JPH07509240A

JPH07509240A - 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法

Info

Publication number: JPH07509240A
Application number: JP6504362A
Authority: JP
Inventors: キム，ワン　ジョー; パーク，タエ　ホ; キム，モーン　フワン
Original assignee: ゼダンボブイン　ハンクックファハクヨングソ
Priority date: 1992-07-23
Filing date: 1993-07-23
Publication date: 1995-10-12
Anticipated expiration: 2011-11-06
Also published as: AU4587493A; MX9304444A; KR940002252A; ZA935345B; EP0651753A1; CN1102184A; KR960003616B1; WO1994002487A1; JP2552101B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法技術分野本発明は、広範な抗菌性を有する新規ピリドンカルボン酸誘導体に関する。本発明はまた、前記化合物の調製方法にも関する。

背景技術多（のピリドンカルボン酸タイプの抗菌剤が知られている。それらのうち、オフロキサシンは、他のキノロン抗菌剤に比較して生物適合性及び効能において卓越した特徴を有し、そして卓越した抗菌活性を示すことが知られている。しかしながら、オフロキサシンは、それはグラム陰性細菌に対して活性ではあるが、それはグラム陽性細菌に対して比較的弱い抗菌活性を示す欠点を有する。

発明の開示本発明の化合物は広範な抗菌活性を有する。

本発明は、下記式（Ｉ）：〔式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ４は同じであっても又は異なっても良く、そして独立して、水素又は低級アルキルを表わし、Ｘは酸素又は硫黄を表わし、Ｙは水素又はメチルを表わし、ｎは０又はｌの整数である〕で表わされる化合物、その立体異性体及び医薬的に許容できるその塩を提供する。

本発明のもう１つの目的は、下記式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：〔式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒｔ、Ｘ及びｎ（ま上８己の通りである〕で表わされる立体特異的化合物又はそのラセミ混合物を供給することである。

本発明のもう１つの目的は、上記式（１）のイし合物を調製するｔコめの方法を提供することである。

本発明は下記にさらに説明される。

本発明によれば、式（１）の化合物は、次の反応図（こｆ１１示されているように式（ｎ）の化合物と化合物（ＩＩ［）とを反応せしめることによって調製され得る。

上記式において、Ｒ，、Ｒ１，Ｒ，、Ｒ，、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の通りであり、そしてＺは離脱基、たとえばフルオロ基である。

本明細書に使用される用語“低級アルキル”とは、直鎖又は枝分れ鎖の０１−、アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルを意味する。

上記で言及したように、式（Ｉ）の化合物は、式（ｎ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応により調製され得る。

前記方法は溶媒の存在下で実施され得る。適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、アルコール及びそれらの混合物を包含する。

その方法は、反応の副生成物を結合できる塩基、たとえば弗化水素ガスの存在下で好ましくは実施される。

この目的のための適切な塩基は、無機塩基、たとえば炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、及び有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、ｌ、８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（Ｄ［１ｔｌ）及び】、５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）を包含する。

反応は約り０℃〜約２００℃、好ましくは約り０℃〜約１３０℃の温度で実施され得る。反応時間は、好ましくは約１時間〜約２４時間である。

出発材料として本発明で使用される式（ｎ）の化合物の合成は、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４．４０９８　（１９８６）に開示される。

出発材料として本発明で使用される式（Ｉ［［）の化合物の合成は、本発明者の名称で出願された“新規ジアザビシクロアルケン誘導体及びその調製方法”の標題の朝鮮特許出願第９２−１３２１２号に詳細に開示される。

次の例は本発明をさらに説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

２．８−ジアザビシクロＣ４，３，０）ノン−５−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９．１０−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）　（１，４）−ベンゾキサジン−６−カルボン酸０．２８　ｇを、無水アセトニトリル５＋ｎｌに添加し、そして次にＤ［ｌｕ　０．３６ｍ１をそれに撹拌しながら添加した。その反応混合物を、還流下で５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル及び水により連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物０．２５　ｇを得た。

分析：計算値（％）　Ｃ，６２，３３Ｈ，５，１７Ｎ、１０．９０実測値（％）　Ｃ，６２，２８Ｈ，５，１８Ｎｕｌｌ、２１この標記化合物を２０％メタノール性塩酸塩１０ａ＋１に溶解し、そして約３時間撹拌した後、その反応混合物を減圧下で乾燥し、標記化合物の塩酸塩０．２ｇを得た。

無水アセトニトリル５ｎ＋１中、２−メチル−２，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−ｘ７二塩酸塩０．２ｇ及び９，１ｏ−ジフルオロ−３−（Ｓ） −メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）（１，４］　−ベンゾキサジン−ローカルポン酸０．３０　ｇの懸濁液に、撹拌しながらＤＢＮ　Ｏ，３２ｍ１を添加した。その反応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして真空下で乾燥し、標記化合物０．２７　ｇを得た。

分析二計算値（％）　Ｃ；６３．１５　Ｈ；５．５５　Ｎ、１０．５２実測値（％）　Ｃ；６３．２１　Ｈ；５．５８　Ｎ；１０．４９無水アセトニトリル５ｍｌ中、５−メチル−２，８−ジアザビシクロＣ４，３，０’ｌ　ノン−５−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９，１０−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ −２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）　［１，４１１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸０．２９　ｇの懸濁液に、撹拌しながらＤＢＮ　Ｏ，３２ｍ１を添加した。その反応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして真空下で乾燥し、標記化合物０．３ｇを得た。

分析・計算値（％）　Ｃ；６３．１５　Ｈ；５．５５　Ｎ；１０．５２実測値（％）Ｃ，６３，１９Ｈ；５．５１　Ｎ；１０．４６無水アセトニトリル５ｍｌ中、３−メチル−２，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９．１０−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３ −ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ）　〔ｌ、４）−ベンゾキサジン− ６−カルボン酸０．３０ｇの懸濁液に、撹拌しながらＤＢＮ　Ｏ，３２ｍ１を添加した。その反応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして真空下で乾燥し、標記化合物０．２７ｇを得た。

分析：計算値（％）　Ｃ；６３．１５　Ｈ；５．５５　Ｎ；１０．５２実測値（％）Ｃ；６３．１９　Ｈ；５．５０　Ｎ；１０．４９無水アセトニトリル５ｍｌ中、４−メチル−２，８−ジアザビシクロＣ４，３，０）ノン−５−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９，１０−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）Ｅｌ、４）−ベンゾキサジン− ６＝カルボン酸０．２９ｇの懸濁液に、撹拌しながらＤ［ｌＮ　０．３２ｍ１を添加した。その反応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして真空下で乾燥し、標記化合物０．３５　ｇを得た。

分析：計算値（％）Ｃ，６３，１５Ｈ，５，５５Ｎ、１０．５２実測値（％）Ｃ，６３，１ＯＨ，５，５５Ｎ、１０．４８無水アセトニトリル５ｍｌ中、２．７ −ジアザビシクロ（３，３゜０〕オクト−４−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９．ＩＯ−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ− ピリド（１，２，３−デ）　（１，４）−ベンゾキサジン−６−カルボン酸０、２６　ｇの懸濁液に、撹拌しながらＤＢＮ　０．３２ｍ１を添加した。その反応混合物を還流下で１０時間加熱した。反応混合物を冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして再び水及びメタノールの混合物により洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物０．３２ｇを得た。

分析二計算値（％）　Ｃ，６１，４５Ｈ，４，８９Ｎ　；　１１．３１実測値（％）　Ｃ，６１，５１Ｈ，４，８３Ｎ；１１．２７無水アセトニトリル５ｍｌ中、４−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０）オクタ−４−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９．ＩＯ−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ）　［１，４）−ベンゾキサジン −６−カルボン酸０．２５　ｇの懸濁液に、撹拌しながらＤＢＵ　０．３２ｍ１を添加した。その反応混合物を還流下で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物０．３３　ｇを得た。

分析：計算値（％’Ｉ　Ｃ；６２．３３　Ｈ；５．１７　Ｎ；１０．９０実測値（％）Ｃ；６２．３０　Ｈ；５．１３　Ｎ；１０．８１無水アセトニトリル５ｍｌ中、３−メチル−２，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−４−工７二塩酸塩０．２ｇ及び９．ｔｏ−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ− ２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ）（１，４）−ベンゾキサジン−ローカルボン酸０．２６　ｇの懸濁液に、撹拌しながらＤ［ｌυ０．３２０＋１を添加した。その反応混合物を還流下で１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物０．３５　ｇを得た。

分析二計算値（％）　Ｃ；６２．３３　Ｈ；５．１７　Ｎ、ＩＯ，９０実測値（％）　Ｃ；６２．３０　Ｈ；５．１１　Ｎ；１１．２０無水アセトニトリル５ｍｌ中、２．８−ジアザビシクロＣ４，３゜０〕ノン−５−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９．１０−ジフルオロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ〕　〔ｌ。

４〕−ベンゾキサジン−ローカルポン酸０．３５　ｇの懸濁液に、撹拌しながらＤＢＵ　０．３２＋ｎｌを添加した。その反応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物０．３６　ｇを得た。

分析：計算値（％）　Ｃ；５８．９０　Ｈ；４．６８　Ｎ；１０．８５実測値（％”）　Ｃ；５８．８１　Ｈ；４．５９　Ｎ；１０．２７無水アセトニトリル５ｍｌ中、２．７−ジアザビシクロ［３，３゜０〕オクタ−４−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９，１ｏ−ジフルオロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリドＥｌ、２．３−デ〕（１，４］−ベンゾキサジン−６−カルボン酸０．３５ｇの懸濁液に、撹拌しながらＤＢＵ　０．３０ｍ１を添加した。その反応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、そのようにして沈殿された固体を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及びメタノールにより連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物０．３５ｇを得た。

分析：計算値（％’Ｉ　Ｃ；６６．４４　Ｈ；４．９６　Ｎ、１２．９１実測値（％）　Ｃ；６６．５Ｌ　Ｈ，５，０２Ｎ、１２．８８２．８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エンニ塩酸塩０、２　ｇ　及び９．１０−シフ／ｌｚ、ｔＯ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）　（１゜４〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸０．２８　ｇを、例１に記載される方法に類似する方法により処理し、標記化合物０．２７　ｇを得た。

分析：計算値（％）　Ｃ；６２．３３　Ｈ；５．１７　Ｎ、１０．９０実測値（％）　Ｃ，６２，２８Ｈ；５．１９　Ｎ；１０．１１２．７−ジアザビシクロ（３’、３．　０）オクタ−４−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９．ＩＯ−ジフルオロ −３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ〕　〔ｌ。

４〕−ベンゾキサジン−ローカルポン酸０．２６　ｇを、例６に記載される方法に類似する方法により処理し、標記化合物０．２４ｇを得た。

分析：計算値（％）　Ｃ：６１．４５　Ｈ；４．８９　Ｎ、１１．３１実測値（％）　Ｃ，６１，３６Ｈ；４．７９　Ｎ、１１．２４２．８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エンニ塩酸塩０．２ｇ及び９．１０−ジフルオロ−３− （Ｒ）−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３− デ）（１，４）−ベンゾキサジンー６−カルボン酸０．２８ｇを、例１に記載される方法に類似する方法により処理し、標記化合物０．２６　ｇを得た。

分析二計算値（％）Ｃ；６２．３３　Ｈ：５．１７　Ｎ；１０．９０実測値（％）　Ｃ；６２．４５　Ｈ；５．１９　Ｎ；１０．９７例１で得られた９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−１０−（（２゜８−ジアザビシクロＣ４，３，０）ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソー２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ〕（１，４］　−ベンゾキサジン−ローカルポン酸０．３０　ｇを、３ＮのＨＣｌ−メタノール溶液に０℃で添加し、そしてその混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をメタノール−エチルエーテル（１：４）により洗浄し、そして濾過し、淡黄色の標記化合物０．２９　ｇを生成した。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）：　１．５５（３Ｈ，ｄ）、　１．８５（ＩＨ，ｍ）、　２．２０（２８，ｍ）。

３、０５（ＩＩＩ、　ｍ）、　３．５６（Ｉｌｌ、　ｍ）、　４．００（３Ｈ，ｍ）。

４．３８（２）１．ｍ）、　４．６５（ＩＨ，ｍ）、　５．９０（ＩＨ，５（ｂｒｏａｄ））。

７．６０（ＩＨ，ｄ）、　８．３０（１）１．ｓ）、　８．２５（ＮＨ３”、ｓ）例６で得られた９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−１０−（（２゜７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−４−エン）−７−イル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ〕（１，４〕−ベンゾキサジン− ６−カルボン酸０．２５　ｇを、酒石酸０．１５ｇを含む、クロロホルム−メタノール（１０：　ｌ　）　ｌｏｍｌに添加し、そしてその混合物を１０時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をアセトニトリル５ｎ＋１により処理し、そして撹拌し、そして濾過し、白色の標記化合物０．１６ｇを生成した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）：　１．５５（３Ｈ，ｄ）、　２．２５（２１（、＋ｎ）、　３．０５（ｌ）１．＋ｎ）。

３．５６（ＩＨ，ｎ＋）、　４．００（３Ｈ，ｍ）、　４．１０（２Ｈ，ｍ）。

４．３８（２Ｈ，ｍ）、　４．６２（１）１．ｍ）、　５．９０（ＩＨ，ｓ）。

７、６０（１８，ｄ）、　８．１６（ＮＨｓ、　ｓ）、　８．３０（ＩＨ，ｓ）。

本発明のキノロン誘導体の抗菌活性を、Ｍｕｌｌｅｒ−旧ｎｔｏｎ寒天培地を用いることによって、寒天培地二倍希釈方法（Ｈｏｅｃｈｓｔ　３４５）に従って評価した。ＨＯｅＣｈＳｔ標準菌株を試験菌株として使用した。１０’ＣＦＵ／ｍｌを有する菌株を培養培地上に接種し、そして菌株の増殖を、３７℃で１８時間それらをインキュベートした後に観察し、ここでシプロフロキサシン及びオフロキサシンを対照材料として使用した。それらの試験結果は上記第１及び２表に示される。

第２表：メチシリン耐性スタフィロコー力ス　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｅｃｕｓａｕｒｅｕｓ）に対するインビトロ抗菌活性（ＭＩＣ：最少阻害濃度、μｇ／＋１）注：Ａ：例１の化合物Ｂ：例２の化合物フロントページの続き（７２）発明者　キム、モーン　フワン大韓民国、ダニジョン　３０５−３３３．ユーソジーク、アイエウシードン、９９．ハンビット　アパート　１３８−１２０３

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１，Ｒ２，．Ｒ３及びＲ４は同じであっても又は異なっても良く、そして独立して、水素又は低級アルキルを表わし、Ｘは酸素又は硫黄を表わし、Ｙは水素又はメチルを表わし、そしてｎは０又は１の整数である〕で表わされる化合物、その立体異性体及び医薬的に許容できるその塩。
２．下記式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２，Ｒ４，Ｘ及びｎは上記の通りである〕で表わされる３−（Ｒ）−メチルピリドンカルボン酸誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．下記式（ＩＩｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ及びｎは上記の通りである〕で表わされる３−（Ｓ）−メチルピリドンカルボン酸誘導体である請求の範囲第１項記載の化合物。
４．前記式（Ｉ）の化合物が、下記化合物：９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル −ｌ０−〔（２，８−ジァザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−１０−〔（２−メチル−２，８−ジアザピシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−３−（Ｓ）−１０−〔（５−メチル−２，８−ジァザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソ−２，３− ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾキサジン−６− カルボン酸、９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−１０−〔（３−メチル−２，８−ジアザピシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソ −２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−１０−〔（４−メチル−２，８−ジアザピシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕− ７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕− ベンゾキサジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−１０− 〔（２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−４−エン）−７−イル〕− ７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕− ベンゾキサジン−６−カルボン酸、９−フルォロ−３−（Ｓ）−メチル−１０−〔（４−メチル−２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−４−エン）−７−イル〕−７−オキソ−２，３− ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾキサジン−６− カルボン酸、９−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−１０−〔（３−メチル−２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−４−エン）−７−イル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−１０−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ− ７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾチアジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−１０−〔（２，７−ジアザピシクロ〔３．３．０〕オクタ−４− エン）−７−イル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロー７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾチアジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１０−〔（２，８−ジァザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソー−２，３−ジヒドロ −７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１０−〔（２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−４−エン）−７−イル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−３−（Ｒ）−メチル−１０−〔（２，８−ジァザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕〔１，４〕−ベンゾキサジン−６−カルボン酸の１種である請求の範囲第１項記載の化合物。
５．下記式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，及びＲ４は同じであっても又は異なっても良く、そして独立して、水素又は低級アルキルを表わし、Ｘは酸素又は硫黄を表わし、Ｙは水素又はメチルを表わし、ｎは０又は１の整数である〕で表わされる化合物、その立体異性体及び医薬的に許容できるその塩を調製するための方法であって：下記式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｘ及びＹは上記の通りであり、そしてＺは脱離基、たとえばフルオロである〕で表わされる化合物と、下記式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎは上記の通りである〕で表わされる化合物とを反応せしめることを含んで成る方法。