JPH0348682A - ピリドンカルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗菌剤として極めてすぐれた新規なピリドンカ
ルボン酸化合物およびその塩に関する。

〔従来の技術〕

フッ素により置換されたピリドンカルボン酸化合物とし
ては、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロ
キサシンなどが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

これらフッ素置換ピリドンカルボン酸はグラム陽性菌、
陰性菌ともに広い抗菌作用を有する。しかしグラム陽性
菌に対する抗菌作用はグラム陽性菌に対する抗菌作用は
ど有効なものではない。現在、β−ラクタム系抗生物質
、特に第三世代セフェム系に高度耐性を示すメチシリン
・セフェム耐性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌などの
ブドウ球菌、および腸球菌、ストレプトコッカス・ピオ
ゲネスなどの溶連菌などのグラム陽性菌などによって引
き起こされる感染症が化学療法によって治療困難である
という臨床上の問題が生じてきており、グラム陽性菌に
対する抗菌力に加えてこれらグラム陽性菌に対しても強
い抗菌性を有し、菌交代現象を引き起こさないタイプの
抗菌剤が求められている。また、基礎疾患その他の原因
で免疫力の低下した患者の感染治療薬としては、従来か
ら用いられていたピリドンカルボン酸化合物に比較して
、さらに殺菌力の強化された抗菌剤の開発が望まれてい
る。

そして、抗菌スペクトルの改善や増強のための努力がさ
まざまな集中的研究開発の下で行なわれている。

〔課題が解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重
ねた結果、新規なピリドンカルボン酸化合物がグラム陽
性菌に対する強い抗菌力と同様に、グラム陽性菌に対し
て従来のピリドンカルボン酸化合物に比べて著しく強く
、かつ、広い抗菌力を有すること、経口投与により良好
な吸収を示し、特に問題となる副作用をほとんど示さな
い、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した
。

すなわち、本発明は一般式 〔式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキ
ル、アルケニル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ
、フェニルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有した
フェニルを示し；Ｙは窒素または−ＣＸ−＜ここで、Ｘ
は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシあるいは
Ｒ１とともに５〜７員環を形成する基を示す。）を示し
； Ｒ１は水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換
基を有していてもよいシクロアルキル、アミノ、モノま
たはジアルキルアミノを示し；Ｒ３は水素、アルキル、
アラルキルまたはアシルを示すか、あるいはＲ２，Ｒ３
が互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形
成する基を示し； ２は酸素または硫黄を示し； Ｒ４は水素またはアルキルを示し； Ｒｓは水素、アミノ、アルコキシまたは水酸基を示し； Ｒ−は水素、アルキル、アラルキルまたは生体内で加水
分解されうるエステル残基を示し：ｎはＯまたは１〜３
の整数を示す。〕 により表わされるピリドンカルボン酸化合物およびその
塩に関する。

本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を、アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、オ
クタデシルなどの炭素数１〜１８個のアルキルを、アル
コキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシ
ルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシなどの
炭素数１〜１８個のアルコキシを、アルケニルとはビニ
ル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オク
テニルなどの炭素数２〜８個のアルケニルを、ハロアル
キルとは炭素数１〜８個のアルキルに少なくとも１個の
ハロゲンが置換したものであって、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメ
チルなどを、モノまたはジアルキルアミノとは炭素数１
〜８個のアルキルを１〜２個置換していてもよいアミン
であって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、第三級ブチル
アミノ、ヘキシルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアキルアミノ、ジオク
チルアミノなどを、シクロアルキルとはシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなどの炭素数３〜７個のシクロアルキルを
、置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有
していてもよいシクロアルキルの置換基とはハロゲン、
アルコキシ、水酸基、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフ
ルオロメチルなどであって、特に置換基を有していても
よいアルキルとはアミノメチル、メチルアミノメチル、
ジメチルアミノメチル、２−アミノエチル、２−メチル
アミノエチル、２−ジメチルアミノエチルなどを、アシ
ルとはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
バレリル、ピバロイルなどの炭素数１〜５個のアシルを
、アラルキルとは芳香環上にハロゲン、アルキル、アル
コキシ、トリフルオロメチル、水酸基、ニトロ、アミン
から選ばれる置換基の１〜３個を有していてもよいベン
ジル、２−．３−または４−クロロベンジル、２−１３
−または４−メチルベンジル、２−２３または４−メト
キシベンジル、２−１３−または４−トリフルオロメチ
ルベンジル、２−９３または４−ヒドロキシベンジル、
２−１３−または４−ニトロベンジル、２−１３−また
は４−アミノヘンシル、フェニルエチル、フェニルプロ
ピル、フェニルブチル、ナフチルメチルなどを、ＸとＲ
−とが結合して形成される５〜７員環とは３メチルモル
ホリン環、２−メチルピロリジン環、２−メチルピペリ
ジン環などを、Ｒ１，Ｒ３とが結合して隣接する窒素原
子とともに形成する複素環とは少なくとも１個の窒素原
子を含有した５〜７員複素環であって、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、
４−メチルピペラジンなどを、生体内で加水分解されう
るエステル残基とは、生体内で容易に分解して遊離のカ
ルボン酸またはその塩とじうるちのであって、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエ
チル、１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイル
オキシアルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアル
コキシカルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル
、ジメトキシフタリジルなどのエステル、カルバモイル
メチル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイル
メチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルアル
キルエステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどの
アルコキシアルキルエステルまたは５−メチル−１，３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチルエステルを
あげることができる。

−以下余白 −数式（１）の化合物の塩としては酸付加塩、金属塩な
どであり、酸付加塩としては塩酸、硫酸、燐酸などの無
機酸との塩、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸との塩
などがあげられ、金属塩としてはアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどの塩）、あるいは重金属塩として
銅、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガンなどの塩があげ
られる。

本発明の一般式（Ｈの化合物はその対応する水和物また
は他の溶媒和物としても存在しうる。

−数式（１）の化合物においては、７位置換基のモルホ
リン環上に１または２個の不斉炭素が存在するので、そ
れに基づく光学異性体および立体異性体が存在するが、
これら異性体およびそれらの混合物は本発明にすべて包
含されるものである。

本発明によれば一般式（１）の化合物は、以下の方法で
製造することができる。

（方法１） 一般式 （式中、Ｘｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。） により表わされる化合物（特開昭５９−２１２４７４号
、Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　、第３２巻、
４９ｏ７頁（１９８４年）　、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
、　　第３０巻、５０４頁（１９８７年）、特開昭６２
−２７７３６２号に記載の方法により合成することがで
きる。）と−数式（式中、各記号は前記と同義である。

）により表わされる化合物とを縮合させる方法。

この縮合反応は、化合物（ＩＩ）に対し化合物（■）を
１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在
下、０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃で１〜４
８時間かで行なう。適当な溶媒としては水、メタノール
、エタノール、プロパツールなどのアルコール類、アセ
トニトリル、ピリジン、ジメチルホルム７ミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、１
メチル−２−ピロリドンなどが使用できる。この際、脱
酸剤として１．８−ジアザビシクロ〔５゜４．０〕ウン
デカ−７−エン、トリエチルアミンなどの有機塩基また
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用してもよい。

なお、本発明の出願原料として用いた化合物（■）は新
規化合物であって、たとえば、−数式（式中、Ｒ７は水
素、アシル、アラルキル、第三級ブトキシカルボニルま
たはヘンシルオキシカルボニルを示し、Ｒ８はアルキル
を示し、ｎは０または１〜３の整数を示す。） により表わされる化合物（特開昭６２−３０７８５号に
記載の方法により合成することができる。）あるいは必
要であればこの化合物を酸クロリド、ｅＩｌ無水物など
に導いた後、−数式 （式中、Ｒ１，Ｒ３は前記と同義である。）により表わ
される化合物と縮合させて、−ａ式（式中、各記号は前
記と同義である。）により表わされる化合物を製造する
ことができる。

この反応は、化合物（ｒＶ）に対し化合物（Ｖ）を１〜
２０倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下
０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１〜４８時間
かけて行なう。適当な溶媒としては水、アルコール類、
エーテル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランな
ど、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩
化メチレン、クロロホルムなどが使用できる。この際、
脱酸剤としてトリエチルアミンなどの有機塩基または炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基を使用してもよい。

また、−数式（Ｖｌ）の化合物のうち、Ｒ？がアシル、
アラルキル、第三級ブトキシカルボニルまたはベンジル
オキシカルボニルである化合物を常法に従って脱保護す
ることにより、化合物（Ｉｌｌ）に導びくことができる
。

また、化合物（Ｉ（［）のうち、Ｒ１，Ｒ３が水素であ
り、Ｚが酸素である化合物は、−４式（式中、各記号は
前記と同義である。）により表わされる化合物（特開昭
６２−３０７８５号に記載の方法により合成することが
できる。）を水和することによっても製造することがで
きる。

（方法２） 一般式 （式中、Ｒ″は低級アルキルを示し、他の記号は前記と
同義である。） により表わされる化合物と化合物（Ｖ）とを縮合させる
方法。

この反応は、化合物（■）に対し化合物（Ｖ）を１〜２
０倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下０
〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１〜４８時間か
けて行なう。適当な溶媒としては水、アルコール類、エ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが使用できる。

以下余白− （方法３） 一般式（１）の化合物のうちＹが＝ＣＸ−でＸがアルコ
キシである化合物は、−ｉ式（１）の化合物のうちＹが
＝ＣＸ−でＸがハロゲンである化合物と、−数式 ％式％（） （式中、Ｘ２はアルコキシを、Ｍはナトリウム、カリウ
ム、リチウムなどのアルカリ金属を示す。）により表わ
される化合物を縮合させることにより製造することがで
きる。

この縮合反応は、Ｘがハロゲンである化合物（Ｉ）に対
し化合物（ＩＸ）を１〜１０倍モル使用し、適当な溶媒
の存在下、０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１
〜７２時間かけて行なう。適当な？容媒としてはアルコ
ール ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが使用でき
る。

（方法４） 一般式（１）の化合物のうちＲ６がアルキル、アラルキ
ルである化合物は、常法に従って脱保護することにより
一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るカルボン酸化合物に変換することができる。

この反応は酸またはアルカリを用いた加水分解あるいは
接触還元などを用いて行なうことができる。

（方法５） 化合物（ｒ）が生体内で容易に加水分解されうるエステ
ルである場合は、化合物（Ｉｏ）に−数式％式％ （） （式中、Ｒ６°は生体内で容易に加水分解されうるエス
テル残基を、Ｘ３はハロゲンを示す。）により表わされ
る化合物を作用させることにより得ることができる。

また、化合物（Ｉ）の酸付加塩、金属塩も常法により製
造することができる。さらに、光学異性体も常法により
分割するか、または光学活性な原料化合物を用いて製造
することができる。

本発明の化合物を抗菌剤として使用する場合、本発明の
化合物の治療上の有効量と有機または無機、固体または
液体の薬理学的に許容される担体を加えた慣用製剤の形
で経口的、非経口的または外用として投与することがで
きる。

このような製剤としては、たとえば、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などの固形剤および懸濁剤、シロップ剤
、乳剤、レモネードなどの液剤が含まれる。さらに、必
要に応じて上記製剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤、その
他乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、シｇ糖、コ
ーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天
、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチ
レングリコールなどの繁用される添加剤を含有させるこ
とができる。

本発明の化合物の投与量は患者の年齢、症状によって、
あるいは疾病の種類および投与化合物の種類により異な
るが、一般に１日当たり１曙ないし約４０００■または
それ以上の量を患者に投与することができる。本発明の
化合物の１回の平均投与量は、約５０■、１００■、２
５０■、５００■、１０００■、２０００■であり、病
原微生物による疾病の治療に用いることができる。

〔作　　　用　　〕

本発明の一般式（１）の化合物およびその塩、水和物、
アルキルエステル、アラルキルエステルまたはその生体
内で加水分解されうるエステルあるいはそれらの光学異
性体は、従来のピリドンカルボン酸系抗菌剤のダラム陰
性菌に対する強い抗菌力を維持しつつ、ダラム陽性苗に
対してｉｎ　ｖｉｔｒ。

およびｉｎ　ｖｉｖｏで増強された効力と広い抗菌作用
を有する。さらに、実験動物への経口投与によって、よ
りすぐれた吸収を示し、問題となる副作用がほとんどな
く、低毒性を示すことから、抗菌剤として臨床的により
すぐれた有用性が期待される。

本発明の化合物は、特に、メチシリンおよびセフェム耐
性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌などのブドウ球菌、
肺炎球菌、腸球菌などのダラム陽性菌に対して非常に強
い抗菌力を有することがら、これらの病原菌によって引
き起こされる種々の感染度の目的にも用いることができ
る。

〔実施例〕

次に、参考例および実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもでは
ない。

参考例１ 浸硫Ｍ２７ｍｔ中に４−ベンジルモルホリン−２−カル
ボニトリル２０．２　ｇを加え、６０℃で４時間撹拌す
る。反応物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリラムで中和し、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去すると、４−ベン
ジルモルホリン−２−カルボキサミドが得られる。融点
１０９〜１１１　’ＩＩ：：参考例２ ４−ヘンシルモルホリン−２−カルボキサミド１３．０
ｇ、１０％パラジウム−炭素６ｇおよびエタノール１０
０ｍ１の混合物に、ヒドラジン・１水和物３．７ｎ＋１
を加え、２時間還流する。熱時に触媒を除去し、溶媒を
減圧下に留去し、得られた結晶をエタノールより再結晶
すると、モルホリン−２−カルボキサミドが得られる。

融点１６１〜１６４℃参考例３ エチル　４−ベンジルモルホリン−２−カルボキシレー
ト１０９ｇ、濃塩酸２００ｍ１および水１００ｍ１の溶
液を８時間還流する。アセトン３００ｍ１を加え、生成
した結晶を濾取し、アセトンで洗うと、４−ヘンシルモ
ルホリン−２−カルボン酸・塩酸塩が１）られる。融点
２４８〜２５０℃（分解） 参考例４ ４−ベンジルモルホリン−２−カルボン酸・塩酸塩１０
２ｇおよび塩化メチレン４００ｍ１の混合物に、五塩化
リン８６．５　ｇを加え、６時間還流する。反応液を減
圧濃縮し、得られた固体をエーテルで粉砕し、ｉｌｌ過
後、エーテルで洗浄すると、４ベンジルモルホリンー２
−カルボニルクロリド・塩酸塩が得られる。融点１６４
〜１６６℃（分解） 参考例５ ４０％メチルアミン水溶液８５ｍ１およびテトラヒドロ
フラン５０ｍ１の？８液に、４−ベンジルモルホリン− ｇを１０℃以下で加える。クロロホルムで抽出し、抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下に留去すると、４−ベンジル−Ｎ−メチルモルホリン
−２−カルボキサミドが得られる。融点１１３〜１１５
℃ 同様にして、以下の化合物が得られる。

◎　４−ヘンシル−Ｎ−エチルモルホリン−２−カルボ
キサミド、融点８０〜８２℃ ◎　４−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリン２−カ
ルボキサミド、油状物 参考例６ Ｎ．Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４．８５ｇおよびク
ロロホルム５０ｎ＋ｌのン容液に、水冷下、４ベンジル
モルホリンー２ーカルボニルクロリド・塩酸塩１　３．
　８　ｇを加え、室温で３．５時間撹拌する。

飽和炭酸水素ナトリウムを加え、アルカリ性とし、分液
後、水層をクロロホルムで抽出する。有機層をあわせ、
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥しで、溶媒を減圧下
に留去すると、４−ベンジル−Ｎ−（２−　（ジメチル
アミノ）エチル３モルホリン−２−カルボキサミドを得
る。融点５２〜５４℃ 同様にして、次の化合物が得られる。

◎　４−ベンジル−Ｎ’　、　Ｎ’　　−ジメチルモル
ホリン−２−カルボヒドラ−シト、融点７５〜７７℃参
考例７ Ｎ−ホルミルピペラジン６、２９ｇ，）リエチルアミン
７．０ｍｌ、テトラヒドロフラン５０ｍｌおよびクロロ
ホルム２０ｍｌの溶液に、水冷下、４−ヘンシルモルホ
リン−２−カルボニルクロリド・塩酸塩１　３．　８　
ｇを加え室温で４時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウ
ムを加えアルカリ性とし、分液後、水層を酢酸エチルで
抽出する。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残
留物をエタノール５０ｍｌに溶解し、濃塩酸４．２ｎ＋
１を加える。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄
すると、４−ベンジル−２−（４−ホルミルピペラジン
−１−イルカルボニル）モルホリン・塩酸塩が得られる
。融点２５０〜２５２℃（分解） 参考例８ ４−ベンジル−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサ
ミドを用いて参考例２と同様の操作を行なうことにより
、Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミドが得られ
る。融点９２〜９４℃同様にして、以下の化合物が得ら
れる。

◎　Ｎ−エチルモルホリン−２−カルボキサミド、融点
６６〜６９℃ ◎　Ｎ、Ｎ−ジメチルモルホリン−２−カルボキサミド
、油状物 ◎　Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル３モルホリン
−２−カルボキサミド、油状物 ◎　Ｎ’　、Ｎ’　　−ジメチルモルホリン−２−カル
ボヒドラジド、油状物 参考例９ ４−ヘンシル−２−（４−ホルミルピペラジン−１−イ
ルカルボニル）モルホリン・塩酸塩９．０５ｇ、水５０
１およびメタノール５０１の溶液に１０％パラジウム−
炭素２ｇを加え、常圧で水素添加する。水素の吸収終了
後、触媒を除去し、溶媒を減圧下に留去する。残留物に
アセトンを加え、得られた結晶を濾取し、アセトンで洗
浄すると、２＝（４−ホルミルピペラジン−１−イルカ
ルボニル）モルホリン・塩酸塩が得られる。融点２１１
〜２１３℃（分解） 参考例１０ ４−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン６３ｇ、ヨ
ウ化ナトリウム１２ｇおよびジメチルホルムアミド１５
０＋＋１の混合物に、シアン化ナトリウム１５ｇを加え
、１４０℃で６時間攪拌する。水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残留物を減
圧蒸溜すると、４−ベンジルモルホリン−２−アセトニ
トリルが得られる。沸点１３５〜１４５℃７０．４〜０
．５ｍｍ）（ｇ 参考例１１ ４−ベンジルモルホリン−２−アセトニトリルを用いて
参考例１と同様の操作を行なうことにより、４−ベンジ
ルモルホリン−２−アセタミドが得られる。融点９７〜
１００℃ 参考例１２ ４−ベンジルモルホリン−２−アセタミドを用いて参考
例２と同様の操作を行なうことにより、モルホリン−２
−アセタミドが得られる。融点７８〜８２℃ 参考例１３ エチル　４−ヘンシルモルホリン−２−カルボキシレー
ト１２．５　ｇおよびエタノール１００ｍ１の溶液に、
水冷下、ヒドラジン・１水和物２０１を加え、同温度で
２時間、さらに室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧下に
留去し、クロロホルムを加え、水洗し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を残圧下に留去すると、４−ベンジ
ルモルホリン−２−カルボヒドラジドが油状物として得
られる。

参考例１４ ４−ベンジルモルホリン−２−カルボヒドラジド１］、
７ｇおよびエタノール１００ｍ１のン容液に６規定塩＃
１８．５ｍｌ、１０％パラジウム−炭素６ｇを加え、常
圧で水素添加する。水素の吸収終了後、水を加え、次い
で触媒を除去し、溶媒を減圧下に留去する。残留物にエ
タノールを加え、結晶化させ、濾取し、エタノールで洗
浄すると、モルホリン−２−カルボヒドラジド・塩酸塩
が得られる。

融点１８１〜１８４℃（分解） 参考例１５ エチル　４−ベンジルモルホリン−２−カルボキシレー
トを用いて参考例１４と同様の操作を行なうことにより
、エチル　モルホリン−２−カルボキシレート・塩酸塩
が得られる。

実施例１ １−シクロプロピル−６，７，１ｌｌ−リフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
２．８３ｇおよびアセトニトリル２０ｍ１の混合物に、
１．８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウンデカ−７−
ニン１．６ｍｌ、次いでモルホリン−２−カルボキサミ
ド１．４３　ｇを加え、７時間還流する。反応液に水１
００ｍ１を加え、生成した結晶を濾取し、ジメチルホル
ムアミドから再結晶すると、７−　（２−（カルバモイ
ル）モルホリノツー１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸が得られる。融点２４８〜２４９℃実施例２ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３カルボン酸５．
６６　ｇおよびアセトニトリル３０ｍ１の混合物に、１
．８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウンデカ−７−ニ
ン３．Ｏｍｌ、次いでＮ−メチルモルホリン−２−カル
ボキサミド３．１７　ｇを加え、４時間還流する。反応
液に水２００ｍ１を加え、生成した結晶を濾取し、ジメ
チルホルムアミドから再結晶すると、ｌ−シクロプロピ
ル−６，８ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−
（Ｎメチルカルバモイル）モルホリノ〕−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸が得られる。融点２５５〜２５
９℃ 実施例３ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５
．６６　ｇおよびアセトニトリル３０ｍ１の混合物に、
１．８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウンデカ−７−
エン３、Ｏｍｌ、次いでＩ％ｌエチルモルホリン−２−
カルボキサミド３．４８　ｇを加え、７時間還流する。

反応液に水２００ｍ１を加え生成した結晶を濾取し、ジ
メチルホルムアミドから再結晶すると、ｌ−シクロプロ
ピル−７−〔２（Ｎ−エチルカルバモイル）モルホリノ
〕６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸が得られる。融点２１４〜２
１６℃ 実施例４ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸７
．６５　ｇおよびアセトニトリル３０ＩＩｌｌの混合物
に、１．８−ジアザビシクロ〔５，４゜０〕うンデカー
７−エン４．Ｏｍｌ、次いでＮ、　Ｎジメチルモルホリ
ン−２−カルボキサミド４．８ｇを加え、３時間還流す
る。反応液に水２００ｍ１を加え、生成した結晶を濾取
し、ジメチルホルムアミドから再結晶すると、１−シク
ロプロピル−７（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
）モルホリノ：ｌ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸が得られる
。融点２３９〜２４１℃ 実施例５ １−シクロプロピル−６，７，Ｅｌ）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３カルボン酸４．
２５　ｇおよびアセトニトリル２０ｍ１の混合物に、１
，８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウンデカ−７−ニ
ン４．７ｎ＋１、次いで２−（４−ホルミルピペラジン
−１−イルカルボニル）モルホリン・塩酸塩４．３５　
ｇを加え、４時間還流する。反応液に水１００ＩＩ＋１
を加え、生成した結晶を濾取し、ジメチルホルムアミド
から再結晶すると、ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−（２−（４−ホルミルピペラジン−１−イ
ルカルボニル）モルホリノ）−１，４−ジヒドロ４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸が得られる。

融点２５３〜２５５°Ｃ 実施例６ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３カルボン酸８．
２１ｇおよびアセトニトリル３０ｍ１の混合物に、１．
８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウンデカ−７−ニン
４．３ｍ１次いでモルホリン−２−アセタミド４，６ｇ
を加え、４時間還流する０反応液に水１００＋＊ｌを加
え、生成した結晶を濾取し、ジメチルホルムアミドから
再結晶すると、７−（２−（カルバモイルメチル）モル
ホリノ〕＝１−シクロプロピル−６、８−’；フルオｏ
　−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸が得られる。融点２２８〜２３０℃実施例７ １−　（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸２．８ｇ、モルホリン−２−カルボキ
サミｆ’　１．０　ｇ、１．８−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデカ−７−ニン１．１７ｇおよびアセトニ
トリル２８ｍ１の混合物を１０時間還′流する。反応液
にエタノール２８ｍ１を加え、生成した結晶を濾取し、
ジメチルホルムアミドエタノールから再結晶すると、７
−　（２−（カルバモイル）モルホリノ）−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキリン−３−カルボン酸が得
られる。融点２６７〜２６９℃（分解）実施例８ １−エチル−６，７，８−１−リプルオワ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボンＭ１．９１
ｇ、モルホリン−２−カルボキサミドｔ、ｏｇ、１．８
−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−ニン１
．１７　ｇおよびアセトニトリル１９ｓｌの混合物を１
０時間還流する。反応液にエタノール１９ｍ１を加え、
生成した結晶を・濾取し、ジメチルホルムアミド−エタ
ノールから再結晶すると、？−Ｃ２−（カルバモイル）
モルホリノ〕１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸が得
られる。融点２６６〜２６７℃ 実施例９ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸８００ｗおよびアセトニトリル１０ｍ１の混合
物に、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ
−７−ニン０．４ｍｌ、次いでモルホリン−２−カルボ
キサミド４２０■を加え、４時間還流する。反応液に水
５０ｍ１を加え、生成した結晶を濾取し、ジメチルホル
ムアミドから再結晶すると、５−アミノ−７−（１−（
カルバモイル）モルホリノ〕−１−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸が得られる。

融点２９２〜２９４℃ 実施例１０ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２
．８３　ｇおよびアセトニトリル２０ｍ１の混合物に、
１．８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウンデカ−７−
ニン１．５ｍ！、次いでＮ−〔２−（ＮＮ−ジメチルア
ミノ）エチル３モルホリン−２−カルボキサミド２．２
１ｇを加え、６時間還）免する。反応液に水１００ｍ１
を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下
に留去する。残留物を１規定塩酸２０ｍ１に加熱溶解し
、冷却後、析出した結晶を濾取すると、ｌ−シクロプロ
ピル−７−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル）カルバモイル）モルホリノ）−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸・塩酸塩が得られる。融点２４８〜２５１
”Ｃ（分解）実施例１１ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３カルボン酸２．
８３　ｇおよびアセトニトリル２０ｍ１の混合物に、１
，８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウンデカ−７−ニ
ン１．５ｍｌ、次いでＮ’　、　Ｎ−ジメチルモルホリ
ン−２−カルボヒドラジド１．９１ｇを加え、６時間還
流する。反応液に水１００ｍ１を加え、生成した結晶を
濾取する。得られた結晶を３規定塩酸５ｍｌに溶解し、
アセトン１５ｍ１を加えて放置する。析出した結晶を濾
取し、アセトンで洗浄すると、１−シクロプロピル−７
Ｃ２−（Ｎ’　、　　Ｎ’　　−ジメチルヒドラジノカ
ルボニル）モルホリノ］−６．８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩
酸塩が得られる。幾点２４５〜２４７℃（分解） 実施例１２ ９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３＝メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−ｄｅ）（１
，４）　ベンズオキサジン−６−カルポン酸８４３ｍｇ
、モルホリン−２−カルボキサミド川、１７ｇおよびジ
メチルスルホキンド１０ｍ１の混合物を１３０°Ｃで４
時間攪拌する。反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し
、水洗すると、１Ｏ−（２−（カルバモイル）モルホリ
ノシー９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−
７−オキツーツーピリド（１，２，３−ｄｅ）　　（１
，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸が得られる。

融点２９７〜２９９℃ 実施例１３ １−シクロプロピル−７−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）モルホリノ）−６，８−ジフルオロ−１４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２．
０ｇおよびピリジン３０ｍ１の混合液に、ナトリウムメ
トキシド８９５■を加え、室温で７２時間攪拌する。反
応液を減圧濃縮し、水５０ｍ１を加え、６規定塩酸で酸
性とした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減
圧下に留去する。残留物にエタノールを加えると結晶化
する。さらに、エタノールから再結晶すると、１−シク
ロプロピル−７−（２−、（Ｎ、Ｎジメチルカルバモイ
ル）モルホリノ〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸が
得られる。融点２００〜２０２℃ 上記実施例と同様に処理することによって、以下の化合
物が得られる。

実施例１４ １−シクロプロピル−７−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル）モルホリノ）−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例１５ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（：’−（１ピロリジニルカル
ボニル）モルホリノ〕キノリンー３−カルボン酸 実施例１６ ■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−Ｃ２−（ピペリジノカルボニル
）モルホリノ〕キノリンー３＝カルボン酸 実施例１７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２−（モルホリノカルボニル）モルホリ
ノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例１８ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ＝１．４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−’１（２−（１−ピペラジニルカ
ルボニル）モルホリノ〕キノリンー３−カルボン酸 実施例１９ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ＝１．４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（２−（チオモルホリノカル
ボニル）モルホリノ〕キノリンー３−カルボン酸 実施例２０ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ１．４−ジヒ
ドロ−７−（１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）モ
ルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例２１ ■−シクロプロピル−７−（２−（Ｎ−エチルカルバモ
イルメチル）モルホリノ〕−６８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例２２ １−シクロプロピル−７−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメチル）モルホリノノー６８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 実施例２３ １−シクロプロピル−７−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルメチル）モルホリノ）　−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 実施例２４ ７−　（２−（カルバモイル）モルホリノ〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−’；ヒドロー４−
オキソキノリンー３−カルボン酸実施例２５ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−（Ｎ−メチルカル
バモイル）モルホリノ）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 実施例２６ ７−　（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）モルホリノ）
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキリン−３−カ
ルボン酸 実施例２７ ？−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）モルホリ
ノ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 実施例２８ ？−（２−（カルバモイル）モルホリノ）−１（２，４
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソナフチリジン−３−カルボン酸 実施例２９ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
Ｌ　　４−ジヒドロ−７−Ｃ２−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）モルホリノツー４−オキソナフチリジン−３−カ
ルボン酸 実施例３０ ７−　（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）モルホ
リノ）−１−（２，４，−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン
−３−カルボン酸 実施例３１ ？−（２−（カルバモイル）モルホリノツー１シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
ナフチリジン−３−カルボン酸実施例３２ ７−　Ｃ２−（カルバモイル）モルホリノツー１シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例３３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル
）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例３４ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−’ｌ−（２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 実施例３５ ５−アミノ−７−（１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）モルホリノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 実施例３６ ５−アミノ−７−Ｃ２−（カルバモイル）モルホリノ）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ１．４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例３７ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−〔２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 実施例３８ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（２−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイル）モルホリノ〕−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸実施例３９ ７−　（２−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル
）モルホリノ〕−１−シクロプロピル６．８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 実施例４０ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ１．４−ジヒ
ドロ−７〜（２−（Ｎ−（２−メチルアミノエチル）カ
ルバモイル）モルホリノ〕４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 実施例４１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２−
（ヒドラジノカルボニル）モルホリノ〕−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例４２ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２−（Ｎ’　　−メチルヒドラジノカル
ボニル）モルホリノツー４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 実施例４３ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−Ｃ２−（チオカルバモイル）モ
ルホリノ〕キノリンー３−カルボン酸 実施例４４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ１．４−ジヒ
ドロ−７−（２−（Ｎ−メチルチオカルバモイル）モル
ホリノツー４−オキソキノリン−３−カルボン酸

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はアルキル、シクロアルキル、ハロアル
   キル、アルケニル、アミノ、モノまたはジアルキルアミ
   ノ、フェニルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、
   アルコキシ、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有し
   たフェニルを示し；Ｙは窒素または＝ＣＸ−（ここで、
   Ｘは水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシあるい
   はＲ＾１とともに５〜７員環を形成する基を示す。）を
   示し； Ｒ＾２は水素、置換基を有していてもよいアルキル、置
   換基を有していてもよいシクロアルキル、アミノ、モノ
   またはジアルキルアミノを示し；Ｒ＾３は水素、アルキ
   ル、アラルキルまたはアシルを示すか、あるいはＲ＾２
   、Ｒ＾３が互いに結合して隣接する窒素原子とともに複
   素環を形成する基を示し； Ｚは酸素または硫黄を示し； Ｒ＾４は水素またはアルキルを示し； Ｒ＾５は水素、アミノ、アルコキシまたは水酸基を示し
   ； Ｒ＾６は水素、アルキル、アラルキルまたは生体内で加
   水分解されうるエステル残基を示し；ｎは０または１〜
   ３の整数を示す。〕 により表わされるピリドンカルボン酸化合物およびその
   塩。