KR960003616B1 - 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR960003616B1 KR1019920013213A KR920013213A KR960003616B1 KR 960003616 B1 KR960003616 B1 KR 960003616B1 KR 1019920013213 A KR1019920013213 A KR 1019920013213A KR 920013213 A KR920013213 A KR 920013213A KR 960003616 B1 KR960003616 B1 KR 960003616B1
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Abstract

내용 없음.

Description

우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 광범위한 항균 활성을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
지금까지 공지된 많은 피리돈 카르복실산계의 항균제 중에서 오플록사신은 그램 음성균에 대해 대체로 우수한 항균력을 발휘하며 또한 생체 이용율 및 생체내 효능이 다른 퀴놀론계 항균제에 비하여 월등히 뛰어난 특징을 가지고 있으나, 그램 양성균에 대해서는 그램 음성균에 비해 항균력이 열등한 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 오플록사신이 가지고 있는 문제점을 해결하기 위해 연구를 거듭한 결과 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피리돈 카르복실산 유도체가 그램 음성균은 물론 그램 양성균과 메티실린 내성균주에도 매우 뛰어난 항균 활성을 나타냄을 발견하게 되어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
상기식에서, R1, R2,R3및 R4는 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이며, X는 산소 또는 황원자이고, Y는 수소원자 또는 메틸기이며, n은 0 또는 1이다.
따라서 본 발명의 목적은 그램 양성 및 음성 및 메티실린 내성 균주를 비롯한 다양한 균에 대해 넓은 항균 스팩트럼과 강한 항균력을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체와 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 이성체를 제공한다. 또한, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시킴을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 피리돈 카르복실산 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기식에서, R1, R2,R3,R4, X, Y 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명에서 저급 알킬기라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬기를 의미한다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이때 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 물, 알코올 또는 이들의 혼합물이 적당하며, 상기 반응중에 생성되는 불화수소 기체를 제거하기 위해 염기, 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산칼슘과 같은 무기염이나 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(이하 DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(이하 DBN)등의 유기 염기 존재하에 반응시킨다. 반응온도 20℃ 내지 200℃ 바람직하게는 60℃내지 130℃이며, 반응시간은 1내지 24시간이 적당하다.
상기 일반식(Ⅱ) 화합물의 제조방법은 본 출원인에 의해 “신규한 디아자비시클로알켄 유도체”라는 발명의 명칭으로 동일자로 출원되는 특허출원에 상세히 기술되어 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명하며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-8-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리돈[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.28g을 무수 아세토니트릴 5ml에 가하여 생성된 혼합물을 교반하면서 DBU 0.36ml를 가하고 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 침전물을 여과하여 차가운 아세토니트릴 및 물로 순서대로 세척한 후 감압 건조시켜 목적화합물 0.25g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.33, H ; 5.17, N ; 10.90
실측치(%) : C ; 62.28, H ; 5.18, N ; 11.21
[실시예 2]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-8-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.30g을 무수 아세토니트릴 5ml에 현탁시킨 후, DBN 0.32ml를 교반하면서 가하고 5시간 동안 환류시켰다.
반응 혼합물을 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 차가운 아세토니트릴, 물 및 메탄올로 순서대로 세척한 후 건조시켜 목적화합물 0.27g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.15, H ; 5.55, N ; 10.52
실측치(%) : C ; 63.21, H ; 5.58, N ; 10.49
[실시예 3]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(5-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-8-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
5-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.29g을 무수 아세토니트릴 5ml에 현탁시킨 후, DBN 0.32ml를 교반하면서 가하고 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 차가운 아세토니트릴, 물 및 메탄올로 순서대로 세척한 후 건조시켜 목적화합물 0.3g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.15, H ; 5.55, N ; 10.52
실측치(%) : C ; 63.19, H ; 5.51, N ; 10.46
[실시예 4]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-8-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.3g을 무수 아세토니트릴 5ml에 현탁시킨 후, DBN 0.32ml를 교반하면서 가하고 5시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과하고, 차가운 아세토니트릴, 물 및 메탄올로 순서대로 세척한 후 건조시켜 목적화합물 0.27g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.15, H ; 5.55, N ; 10.52
실측치(%) : C ; 63.21, H ; 5.58, N ; 10.49
[실시예 5]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-8-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.29g을 무수 아세토니트릴 5ml에 현탁시킨 후, DBN 0.32ml를 교반하면서 가하고 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과한 후 차가운 아세토니트릴, 물 및 메탄올로 순서대로 세척하고 감압 건조시켜 목적화합물 0.35g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.15, H ; 5.55, N ; 10.52
실측치(%) : C ; 63.10, H ; 5.55, N ; 10.48
[실시예 6]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔)-7-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.26g을 무수 아세토니트릴 5ml에 현탁시킨 후 DBN 0.32ml를 교반하면서 가하고 10시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과한 후 차가운 아세토니트릴, 물 및 메탄올로 순서대로 세척하고 다시 물-에탄올 혼합용액으로 세척하고 감압 건조시켜 목적화합물 0.32g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.45, H ; 4.89, N ; 11.31
실측치(%) : C ; 61.51, H ; 4.83, N ; 11.27
[실시예 7]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(4-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔)-7-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
4-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.25g을 무수아세토니트릴 5ml에 현탁시킨 후, DBU 0.31ml를 가한 다음 7시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 침전물을 여과하고, 차가운 아세토니트릴, 물 및 메탄올로 순서대로 세척한 후 감압 건조시켜 목적화합물 0.33g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.33, H ; 5.17, N ; 10.90
실측치(%) : C ; 62.30, H ; 5.13, N ; 10.81
[실시예 8]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔)-7-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.26g을 무수아세토니트릴 5ml에 현탁 시킨후 DBU 0.32ml를 교반하면서 가한 다음 10시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 침전물을 여과하고, 차가운 아세토니트릴, 물 및 메탄올로 순서대로 세척하고 감압 건조시켜 목적화합물 0.35g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.33, H ; 5.17, N ; 10.90
실측치(%) : C ; 62.30, H ; 5.11, N ; 11.20
[실시예 9]
9-플루오로-10-[(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-8-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤조티아진-6-카르복실산 0.35g을 무수 아세토니트릴 5ml에 현탁시킨 후 교반하면서 DBU 0.32ml를 가한 다음 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 차가운 아세토니트릴, 물 및 메탄올로 순서대로 세척하고 감압 건조시켜 목적화합물 0.36g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 58.90, H ; 4.68, N ; 10.85
실측치(%) : C ; 58.81, H ; 4.59, N ; 10.27
[실시예 10]
9-플루오로-10-[(2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔)-7-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.35g을 무수 아세토니트릴 5ml에 현탁시킨 후 DBU 0.3ml를 교반하면서 가한 다음 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 차가운 아세토니트릴, 물 및 메탄올로 순서대로 세척하고 감압 건조시켜 목적화합물 0.35g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.44, H ; 4.96, N ; 12.91
실측치(%) : C ; 66.51, H ; 5.02, N ; 12.88
[실시예 11]
9-플루오로-3-(RS)-메틸-10-[(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-7-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(RS)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.28g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 0.27g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.33, H ; 5.17, N ; 10.90
실측치(%) : C ; 62.28, H ; 5.19, N ; 10.11
[실시예 12]
9-플루오로-3-(RS)-메틸-10-[(2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔)-7-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
2,8-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(RS)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.26g을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 0.24g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.45, H ; 4.89, N ; 11.31
실측치(%) : C ; 61.36, H ; 4.79, N ; 11.24
[실시예 13]
9-플루오로-3-(R)-메틸-10-[(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-8-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 0.2g과 9,10-디플루오로-3-(R)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.28g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 0.26g을 얻었다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.33, H ; 5.17, N ; 10.90
실측치(%) : C ; 62.45, H ; 5.19, N ; 10.97
[실시예 14]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-8-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산·일염산염의 제조
실시예 1과 같은 방법으로 수득한 9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)-8-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.30g을 0℃에서 3N-염화수소메탄올 용액 5ml에 가하고 2시간 동안 잘 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증발기로 용매를 증발시킨후 메탄올-에틸에테르(1 : 4)로 잔유물을 세척하고 고체를 여과하여 연노랑색의 순수한 목적화합물 0.29g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6,δ) : 1.55(3H,d), 1.85(1H,m), 2.20(2H,m), 3.05(1H,m), 3.56(1H,m), 4.00(3H,m), 4.38(2H,m), 4.65(1H,m), 5.90(1H,s(broad)), 7.60(1H,d) , 8.30(1H,s), 8.25(N+H3,s)
[실시예 15]
9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔)-7-일]-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
실시예 6과 같은 방법으로 수득한 9-플루오로-3-(S)-메틸-10-[(2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-4-엔)-7-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산 0.25g을 주석산 0.15g이 들어 있는 클로로포름-메탄올(10 : 1) 10ml에 가하고 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증발기로 용매를 증발시켜 얻은 잔유물에 아세토니트릴 5ml를 가하여 잘 교반한 후 여과하여 하연 목적화합물 0.16g을 얻었다.
H-NMR(DMSO-D6,δ) : 1.55(3H,d), 2.25(2H,m), 3.05(1H,m), 3.56(1H,m), 4.00(3H,m), 4.10(2H,m), 4.38(2H,m), 4.62(1H,m), 5.90(1H,s), 7.60(1H,d), 8.16(N+H3,s), 8.30(1H,s)
상기 실시예들에 의해 제조된 본 발명에 따른 퀴놀린계 유도체들이 항균작용을 측정하기 위해 뮬러-힌톤한천(Muller Hinton agar)을 사용하여 2배수 아가희석에 의한 한천배지 희석법(Hoechst 345)에 의거하여 최소 성장저해 농도(MIC)을 측정하였다.
상기 시험관내 항균력시험에 사용한 시험균주는 Hoechst 표준 균주하고, 107균체 형성단위/ml의 양으로 균을 접종하여 37℃에서 약 18시간 경과된 후에 균의 성장을 관찰하였고, 대조 물질로 시프로플록사신과 오플록사신을 사용하여 비교하였다. 그 결과를 다음의 표 1 및 2에 나타내었다.
[표 1]
시험관내 항균활성 시험(MIC : 최소성장 저해농도)
Streptococcus pyogenes : 스트렙토코커스파이오게네스
주) A: 실시예 1의 화합물 Streptococcus faecium : 스트렙토코커스 훼시움
B:실시예 6의 화합물 Streptococcus aureus : 스트렙토코커스 오레우스
C: 실시예 11의 화합물 Escherichia coli : 에쉐리쉬아 콜라이
D:실시예 13의 화합물 Pseudomonas aeruginosa : 슈도모나스 애루기노사
Salmonella typhimurium : 살모넬라 티피머리움
Klebsiella aerogenes : 클렙씨엘라 애로게네스
Enterobacter cloacae : 엔테로박터 클로아쎄
[표 2]
메티실린 내성 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 시험관내 항균활성시험 (MIC : 최소성장 저해농도)
주) A : 실시예 1의 화합물
B : 실시예 2의 화합물
상기 표 1 로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 오플로사신 및 시프로플록사신 보다 그램 양성균에 대한 시험관내 항균활성(MIC)이 2~3배 강할 뿐만 아니라 그램 음성균에 대하여서도 동등하거나 2~3배 더 강함이 입증되었다. 또한 상기 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 메티실린 내성 스타 필로코커스 오레우스(MRSA)에 대하여 오플로사신 및 시프로플록사신보다 2배 정도 강함이 입증되었다.

Claims (4)

  1. 우수한 항균작용을 갖는 하기 일반식(Ⅰ)의 피리돈 카르복실산의 유도체, 그의 이성체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, R, R4, R, R4는 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이며, X는 산소 또는 황원자이고, Y는 수소원자 또는 메틸기이며, n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅳ)의 3-(R)-메틸 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 n은 각각 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅴ)의 3-(S)-메틸 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서 R1, R2, R3, R4,X 및 n은 각각 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  4. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    상기식에서 R1, R2, R3, R4, X, Y 및 n은 각각 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
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