan dit mengsel werd 400 ml warm water toegevoegd. Het mengsel werd basisch gemaakt en gekoeld. Het vaste residu werd door decantering afgescheiden, onder oplevering van ethyl-8-aceetamido-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-30 benzo/ïj./chinolizine-2-carboxylaat. Daarop werd de vaste stof opgelost in 20 ml methanol en aan deze oplossing werd 80 ml 10 % natriumhydroxide-oplossing toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1 h op een stoombad verhit, gevolgd door de toevoeging van 20 ml geconcentreerd ammoniumhydroxide. De oplossing 35 werd aangezuurd tot een pH van 6 met behulp van azijnzuur.
Een neerslag werd gevormd, dat door filtratie werd afgescheiden en uit waterig Ν,Ν-dimethylformamide werd herkristalli-seerd, onder oplevering van bruine kristallen van 8-amino- 8301115 - 9 - 6 , 7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo</ij/chinolizine-2-carbonzuur. De structuur werd bevestigd door IR- en NMR-spectrale analyse.
VOORBEELD III 5 Trap A
Aan 250 ml van een hete 48 % waterige oplossing van fluoroboorzuur werd 50 g 8-amino-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo£i27chinolizine-2-carbonzuur toegevoegd. De oplossing werd geleidelijk gekoeld tot 0°C en 16,8 g natrium-10 nitriet in 50 ml water werd langzaam onder heftig roeren toegevoegd. Na roeren gedurende 30 min bij 0°C werd 250 ml ijswater toegevoegd. Het roeren werd gedurende ca. 30 min voortgezet. De vaste stof werd door filtratie afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met een isopropanol/fluoroboorzuur-15 mengsel, isopropanol, een isopropanol/diethylethermengsel en diethylether. Het produkt, 8-diazonium-6,7-dihydro-5-methyl- 1-oxo-lH,5H-benzo/Ïj/ chinolizine-2-carbonzuurfluoroboraat, was een goudkleurige vaste stof.
Trap B
► 1 I «. I
• 20 Een mengsel van 81 g cuprocyanide en 57 g natriumcyanide in 550 ml dimethylsulfoxide werd op een stoombad verhit totdat de vaste stoffen waren opgelost. Na koeling tot 25°C werd 55 g 8-diazonium-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH/5H-benzo^ij7chinolizine-2-carbonzuurfluoroboraat in 275 ml 25 dimethylsulfoxide onder snel roeren langzaam toegevoegd. De temperatuur werd gedurende 1 uur na de volledige toevoeging beneden 30°C gehouden. Het mengsel werd daarop uitgegoten in 5 1 water. De geelbruine vaste stof werd door filtratie afgescheiden en herkristalliseerd uit N,N-dimethylformamide/ onder 3Q oplevering van 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo^ij/chinolizine-2-carbonzuur, smp. 300°C.
Analyse: berekend voor C15H12N2°3: % C: 67,2: % H: 4,5? % N: 10,4. gevonden: % C: 67,1; % H: 4,8; % N: 10,1.
35 VOORBEELD V
Een mengsel van 0,0037 mol (1,0 g) 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/ij/chinolizine-2-carbon-zuur, 10 ml thionylchloride en 1 druppel N,N-dimethylformamide 8301115 t ' - 10 -4 werd gedurende 15 min bij zijn terugvloeitemperatuur verhit en daarop drooggedampt. Het produkt was 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH/5H-benzo^Ï27chinolizine-2-carboxylchloride, een grijze vaste stof.
5 VOORBEELD VI
Aan het produkt van voorbeeld V werd 25 ml ethanol toegevoegd en het mengsel werd gedurende ca. 1 h op een stoombad verhit. Het oplosmiddel werd afgedampt onder oplevering van een residu, dat uit ethanol werd herkristalli-10 seerd, onder oplevering van ethyl-8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-οχο-ΙΗ,5H-benzo/i2/chinolizine-2-carboxylaat, smp. 249-5l°C.
Analyse: berekend voor ci7Hi6N2°3: % C: 68,9; % H: 5,4; % N: 9,4.
15 gevonden: % C: 69,0; % H: 5,4; % N: 9,2.
VOORBEELD VII
Natriumethoxide werd bereid door 0,0038 mol (0,09 g) natriummetaal en 50 ml ethanol door roeren gedurende 1,5 h bij 25°C te laten reageren. Het zo bereide natrium-20 ethoxide werd tot reactie gebracht met 0,0037 mol (1,0 g) 8-cyano-6·, 7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo^ij7chinolizine- 2-carbonzuur door gedurende 10 min onder terugvloeilng te verhitten. Het mengsel werd ingedampt onder oplevering van een residu dat herkristalliseerd werd uit waterige isopropanol.
25 Het produkt was natrium-8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/i27chinolizine-2-carboxylaat, smp. >300°C.
Analyse: berekend voor ci5HnN2Na03 ’ 1/4 H20.1/3 CgHgO: % C: 61,0; % H: 4,5; % N: 8,9. gevonden: % C: 61,0; %H: 4,8; %N: 9,3.
30 VOORBEELD VIII
Natriumethoxide werd bereid door 0,0038 mol (0,09 g) metallisch natrium met 50 ml ethanol te laten reageren. Deze oplossing werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van 0,0037 mol (1 g) 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH, 35 5H-benzo/ï;i7chinolizine-2-carbonzuur in 25 ml ethanol. Na roeren gedurende 15 min werd 25 ml water toegevoegd en werd het mengsel gefiltreerd. Aan het filtraat werd 0,4 g calcium-chloride, opgelost in 5 ml water, toegevoegd. De oplossing 8301115 + % - 11 - werd gedeeltelijk ingedampt, onder oplevering van 10 ml van een mengsel, dat ter afscheiding van de vaste stof werd gefiltreerd. De vaste stof werd onder vacuum gedroogd, onder oplevering van calcium-8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-5 lH,5H-benzo/ïj^chinolizine-2-carboxylaat, smp. >300°C.
Analyse: berekend voor 2Ca.1/2 ^0: % C: 61,7; % H: 4,0; % N: 9,6. gevonden: % C: 61,7; % H: 3,8; % N: 9,4.
VOORBEELD IX 10 Deel A
Aan een mengsel van 225 ml (3,75 mol) geconcentreerd zwavelzuur en 225 ml (3,3 mol) geconcentreerd salpeterzuur werd 100 g (0,713 mol) 2-fluorbenzoezuur toegevoegd. De temperatuur werd tussen 15 en 25°C gehouden. Het mengsel werd 15 gedurende een uur na volledige toevoeging geroerd. De temperatuur steeg tot ca. 30°C. De oplossing werd gedecanteerd in ί 1 ijswater, ondër oplevering van 111,1 g witte kristallen van 2-fluor-5-nitrobenzoezuur. De structuurtoekenning werd bevestigd doof IR- en NMR-spectrale analyse.
20 Deel B
- |
In 1 1 ethylacetaat werd 111 g 2-fluor-5-nitro- benzoezuur opgelost. Aan deze oplossing werd 5 g 5 % palladium-op-houtskool toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 24 h bij 20°C gehydrogeneerd in een inrichting volgens Parr bij 345 kPa 25 waterstofdruk. De theoretische hoeveelheid waterstof werd geabsorbeerd. De oplossing werd gefiltreerd, daarop drooggedampt onder oplevering van een geelbruin residu van 95,2 g 5-amino- 2-fluorbenzoezuur.
Deel C
30 Een mengsel van 95,2 g 5-amino-2-fluorbenzoezuur, 74,3 (0,33 mol) natrium-meta-nitrobenzeensulfonzuur, 46,2 g ferrosulfaatheptahydraat en 660 ml 9N zoutzuur werd verhit tot 90-95°C. Onder heftig roeren werd crotonaldehyde (96 %) 77 g, (1,0 mol) druppelsgewijs over een periode van 2,5 35 h toegevoegd, waarbij de temperatuur juist onder de terug-vloeitemperatuur werd gehouden. Na roeren gedurende nog een half uur werd de oplossing heet gefiltreerd over een prop glaswol. Het filtraat werd gekoeld tot 30°C en behandeld met actieve kool en gefiltreerd. Het heldere filtraat werd in ijs 8301115 - 12 - onder roeren gekoeld, onder oplevering van een lichtgele vaste stof. De vaste stof werd door filtratie afgescheiden, gewassen met aceton en gedroogd. De vaste stof werd opgelost in 400 ml heet water en een oplossing van 50 g natriumacetaat in 100 ml 5 water werd toegevoegd. Het produkt bestond uit 58,2 g creme kristallen van 5-carboxyl-6-fluorchinaldine. De structuurtoe-kenning werd bevestigd door IR- en NMR-spectrale analyse.
Deel D
Een mengsel van 58,2 g 5-carboxyl-6-fluorchi-10 naldine en 200 ml thionylchloride met 2,5 ml N,N-dimethyl-formamide werd gedurende 10 min op een stoombad verhit. Men liet het mengsel gedurende 0,5 h bij 20°C staan, waarna 400 ml diethylether werd toegevoegd. Het witte vaste neerslag werd door filtratie afgescheiden, gewassen met diethylether en ge-15 droogd. Dit produkt was het acylchloridederivaat. Het werd in kleine porties toegevoegd aan 200 ml koud geconcentreerd ammoniumhydroxide, waarbij snel werd geroerd. Het mengsel werd gedurende 20 min bij 20°C geroerd. Het produkt werd door filtratie afgescheiden, gewassen met water en gedroogd, onder 20 oplevering van 49 g 5-carbonamido-6-fluorchinaldine. De struc-tuurtoekenning werd bevestigd door IR- en NMR-spectrale analyse.
Deel E
Aan een mengsel van 49 g 5-carbonamido-6-fluor-25 chinaldine, 44,5 ml pyridine en 250 ml dichloormethaan werd 37 ml trifluorazijnzuuranhydride toegevoegd, terwijl de temperatuur tussen 24 en 27°C werd gehouden. De toevoeging nam ca.
6 h in beslag. De oplossing werd gedurende 16 h bij 20°C geroerd, waarna 100 ml koude IN natriumhydroxide-oplossing werd 3Q toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met water en gedroogd over magnesiumsulfaat. De organische oplossing werd ingedampt en het residu werd fijn gewreven met water, onder oplevering van een geelbruine vaste stof. De vaste stof werdr afgescheiden door filtratie en ge-35 wassen met water, onder oplevering'van 42,2 g 5-cyano-6-fluor-chinaldine. De structuurtoekenning werd bevestigd door IR-spectrale analyse.
Deel F
8301115 - 13 -
Een oplossing van 42,2 g 5-cyano-6-fluorchinal-dine en 150 ml ijsazijn en 150 ml isopropylalcohol werd gevormd door verhitting. Het mengsel werd gekoeld tot ca. 35°C en 7,5 g natriumacetaat en 3 g 5 % platina-op-koolstof werden 5 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 72 h bij 207 kPa gehy-drogeneerd op een inrichting volgens Parr. De theoretische hoeveelheid waterstof bedroeg 283 kPa. De feitelijk gebruikte hoeveelheid waterstof bedroeg 297 kPa. De katalysator werd door filtratie afgescheiden en het filtraat werd ingedampt 10 tot een olie. Ijswater werd toegevoegd. De pH van het mengsel werd gesteld op 8 met natriumhydroxide en natriumbicarbonaat. Het vaste produkt werd door filtratie afgescheiden, gewassen met water en gedroogd. Het produkt was 5-cyano-6-fluortetra-hydrochinaldine (40,2 g crèmekleurige kristallen). De struc-15 tuurtoekenning werd bevestigd door IR-spectrale analyse.
Deel G
Een mengsel van 40,2 g 5-cyano-6-fluortetra-hydrochinaldine en 69 g diethylethoxymethyleenmalonaat in 300 ml xyleen werd gedurende 28 h bij zijn terugvloeitemperatuur 20 verhit, onder toepassing van een Dean Stark-val ter verwijdering van xyleen. De verwijderde xyleen werd vervangen door gelijke volumina vers xyleen. Na deze reactieperiode werd het reactiemengsel ingedampt tot een volume van 250 ml. Hierop werd 500 ml heptaan toegevoegd. De oplossing werd gefiltreerd 25 en het filtraat werd behandeld met 350 ml hexaan. Bij koeling en onder roeren werden crèmekleurige kristallen van het gewenste condensatieprodukt verkregen. Het produkt werd gewassen met een xyleen/hexaan (1 : 4)-mengsel en daarop met hexaan, onder oplevering van 58,3 g diethyl-2-^N-(5-cyano-6-fluor-30 tetrahydrochinaldinyl7methyleenmalonaat. De structuurtoekenning werd bevestigd door IR- en NMR-spectrale analyse.
Deel H
Een gedeelte van het produkt uit deel G (5,0 g) werd samengevoegd met 15 g polyfosforzuur en het mengsel werd 35 gedurende 45 min onder roeren tot 140°C verhit. Het mengsel werd gekoeld en 75 ml water werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 min geroerd en het witte vaste produkt 8-cyano- 6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/i27chinolizine- 8301115 Λ * - 14 - 2-carbonzuur werd verkregen in de vorm van de ethylester. IR-en NMR-spectrale analyse van dit produkt gaf aan dat de cyaangroep in de 8-positie gedeeltelijk weer teruggehydroly-seerd was tot de carbonamidogroep, d.w.z. het verkregen pro-5 dukt was een mengsel van ethyl-8-cyano-6/7-dihydro-9-fluor- 5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/ij/chinolizine-2-carboxylaat en ethyl-8-carbonamido-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/i j,/chinolizine-2-carboxylaat.
Deel I
10 Het prodnktmengsel uit deel H, 4,2 g, werd ge suspendeerd in 250 ml dichloormethaan en 4,8 ml pyridine. Aan het geroerde mengsel werd 4 ml trifluorazijnzuuranhydride toegevoegd over een periode van 10 min. De oplossing werd gedurende 3 h geroerd en daarop gewassen met koude 3 % natrium-15 hydroxide-oplossing. De oplossing werd gedroogd over magnesium-sulfaat, behandeld met actieve kool en ingedampt. Het witte residu werd herkristalliseerd uit waterig N,N-dimethylformami-de, onder oplevering van 2,4 g witte naalden van ethyl-8-cyano-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/ij7chino-20 lizine-2-carboxylaat, smp. 260-263°C.
Analyse: berekend voor C-^H^F^O^: % C: 65,0? % Ht 4,8; % N: 8,9. gevonden: % C: 64,4? % H: 4,8; % N: 8,8.
De structuurtoekenning werd bevestigd door IR-spectrale 25 analyse.
Deel J
Een oplossing van 2,0 g van het produkt van deel X in 35 ml hete ijsazijn werd behandeld met 40 ml 3N zoutzuur en het mengsel werd gedurende 1 h bij terugvloeitem-30 peratuur verhit. Het mengsel werd gekoeld en gefiltreerd en de vaste stof werd gewassen met water, onder oplevering van 1,7 g 8-cyano-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo^ij/-chinolizine-2-carbonzuur in de vorm van een witte vaste stof, smp. 300°C.
35 Analyse: berekend voor C^H^F^O : % C: 62,9; % H: 3,8? % N: 9,8. gevonden: %C: 62,5? %H: 3,4; %N: 9,7.
VOORBEELD X
8301115 * % - 15 -
Een oplossing van 10,0 g (37,3 irnnol) 8-cyano-
6.7- dihydro-5-itiethyl-l-oxo-lH,5H-benzo£i2/chinolizine-2-car-bonzuur en 37,0 ml IN natriumhydroxide-oplossing in 400 ml water werd gevormd door het mengsel gedurende 30 min bij 35°C
5 te verhitten. De warme oplossing werd gefiltreerd en daarop gelyofiliseerd, onder oplevering van 10,3 g natrium-8-cyano- 6.7- dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo^i2/chinolizine-2-car-boxylaathydraat in de vorm van een wit poeder, smp. >300°C.
Analyse: berekend voor C^H^Na^O^. 1/21^0: 10 % C: 60,2; % H: 4,0; % N: 9,3.
gevonden: %C:60,4;%H:3,6;%N:9,3.
VOORBEELD XI
Een oplossing van 1,0 g (3,5 mmol) 8-cyano- 6.7- dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/ij7chinolizine-15 2-carbonzuur en 0,14 g (3,4 mmol) natriumhydroxide in 100 ml water werd gevormd door het mengsel te verhitten. De oplossing werd gefiltreerd, daarop gelyofiliseerd, onder oplevering van 0,9 g natrium-8-cyano-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/ij7chinolizine-2-carboxylaathydraat in de vorm van 20 een witte vaste stof, smp.: 268°C (ontl.).
Analyse: berekend voor C^H-^F^NaO^. 1/3^0: % C: 57,3; % H: 3,4; % N: 8,9.
gevonden: % C: 57,2; %H: 3,2; %N: 8,9. j
VOORBEELD XII
25 Een mengsel van 1,8 g 8-cyano-6,7-dihydro-5-
methyl-l-oxo-lH,5H-benzo^i;i7chinolizine-2-carbonzuur, 25 ml thionylchloride en 5 druppels Ν,Ν-dimethylformamide werd verhit op een stoombad totdat een oplossing was verkregen. Droog-damping leverde een residu op dat met chloroform fijn werd 30 gewreven. De vaste stof werd geïsoleerd door filtratie en gesuspendeerd in 50 ml chloroform. Aan deze geroerde oplossing werd druppelsgewijs 5 ml Ν,Ν-dimethylaminoethanol toegevoegd totdat een oplossing was verkregen. De oplossing werd gewassen met water, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt tot een 35 geelbruin residu. Het residu werd in 60 ml isopropylalcohol gesuspendeerd en gefiltreerd. Het filtraat werd behandeld met waterstofchloride vervaardigde isopropylalcohol, onder opleve- I
ring van een witte vaste stof. Het produkt werd gewassen met 8301115 - 16 - een isopropylalcohol/diethylether-mengsel (50 : 50), onder oplevering van wit vast N,N-dimethylaminoethyl-8-cyano-6,7-dihydro-5-metbyl-l-oxo-lH,5H-benzo^i27chinoli2ine-2-carboxy-laathydrochloridehydraat, smp.: 260°C (ontl.).
5 Analyse: berekend voor ci9H2iN3°3.HC1.1/2H20: % C: 59,3; % H: 6,0; % N: 10,9. gevonden: % C: 59,7; % H: 6,0; % N: 10,8.
De structuurtoekenning werd bevestigd door IR-spectrale analyse.
10 VOORBEELD' XIII
De antibacteriële activiteit van de 8-cyano-carbonzuren met formule 1 en hun natriumzouten en de 10-cyanoverbinding volgens voorbeeld 71 van het Amerikaanse oc-trooischrift 3.896.131 werd geëvalueerd. Activiteit ten op-15 zichte van zowel gram-negatieve als gram-positieve bacteriën was aanzienlijk hoger voor de verbindingen volgens de uitvinding dan voor de bekende verbinding. De proeven werden zowel in de afwezigheid als in de aanwezigheid van paardeserum uitgevoerd als reeds bo.ven beschreven. De resultaten (in de vorm 20 van minimale remmingsconcentratie, MIC) worden in de volgende tabel A naar voren gebracht. De eerste waarde onder een bepaalde soort is de MIC in afwezigheid van paardeserum. De tweede waarde is de MIC in aanwezigheid van paardeserum.
25 8301115 - 17 - Φ ο ίΟ ο ο η ο . τ4 ι-4 ι-4 - Ο [Q d Ο r4 Λ <0 α) ε Η ο ί4 φ α ο ο υ
Pi ι-4 r—I γ4 γ4 moo ο ^3 <-4 1-4 ο Η ο 1-> ϋ ο ο ο 54 <ΰ +ι ο Ο ο
Ö ι-4 ι-4 OH
Η --4 m ο ο ο ld ld Ο Ο Ο Η β m Η 1-4 Η ο ο ε ö Ο -Η >0 CT- 3 3 φ }4 Ο Ο Ο m φ ο ο ο η ft <| 4 Η Η ο ι-4 ι-4 * % ^ 43 -Η Ο Ο Η Η rij ϋ r-ι m ο J Η Ο Η Η Η ¢1 Ο ι-4 ρ4 rij 64 Ο ιΗ 1—4 Ο Ο • Ο ι—I Ο >1 ω --1 Λ 3 & Φ ο rd 54 η Ρ 3 Η W rij Ο Η Ο ο ιΗ * m ο Ο ο α, φ η η ο η φ -Η Η U ϋ 4J φ Ο CQ Ρ4 Ο Η ο m η ο η ιΉ m m cq CQ ι-4ο 3 -Η 3 53 Ο 1—1 Η Η Μ Η -Η (β •Η 4-> ÏÏ ϋ Λ Λ « 3 α η η ο μ χ Β W 2 iz Ο -Η ·Γ? Η Λ -Η ϋ Η m <n φ Φ +j φ φ -α c 3 Λ ·Η Η -Η 0 54 - ' +4 0) ΓΟΙχ,ϋ,ΝΚ ΦΑί 4J ϋ Ο £3 1 I ε I τ3 (ϋ Φ |ΰ -υ -Η σ\ Ο £3 Ο -Η Ή 3 Φ 43 Η d 3 3 τ) Ö1 ji 1. 1.$4 » 2 d £l
φ s s -P z ü (ti O II II II
> u o id u i -P 0) I I £3 I o m 4-J eg oo oo —- co h — SHC5 m o m 8301115
V
! - 18 -
Bij 8 van de 14 metingen zijn de 8-cyaanverbin-dingen volgens de uitvinding tien tot honderd maal zo krachtig als de 10-cyaanverbinding volgens de stand der techniek. Bij één bijkomende meting zijn de 8-cyaanverbindingen twee tot 5 negen maal zo krachtig als de 10-cyaanverbinding. Bij de overige 5 van de 14 metingen zijn de 8-cyaanverbindingen tenminste gelijk aan de 10-cyaanverbinding, soms zelfs wat beter.
VOORBEELD XIV
Bij proeven in vivo van de 10-cyaanverbinding 10 volgens de stand der techniek in vergelijking met de 8-cyano- 9-waterstofverbinding volgens de uitvinding, alsmede het zout ervan, bleek de 10-cyaanverbinding ineffectief te zijn voor bescherming van de dieren tegen dodelijke infectie, terwijl de 8-cyaanverbinding en het zout ervan effectief bleken te 15 zijn voor de bescherming van de dieren bij vergelijkbare (en veilige) doseringsniveaus. De feitelijke gegevens worden weergegeven in de volgende tabel B.
20 1 8301115 w - 19 - dj dj co a) οι o) ω
g cd G G G G G
03 -H 0) -Η Φ -Η Φ •hg u g y g y
GO 3 o G o G
te g <q S < S C
O' G G O
d) tfl O w <D w
O G G G G G G
(¾ O ft O ft O
Ό O O O
G 0$ O G O G O
d) iH O H O rH O
5-i H O >H O <H O
d) d) -Η (!) <H <D rH
4J -Η >ι Ή >ι Ή 0 03 X! 03 Λ W Λ <D ft! ft -Q 94 'B 51
<4-i d) G (!) G (!) G
G iH +) H +) H -P
•H Z üi Z 01 Z 03 d) ·
•H
4J
u loo f* f) OO ©t" ©<H OO
φ 1/1 | Η H r-l r-l rH
M-t
G
(i m I ffl ffl r-n ft ft o r- ft £3 oo
G ™ i Z S 2ZH ZZ
G
(!) ijl _ nj loo r~ cn oo o t“~ o η oo
rjj ^ I Η H iH rH rH
ft ft G H d) fflO-iIoo p- co oo op» n h oo
rtj G l Η H rH rH rH
gi <U
d) 3.0 0 oo oo oo oo oo d)°|r-irHiHiHr-lr-liHr-iiHfH rHr-l > ' 0 &i
M
s O' g -— ino om in o om ino om cni i—. in n cnh m cn cnh m cn 01 •H 01 0 'Ö σ» 5
G G
•H 0 H -7
<0 K MN J
G I I S Ό G
Η σι σι G _ ·Η
o H 'Ö G
— *· S-l - !Z G ft! = d) Z Z ft U G ü J> O U G I -P 0) i
I I G o cn -P
co CO — r-l —'
ΙΛ O m O
^ -H CN
8301115
Claims (9)
1. Een 6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/i;j/chinolizine-2-carbonzuur, gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waarin X waterstof of fluor is, alsmede 5 een farmaceutisch aanvaardbaar carboxylaatzout, ester, acyl-chloride, amide of alkylaminoalkylesterzout ervan.
2. De verbinding 8-cyano-6,7-dihydro-S-methyl- 1-oxo-lH,5H-benzo/i;j/chinolizine-2-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare carboxylaatzouten ervan volgens conclusie 1.
3. De verbinding 8-cyano-6,7-dihydro-9-fluor- 5-methyl-1-oxo-lH,5H-benzo/i j7chinolizine-2-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare carboxylaatzouten ervan volgens conclusie 1.
4. Een 1,2,3,4-tetrahydrochinaldine, met I5het kenmerk, dat de verbinding 5-aceetamido- 1,2,3,4-tetrahydrochinaldine is.
5. Een condensatieprodukt van een 1,2,3,4-tetrahydrochinaldine en diethylalkoxymethyleenmalonaat, met het kenmerk, dat het de formule 2 van het 20 formuleblad heeft.
6. Een 6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/ij[/chinolizIne-2-carbonzuur, met het kenmerk, dat het 8-aceetamido-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,SH-benzo^ii/chinolizine-2-carbonzuur is.
7. Een 6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo- ^ij/chinolizine-2-carbonzuur, met het kenmerk, dat het 8-amino-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/Ij7~ cinolizine-2-carbonzuur is.
8. Een 6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo- 30 ^ij./chinolizine-2-carbonzuur, met het kenmerk, dat het 8-diazonium-&,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo-/ij[/chinolizine-2-carbonzuurfluorboraat is.
9. Werkwijze voor de remming van de groei van micro-organismen, met het kenmerk, dat de 35 micro-organismen met een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 in contact worden gebracht.
10. Samenstelling voor de remming van de groei van micro-organismen, gekenmerkt door een doelma- 8301115 - 21 - tige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 in een farmaceutisch aanvaardbare drager.
11. Werkwijze voor de bereiding van 8-cyano- 6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/i^/chinolizine-2-car-5 bonzuur, met het kenmerk, dat: (1) 5-aceetamidochinaldine onder vorming van 5-aceetamidotetrahydrochinaldine gereduceerd wordt; (2) het 5-aceetamidotetrahydrochinaldine op diethylethoxymethyleenmalonaat gecondenseerd wordt onder vor- 10 ming van diethyl-2-/N- (5-aceetamidotetrahydrochinaldiny 1 )_7-methyleenmalonaat; (3) het diethyl-2-/N-(5-aceetamidotetrahydro-chinaldinyl }ƒ methyleenmalonaat gecycliseerd wordt onder vorming van ethyl-8-aceetamido-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H- 15 benzo^Ii/chinolizine-2-carboxylaat? (4) het ethyl-8-aceetamido-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/i27chinolizine-2-carboxylaat gehydro-lyseerd wordt tot 8-amino~6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/ïi7chinolizine-2-carbonzuur; 20 (5) het 8-amino-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo- lH,5H-benzo/ïj,7chinolizine-2-carbonzuur gediazoteerd wordt in aanwezigheid van fluroboorzuur, onder oplevering van 8-diazo-nium-5,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo^ïi7chinolizine-2-carbonzuurflucroboraat; 25 (6) het 8-diazonium-6,7-dihydro-5-methyl-l- oxo-lH,5H-benzo^i2/chinolizine-2-carbonzuurfluoroboraat tot reactie wordt gebracht met een cyanidezout, onder oplevering van 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/ij/chinoli-zine-2-carbonzuur. 30 * : l 8301115 „ N/31.406-Kp/Pf/vD Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Riker Laboratories, Ine., Saint Paul, Minnesota, Verenigde Staten van Amerika_ FORMULEBLAD O O ^ x II X—IHll—C0H n=c 1 ch3 o II nhcch3 N CH3 2 ch=c(coch2ch3)2 II o ✓ 8301115 N/,31.4Q6-Kp/Pf/vD Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Riker Laboratories, Ine., Saint Paul, Minnesota, Verenigde Staten van Amerika_ SYNTHESESCHEMA O O NHCCH, _ NHCCH, ^ -- dn . N ch3 ö ch^\ o
9. NHCCH3 ï MJ· -—— ΟΗ,ΟΝΗ-γ'Ν LH3 (CH,CH,OC),C=CH 2. ii 2 o „on* 00 5 ^VC0H 6 -JLcoh X°XT —^ XoXX Xs/x:h3 o o JT jofr™ nc^VV CH3 8301115
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31892881 | 1981-11-06 | ||
| US06/318,928 US4380543A (en) | 1981-11-06 | 1981-11-06 | Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8301115A true NL8301115A (nl) | 1984-10-16 |
Family
ID=23240167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8301115A NL8301115A (nl) | 1981-11-06 | 1983-03-30 | 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1h, 5h-benzoijchinolizine-2-carbonzuren. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4380543A (nl) |
| JP (1) | JPS59190971A (nl) |
| BE (1) | BE896403A (nl) |
| CA (2) | CA1217493A (nl) |
| DE (1) | DE3312957A1 (nl) |
| FR (1) | FR2544316A1 (nl) |
| GB (1) | GB2136795B (nl) |
| NL (1) | NL8301115A (nl) |
| SE (1) | SE449488B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4565872A (en) * | 1982-06-07 | 1986-01-21 | Riker Laboratories, Inc. | Process for 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and intermediates thereof |
| US4472407A (en) * | 1983-03-17 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu |
| US4898945A (en) * | 1986-01-22 | 1990-02-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid |
| CN111499539B (zh) * | 2020-04-20 | 2022-10-11 | 南昌大学 | 一种以芳基羧酸为原料的芳基氰化物合成方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793524A (fr) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives |
| JPS584717B2 (ja) * | 1977-11-15 | 1983-01-27 | 大塚製薬株式会社 | ピリド〔３，２，１−ｊｋ〕カルバゾ−ル誘導体 |
| JPS5527204A (en) * | 1978-08-16 | 1980-02-27 | Toray Ind Inc | Linear polyester film with mat surface |
| JPS5559121A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 1-halo-3-decyne compound |
| JPS5561776A (en) * | 1978-11-04 | 1980-05-09 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Method of increasing protein content in defatted soybean powder |
| JPS55106776A (en) * | 1979-02-02 | 1980-08-15 | Inoue Mfg | Monkey wrench |
| JPS55131632A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-13 | Hitachi Ltd | Air conditioner |
| IT1111918B (it) * | 1979-04-10 | 1986-01-13 | Riker Laboratories Inc | Medicamento veterinario a base di acidi benzochinolizin carbossilici e loro derivati |
| DE2949908A1 (de) * | 1979-12-12 | 1981-06-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Rieselfaehige sinterpulver mit verbesserten eigenschaften auf basis von tetrafluorethylen-polymeren und verfahren zu deren herstellung |
| US4341691A (en) * | 1980-02-20 | 1982-07-27 | Zimmer, Inc. | Low viscosity bone cement |
| JPS56131631A (en) * | 1980-03-21 | 1981-10-15 | Showa Electric Wire & Cable Co Ltd | Crosslinked silyl-modified polyolefin film and laminated paper using the same |
| JPS56135807A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-23 | Sumitomo Electric Ind Ltd | Optical fiber cable |
| NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| US4400386A (en) * | 1981-11-06 | 1983-08-23 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine |
| US4404207A (en) * | 1981-11-06 | 1983-09-13 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines |
-
1981
- 1981-11-06 US US06/318,928 patent/US4380543A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-03-17 GB GB08307351A patent/GB2136795B/en not_active Expired
- 1983-03-28 SE SE8301687A patent/SE449488B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 NL NL8301115A patent/NL8301115A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-05 CA CA000425242A patent/CA1217493A/en not_active Expired
- 1983-04-07 BE BE0/210508A patent/BE896403A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 DE DE3312957A patent/DE3312957A1/de not_active Withdrawn
- 1983-04-13 JP JP58065157A patent/JPS59190971A/ja active Pending
- 1983-04-15 FR FR8306192A patent/FR2544316A1/fr not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-13 CA CA000504076A patent/CA1226290A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2544316A1 (fr) | 1984-10-19 |
| CA1217493A (en) | 1987-02-03 |
| SE8301687L (sv) | 1984-09-29 |
| SE449488B (sv) | 1987-05-04 |
| JPS59190971A (ja) | 1984-10-29 |
| GB2136795A (en) | 1984-09-26 |
| GB2136795B (en) | 1987-03-25 |
| DE3312957A1 (de) | 1984-10-11 |
| CA1226290A (en) | 1987-09-01 |
| BE896403A (fr) | 1983-10-07 |
| US4380543A (en) | 1983-04-19 |
| GB8307351D0 (en) | 1983-04-27 |
| SE8301687D0 (sv) | 1983-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870001016B1 (ko) | 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| US4404207A (en) | Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines | |
| SE406323B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 6,7-dihydrobensokinolizinkarboxylsyraderivat | |
| US3985882A (en) | Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents | |
| EP0109284B1 (en) | 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives | |
| US4472406A (en) | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives | |
| US4472407A (en) | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu | |
| US3917609A (en) | Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives | |
| NL8301115A (nl) | 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1h, 5h-benzoijchinolizine-2-carbonzuren. | |
| US4051247A (en) | Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0079162B1 (en) | Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine | |
| US4001243A (en) | Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4014877A (en) | Substituted benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US3969463A (en) | N-methylene malonate of tetrahydroquinoline and derivatives thereof | |
| US4691016A (en) | Intermediates for the preparation of 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids | |
| US4524148A (en) | Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids | |
| US4456606A (en) | Substituted naphtho[ij]quinolizines | |
| US4556713A (en) | 6-Fluoro-5-nitroquinaldine | |
| US4499270A (en) | Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4568750A (en) | Precursors of 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu | |
| KR890000863B1 (ko) | 퀴날딘 유도체 | |
| NO883545L (no) | Diethyl-2-(n-(6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokinaldinyl))-methylenmalonat for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. | |
| DK159778B (da) | 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzooeijaa-quinolizin-2-carboxylsyre eller et derivat deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse og fremgangsmaade til inhibering af vaeksten af mikroorganismer in vitro | |
| PL191981B1 (pl) | Nowe pochodne 1,2-benzoizotiazolin-3-onu i sposób ich otrzymywania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |