JPS61137885A - １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規１，８−ナフ
チリジン誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式（式中、Ｘ
は）・ロゲン原子を意味し、Ｒ１はアミン基、モノまた
はジ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキル基、あ
るいはモノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
を意味し、 Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３、
Ｒ＜およびＲ５は同一または異なって、水素原子、ハロ
ゲン原子またはトリフルオロメチル基を意味し、 ｎは整数３，４．５を意味する。） で表わされる１、８−ナフチリジン誘導体、そのエステ
ルおよびその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を意味し、低級アルキル基とは炭素原＋
１ないし３個を有するアルキル基を意味する。また後記
式［０１）で表わされる環状アミンとは、アゼチジン、
ピロジン／またはピペリジノを意味するＯ 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸。

メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸
等の有機酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
アミノ酸との塩、或いは塩酸、リン酸等の無機酸との塩
、或いは式〔１〕の化合物のナトリウム。

カリウム、亜鉛、銀等の金属塩、或いは有機塩基との塩
である。

式〔１〕の化合物のエステルとは、化合物〔１〕のメチ
ルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエステル
、或いは加水分解することにより又は生体内で容易に脱
離されて化合物〔］〕になる様な公知のエステル、例え
ばピバロイルオキシメチルエステル。

エトキシ力ルポニルオキンエチルエステル、ジメチルア
ミノエチルエステルや１−ピペリジニルエチルエステル
等のアミノエチルエステル類、５−インダニルエステル
、フタリジルエステル等を意味スる。

本発明の化合物は、また水和物としても存在しうる。従
って、この様な形Ｏものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物は、その７位の置換基に不斉炭素原子を
有するので、光学異性体として存在し得る。

従って、これらの光学異性体は本発明の化合物に包含さ
れる。

更にまた、本発明化合物のある種のものは、その７位の
置換基に２個の不斉炭素原子を有することができ、従っ
て異なる立体異性体（シス型、トランス型）として存在
し得る。これらの立体異性体もまた、本発明の化合物に
包含される。

本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

本発明の化合物は、下記一般式 （式中Ｚは後記環状アミン誘導体と置換しうる官能基を
意味し、Ｘ、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前掲と同じ。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好ましく
は低級アルキルエステル）と下記一般式（式中Ｒｔ　、
　Ｒｚおよびｎは前掲と同じ。）で表わされる環状アミ
ン誘導体を反応せしめ、生成物を常法によシ単離するこ
とにより製造することができる。

式ｕ目のＺで示した反応性官能基としては、ノ・ロゲン
原子、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、低
級アルキルスルホニル、低ｉフルコキシ。

低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、アリー
ルスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ等
が挙げられる。

本反応は、エタノール、アセトニトリル、ンオキサン、
ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレンの如き不活
性溶媒中、１０〜１８０°Ｃ１好ましくは２０〜１５０
°Ｃにおいて、原料化合物〔「〕またはそのエステルと
（１）とを５〜１２０分間、通常は２０〜６０分間混合
攪拌することにより実施できる。原料化合物（ＩＩＩ）
の原料化合物〔■〕またはそのエステルに対する使用量
は当量ないしや＼過剰量である。原料化合物（ｉｆ）ま
たはそのエステルのＺの官能基の種類により、反応の結
果塩酸等の酸が副生するので、かかる場合には酸受容体
を使用するのが一般的であるが、原料化合物（［１を過
剰に用い、酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。

また、本反応で使用される原料化合物（Ｉｎ）は、可能
ならば、そのＲ１部をアセチル等で保護した形で用い、
反応完了後常法によりその保護基を除去してもよい。

原料化合物〔■〕またはそのエステルは、参考例１およ
び２に記載の方法あるいはこれに準じた方法で製造し得
る。原料化合物（１）は参考例３および４に記載の方法
あるいはこれに準じた方法で製造し得る。

上記方法により得られる本発明の化合物がエステ〉しで
ある場合、そのエステル部分を常法により加水分解する
ことによシ、式〔］〕の化合物に変換することができる
。更には、必要に応じ式〔１〕の化合物を常法によジエ
ステル化し、式［１３の化合物のエステルに導くことも
できる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。

本発明の化合物の立体異性体（７ス型、トランス型）は
、通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィ分離
等により、互いに分離することができる。

尚、シス型あるいはトランス型の配置を有する化合物（
Ｉｌｌ）を用い、上記方法によって、それぞれシス型。

トランス型の配置を有する本発明の化合物を製造するこ
ともできる。

本発明の化合物の光学異性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

かくして得られる化合物〔］〕、そのエスチェスよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物（１）は
極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤として価値あ
るものである。化合物ＣＩ）またはその塩はこれを人体
および、動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品
の保存剤等としても使用することが可能である。また、
化合物（１）のエステル体は化合物（１）の合成原料と
して勿論価値あるものであるが、その他にこの化合物が
生体内において容易に化合物〔１〕に変換する場合には
、化合物（’Ｉ　）と同等の作用効果を発揮しつるので
、製剤的見地からも有用な化合物である。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
しを挙げる。

※実験条件 最小発育阻止濃度（八（ＩＣ：μｙ／ｍｅ　）はＣｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ。

２９巻１号７６頁（１９８１年）に記載の方法（改定案
）に準じて行い、その結果を上記表中に示した。

本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令１体重、症状、投与経路、投与回数等に
より異なるが、１日当り５ｍｇ〜５ｙを１回ないし数回
に分けて投与することが推奨される。投与経路は経口、
非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤。

散剤、ンロツプ剤、注射剤等が挙げられる。これらの製
剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体トシテハ
、テンプン、マンニット、結晶セルロース。

ＣＭＣＮａ等の製剤分野において常用され、かつ本発明
の化合物と反応しない物質が用いられる。注射用担体と
しては、水、生理食塩水、グルコース溶液。

輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる
。

次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。

参考例１ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜’Ｆ３−ｆ
フチリシンー３−カルボン酸エチルエステル（１）公知
化合物、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル
リル６０ｙを濃硫酸中６５〜７５°Ｃで１時間加熱する
。水を加えてさらに１００〜１１０℃で２時間加熱して
、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸５９．８
ｙを得る。ｍ、ｐ、１５５−１５６℃。

（２）　　この化合物を塩化チオニルで処理して、２゜
６−）クロロ−５−フルオロニコチン酸クロリド４７．
５９を油状物として得る。

（３）　　この化合物４７．５ｙを無水エーテル中、エ
トキシマグネシウムマロン酸ジエチルと反応させて、２
゜、６−・フクロロー５−フルオロニコチノイルマロン
酸ジエチルを油状物として得る。これに水と触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸を加え、１４０℃で２時間加熱し
て、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸
エチル４６ｙを得る。ｍ、ｐ、　６９−７０’Ｃ□（４
）　　この化合物４０ｐをオルトギ酸エチルと無水酢酸
で処理して、２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニ
コチノイル）−３−エトキシアクリル酸エチル４２ｙを
油状物として得る。

（５）　　この化合物６．０２をエタノールに溶かし、
室温で４−フルオロアニリンと反応させて、２−　（２
゜６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）−３−（
４−フルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチル７．０
ｙを得る。ｍ、ｐ、１１１−１１２℃。

（６）　　この化合物６．０１を無水ジオキサン中でカ
リウムｔ−ブトキシドと反応させて、７−クロロ−６−
キフルオロー１−（４−フルオロフェニル）−１゜４−
ジヒドｏ　−４−オキソ−１，８−ナフチフジ／−３−
カルボン酸エチル５．１２を得る。ｍ、ｐ、２２７−２
２８℃。

参考例２ 参考例１の方法に準じて、以下の化合物を得る。

（１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル。

ｍ、ｐ、２１２−２１３℃。

（２）７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジ／−３−カルボン酸エチル、　ｍ、ｐ
、　２１２−２１３℃。

（３）７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−）リフル
オロメチルフェニル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチＡ／ｊ
ｍ、ｐ、２１０−２１１℃。

（４）７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ、−１゜８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル、　ｍ、ｐ。

１９７−１９８°Ｃ６ （５）７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル＝１．
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル、ｍ、ｐ、２２１−２２２℃。

（６）７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−２Ｆ＋７−１．８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル。

ｍ、ｐ、　２４２−２４３°Ｃ０ 参考例３ ３−アセチルアミノ−４−メチルピロリジン３−アミノ
−１−ベンジル−４−メチルピロリジン（特開昭５５−
２２６９９参照）に無水酢酸を反応サセて、３−アセチ
ルアミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリジンを油状
物として得る。ＩＲスペクトル：　３３００，１６５０
Ｃ７＋１０　この化合物を５％パラジウム−炭素の存在
下に接触還元して、３−アセチルアミノ−４−メチルピ
ロリジンを油状物として得る０ 参考例４ ３−アセチルアミノ−３−メチルピロリジンｌ−ベンジ
ル−３−ピロリドン（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、。

３０．７４０（１９６５）参照）に臭化メチルマグネシ
ウムを反応させて、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３
−メチルピロリジンを油状物として得る。ｂ、ｐ。

１０６℃１０゜５　ｗ　Ｈｇ□この化合物を、氷冷下に
アセトニトリルと濃硫酸の混合溶液で処理して、３−ア
セチルアミノ−１−ぺ／ジルー３−メチルピロリジンを
得る。ｍ、ｐ、１０５−１０６℃。これを５％パラジウ
ム−炭素の存在下に接触還元して、３−アセチルア１ノ
ー３−メチルピロリジンを油状物として得る。

実施例１ ７−（３−アミノ−１−ビロリジニ／Ｌ／）−６−フル
オロ−１−（４−フルオロフェニル）−１、４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸塩酸塩 （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル９００〜，３−ア
セチルアミノピロリジン４２０■、炭酸水素ナトリウム
４２０＃、アセトニトリル１０−の混合物を室温で１時
間攪拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残漬に水を加
え、クロロホルムで抽出する。

有機層を分け、水洗し、乾燥する。クロロホルムを留去
し、得られる粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
して、７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキノー１゜８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル９８０〜を得る。川、ｐ、１９４−
１９５°Ｃ０ （２）　　上記エステル８００〜を２０％塩酸８ｄに溶
かし、４時間加熱還流する。減圧で濃縮乾固した後、エ
タノールを加え、結晶を戸数する。水−エタノールから
再結晶して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−デフチリノン−３−
カルボン酸塩酸塩６８２ｒｎｇを得る。

ｍ、ｐ、２７８−２８２℃　（分解）。

実施例２ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオー
ロー１−（３−フルオロフェニルジヒドロ−４−オキソ
−１．８−カッチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−フルオロ
フェニル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１、８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８００〜と３−ア
セチルアミノピロリジン３７Ｑｑを、実施例１−（１）
と同様に反応処理して、７−（３−アセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（３−フルオロ
フェニル”）−１．４−ジヒドロ−４−オキノー１．８
ーナフチリジン−３−カルボン酸エチル８７０〜を得る
。クロロホルムから再結晶する。ｍ．ｐ．２０５−２０
６℃。

（２）上記エステル８２０〜を実施例１−（２）と同様
に反応処理して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル
）−６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１．８−ナフチリジン−
３−カルボン酸塩酸塩６９０１１ｑＩを得る。クロロホ
ルム−エタノールから再結晶スる。ｍ．ｐ．２１９−２
２１’Ｃ。

実施例３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−フルオロフェニル）−１　、　４−ジヒド
ロ−４−オキノー１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸塩酸塩 （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロ
フェニル）−１．４−ジヒドロ−４−オキノー１、８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル９００〜と３−ア
セチルアミノピロリジン４　１　０ｒｎｇを、実施例１
−（１）と同様に反応処理して、７−（３−アセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−
フルオロフェニル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．１ｙ
を得る。クロロホルムから再結晶する。ｍ．ｐ．２４４
−２４５℃。

（２）上記エステル１．０５ｙを実施例１　−（２）と
同様に反応処理して、７−（３−アミノ−１−ビロリン
ニル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）
−１．４−ジヒドロ−４−オキノー１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボッ酸塩酸塩８４０■を得る。クロロホル
ムーエタノールから再結晶スル。ｍ、ｐ、２９５−２９
８”ｃ。

実施例４ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 ’（１）７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．．１
５ｇ！と３−アセチルアミノピロリジン５００ｔｎｇを
、実施例１−（１）と同様に反応処理して、７−（３−
アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４ジ
フルオロフエニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１ｊ８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル１．２３ｙを得る。エタノールかう再結晶する。

ｍ、ｐ、２３４−２３５℃。

（２）上記エステル５ｏｏｑを２０チ塩酸８１ｎｌに溶
かし、４時間加熱還流する。今後析出する結晶をＰ取し
て、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１（２，
４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸塩酸塩６５０〜を得る。この塩酸塩６２０１ｎｇ
をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、１０チ酢酸水
溶液で中和する。析出する結晶を１取し、水洗後乾燥し
て、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２
，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキノー１．８−ナフチリジン−３−カ
ルボ／酸５２０ｆｎｇを得る。ｍ、ｐ、２４７　２５２
°Ｃ（分解）。

実施例５ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（３−）　ＩＪフルオロメチルフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸塩酸塩 （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキノ
ー１．８−ナフチリジ／−３−カルボン酸エチ５Ｉし１
，１７と３−アセチルアミノピロリジン４１０〜を、実
施例１−（１）と同様に反応処理して、７−（３−アセ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオｏ−１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）＝１．４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル１．０ｙを得る。酢酸エチルから再結晶する。

ｍ、ｐ、２６７−２６９℃。

（２）上記エステル９００４を実施例１−（２）と同様
に反応処理して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル
）−６−フルオロ−１−（３−）　ＩＪフルオロメチル
フェニル）−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−
カッチリジン−３−カルボン酸塩酸塩７３０■を得る。

クロロホルム−エタノールから再結晶する。

ｍ、ｐ、　２１５−２１８’Ｃ。

実施例６ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（４−ク
ロロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジ゛ヒドロー
４−オキンー１，８−ナフチリ・ジン−３−カルポン酸
塩酸塩 （１）７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナ
フチリジ／−３−カルボン酸エチル６８Ｍと３−アセチ
ルアミノピロリジン３００ｒｎｇを、実施例１−（１）
と同様に反応処理して、７−（３−アセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−１−（４−クロロフェニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８７ナ
フチリジンー３−カルボン酸エチル５９０■を得る。酢
酸エチルから再結晶する。ｍ、ｐ。

１９９−２００℃。

（２）上記エステル５５０■を実施例１−（２）と同様
に反応処理して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル
）−１−（４−１０ロフエニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキノー１，８−カッチリジン−３
−カルボン酸塩酸塩３５Ｍを得る。エタノール−クロロ
ホルムから再結晶する。ｍ、ｐ、２６０−２６１℃。

ロー１−フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ｉ
　、　ｓ・−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１
）７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル７５０＃と３−アセチルアミノピロリジ
ン３６０■を、実施例１−（１）と同様に反応処理して
、７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリンニル）−６
−フルオロ−１−フェニル−１゜４−ジヒドロ−４−オ
キノー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル７
００〜を得る。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶する。

ｍ、ｐ、２２３　２２４℃。

（２）上記エステル５００〜を実施例１−（２）と同様
に反応処理して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル
）−６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩
酸塩３２０１ｎｇを得る。水−エタノールから再結晶す
る。ｍ、ｐ、　２９２−２９５°Ｃ（分解）。

実施例８ ７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−６−フルオロ
−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキノー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル６００■と３−ト
リフルオロアセチルアミノアゼチジン４００〜を実施例
１−（１）と同様に反応処理して、６−フルオロ−１−
（４−フルオロフェニル）−７−（３−トリフルオロア
セチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル５５０■を得る。酢酸エチルから再結晶する。ｍ
、ｐ、　２６８−２６９’Ｃ，）（２）上記エステル４
００ｆｎｇ、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５ｒｎＩ！、
エタノール２ｒｎＩ！の混合物を９０℃で１時間加熱攪
拌する。室温で１０チ酢酸水溶液を加えて中和し、析出
する結晶をＰ取する。クロロホルム−エタノールから再
結晶して、７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−６
−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキノーｉｔ−、ｓ−ナフチリジノ−３
−カルボン酸２１０ｒｎｇを得るｏ　ｍ−ｐ、　２５０
　２５１°Ｃ８実施例９ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸 （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチ゛リジンー３−カルボン酸エチル９００■、３−
アセチルアミノ−３−メチルピロリジン６３０■、トリ
エチルアミン１ｒｎｌ、アセトニトリル１５ｆｎＩ！の
混合物を室温で１時間攪拌する。反応液を減圧で濃縮乾
固し、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィで分離
精製する。得られる粗結晶を酢酸エチル−ジインプロピ
ルエーテルから再結晶して、７−（３−アセチルアミノ
−３−メチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１
−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリンンー３−カルボ／酸エチル
１．０４Ｍ’を得る。ｍ、ｐ。

１４１−１４３℃。

（２）上記エステル６１０■を２０％塩酸６ｍｅに溶か
し、４時間加熱還流する。活性炭処理した後、反応液に
水２０−を加える。析出する結晶をデ取し、水洗後乾燥
して、７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸塩酸塩４２０〜を得る。叱ｐ、３００
’ｃ以上。

（３）上記塩酸塩３７０ｒＮｊをＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液に溶かし、１０％酢酸水溶液で中和する。析出す
る結晶をＰ取し、水洗後乾燥して、７−（３−アミノ−
３−メチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２３０１
Ｆ１９を得るｏ　ｍ、Ｉ）、　２７３　２７７°Ｃ（分
解）。

実施例１０ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸塩酸塩 （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．２８νと３−
アセチルアミノ−４−メチルピロリジン８００〜を実施
例９−（１）と同様に反応処理して、７−（３−アセチ
ルアミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−６−フル
オロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキンー１．８−す７チリジンー３−カルボン
酸エチル１．０５ｙを得る。クロロホルム−酢酸エチル
から再結晶する。叱ｐ、２５１−２５２°Ｃ０ 本化合物は、ピロリジン環上のアミノ基とメチル基の位
置関係に起因する立体異性体（ｃｉｓ型、　ｔｒａｎｓ
型）のどちらか一方である。

（２）上記エステル８５０ｆｆｌｆを実施例９−（２）
と同様に反応処理して、７−（３−アミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル＞−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩７２０〜を得
る。ｍ、ｐ。３００°Ｃ以上（分解）。

実施例１１ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキノー１，８−ナフチリジン＝３−カルボ
ン酸塩酸塩 （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，４−’／ヒドロー４−オｊ−ソー１．
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８００〜，３
−アセチルアミノメチルピロリジン４７０〜。

炭酸水素ナトリウム３７０ｍｇ、アセトニトリル２５−
の混合物を１時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾
固した後、残漬に水を加え、クロロホルムで抽出する。

有機層を分け、水洗後乾燥する。クロロホルムを留去し
、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフゝイで分離精
製する。得られる粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、
７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−、？キン−１，８−ナフチリジンー
３−カルボン酸エチル５００〜を得る。ｍ、ｐ、２１９
　２２０℃。

（２）上記エステル４０Ｍを実施例１−（２）と同様に
反応処理して、７−（３−アミノメチル−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩３００■を得る。エタノール
から再結晶する。ｍ、ｐ、２２３　２２５°ＣＯ 実施例１２ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ／−３−
カルボン酸塩酸塩 （１）７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロ７エ二ル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノー１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．２ｙと
３−アセチルアミノメチルピロリジン６６０〜を、実施
例１１−（１）と同様に反応処理して、７−（３−アセ
チルアミノメチル−１−ピロリジニル）−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル８００■を得る。

エタノールから再結晶する。ｍ、ｐ、１３０＝１３１”
ｃｏ（２）　　上記エステル４００ｒｎｇを実施例１−
（２）と同様に反応処理して、７−（３−アミノメチル
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキン
ー１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩３００
〜を得る。酢酸エチルから再結晶する。ｍ、ｐ、２９７
−３００℃。

特許出願人　　大日本製薬株式会社 代理人　弁理士　　　小　　島　　−晃手続補正書印発
） 昭和６０年８月２７日 １、事件の表示 昭和５９年特許願第２５９６８８号 λ発明の名称 １．８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその
塩 ＆補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 住所大阪市東区道修町３丁目２５番地 名称２９１　　大日本製薬株式会社 代表取締役　藤　原　冨　男 ４、代理人　〒５６４ 住所大阪府吹田市江の本町３３番９４号大日本製薬株式
会社　総合研究所内 ＆　補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 α　補正の内容 （１）　　明細書の第１１頁１４行目に「この化合物を
」とあるのを、「この化合物４５．２ｇを」と補正する
。

（２）　明細書の箪３０頁下から２行目と３行目の間に
次の文章を挿入する。

実施例１と同様にして、以下の実施例１３〜実施例１７
の化合物を得る。

実施例　１３ （１）７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキンー１，８−す７チリジ
ンー３−カルボン酸エチル。

ｍ、　９．２３９〜２４０℃。

■　７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（３
，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸塩。

ｍ、　９．２７４〜２７６℃。

ジニル）−６−フルオロ−１−（４−）リフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジ／−３−カルボン酸エチル＋　ｍ’　Ｐ、
約１６０℃（分解）。

■　７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フル
オロ−１−（４−）リフルオロメチルフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１、８−ナフチリジン−３
−カルボ／酸。

（１）　７−（３−アセチルアミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル、　ｍ、　ｐ
、　２３９〜２４１”Ｃ。

■　７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル
）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸メ（１）７−（）う／スー３−ア
ミノー４−メチルー１−ピロリジニル）−１−（λ４−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
０−４−オキソー１．８−ナフチリジン−３−力（１）
　７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロリジニル
）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル、　ｍ、　９．１３１〜１
３２℃。

（２）　７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）
−１−（ａ４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキンー１．８−ナフチリジ／
−３−カルボン酸塩酸塩。

ｍ、　９．２８０〜２８３℃。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、 Ｒ＿１はアミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基
   、アミノ低級アルキル基、あるいはモノまたはジ低級ア
   ルキルアミノ低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ＿
   ３、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なって、水素原
   子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を意味し
   、 ｎは整数３、４、５を意味する。） で表わされる１，８−ナフチリジン誘導体、そのエステ
   ルおよびその塩。