PL191981B1 - Nowe pochodne 1,2-benzoizotiazolin-3-onu i sposób ich otrzymywania - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne 1,2-benzoizotiazolin-3-onu o wzorze ogólnym I, przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom fluoru w pozycji 5, lub atom fluoru w pozycji 6.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1,2-benzoizotiazolin-3-onu o wzorze I przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom fluoru w pozycji 5, lub atom fluoru w pozycji 6 i sposób ich otrzymywania.

Nowe pochodne 12-benzoizotiazolinu-3-onu będące 5-fluoro-1,2-benzoizotiazolin-3-onem i 6-fluoro-1,2-benzoizotiazolin-3-onem wykazują działanie przeciwbakteryjne.

1,2-Benzoizotiazolin-3-on i różne jego pochodne podstawione w pierścieniu benzenowym /(i)/ lub izotiazolowym są związkami wykazującymi działanie przeciwdrobnoustrojowe, zwłaszcza przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze [M.Davis: Advances in Heterocyclic Chemistry 38 114(1985); G.Massino, F.Zani, E.Coghi, A.Bellotti, P.Mazza: Farmaco 45 439 (1990)]. Do lecznictwa jako lek przeciwgrzybiczy wprowadzony został 6-chloro-1,2-benzoizotiazolin-3-on (Ticlatone, Landromil) opisany w patencie DE 3500577.

Z opisanych w literaturze naukowej i patentowej metod syntezy 1,2-benzoizotiazolin-3-onu najczęściej jako substrat wykorzystuje się amid kwasu difenylodisiarczko-2,2'-dikarboksylowego (diamid kwasu ditiosalicylowego), który ulega reakcji cyklizacji do 1,2-benzoizotiazolin-3-onu prowadzonej w rożnych warunkach takich jak:

a) gotowanie amiduw benzeniez chlorkiem tionylu(Vitall T.. Amoretti L.. Plazzi V.. Farmaco 23 1075(1968),

b) ogrzewanie amidu w tc^^tt^c^r^^^Nf^^H o stężenńu2 mole/l przez 45 minw tempe/aturze 70°C (DE 1,135,468);

c) reakciaamidu w 16% rozzworze NaOH w temperaturze 35°C, w czasie której przepuszczano strumień powietrza przez 3,5 godziny (DE 3,500,577);

d) reakcja amidu w roztworze NaOH z nad^en^em wodoru (Chmura M.. Rakoczy J.. Peszek M.: Chemik 7 (1) (1995).

Sposób otrzymywania nowych pochodnych-1,2-benzoizotiazolinu-3-onu o wzorze ogólnym l przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom fluoru w pozycji 5, lub atom, fluoru w pozycji 6, według wynalazku, polega na tym, że amid kwasu 4,4'-difluorodifenylodisiarczko-2,2'-dikarboksylowego lub amid kwasu 5,5'-difluorodifenylodisiarczko-2,2'-dikarboksylowego poddaje się reakcji z wodnym roztworem NaOH o stężeniu 2,5 - 4,5 mola/l, korzystnie 3 mol/l w mieszaninie z metanolem w stosunku objętościowym metanol - wodny roztwór NaOH wynoszącym 1:4 do 1:6, korzystnie 1:5 i proces prowadzi się w temperaturze 40-60°C do całkowitego rozpuszczenia amidu, po czym gorący roztwór wysala się stałym NaCl, wytrącony osad będący solą sodową fluoro-1,2-benzoizotiazolin-3-onu, po oziębieniu oddziela się, przemywa zimnym nasyconym roztworem NaCl i rozpuszcza w gorącej wodzie, następnie uzyskany roztwór zakwasza się kwasem solnym, oziębia i odsącza wydzielone fluoro-1,2-benzoizotiazolin-3-ony, które oczyszcza się przez rekrystalizację z 40% etanolu.

Związki otrzymywane według wynalazku wykazują działanie hamujące wzrost bakterii takich jak: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Salmonella thyphimurium, Pasteurella hemolytica, Pseudomonas aeruginosa, Shigella flexneri.

Niżej podano wartości MIC (w pg/ml) dla 5 i 6-fluoro-1,2-benzoizotiazolinon-3-onu wobec przykładowo podanych bakterii:

- Escherichia coli odpowiednio od 1,75 do 3,51 pg/ml dla 6-fluoro-1,2-benzoizotiazolinon-3-onu i od 3,51 do 7,03 pg/ml dla 5-fluoro-1,2-benzoizotiazolinon-3-onu

- Staphylococcus aureus odpowiednio 0,58 pg/ml dla 6-fluoro-1,2-benzoizotiazolinon-3-onu i 1,17 pg/ml dla 5-fluoro-1,2-benzoizotiazolinon-3-onu.

Przyk ład I: 17,0g (0,05 mola) diamidu kwasu 4,4'-difluorodifenylo-disiarczko-2,2'-dikarboksylowego ogrzewano w temperaturze 60°C w mieszaninie 22 ml metanolu i 110 ml 3 mole/l NaOH, aż do całkowitego rozpuszczenia się osadu diamidu. Do otrzymanego roztworu dodano ok. 50 g stałego NaCl i całość oziębiono, po czym odsączono wydzielony osad soli sodowej produktu, który następnie rozpuszczono w 200 ml gorącej wody i zakwaszono 25% HCl. Po oziębieniu odsączono produkt reakcji, przemyto zimną wodą i rekrystalizowano z 40% etanolu.

Otrzymano 9,55 (57%) wydajności) 6-fluoro-1,2-benzoizotiazoiin-3-onu.

Igły o temperaturze topnienia 206-207°C;

P r z y k ł a d II. Postępując analogicznie jak w przykładzie I użyto 17,0g diamidu kwasu

5,5'-difluorodifenylodisiarczko-2,2'-dikarboksylowego. Otrzymano 6,81g (39% wydajności) 5-fluoro-1,2-benzoizotiazolin-3-onu. Płytki o temperaturze topnienia 195-198°C.

PL 191 981 B1

Tożsamość i strukturę oraz czystość otrzymanych związków potwierdzono danymi analizy elementarnej, analizy IR,¹H-NMR,UV i danymi cienkowarstwowej analizy chromatograficznej.

Claims (2)

1. Nowe pochodne 1,2-benzoizotiazolln-3-onu o wzorze ogólnym I, przedstawionymna rysunku, w którym R oznacza atom fluoru w pozycji 5, lub atom fluoru w pozycji 6.

2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych-1,2-benzoizotiazolln-3-onu, o wzorze ogólnym I, przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom fluoru w pozycji 5 lub atom fluoru w pozycji 6, znamienny tym, że amid kwasu 4,4'-difluorodifenylodisiarczko-2,2'-dikarboksylowego lub amid kwasu 5,5'-difluorodifenylodisiarczko-2,2'-dikarboksylowego poddaje się reakcji z wodnym roztworem NaOH o stężeniu 2,5 - 4,5 mola/l, korzystnie 3 mol/l, w mieszaninie z metanolem w stosunku objętościowym metanol - wodny roztwór NaOH wynoszącym 1:4 do 1:6, korzystnie 1:5 i proces prowadzi się w temperaturze 40-60°C do całkowitego rozpuszczenia amidu, po czym gorący roztwór wysala się stałym NaCl, wytrącony osad będący solą sodową fluoro-1,2-benzoizotiazolin-3-onu, po oziębieniu oddziela się, przemywa nasyconym roztworem NaCl i rozpuszcza w gorącej wodzie, następnie uzyskany roztwór zakwasza się kwasem solnym, oziębia i odsącza wydzielone fluoro-1,2-benzoizotiazolin-3-ony, które oczyszcza się przez rekrystalizację z 40% etanolu.