KR0125938B1 - 피리돈 카르복실산 - Google Patents

피리돈 카르복실산

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KR0125938B1
KR0125938B1 KR1019890014155A KR890014155A KR0125938B1 KR 0125938 B1 KR0125938 B1 KR 0125938B1 KR 1019890014155 A KR1019890014155 A KR 1019890014155A KR 890014155 A KR890014155 A KR 890014155A KR 0125938 B1 KR0125938 B1 KR 0125938B1
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다다시 이리에
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요시또시 가즈오
시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

없음.

Description

[발명의 상세한 설명]
본 발명은 그램 양성 및 그램 은성 균에 대한 우수한 항균 활성을 나타내는 신규의 피리돈 카르복실산에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,382,892호, 미합중국 특허 제4,528,287호 프랑스 특허 제2,563,521호 및 유럽 특허 제195,841호의 명세서에 서술된 피리돈 카르복실산이 항균제로서 공지되어 왔다. 이러한 공지의 많은 생성물들은 인간에게 투여시 경련과 같은 유해 효과를 유발하는 문제점을 가지고 있다.
결과적으로, 본 발명의 목적은 강한 항균 활성을 가지나 경련과 같은 CNS 작용을 감소시키는 피리돈 카르복실산을 공급하는 것이다.
본 발명은 경구 투여로의 항균제로서 특별히 가치있는, 아미노기 및 알킬리덴기에 의해 치환된, 하기에서 보여지는 일반식(I)의 7위치에 피롤리딘 고리를 함유하는 신규의 피리돈 카르복실산을 제공한다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
[식에서 R1은 수소 또는 보호기이고 ; R2는 C1∼C3알킬 또는 C3∼C7시클로알킬이고 ; R3는 수소, 히드록시 또는 아미노이고 ; R4는 할로겐이고 ; R5및 R6각각은 동일하거나 다르며 수소 또는 C1∼C3알킬이고 ; W는 C1∼C3알킬리덴이고 ; X는 N 또는 C-Y이고 ; Y는 수소 또는 할로겐이다.]
본 발명에서 C1∼C3알킬은, 메틸, 에틸, N-프로필 및 이소프로필 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C3알킬을 의미한다.
할로겐은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
보호기는 예를 들어 C1∼C3알킬, C3∼C7시클로알킬 및 벤질기를 포함하는 카르복시에 대한 모든 공지의 보호기를 의미한다.
C1∼C3알킬리덴기는 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴 또는 이소프로필리덴을 의미한다.
본 발명의 화합물(I)은 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00002
[식에서 L은 이탈기를 의미하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W 및 X는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.]
출발 물질(II)은 미합중국 특허 제4,382,892호에 서술된 과정에 따라 제조될 수 있다.
반응 도표는 하기 예시된다.
Figure kpo00003
식에서 X 및 X 각각은 할로겐이고 R는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
반응물(III)은 예를 등어 참고예에서 서술된 바대로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 반응물(III)과 출발물질(II)을 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드(DMSO) 또는 디메틸 포름 아미드(DMF)같은 용매에서 시행될 수 있다. 반응은 15∼200℃ 바람직하게는 60∼120℃ 또는 여러시간 동안 용매의 비등점 부근에서 바람직하게는 DBU(1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔), 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재에서 시행된다.
일반식(I)의 화합물은, 요구된다면 통상의 방법으로 그들의 산부가염으로 전환될 수 있다. 염형성 산은 예시적으로 염산, 황산 또는 인산 같은 무기산 및 메탄 술폰산, 유산, 옥살산 및 초산과 같은 유기산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 소디움 또는 포타시움 같은 알칼리 금속 또는 칼슘 같은 알칼리 토금속으로 염으로 유도될 수도 있다.
화합물(I)의 예는 하기에 나타내진다.
(1) 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌-피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산.
(2) 1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산.
(3) 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산.
(4) 1-시클로프로필-6,8-디클루오로-7-(3-메틸아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산.
(5) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산.
본 발명의 화합물(I)은 인간 또는 동물에 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 그들은 통상적인 약제학적 실시에 의해 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 충전제와 함께 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 주사제, 좌제 및 시럽제로 제형화될 수 있다. 그러한 담체, 희석제 및 충전제는 예시적으로 유당, 자당, 밀 전분, 감자 전분, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 한천, 물 등을 들수 있다. 안정제, 유화제, 습윤 팽창제, 완충제 및 다른 부가제를 그곳에 필요에 따라 첨가할 수도 있다. 적절한 하루 성인 복용량은 1회 또는 분활량으로 경구투여로는 10∼2000mg, 바람직하게는 300∼600mg이고 비경구 투여로는 5∼1500mg 바람직하게는 50∼300mg이다.
하기 실시예, 참고예 및 제형을 기재하여 본 발명의 실제적 구현예를 명확히 하였다.
실시예 및 참고예에서 사용되는 약어는 다음 의미를 갖는다.
Me : 메틸
Et : 에틸
Bu : 부틸
Ph : 페닐
MeOH : 메탄올
THF : 테트라히드로푸란
DMF : 디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 술폭시드
DBU : 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔
실시예 1
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(I-1)
Figure kpo00004
건조 아세토니트릴 20ml 중의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(II-1) 400mg(1.41mM), 3-아미노-4-메틸렌-1-피롤리딘 디히드로클로라이드 481mg(2.81mM) 및 DBU 913mg(6mM)의 용액을 1.5시간동안 환류시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 초산으로 중화시킨다. 생성된 결정체를 여과로 수집하고 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 목적 화합물(I-1) 428mg(수율 : 84%)을 산출한다.
융점 225∼231℃(분해)
원소분석치 : C18H17N3O3F2
계산치(%) : C ; 59.83, H ; 4.75, N ; 11.63, F ; 10.52
측정치(%) : C ; 59.73, H ; 4.88, N ; 11.78, F ; 10.36
1HNMR(d6-DMSO)δ : 1.1∼1.4(m,4H), 3.7∼4.2(m,2H), 4.2∼4.35(m,1H), 4.45∼4.6(m,1H), 5.1(bs,1H), 5.2(bs,1H), 7.73(dd,2Hz,14Hz), 8.64(s,1H)
IR(Nujo1) : 1710, 1620, 1540, 1510cm-1
실시예 2
1-시클로프로필-8--클로로-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(I-2)
Figure kpo00005
Figure kpo00006
건조 아세토니트릴 10ml 중의 1-시클로프로필-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(II-2) 175mg(0.585mM), 3-아미노-4-메틸렌-1-피롤리딘 디히드로클로라이드(III-1) 200mg(1.17mM) 및 DBU 356mg(2.34mM)의 용액을 1.5시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 초산으로 중화시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 용액을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 메탄올-메틸렌 클로라이드에서 결정화시키고 메탄올로 처리하여 목적 화합물(I-2) 145mg(수율 : 66%)을 산출한다.
융점 182∼187℃(분해)
원소분석치 : C18H17N3O3FClㆍ0.7H2O
계산치(%) : C ; 55.38, H ; 4.75, N ; 10.76, F ; 4.87
측정치(%) : C ; 55.21, H ; 4.63, N ; 10.31, F ; 4.84
1HNMR(d6-DMSO)δ : 0.8∼1.3(m,4H), 3.0∼4.6(m,6H), 5.1(bs,1H), 5.2(bs,1H), 7.87(dd,1H,13Hz), 8.8(s,1H)
IR(Nujo1) : 1710, 1620, 1570cm-1
실시예 3
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(I-3)
Figure kpo00007
건조 아세토니트릴 10ml 중의 1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(II-3) 174mg(0.583mM),3-아미노-4-메틸렌-1-피롤리딘 디히드로클로라이드(III-1) 200mg(1.17mM) 및 356mg(2.34mM)을 6시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 초산으로 중화시킨다. 수득된 결정을 여과로 수집하고 메탄올로 처리하여 조생성물 163mg(수율 74.3%)을 산출한다. 메탄올-아세토니트릴에서 재결정하여 목적 화합물(I-3) 117mg을 산출한다.
융점 202∼209℃(분해)
원소분석치 : C18H18N4O3F2ㆍ0.25H2O
계산치(%) : C ; 55.76, H ; 4.90, N ; 14.71, F ; 9.98
측정치(%) : C ; 56.77, H ; 4.72, N ; 14.47, F ; 10.05
1HNMR(d6-DMSO)δ : 0.95∼1.25(m,4H), 3.0∼4.6(m,6H), 5.08(bs,1H), 5.17(bs,1H), 7.18(bs,2H), 8.48(s,1H)
IR(Nujo1) : 1710, 1630, 1580, 1510cm-1
실시예 4
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(I-4)
Figure kpo00008
10ml의 건조 아세토니트릴 중의 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(II-4) 165mg(0.584mM), 3-아미노-4-메틸렌-1-피롤리딘 디히드로클로라이드(III-1) 200mg(1.17mM) 및 DBU 445mg(3mM)의 용액을 대략 100℃에서 5분간 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 수득된 결정체를 여과로 수집하고 아세토니트릴로 처리하여 조생성물 171mg(수율 : 85%)을 산출한다. 메탄올-아세토니트릴-암모니아수에서 재결정하여 목적 화합물(I-4) 122mg을 산출한다.
융점 244∼252℃(분해)
원소분석치 : C17H17N4O3F
계산치(%) : C ; 59.30, H ; 4.98, N ; 16.27, F ; 5.52
측정치(%) : C ; 59.57, H ; 5.17, N ; 16.31, F ; 5.55
1HNMR(d6-DMSO)δ : 1.0∼1.3(m,4H), 3.6∼4.3(m,4H), 4.49(bs,2H), 5.17(bs,1H), 5.25(bs,1H), 7.99(d,1H,13Hz), 8.58(s,1H)
IR(Nujo1) : 1710, 1620, 1590, 1550cm-1
실시예 5
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(I-5)
Figure kpo00009
아세토니트릴 15ml 중의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(II-1) 350mg(1.24mmol), 3-메틸아미노-4-메틸렌-1-피롤리딘 디히드로클로라이드 424mg(2.48mmol) 및 DBU 754mg 용액을 2시간동안 환류시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 초산으로 중화시킨다. 수득된 결정을 여과하여 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 목적 화합물(I-5) 368mg(수율 : 82%)을 산출한다.
융점 239∼243℃(분해)
1HNMR(CDCl3)δ : 1.14∼1.9(4H,m), 2.32(3H,s), 3.48∼3.60(2H,m), 3.93∼4.18(2H,m), 4.22∼4.48(2H,m), 5.13(2H,bs), 7.74(1H,dd,J=2,14Hz), 8.63(1H,s)
참고예
3-아미노-4-메틸렌-1-피롤리딘 디히드로 클로라이드(II-1)
Figure kpo00010
(1) 건조 메틸렌 클로라이드 50ml 중의 알코올 1 1.9g(9.54mM)의 용액에, 트리-n-부틸포스핀 2.31g(11.45mM) 및 N-(페닐셀레노)프탈이미드 3.2g(10.5mM)을 -70℃에서 교반하에 가하고 계속하여 반응 혼합물을 40분간 동일 온도에서 교반한다. 생성된 침전물을 여거하고 여액을 농축한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼상에서 톨루엔-에틸 아세테이트(4 : 1v/v)로 용리하면서 크로마토그래피하여 1-(N-tert-부톡시 카르보닐)-3-페닐셀레노메틸-3-피롤린 2 2.95g(수율 : 91.4%)을 산출한다.
1HNMR(CDCl3)δ : 1.46(s,9H), 3.55(bs,2H), 3.9∼4.3(m,4H), 5.35(bs,1H), 7.2∼7.6(m,5H)
(2) 건조 메탄올 30ml 중의 페틸셀레노 화합물 2 2,7g(7.98mM)의 용액에 tert-부틸 카르바메이트 2.3g(20mM), Et3N 4g(40mM) 및 N-클로로숙신이미드 2.66g(20mM) 을 -25℃에서 교반하여 순서대로 가하고 화합물을 -25℃ 내지 -15℃에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트, d-HCl 및 물로 세척한다. 용액을 MgSO4에서 건조하여 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 n-헥산-에틸 아세테이트(4 : 1v/v)로 용리하면서 크로마토그래피하여 1-(N-tert-부톡시 카르보닐)-3-tert-부톡시카르보닐 아미노-4-메틸렌-3-피롤리딘 3 2.2.5g(수율 : 95%)을 산출한다.
1HNMR(CDCl3)δ : 1.46(s,9H), 1.47(s,9H), 2.9∼3.2(m,1H), 3.8∼4.2(m,4H), 4.5∼4.8(m,2H), 5.05∼5.3(m,2H)
(3)건조 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 메틸렌 화합물 952mg(3.19mM) 용액에 빙냉하 3M-HCl/MeOH 10ml를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 수득한 결정을 여과하여 수집하고 3ml의 메틸렌 클로라이드-메탄올(2 : 1v/v)로 두번 세척하여 건조시켜 목적하는 3-아미노-4-메틸렌-1-피롤리딘 디히드로 클로라이드(III-1) 502mg(수율 : 92%)을 산출한다.
융점 228∼232℃(분해)
1HNMR(D2O)δ : 3.59(dd,J=13Hz,6.3Hz,6.3Hz,1H), 3.99(dd,J=13Hz,8Hz,1H),4.1∼4.24(m,2H),4.56∼4.69(m,1H), 5.63∼5.73(m,2H)
실험(항균 범위)
항균 활성은 일본 화학요법 학회에 의해 지적된 방법과 일치하여 최소 성장 저해 농도(MICS)를 측정하여 결정하였다. 결과는 표 1에 나타나진다.
표에서 A, B, C 및 D는 다음 의미를 나타낸다:
A : 스타필로 코커스 아우레우스 스미드(Staphylococcus aureus Smith)
B : 스타필로 코커스 아우레우스 SR 14(R)(Staphylococcus aureus SR 14(R))
C : 에스케리키아 클라이 7437(Escherichia coli 7437)
D : 에스케리키아 클라이 PC 51149 B(Escherichia coli)
시험 미생물은 106세포수/ml에서 사용되었다.
Figure kpo00011
이러한 결과들은 본 발명의 화합물이 그램 양성 및 그램 음성 균에 대하여 강한 항균 활성을 나타낸다는 것을 보여주어 왔다.
더욱이 화합물 I-1을 10mg의 양으로 쥐에 경구 투여할때 경련 또는 정신학적 작용을 쥐에서 관찰할 수 없었다.
제형(캡슐딩)
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸 아미노-4-메틸렌-피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(I-5)25mg
유당100mg
밀전분15mg
젤라틴5mg
마그네슘 스테아레이트5mg
총150mg

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염 :
    Figure kpo00012
    [식에서 R1은 수소 또는 보호기이고 ; R2는 C1∼C3알킬 또는 C3∼C7시클로알킬이고 ; R3는 수소, 히드록시, 또는 아미노이고 ; R4는 할로겐이고 ; R5및 R6각각은 동일하거나 다르며 수소 또는 C1∼C3알킬이고 ; W는 C1∼C3알킬리덴이고 ; X는 N 또는 C-Y이고 ; Y는 수소 또는 할로겐이다.]
  2. 제1항에 있어서, X가 C-Y이고 Y가 할로겐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌피롤리딘-1-일)-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌 피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-4-메틸렌피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-4-메틸렌피롤리딘-1-일)1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 화합물.
  9. 활성 성분으로서 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염을 약물학적 유효량 함유하는 항균 조성물.
    Figure kpo00013
    [식에서 R1은 수소 또는 보호기이고 ; R2는 C1∼C3알킬 또는 C3∼C7시클로알킬이고 ; R3는 수소, 히드록시, 또는 아미노이고 ; R4는 할로겐이고 ; R5및 R6각각은 동일하거나 다르며 수소 또는 C1∼C3알킬이고 ; W는 C1∼C3알킬리덴이고 ; X는 N 또는 C-Y이고 ; Y는 수소 또는 할로겐이다.]
  10. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 적당한 용매에서 반응시킴을 포함하는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    [식에서, L은 이탈기이고 R1은 수소 또는 보호기이고 ; R2는 C1∼C3알킬 또는 C3∼C7시클로알킬이고 ; R3는 수소, 히드록시, 또는 아미노이고 ; R4는 할로겐이고 ; R5및 R6각각은 동일하거나 다르며 수소 또는 C1∼C3알킬이고 ; W는 C1∼C3알킬리덴이고 ; X는 N 또는 C-Y이고 ; Y는 수소 또는 할로겐이다.]
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