JPH01226883A - キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類 - Google Patents

キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類

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JPH01226883A
JPH01226883A JP1019946A JP1994689A JPH01226883A JP H01226883 A JPH01226883 A JP H01226883A JP 1019946 A JP1019946 A JP 1019946A JP 1994689 A JP1994689 A JP 1994689A JP H01226883 A JPH01226883 A JP H01226883A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、7−位が4級炭素原子を有する環式アミン基
で置換されたキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘
導体、その製造法、及びそれを含有する抗バクテリヤ剤
及び飼料添加剤に関する。
今回式(I) [式中 R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ビニル、2−ヒドロキシエチル、
2−フルオルエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ
、ジメチルアミノ、エチルアミノ、フェニル、4−フル
オルフェニル、又は2.4−ジフルオルフェニルを示し
、 R2は水素、炭素数1〜4のアルキル又は(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−メチ
ルを示し、 R3は水素又はアミノを示し、 R4は式 %式% aは0、l又は2を示し、 mはl又は2を示し、但しff+mは合計して1.2又
は3を表わすことができ、 nはl又は2を示し、 素を示し、 C0NII、C0OH又はC1〜C4アルキルを示し、 X2及びX3は同一でも異なってもよく且つ水素、硫黄
、NH又はN−CH,を示し、Rは水素、C1〜C3ア
ルキル又はC4〜C,アシルを示し、 R′は水素、C1〜C,アルキル、アリル又はプロパギ
ルを示し、そして R″は水素、01〜C,アルキル又はC5〜C。
シクロアルキルを示し、なお R’十R“は−緒になって基−CH,CH,−0−CH
2CH,−又は−(CH2)k−を示すことができ、こ
こに kは3.4又は5を示してよく、 R#′は水素又はC1〜C3アルキルを示し、こ   
“こに 3−アミノ−3−メチル−■−ピロリジニルはR4から
除外され、そして AはN又はC−R’を示し、但し R5は水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、メチル、シ
アノ又はニトロ或いは他にR1と−緒になって構造式 %式% の橋架けを形成することができる] Dキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体並びに
その製薬学的に利用しうる水化物及び酸付和塩、そして
更にその基本的カルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩は、特にグラム
陽性範囲において高い抗バクテリヤ作用を有することが
発見された。
それ故にそれらは人間及び獣類の医薬に対する活性化合
物として適当である。ここにバクテリヤ感染の治療又は
予防に対する魚類の処置は獣医薬として考慮されるもの
とする。
式(I)の好適な化合物は、 R1がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル
、2−ヒドロキシエチル、2−フルオルエチル、アミノ
、メチルアミノ、フェニル、4−フルオルフェニル又は
2.4−ジンルオルフェニルヲ示シ、 R2が水素、炭素数1〜3のアルキル又は(5−メチル
ー2−オキソー1.3−ジオキソル−4−イル)−メチ
ルを示し、 R1が水素又はアミノを示し、 R1が式 %式% Qが0、l又は2を示し、 mが1又は2を示し、なお Q十mが合計して1,2又は3であることができ、 nは1又は2を示し、 R” C2アルキルを示し、 X2及びX3は同一でも異なってもよく且つ酸素、硫黄
又はN−CH,であることができ、Rが水素、01〜C
2アルキル又はアセチルを示し、 R′が水素又は01〜C2アルキルを示し、そして R″が水素又はC,−C,アルキルを示し、なお R’+Rsが一緒1:なって−CH2CH2−O−CH
2CH,−又は−(CH,)k−を示し、ここにkが3
.4又は5を示すことができ、R″′が水素又はC3〜
C2アルキルを示し、そして AがN又はC−R’を示し、但し R5が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、又はメチル
を示し、或いは他にR1と一緒になって構造式 %式% の橋架けを形成することができる、 もの並びにその製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加
塩、そして更にそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩及びグアニジニウム塩である。
式(I)の特に好適な化合物は、 R1がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル
、2−ヒドロキシエチル、2−フルオルエチル、アミノ
、メチルアミノ、フェニル、4−フルオルフェニル又は
2.4−ジフルオルフェニルを示し、 R2が水素或いは炭素数l又は2のアルキルを示し、 R3が水素を示し、 R4が式 %式% Cが0、■又は2を示し、 mが1又は2を示し、なおQ+mが合計して1.2又は
3であることができ、 nが1を示し、 Rが水素又はメチルを示し、 R′が水素又はメチルを示し、 R“が水素又はメチルを示し、 R″′が水素又はメチルを示し、そしてAがN又はC−
R’を示し、但し R″が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、或いは他に
R1と−緒になって構造式 %式% の橋架けを形成することができる、 もの並びにその製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加
塩、そして更にそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩及びグアニジニウム塩である。
更に式(I)の化合物は、式(n) ! [式中、Zは弗素又は塩素を示し、そしてR1、R2、
R3及びAが上述の意味を有する1の化合物を、適当な
らば酸随伴剤の存在下に式%式%() [式中、R′は上述の意味を有する1 の化合物と反応させる場合に得られることが発見された
式(Ia) [式中、R1、R2、R3、R″′、A、X”、X]、
m及びaは上述と同義である1 の化合物は、式(TV) 1式中、R1、R2、R3、R″′、AXm及びQは上
述と同義である] の化合物を式(V) H−X”−CH,−CH,−X3−H(V )[式中、
x2及びX3は上述と同義である]の化合物と反応させ
ることによっても製造することができる。
例えば8−クロル−1−シクロプロピル−6゜7−ジノ
ルオル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
−カルボン酸及び3−エチルアミノメチル−3−ヒドロ
キシ−ピロリジンを出発物質として用いる場合、反応の
過程は次の方程式%式% 出発物質として用いる式(n)の化合物は公知であり或
いは公知の方法で製造することができる。
言及しうる例は以下の通りであるニ ア−クロル−1−シクロプロピル−6−フルオル−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(
独国特許願第3,142,854号)、l−シクロプロ
ピル−6,7−ジノルオル−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリン−カルボン酸(ヨーロッパ特許願第
113.091号)、8−クロル−1−シクロプロピル
−6,7−ジノルオル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸(独国特許願第3,420,
743号)、 ■−ンクロプロピルー6.7.8−1−リフルオル−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
(独国特許願第3,318,145号)、l−シクロプ
ロピル−6,7−ジノルオル−1,4−ジヒドロ−8−
メチル−4−才キソー3−キノリンカルボン酸、 6.7−ジノルオル−l−エチル−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、7−クロル−6
−フルオル−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸、 7−クロル−6−フルオル−1,4−ジヒドロ−1−(
2−ヒドロキンエチル)−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸、 ■−ジシクロプロピルーフ−クロル−6フルオル−1,
4−ジヒドロー8−二トロー4−オキソ−キノリンカル
ボン酸、 6.7−ジフルオルー1−(2−フルオルエチル)−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
、 6.7−ジフルオルー1.4−ジヒドロ−1−メトキン
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6.7−ジフ
ルオルー1.4−ジヒドロ−1−メチルアミノ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸、6.7−ジフルオルー
1.4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フェニル−3−キ
ノリンカルボン酸、6.7−ジフルオルー1−(4−フ
ルオルフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸、 6.7−ジフルオルー1−(3,4−ジフルオルフェニ
ル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸、 7−クロル−1−シクロプロピル−6−フルオル−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリデン−3
−カルボン酸、 エチルl−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
キンレート(独国特許第3,318.145号)、 9、lO−ジフルオルー2.3−ジヒドロ−3−メチル
−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de〕〔l
、41ベンゾキサジン−6−カルボン酸(ヨーロッパ特
許願第47.005号)、 8.9−ジノルオル−6,フーシヒドロー5−メチル−
1−オキソ−IH,5H−ベンゾ[i、j]キノリシン
−2−カルボン酸、 7−クロル−6−フルオル−■−フェニルー1゜4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−1,8−す7チリジンー3−カル
ボン酸(ヨーロッパ特許該第153゜580号)、 7−クロル−6−フルオル−1−(4−フルオルフェニ
ル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1゜8−す7チ
リデンー3−カルボン酸(ヨーロッパ特許願第153.
580号)、 6.7.8−トリフルオル−1,4−ジヒドロ−1=メ
チルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(独
国特許願第3.409,922号)、■−アミノ−6,
7,8−1リフル才ル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸(独国特許該第3.409.
922号)、6.7.8−)リプルオル−1,4−ジヒ
ドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸(独国特許願第3.409,922号)、7
−クロル−6−フルオル−1,4−ジヒドロ−8−二ト
ロー4−オキソ−1−フェニル−3−キノリンカルボン
酸、 7−クロル−6−フルオル−1−(4−フルオルフェニ
ル)−1,4−ジヒドロ−8−ニトロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸、 6.7−ジフルオルー1−(4−フルオルフェニル)−
1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸、 6−クロル−7−フルオル−1−(4−フルオルフェニ
ル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸(ヨーロッパ特許該第131.839号、 6−クロル−7−フルオル−1−(2,4−ジフルオル
フェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸(ヨーロッパ特許該第131.839号
)、 6.7.8−トリプルオル−■−(4−フルオルフェニ
ル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸(ヨーロッパ特許該第154゜780号)、 6.7.8−トリフルオル−1−(2,4−ジフルオル
フェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸(ヨーロッパ% 許III 第154.
780号)、 6.7.8−トリフルオル−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−1−フェニル−3−キノリンカルボン酸(ヨーロ
ッパ特許願第154,780号)、7−クロル−1−エ
チル−6−フルオル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、 6.7−ジフルオルー1.4−ジヒドロ−4−オキソ−
1−ビニル−3−キノリンカルボン酸、出発化合物とし
て用いる式(I[I)の化合物はいくつかの場合に新規
であり、従って本発明の一部を構成する。
その製造は種々の方法で行なうことができる:1、開環
によるヒドロキシアミン(3)の製造は窒素の保護され
たスピロオキシラン(I) [ジエイ・メト・ケム(J
、 Med、 Chem、 30.222 (I987
);米国特許第4,508,724号;ヨーロッパ特許
願第189,370号]のアミン(2)との反応によっ
て行なわれる。保護基の除去は式(Illa)の出発化
合物を与える: II B                     B(I
I[a) 2、コハク酸エステル(4) [テトラヘドロン・レタ
ーズ(Tetrahedron Letters) 4
6−14561(I973)]のベンジルアミンとの環
化はl−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−ピロ
リジン−3−カルボン酸アルキル6)を与える。これを
アミン(2)と反応させた後アミド(6)を得る。続く
LiAIH,での還元及びベンジル基の水素化分解によ
る除去は式(mb)の出発化合物を生成する: (6)                (III b
)3、(l−ベンジル−3−ヒドロキシ−2,5−ジオ
キソ−ピロリジン−3−イル)−酢酸(7)[ガズ・キ
ム・イタル(Gazz、 Chim、 1ta1.) 
24 。
226 (I984)]の反応によるアミドの製造、統
< L IA I H4での還元、及びベンジル基の除
去は式(n[c)の出発化合物を与える:■     
      (8) 4.3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジンは、4−
ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−オン[Zh、
オルグ・キム(Org、 Khi+i、)±1゜7.1
420 (I978)]のL i A I H4での還
元により或いはl−ベンジル−3−ヒドロキシ−3−メ
チル−ピロリジン(ヨーロッパ特許該第132.845
号)の脱ベンジルにより製造することができる。
5、窒素に保護基を有する環式オキソアミン(9)から
出発して、式(I[1d)、(I[le)及び(I[I
f)の出発化合物を合成することができる1アクタ・ケ
ム・スカンド(Acta、 Chem、 5cand、
 B 34 。
319 (I980)]  : 6、ヒドロキシルアミン(lIIa)〜(II[f)(
7)ヒドロキシル基はアルキル化又はハロゲン化するこ
とができる。
7、ケタール、チオケタール又はアミナールは環式オキ
シアミノ(9) [ヘルプ・キム・アクタ(Helv、
  Chim、  Acta)  50.  1289
  (I967)]から製造することができる。
窒素が保護されたスピロ−オキシラン(I)のトリメチ
ルシリルシアニドとの反応[ジェイ・アメル・ケム・ツ
ク(J、 Amer、 Chem、 Soc、) l 
04 、5849(I982)] によってイソニトリ
ル(I4)を製造し、これを加水分解と保護基の除去に
よって反応させて式(■2)の出発化合物を製造するこ
とができる: B                    1(I4
)                 (nag)言及
しうる式(III)の出発化合物の例は次の化金物であ
る。ここにキラルな化合物はラセミ体として並びに純粋
な対掌体物質として使用することができる: 3−アミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン、3−ア
セチルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン、 3− tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−3
−ヒドロキシピロリジン、 3−ヒドロキシ−3−メチルアミノメチルピロリジン、 3−エチルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン、 3−ヒドロキシ−3−プロピルアミノメチルピロリジン
、 3−エチルアミノメチル−3−メトキシピロリジン、 3−アミノメチル−3−フルオルピロリジン、3−アミ
ノメチル−3−クロルピロリジン、3−フルオル−3−
メチルアミノメチルピロリジン、 3−クロル−3−メチルアミノメチルピロリジン、3−
エチルアミノメチル−3−フルオルピロリジン、 3−クロル−3−エチルアミノメチルピロリジン、3−
ヒドロキシ−3−メチルピロリジン、3−ヒドロキシ−
3−メトキシメチルピロリジン、3−メトキシ−3−メ
チルアミノメチルピロリジン、 3−ジメチルアミンメチル−3−フルオルピロリジン、 3−クロル−3−ジメチルアミノメチルピロリジン、 3−フルオルメチル−3−アミノピロリジン、3−エト
キン−3−エチルアミノメチルピロリジン、 3−クロル−3−エチルアミノメチルピロリジン、3−
エチルアミノメチル−3−フルオルピロリジン、 3−エチルアミノメチル−3−メチルピロリジン、3−
エチルアミノメチル−3−メルカプトピロリジン、 3−エチルアミノメチル−3−メチルチオピロリジン、 3−アセトキン−3−エチルアミノメチルピロリジン、 3−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン
、 3−ヒドロキシ−3−ピロリジノメチルピロリジン、 3−ヒドロキシ−3−モルフォリノメチルピロリジン、 3−アミ/−3−エチルアミノメチルピロリジン、3−
アセチルアミノ−3−エチルアミノメチルピロリジン、 3−エチルアミノメチル−3−メチルアミノピロリジン
、 3−ジメチルアミノ−3−エチルアミノメチルピロリジ
ン、 3−アミノ−3−ヒドロキシメチルピロリジン、3−ア
セチルアミノ−3−ヒドロキシメチルピロリジン、 3−アミノ−3−メトキシメチルピロリジン、3− L
ert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシメチ
ルピロリジン、 3−アミノ−3−メチルチオメチルピロリジン、3−ア
ミノ−3−メルカプトメチルピロリジン、3−シクロプ
ロピルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン、 3−イソプロピルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリ
ジン、 1.4−ジオキサ−7−アザスピロ[4,4] ノナン
、 I−オキサ−4,7−ジアザスピロ[4,4] ノナン
、 4−メチル−1−オキサ−4,7−ジアザスピロ[4,
41ノナン、 1−チア−4,7−ジアザスピロ[4,4]  ノナン
、1.4.7−ドリアザスビロ[4,4]  ノナン、
及び 1.4−ジメチル−1,4,7−ドリアザスピロ(4゜
4] ノナン。
(I[)の(I)との反応は好ましくは希釈剤例えばジ
メチルスルホキシド、N、N−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホラン、水、アルコ
ール例えばメタノール、ユタノール、n−7’ロピノー
ル、インプロパツール、グリコールモノメチルエーテル
、アセトニトリル又はピリジン中で行なわれる。これら
の希釈剤の混合物も同様に使用しうる。
すべての通常の無機及び有機酸結合剤は酸結合剤として
使用しうる。これらは好ましくはアルカリ金属水酸化物
、アルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、有機アミン
及びアミジンを含む。特に適当であるとそれぞれ言及し
うるものは、トリエチルアミン、1.4−ジアザビンク
ロ[2,2,2]オクタン(DABCO)、1.8−ジ
アザビシクロ[5,4,0] ウンデク−7−エン(D
 B U)又は過剰なアミン(III)である。
反応温度は比較的広い範囲にわたって変えることができ
る。一般に反応は約20〜200℃、好ましくは80〜
180°Cで行なわれる。
反応は大気圧ばかりでなく、昇圧下に行なうことができ
る。一般に反応は約1〜約100バール、好ましくは1
−10バールの圧力で行なわれる。
本発明の方法を方法Aに従って行なう場合、カルボン酸
(n)1モル当り1−15モル、好ましくは1〜6モル
のアミン(I[I)が使用される。
実施例に示す化合物に加えて、次のものはそれぞれ新規
な活性物質として言及しうる:9−フルオルー2.3−
ジヒドロ−10−(3−ヒドロキシ−3−メチルアミノ
メチル−1−ピロリジニル)−3−メチル−7−オキソ
−7H−ピリド[1,2,3de]  [1,4] −
ベンゾキサノン−6−カルポン酸、 8−(3−エチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−l−
ピロリジニル)−9−フルオル−6,7−シヒドロー5
−メチル−1−オキソ−IH,5H−ベンゾ[i、j]
 キノリシン−2−カルボン酸、及び更に 下表に示す化合物: 本発明による化合物は、ダラム陽性及びダラム陰性バク
テリヤに対して、特に腸内細菌に対して、中でも抗生物
質例えばペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコ
シド、スルホナミド及びテトラシフリンに耐性のあるも
のに対して、広い抗バクテリヤ活性を低毒性と共に備え
ている。
これらの有用な性質は、それを薬剤における化学的治療
学的活性化合物として、更に無機及び有機材料、特にす
べての種類の有機材料例えば重合体、潤滑剤、染料、繊
維、皮革、紙及び木材の、並びに飼料及び水の保存に対
する物質として使用せしめうる。
本発明による化合物は、非常に広い範囲の微生物に対し
て活性がある。ダラム陰性及びグラム陽性バクテリヤ及
びバクテリヤ様微生物はその助けを借りて駆除すること
ができ、またこれらの病原菌による病気も防止、改善及
び/又は治療することができる。
本発明による化合物はバクテリヤ及びバクテリヤ様微生
物に対して特に活性がある。それ故にそれはこれらの病
原菌による局所的及び全身的感染の予防及び化学治療に
対する人間及び獣類の薬剤において特に適している。
例えば次の病原菌により又は次の病原菌の組合せにより
引き起こされる局所的及び/又は全身的病気は処置及び
/又は防止することができるニゲラム陽性球菌、例えば
ブドウ球菌(S taphylococcl)[黄色ブ
ドウ球菌及び、表皮ブドウ球菌(Staph。
epidermis)]及び連鎖球菌(S trept
cocci) [ストレプトコッカス・アガラクチアエ
(S trept、 agalactiae)、大便連
鎖球菌(S trept、 faacalis)、肺炎
連鎖球菌(S Lrept、 pneumoniae)
、化膿連鎖球菌(Strept、 pyrogenes
)];グラム陰性球菌[ネイツセリア0ゴノロエエ(N
 eisseria  gonorrhoeae)]及
び更にダラム陰性杆状菌(rod)、例えば腸内菌材(
Enterobacteriaceae)、例えば大腸
菌(E 5cher ich ia  coli)、イ
ンフルエンザ菌(Haemophilus  1nfI
uenza)、シトロバクタ−菌(Ci trobac
ter) [シトロバクタ−慟フロインデイ(Citr
ol)、 freundii)、シトロバクタ−・デイ
ベルニス(C1trob、 divernis)]、サ
ルモネラ菌及び赤痢菌;更にタレプシエラ属(K 1e
bsiella)[クレブシェラ・ニューモニエ(K 
1ebs、 pneumoniae)、タレブシエラ◆
オキシト力(K 1ebs、 oxytoca)]、]
エンテロバクター属Enterobacter) [エ
ンテロバクタ−・アエロゲネス(E nt 、 aer
ogenes)、及びエンテロバクタ−・アグロメラン
ス(E nt、 agglomerans月、ハフニア
属(Hafnia)、セラシア属(S errat i
a) [霊菌(Serr。
marcescens)]、プロテウス属(p rot
eus) [奇怪変形菌(Pr、 m1rabilis
)、レットゲル変形菌(P「。
rettgeri)、尋常変形菌(Pr、 vulga
ris)]、プロビデンシア属(p r(+yiden
cia)、エルシニア属(Yersinia)、及び更
にアシネトバクタ−(A c 1netobacter
)目。更に抗バクテリア活性範囲は、プソイドモナス(
P seudomonas)目[緑膿菌(Ps、 ae
ruginosa)、プソイドモナス・マルトフイリア
(Ps、malLophilia)]及び更に厳密に嫌
気性バクテリア、例えばバタテロイデス・フラギリス(
B acteroides  fragilis)、ペ
プトコツカス(P eptococcus)目の代表菌
、ペプトストレプトコツカス(P eptosLrep
tococcus)、及び更にクロストリジウム属(C
1゜stridium); 更にマイコプラズマ属(m
ycoplasma) [マイコプラズマ・ニューモニ
アエ(M 、 pneumoniae)、マイコプラズ
マ・ホミニス(M 、 hominis)、マイコプラ
ズマ・ウレアリチクム(M、 urealyticum
)]、及び更にマイコバクテリア(M ycobac 
ter ia)、例えば結核菌(M ycobacte
rium  tuberculosis)を含んでなる
上述の病原体は単なる例示であり、いずれの具合におい
ても限定するものと考えるべきでない。
該病原体又は混合感染によって引き起こされ且つ本発明
の化合物によって防止、回復又は治癒しうる病気の例は
、例えは人間の感染病例えば耳炎、咽頭炎;肺炎;腹膜
炎:腎孟腎炎:膀胱炎;心内膜炎;全身的感染:気管支
炎(急性、慢性)、敗血性感染、上気道の病気、拡散性
バンブロンキオリチス(diffuse panbro
nchiolitis) 、肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓
膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副奉丸炎、胃腸感染、骨及び
関節感染、のう胞性腺維症、皮膚感染病、手術後の傷の
感染病、膿瘍、結合臓炎、怪我の感染病、感染した火傷
、火傷、口腔内の病気、歯の手術後の感染病、骨髄炎、
敗血性関節炎、胆のう炎、虫垂炎を含む腹膜炎、細胆管
炎、腹腔内儂瘍、膵臓炎、静脈洞炎、乳突炎、乳腺炎、
扁桃炎、チフス、髄膜炎及び神経系の感染病、耳管炎、
子宮内膜炎、性器感染病、骨盤炎及び目の感染病である
人間の他に、他の種においてもバクテリア感染病が処置
できる。言及しうる例は次の通りである。
豚:大腸の下痢、腸の中毒病、敗血症、赤痢、サルモ不
う症、子宮筋層炎−乳腺炎−無乳症候群、乳腺炎: 反すう動物(牛、羊、山羊):下痢、敗血症、気管支肺
炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、マイコプラズ
マ菌感染症、性器感染病:馬二気管支肺炎、関節病、産
褥及び産壽後感染病、サルモ不う症; 犬及び猫・気管支肺炎、下痢、皮膚病、耳炎、泌尿器感
染病、前立腺炎; 家さんにワトリ、七面鳥、ウスラ、鳩、鑑賞用の鳥など
):マイコプラズマ菌感染症、大腸菌感染症、慢性気道
病、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、オウム病。
生産用及び鑑賞用の魚の飼育におけるバクテリアの病気
も同様に処置しうる。この場合の抗バクテリア活性は上
述した病原体の他に、更に例えばパスツレラ属、プルセ
ラ属(brucella) 、カンピロバクタ−属(c
ampylobacter) 、リステリア属(Lis
teria)、エリシペロトリクス属(erys ip
e l。
thr ix)、コリネバクテリア属(coryneb
ac ter ia)、ボレリア属(bore l l
 ia)、トレポネマ属(treponema) 、ノ
カルジア属(nocardia) 、リケッチア属(r
ikittsia) 、エルシニア属(Yers in
 ia)及びエーロモナス属(Aeromonas) 
、ニドワードシェラ属(Edwards ie l l
a)及びビブリア属(Vibria)まで拡大される。
本発明には、1種又はそれ以上の本発明による活性化合
物を含有する、或いは無毒性の不活性な製薬学的に不活
性な賦形剤の他に1種又はそれ以上の本発明による活性
化合物からなる製薬学的組成物を含む。
また、本発明は投与単位における製薬学的調製物を含む
。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、被覆
された錠剤、カプセル剤、火剤、坐薬及びアンプル剤で
存在することを意味し、その活性化合物の含有量は個々
の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例え
ば個々の投薬量の1,2.3または4倍或いは個々の投
薬量の%、%または%を含有することができる。個々の
投薬量は好ましくは1回に投与する活性化合物の量、そ
して通常1日出りの投薬量の全部、半分、%または%に
対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、技工された錠剤、
カプセル剤、火剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローンヨン、粉剤並
びにスプレーを挙げることができる。
錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤は活
性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含有
することができる:例えば(a)重点剤及び伸展剤、例
えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マン
ニトール及びシリカ、ω)結合剤、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、(cJ付湿剤、例えばグリセリン、(d
)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭酸ナトリ
ウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸
収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、(g>湿
潤剤、例えはエチルアルコールまたはグリセリンモノス
テアレート、ω)吸着剤、例えばカオリン及びベントナ
イト並びに(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸
カルンウムもしくはステアリン酸マグネシウム及び固体
のポリエチレングリコール、或いは(a)〜(i)に示
した物質の混合物。
錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることかでき、また活性化合物またはその複数のみを、
或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出する
ような組成物であることができ、この場合に使用し得る
埋め込み組成物は重合体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数は随時上記の1種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形で存在して
いてもよい。
生薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル(例え
ばC1,−脂肪酸によるC14−アルコール)或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。
軟こう、塗布剤、クリーム及びゲルは、活性化合物又は
その複数に加えて通常の賦形剤例えば動物及び植物脂、
ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの物
質の混合物を含有しうる。
粉剤及びスプレーは、活性化合物又はその複数に加えて
通常の賦形剤例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸
化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末又
はこれらの物質の混合物を含有しうる。スプレーは更に
通常の噴射剤、例えばクロルフルオルカーボンを含むこ
とができる。
溶液及び乳液は通常の賦形剤例えば溶媒、可溶化剤及び
乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸
ベンジル、プロピレングリコール、l、3−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、南
京豆油、モロコン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴ
マ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びソルビタンの脂肪酸エステル、或いはこれらの物質
の混合物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。
゛ 非経口投与のために、溶液及び乳液は無菌及び血液等張
形で作ってもよい。
懸濁液は通常の賦形剤例えば液体希釈剤、例えば水、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化インステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶
性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベント
ナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合
物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。
上記の調製物形は、着色剤、保存剤、更に臭い改良及び
風味改良添加剤、例えばペパーミント油及びユーカリ油
、そして甘味剤、例えばサッカリンを含有していてもよ
い。
治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約0.1
〜99.5重量%、好ましくは約0.5〜95重量%の
濃度で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。
また、上記の製薬学的調製物には本発明による化合物に
加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませることができ
る。
上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法に従って、例
えば活性化合物またはその複数を賦形剤またはその複数
を混合することによって製造される。
言及した調製物は、人間及び動物において、経口的に、
直腸的に、非経口的に(静脈内、筋肉内、皮下)くも膜
下内に、腔内に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟こう、
点滴剤)、そして凹み空間及び体腔空間における感染の
治療のために使用しうる。適当な調製物は注射溶液、経
口治療のための溶液及び懸濁液、ゲル、調製物への注入
、乳化液、軟こう又は点滴剤である。局所的治療のため
に、眼科学的及び皮膚学的調製物、銀塩及び他の塩、耳
の点滴剤、目の軟こう、粉末又は溶液が使用できる。動
物の場合、飼料又は飲料水を介しての適当な調製物で投
与してもよい。
更にゲル、粉末、錠剤、徐放性錠剤、プレミックス、濃
厚物、ペレット、ポリ(boli) 、カプセル剤、エ
ーロゾル、スプレー及び吸入剤は人間及び動物において
使用しうる。更に本発明による化合物は他の賦形剤例え
ばプラスチック(局所的治療のためにプラスチック鎖)
、コラーゲン又は骨のセメント中に導入してもよい。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物またはその複数を随時数回に分け
て約0.5〜約500、好ましくは5〜l OOmg/
 kg体重/24時間の合計量で投与することが有利で
あることがわかった。個々の投与物は好ましくは約1〜
約80、特に3〜30I1g/ kg体重の量で活性化
合物またはその複数を含有する。しかしながら、上記の
投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは処置を
受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製
物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間
隔に依存するであろう。
かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき容
易に決定することができる。
本新規な化合物は、通常の濃度及び調製物で、飼料又は
飼料調製物或いは飼料水と一緒に投与しテモよい。斯く
してダラム陰性又はグラム陽性バクテリアによる感染は
防止、回復及び/又は治癒することができ、且つ成長の
促進と飼料の有効性の改善とが達成しうる。
最小禁止濃度(MIC)は、アイソセンシテスト・アガ
ー (isosensitest agar)[オキソ
イド(Oxoid)]上での一連の希釈により決定した
。各試験物質に対して、2倍希釈で減少する濃度で活性
化合物を含有する一連の寒天プレートを準備した。
この寒天プレートには、多点接種機(innocula
tor)[デンリー(Denley)]を用いて接種し
た。接種に対しては、各接種点が約10’のコロニー生
成粒子を含むように予じめ希釈した病原菌の夜通し培養
物を使用した。接種した寒天プレーナを37℃で培養し
、バクテリアの生長を約20時間後に読みとつj二。M
IC値(μ2 /m12)はバクテリヤの生長が裸眼で
検出できない最小活性化合物濃度を示す。
下表において、本発明による化合物のいくつかのMIC
Iを、シプロフロキサシン及びノルフロキサシンと比較
して示す。
式(III)の中間体化合物の製造例:実施例A 3−エチルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン トリメチルスルホキソニウムヨーダイド23゜57(I
07ミリモル)及び水素化ナトリウム(パラフィン油中
80%)3.3:Iを最初に導入し、そして無水ジメチ
ルスルホキシド80m+2をlOoCで滴々に添加した
。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで無水ジメチ
ルスルホキシド中3−オキソピロリジン−1−カルボン
酸エチルrジエイ・メト・ファーム・ケム(J、 Me
d、 Pharm、 Chew。
旦、752 (I962)]  15.77  (I0
0ミリモル)を15分間にわj;って滴下した。この混
合物を室温で1時間撹拌し、氷及び飽和塩化ナトリウム
溶液の混合物上に注ぎ、そしてジエチルエーテルを用い
て抽出した。このエーテル溶液を塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、Na、SO,で乾燥し、濃縮し、そして蒸留し
た。
収量二62 沸点=80℃10.15ミリバール 5−アザ−1−オキサスピロ[2,4]へブタン−5−
カルボン酸エチル82  (46,7ミリモル)をエチ
ルアミン溶液(水中50%)50m<1に滴下し、混合
物を室温で夜通し撹拌した。これを濃縮し、残渣を蒸留
した。
収量:82 沸点:130°C10,05ミリバールc)3−エチル
アミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン 3−エチルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン−
1−カルボン酸エチル7.7.?  (35,6ミリモ
ル)を、水22On+Q中B a (OH)z’ 8 
Ht0222と共に終夜還流下に加熱した。この混合物
をBaC0,から吸引濾別し、濃縮した。この残渣をそ
れぞれジオキサンloOm4を用いて5回沸とうさせ、
ジオキサン溶液を濃縮し、蒸留した。
収量74.29 沸点ニア0〜75°O10,lミUバール実施例B 5−ベンジル−5−アザ−1−オキサスピロ[2,4]
へブタン(米国特許第4,508.724号)9.77
  (51,3ミリモル)をアンモニア溶液(25%)
50mQに添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次い
で浴を濃縮し、残渣を蒸留した。
収量:4.49 瀦点:134°C!10.4ミリバールb)3−アミノ
メチル−3−ヒドロキシピロリジン メタノール25m4中3−アミノメチル−1−ベンジル
−3−ヒドロキシピロリジン3.’l  (I8,9ミ
リモル)を、パラジウム(I0%)/活性炭19により
90°C及び95バールで水素化した。触媒を濾別し、
濾液を濃縮し、残渣を蒸留しtこ。
収量:1.29 錦点:80°C10,14ミリバール 実施例C 3−エチルアミノエチル−3−ヒドロキシピロリジン 5−ベンジル−5−ア+l’−1−オキサスピロ[2,
4]へフ゛タン10.2.?  (53,9ミリモル)
を水性エチルアミン溶液(50%)60m12に滴下し
、混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを濃縮し、
残渣を蒸留した。
収量:10.7.? 沸点=120°C10,18ミリバールb)3−エチル
アミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン メタノール60m+2中1−ベンジル−3−エチルアミ
ノメチル−3−ヒドロキシピロリジン1OI(42,7
ミリモル)を、パラジウム(I0%)/活性炭22によ
り92°C及び107バールで水素化した。触媒を濾別
し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。
収量:4.89 沸点ニア4°C10,08ミリバ一ル 実施例D 5−ベンジル−5−アザ−1−オキサスピロ[2,4]
へブタン10.27  (58,3ミリモル)を水性メ
チルアミン溶液(30%)70mQに滴下し、混合物を
終夜室温で撹拌した。次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留
した。
収#:8.81 漣点:145°C!10.35ミリバール留出物を希塩
酸に溶解し、そして溶液を濃縮した。結晶残渣をインプ
ロパツールでそしゃくし、吸引濾過し、乾燥した。
収量ニア、3.9 融点=202°C メタノール100m12中に1−ベンジル−3−ヒドロ
キシ−3−メチル−アミノメチルピロリジン・2塩酸塩
6.’l  (23,5ミリモル)を、パラジウム(I
0%)/活性炭2.?により80℃及び100バールで
水素化した。触媒を吸引濾別し、溶液を濃縮し、残渣を
ブタノールでそしゃくした。
結晶の塩を吸引濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥し t
こ 。
収量:49 融点:231〜232℃ 実施例E 5−ベンジル−5−アザ−1−オキサスピロ[2,4]
 へブタン9.7j?(51,3ミリモル)を、水40
mQ中シクロプロピル7ミ/9.77(0,17モル)
に滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。
次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留した。
収ji:82 沸点:130°C!10.08バール 留出物を希塩酸に溶解し、溶液を濃縮した。結晶化する
残渣をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、そして乾燥
した。
収量:8.39 融点=182〜184℃ メタノールloomQ中1−ベンジル−3−シクロプロ
ピルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン・2塩酸
塩7.9f? (24,7ミリモル)をパラジウム(I
0%)活性炭29により50°C及び100バールで水
素化した。生成物を吸引濾別し、濃縮し、モして残渣を
ブタノールでそしゃくした。
結晶の塩を吸引濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥し j
こ 。
収量:3.47 実施例F トリメチルスルホキソニウムヨーダイト23゜57(I
07ミリモル)及びNaH(パラフィン油中80%)3
.1  (I00ミリモル)を最初に導入し、無水ジメ
チルスルホキシド80+n12を10’cで滴下した。
この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで3−ピペリド
ン−1−カルボン酸メチル[アクタ・ケム・スカンド(
Acta Chem、5cand、)B2O,884(
I976)] 15.8.?を15分間にわたって滴下
した。混合物を室温で1時間撹拌し、氷及び飽和塩化ナ
トリウム溶液の混合物上に注ぎ、ジエチルエーテルを用
いて抽出した。
このエーテル溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、N 
a 2 S O4で乾燥し、濃縮し、そして蒸留した。
収量:82 沸点268°C10,15ミリバール 5−アザ−1−オキサスピロ[2,5]オクタン−5−
カルボン酸メチル9.1:J (53,2ミリモル)を
アンモニア溶液(25%)50nvに滴下し、混合物を
室温で終夜撹拌した。次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留
した。
収i:5.62 沸点:103°C10,1ミリバール c)3−アミノメチル−3−ヒドロキシピペリジン 3−アミノメチル−3−ヒドロキシピペリジン−1−カ
ルボン酸メチル5.17  (27,1ミリモル)を、
水150m12中B a (OH)z ・8 H201
5,8,?と共に、終夜還流下に加熱しt;。生成物を
BaCO3から吸引濾別し、濃縮しt;。残渣をそれぞ
れジオキサン70m4と共に5回沸とうさせ、ジオキサ
ン溶液を濃縮し、蒸留した。
収量:1.8.? 沸点:63°C10,05ミリバ一ル 実施例G 3−ヒドロキシ−3−メチルアミノメチルピペリジン 5−アザ−1−オキサスピロ[2,5] オクタン−5
−カルボン酸メチル9.3.9  (54,3ミリモル
)を、メチルアミン溶液(水中25%)50mQに滴下
し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを濃縮し
、残渣を蒸留した。
収量: 9.22 沸点=83〜95°O10,1ミリバールb)3−ヒド
ロキシ−3−メチルアミノエチルピペリジン 3−ヒドロキシ−3−メチルアミノメチルピペリジン−
1−カルボン酸メチル8.7&  (43ミリモル)を
、水240m12中B a(OH)z・8 HtO24
9と共に終夜還流下に加熱した。生成物をBaCO3か
ら吸引濾別し、濃縮した。残渣をそれぞれジオキサンl
oomcと5回沸とうさせ、ジオキサン溶液を濃縮し、
蒸留した。
収量:4.22 沸点:56°C10,05ミリバ一ル 実施例H 3−エチルアミノメチル−3−ヒドロキシピペリジン 5−アザ−1−オキサスピロ[2,5] オクタン−5
−カルボン酸エチル9.、l  (54,3ミリモル)
をエチルアミン溶液(50%)50maに滴下し、混合
物を室温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、蒸留
した。
収量: l 1.22 沸点:104〜108°C10,2ミリバールb)3−
エチルアミノメチル−3−ヒドロキシピペリジン 3−エチルアミノメチル−3−ヒドロキシビペリジン−
1−カルボン酸メチル11  (46,2ミリモル)を
水280m12中B a(OH)2−8 H!028.
57と終夜還流下に加熱した。生成物をBaCO3から
吸引濾別し、濃縮した。残渣をそれぞれジオキサン12
0m12を用いて5回沸とうさせ、ジオキサン溶液を濃
縮・蒸留した。
収!:4.57 沸点=70°C10,09ミリバ一ル 実施例I 4−アミノメチル−4−ヒドロキシピペリジン・2塩酸
塩 6−アザ−1−オキサスピロ[2,51オクタ:/−6
−カルボン酸エチル(ヨーロッパ特許a第189.37
0号’)13.1  (72,3ミリモル)をアンモニ
ア溶液(25%)60+11<+に滴下し、混合物を室
温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、蒸留した。
収量: 8.11 沸点:110〜130°C10,04ミリバールb)4
−アミノメチル−4−ヒドロキシピペリジン・2塩酸塩 4−アミノメチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カ
ルボン酸エチルl、?  (4,9ミリモル)を盛塩f
ilQm<1と共に終夜還流下に加熱した。生成物を濃
縮し、結晶をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、真空
デシケータ中においてP、01゜で乾燥した。
収量:19 融点:230〜233°C 実施例J 6〜アザ−1−オキサスピロ[2,5] オクタン−6
−カルボン酸エチル5.27  (28ミリモル)をメ
チルアミン溶液(25%)30+nQに滴下し、混合物
を室温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、石油エ
ーテルから再結晶した(吸湿性結晶)。
収fl:3.31 4−ヒドロキシ−4−メチルアミノメチルピペリジン−
1−カルボン酸エチル39  (I3,9ミリモル)を
濃塩酸3Qm12と共に終夜還流下に加熱した。生成物
を濃縮し、結晶をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、
真空デシケータ中においてP 40 +。で乾燥した。
収量:2.77 融点:236〜238°C 実施例に 6−アザ−1−オキサスピロ[2,5] オクタン−6
−カルボン酸エチル5.21  (28ミリモル)をジ
メチルアミン溶液(40%)60mQに滴下し、混合物
を室温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、蒸留し
た。
収jl:5.2ノ 沸点:150〜b 4−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキシピペリジン
−1−カルボン酸エチル4.57(I9,4ミリモル)
を濃塩酸35m+2と共に終夜還流下に加熱した。生成
物を濃縮し、結晶をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し
、真空デシケータ中においてP、o、。で乾燥した。
収量: 4.12 融点:224〜227℃ 実施例し 6−アザ−1−オキサスピロ[2,5] オクタン−6
−カルボン酸エチル5.79 (30,8ミリモル)ヲ
エチルアンモニア溶液(50%)30mffに滴下し、
混合物を室温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、
蒸留した。
収量:5.52 沸点:100〜104°C10,01ミリバール4−エ
チルアミノメチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カ
ルボン酸エチル4.i  (20ミリモル)を濃塩酸3
5mCと共に終夜還流下に加熱した。生成物を濃縮し、
結晶をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、真空デシケ
ータ中においてP、O□。で乾燥した。
収jlk+4.22 融点:225〜229°C 実施例M 3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン■−ベンジル−
3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン(ヨーロッパ特
許願第132.845号)159(78,4ミリモル)
をエタノール150mQに溶解し、パラジウム(I0%
)/活性炭2’lにより90°C及び100バールで水
素化した。続いて触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残
渣を蒸留した。
収量:4.6.9 沸点=60〜64°O10,08ミリバール実施例N 3−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン 5−ベンジル−5−アザ−1−オキサスピロ[2,4]
へブタン9.i  (50ミリモル)を、ジメチルアミ
ン溶液(50%)50m12に滴下し、混合物を室温で
終夜撹拌した。次いでこれを濃縮し、そして残渣を蒸留
した。
収量:10.32 沸点−94℃10.05ミリバール b)3−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリ
ジン メタノール60m(!中1−ベンジルー3−ジメチルア
ミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン9.49(3(
lミリモル)を、パラジウム(5%)/活性炭素22に
より100°C及び90バールで水素化した。触媒を濾
別し、濾液を濃縮し、モして残渣を蒸留した。
収量:4.3.? 沸点:51’O10,06ミリバ一ル 実施例0 5−ベンジル−1−オキサ−5−アザスピロ[2,41
へブタン26.89  (0,14ミリモル)を、無水
メタノール200m<1930%ナトリウムメトキシド
2.6m12(I4ミリモル)と終夜還流下に撹拌した
。次いでこれを濃縮し、そして蒸留し lこ 。
収量:25.62(理論量の83%) 沸点:107〜112℃10.15ミリバールb)3−
ヒドロキシ−3−メトキシメチルピロリジン l−ベンジル−3−ヒドロキシ−3−メトキシメチルピ
ロリジン102 (45ミリモル)を、メタノールlQ
Qmi2パラジウム(I0%)/活性炭32により10
0°C及び100バールで水素化した。触媒を濾別し、
濾液を濃縮し、モして残渣を蒸留した。
収量:4.79 沸点=65°C10,4ミリバール 実施例P NaOH3,2,9(80ミリモル)を水40mQに溶
解し、3−アミノメチル−1−ベンジル−3−ヒドロキ
シピロリジン15.62(75ミリモル)及びtert
−ブタノール50mCを添加し、モしてジー tert
−プチルジカーポ不−) 17.77 (79ミリモル
)を室温で滴下した。室温で終夜撹拌した後、生成物を
吸引濾別し、結晶をcHzc+zで洗浄し、濾液をCH
2Cl□で抽出した。この抽出物をに2Co、で乾燥し
、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶さ
せた。
収Jl:I9.L?(理論量の83%)融点:117〜
119°C 1−ベンジル−3−tert−ブトキシ−カルボニルア
ミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン18.72 (
61ミリモル)をメタノール120m(2に溶解し、5
%パラジウム/活性炭3gを用いて90°C及び100
バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルから再結晶した。
収量+9.29(理論量の70%) 融点:124〜127℃ 実施例Q 3−メトキン−3−メチルアミノメチルピロリジ5−ベ
ンジル−1−オキサ−5−アザスピロ[2,4]へブタ
ン18.2&(95ミリモル)を、水300m(2中ベ
ンジルメチルアミン15.6m12(0,115モル)
に滴下し、混合物を室温で15時間撹拌した。生成物を
CH2Cl2で抽出し、抽出物をに2Co、で乾燥し、
濃縮し、そして160℃(油浴温度)までで初期(In
cipient)蒸留を行なった。
粗収量+ 27.1.9 GC純度:100% 無水テト9ヒビ0フ9250 ル−3−ベンジルメチルアミノメチル−ロキシピロリジ
ン26,?(83ミリモル)を、無水テトラヒドロフラ
ンloo+uf2中80%水素化ナトリウムに滴下した
。水素の発生が完了した後、ヨウ化メチル12.1  
(87ミリモル)をゆっくり滴下し、続いて混合物を終
夜還流下に加熱した。生成物を氷水中に注ぎ、トルエン
で抽出し、この抽出物をに,Co,で乾燥し、濃縮し、
残渣を蒸留した。
収量+16.57 沸点範囲=140〜173°O10.1〜0.23ミリ
バール 繰返し蒸留後、 収量:9.l&(理論量の26%) GC純度:80% 沸点:14ピc10.ofミリバール c)3−メトキシ−3−メチルアミノメチルピロリジン 80%l−ベンジル−3−ベンジルメチルアミノメチル
−3−メトキシピロリジン8.4,?(20ミリモル)
をメタノールloomQに溶解し、濃塩酸4.4mQを
添加し、混合物を10%Pd/活性炭42により80°
C及び120バールで水素化した。触媒を濾別し、溶液
を濃縮し、メタノール5Q+nf2中KOH3gの溶液
を添加し、KCIを濾別し、溶液を濃縮した。残渣を再
びCHCI3中に入れ、混合物を濾過し、溶液を濃縮し
、残渣を蒸留した。
収量:1.77(理論量の59%) 沸点=33°C10.08ミリバール 実施例1 アセトニトリルlQm4及びジメチルホルムアミド5m
Q中lーシクロプロピル−6 、7 、8−トリフルオ
ル−1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸1.45’  (5ミリモル)、1.4−ジアザ
ビンクロ[2.2.2] オクタン1.1.9(I0ミ
リモル)及び3−エチルアミノメチル−3−ヒドロキシ
ピロリジン0.87  (5.5ミリモル)の混合物を
還流下に1時間加熱した。懸濁液を真空下に濃縮し、残
渣を水と共に良く撹拌し、水洗し、乾燥し、グリコール
モノメチルエーテルから再結晶させた。
収量:融点230〜232° (分解)の1−シクロプ
ロピル−7−(3−エチルアミノメチル−3−ヒドロキ
シ−1−ヒロリジニル)6.8−ジフルオルー1.4−
ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸1.2
.?  (理論量の59%)。
実施例2 1.4−ジアザビシクロ[2,2,23オクタン1.1
1/(I0ミリモル)及び3−エチルアミノメチル−3
−ヒドロキシピロリジン0.87  (5,5ミリモル
)を、アセトニトリル1orrIff及びジメチルホル
ムアミド5n+Q中8−クロル−1−シクロプロピル−
6,7−ジノルオル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸1.57  (5ミリモル)に
添加し、混合物を還流下に1時間加熱した。この懸濁液
を濃縮し、残渣を吸引濾別し、水洗し、そして少量のl
=1塩酸で溶液にした。
塩酸塩をエタノールの添加によって沈澱させた。
これを吸引濾別し、エタノールで洗浄し、真空下に10
0°Cで乾燥した。
収量:融点222〜223°C(分解)の8−クロル−
1−シクロプロピル−7−(3−エチルアミノメチル−
3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−6−フルオル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸塩酸塩13g (理論量の56.5%)。
実施例3 実施例1と同様にしてl−シクロプロピル−6゜7−ジ
ノルオル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボン酸を反応させて融点202〜207°Cの1
−シクロプロピル−7−(3−エチルアミノメチル−3
−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−6−フルオル−1
,4−’;ヒドロ=4−オキソー3−キノリンカルボン
酸を得た。
実施例4 8−クロル−1−シクロプロピル−6,7−ジノルオル
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸1.5j/  (5ミリモル)を、アセトニトリル
10mff及びジメチルホルムアミドSmQ中1.4−
ジアザビシクロ[2,2,21オクタン2.2&  (
20ミリモル)及び3−ヒドロキシ−3−メチルアミノ
メチルピロリジン塩酸塩1.122(5,5ミリモル)
と共に還流下に1時間加熱した。この懸濁液を濃縮し、
残渣を水と共に撹拌し、未溶解生成物を吸引濾別し、水
洗し、そして乾燥した。得られた粗生成物(I,972
)をジメチルホルムアミドから再結晶した。
収量:融点266〜268°C(分解)の8−クロル−
1−シクロプロピル−6−フルオル−1,4−ジヒドロ
−7−(3−ヒドロキシ−3−メチルアミノメチル−1
−ピロリジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸1.552 (理論量の75.7%)。
実施例5 実施例4と同様にしてl−シクロプロピル−6゜7.8
1−リアルオル−1,4−ジヒドロ−4−才キソー3−
キノリンカルボン酸を反応させ、得られた粗生成物(I
,757)をl=1塩酸10m12中に溶解し、そして
塩酸塩をエタノールの添加によって沈澱させ、吸引濾別
し、エタノールで洗浄し、+00°Cで真空下に乾燥し
た。
収量:融点274〜276°C(分解)の1−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオルー1.4−ジヒドロ−7−
(3−ヒドロキシ−3−メチルアミノメチル−1−ピロ
リジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸
塩1.2.9  (理論量の56%)。
実施例6 一△ 1.4−ジアザビシクロ[2,2,2] オクタン3.
3I  C30ミリモル)及び4−エチルアミノメチル
−4−ヒドロキンピペリジン・2塩酸塩2.5.9(I
1ミリモル)を、アセトニトリル20mQ及びジメチル
ホルムアミド10m12の混合物中1−シクロプロピル
−6,7−ジフルオルー1.4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸2.657  (I0ミリモ
ル)に添加し、混合物を還流下に1時間加熱した。懸濁
液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌しくpH7)、及び沈
澱を吸引濾別し、水洗し、乾燥し、そしてジメチルホル
ムアミドから再結晶した。
収量:融点258−259°C(分解)の1−シクロプ
ロピル−7−(4−エチルアミノメチル−4−ヒトロキ
ンーl−ピペリジニル)−6−フルオル−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸3.03,
9  (理論量の75.2%)。
実施例7 〇 二□□□− 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を
実施例6と同様にして用い、融点270〜280℃(分
解)の1−シクロプロピル−7−(4−エチルアミノメ
チル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−6,8−
ジフルオル−1゜4−ジヒドロ−4−オキソ−3=キノ
リンカルボン酸を得た。
実施例8 二二 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオルー1゜4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を、実施
例6と同様にして4−ヒドロキシ−4−メチルアミノメ
チルピペリジン・2塩酸塩と反応させて融点162℃の
l−シクロプロピル−6−フルオル−1,4−ジヒドロ
−7−(4−ヒドロキシ−4−メチルアミノメチル−1
−ピペリジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸を得た。
実施例9 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオルーl。
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を
実施例2と同様にして3−ヒドロキシ−3−メチルアミ
ノメチルピペリジンと反応させて融点293〜296°
C(分解)の1−シクロプロピル−6−フルオル−1,
4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−3−メチルアミ
ノメチル−1−ピペリジニル)−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸塩酸塩を得た。
実施例10 −ニーニュ l−シクロプロピル−6,7−ジフルオルー1゜4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を実施例
1と同様に3−エチルアミノメチル−3−ヒドロキシピ
ペリジンと反応させて、融点199〜203°C(分解
)の1−シクロプロピル−7−(3−エチルアミノメチ
ル−3−ヒドロキン−1−ピペリジニル)−6−フルオ
ル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸を得た。
実施例+1 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオルー■。
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸1
.31  (5ミリモル)を、アセトニトリル10w(
l及びジメチルホルムアミドSmQ中1,4−ジアザビ
シクロ[2,2,2]オクタン1.1.?(I0ミリモ
ル)及び3−ヒドロキン−3−メチルピロリジン540
m:J(5,4ミリモル)と共に還流下に1時間加熱し
た。懸濁液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱粉を
吸引濾別し、水洗し、ジメチルホルムアミドから再結晶
し、真空下に100℃で乾燥した。
収量:融点315〜320°C(分解)の1−シクロプ
ロピル−6−フルオル−■、4−ジヒドロ−7−(3−
ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル)−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸1.4.?  (理論量
の81%)。
実施例12 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオルー1゜4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を実施例
11と同様に1.4−ジオキサ−7−アザスピロ[4,
4] ノナンと反応させて、融点229〜230°Cの
l−シクロプロピル−7−(I,4−ジオキサ−7−ア
ザスピロ[4,4] ノン−7−イル)−6−フルオル
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸を得た。
実施例13 ■−シクロプロピル−7−(I,4−ジオキサ−7−ア
ザスピ[4,4] ノン−7−イル)−6−フルオル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3キノリンカルボン酸
22をメタノール100mfl中に懸濁させ・そして1
:l塩#100m12と共に室温で2時間撹拌した。こ
の懸濁液を濃縮し、残渣をジメチルホルムアミドから再
結晶させた。
収量:融点286〜288°C(分解)の1−シクロプ
ロピル−6−フルオル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−7−(3−オキソ−1−ピロリジニル)−3−キノリ
ン−カルボン酸1.?  (理論量の52%)。
実施例14 3−アミノメチル−3−ヒドロキシピロリジンを実施例
1に従って反応させて、融点248°C(分解)の7−
(3−アミノエチル−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニ
ル)−1−/クロプロピル−6゜8−ジノルオル−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を
得た。
質量スペクトル+m/e379 (M”) 、361(
379−H2O) 、344 (361−F)、44 
(CO2) 、41  (C,H5)、18(H2O)
実施例15 8−クロル−1−7クロプロビルー6.7−ジフルオル
ー1.4−ジヒドロ−4−才キソー3−キノリンカルボ
ン酸を実施例14と同様に反応させ、得られた生成物を
、ジクロルメタン/メタノール/20%水性アンモニア
溶液(2:4:1)を流出剤とするシリカゲルでのクロ
マトグラフィーによって精製し、そして融点240〜2
43°C(分解)の7−(3−アミノメチル−3−ヒド
ロキ>−1−ピロリジニル)−8−クロル−1−シクロ
プロピル−6−フルオル−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸を得t;。
FAB質量スペクトル:m/ e 396 [(M +
 H)”]、368 [(M+H−Go)” ] 実施例16 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル−1,
4−ジヒドロキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸1.429 (5ミリモル)を、アセトニトリルlO
m+2及びジメチルホルムアミド5mQ及び3−ヒドロ
キシ−3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン0.89
  (5,6ミリモル)及び1゜4−ジアザビシクロ[
2,2,21オクタン1.17  (I039モル)の
混合物中において還流下に1時間加熱した。懸濁液を濃
縮し、水を残渣に添加し、そして混合物を希塩酸(I:
 1)で酸性にした。晶出した塩を濾別し、ジメチルホ
ルムアミドから再結晶させた。
収量:融点292〜295°C(分解)の1−シクロプ
ロピル−6,8−ジノルオル−1,4−ジヒドロ−7−
(3−ヒドロキシ−3−ジメチルアミノエチル−1−ピ
ロリジニル)−4−オキソ−3−キノリン塩酸塩1.l
i  <理論量の50%)。
実施例17 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル−■、
4−ジヒドロー4−オキソー3−キノリンカルボン酸を
実施例6と同様に3−シクロプロピルアミノメチル−3
−ヒドロキシピロリジン・2塩酸塩と反応させて融点1
61−162°C(分解)のl−シクロプロピル−7−
(3−シクロプロピルアミノメチル−3−ヒドロキシ−
1−ピロリジニル)−6,8−ジノルオル−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を得た。
実施例18 a) R(CHs)xc 0−CO b) R=HX HCI a) アセトニトリル40m(I及びジメチルホルムア
ミド2OmQ中8−クロル−1−シクロプロピル−6,
7−ジフルオルー1.4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸6.9  (20ミリモル)、1.
4−ジアザビシクロ[2,2,21オクタン2.52 
 (22,7ミリモル)及び3− tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−3−ヒドロキンピロリジン4
.29  (20ミリモル)の混合物を還流下に3時間
加熱した。この溶液を真空下に濃縮し、残渣を水と共に
撹拌し、そして未溶解の沈澱を吸引濾別し、乾燥した。
収量°粗7  (3terL−ブトキ7カルポニルアミ
ノメチル−3−ヒドロキン−1−ピロリジニル)−8−
クロル−■−ジシクロプロピル−6−フルオル1.4−
ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン−カルボン酸9.
87  (理論量の99%)、融点:192°C(分解
)(エタノールからの再結晶後) b) 実施例18a)の生成物9.5&  (I9ミリ
モル)をl:l塩#300mQ中で室温下に30分間撹
拌した。この混合物を濾過し、濾液を35”C/12ミ
リバールで濃縮した。残渣をグリコールモノメチルエー
テルから再結晶した。
収量・融点147〜150°C(分解)の7−(3−ア
ミノエチル−3−ヒドロキン−1−ピロリジニル)−8
−クロル−1−7クロプロビルー6−フルオルー1.4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸
塩4.3fl(理論量の52%)、 純度:93%(HPLCによる) 実施例19 3−ヒドロキン−3−メトキシメチルピロリジンを実施
例1と同様に反応させ、融点230〜232°C(分解
)(ジメチルホルムアミドから再結晶)の1−シクロプ
ロピル−6,8−ジノルオル−1,4−ジヒドロ−7−
(3−ヒドロキシ−3−メトキンメチル−1−ピロリジ
ニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を得た。
実施例20 3−メトキシ−3−メチルアミノメチルピロリジンを実
施例1と同様に反応させ、融点245〜247°C(分
解)(ジメチルホルムアミドから再結晶)のl−シクロ
プロピル−6,8−ジノルオル−1,4−ジヒドロ−7
−(3−メトキシ−3−メチルアミノメチル−1−ピロ
リジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を得
た。
本発明の特徴及び態様は以下の通りである:1、式(I
) [式中、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ビニル、2−ヒドロキシエチル、
2−フルオルエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ
、ジメチルアミノ、エチルアミノ、フェニル、4−フル
すルフエニ1し、又は2.4−ジフルオルフェニルを示
し、 R2は水素、炭素数1〜4のアルキル又は(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−メチ
ルを示し、 R3は水素又はアミノを示し、 R4は式 %式% Qは0、l又は2を示し、 mはl又は2を示し、但し+2+mは合計して1.2又
は3を表わすことができ、 nはl又は2を示し、 素を示し、 Iり゛− CON H2、C0OH又はC3〜C4アルキルを示し
、 X2及びX3は同一でも異なってもよく且つ水素、硫黄
、NH又はN−CH3を示し、Rは水素、01〜C,ア
ルキル又はC1〜C,アシルを示し、 R′は水素、CI−C,アルキル、アリル又はプロパギ
ルを示し、そして R″ハ水素、C1〜C3アルキル又はC3〜C6シクロ
アルキルを示し、なお R’+R“は−緒になって基−CH,CH,−〇−CH
,CH2−又は−(CH,)k−を示すことができ、こ
こに kは3.4又はSを示してよく、 R″′は水素又は01〜C,アルキルを示し、ここに 3−アミノ−3−メチル−1−ピロリジニルはR′から
除外され、そして AはN又はC−R’を示し、但し R8は水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、メチル、シ
アノ又はニトロ或いは他にR1と一緒になって構造式 %式% の橋架けを形成することができる] のキノロン〜及びす7チリドン力ルボン酸誘導体並びに
その製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加塩、そして
更にその基本的カルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。
2、R1がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビ
ニル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオルエチル、ア
ミノ、メチルアミノ、フェニル、4−フルオルフェニル
又は2.1ジフルオルフエニルを示し、 R2が水素、炭素数1〜3のアルキル又は(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−メチ
ルを示し、 R3が水素又はアミノを示し、 R4が式 %式% Qが0、l又は2を示し、 mがl又は2を示し、なお Q+mが合計してL 2又は3であることができ、 nが1又は2を示し、 C2アルキルを示し、 X2及びx3が同一でも異なってもよく且つ酸素、硫黄
、又はN−CH,であることができ、Rが水素%C1〜
C2アルキル又はアセチルを示し、 R′が水素又はC1〜C2アルキルを示し、そして R〜が水素又はC1〜C2アルキルを示し、なお R’+R″が一緒になって−CH,CH,−0−CH,
CH,−又は−(CH2)k−を示し、ここにkが3.
4又は5を示すことができ、R〜が水素又は01〜C2
アルキルを示し、そして AがN又はC−R’を示し、但し R5が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、又はメチル
を示し、或いは他にR1と−緒になって構造式 %式% の橋架けを形成することができる、 上記lの式(I)の化合物並びにその製薬学的に利用し
うる水化物及び酸付加塩、そして更にそのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。
3 R1がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビ
ニル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオルエチル、ア
ミノ、メチルアミノ、フェニル、4−フルオルフェニル
又は2.4−ジフルオルフェニルを示し、 R2が水素或いは炭素数1又は2のアルキルを示し、 R3が水素を示し、 R′が式 %式% Qが0、■又は2を示し、 mが1又は2を示し、なおQ+mが合計して1.2又は
3であることができ、 nが1又は2を示し、 Rが水素又はメチルを示し、 R′が水素又はメチルを示し、 R′が水素又はメチルを示し、 R”が水素又はメチルを示し、そして AがN又はC−R’を示し、但し R5が水素、ハロゲン例えは弗素又は塩素、或いは他に
R1と一緒になって構造式 %式% の橋架けを形成することができる、 上記lの式(I)の化合物並びにその製薬学的に利用し
うる水化物及び酸付加塩、そして更にそのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。
4、式(n) □ 1式中、Zは弗素又は塩素を示し、そしてR1、R2、
R3及びAが上記lの意味を有する1 の化合物を、適当ならば酸随伴剤の存在下に式%式%(
[[) [式中、R′は上記lの意味を有する1の化合物と反応
させる上記1式(I)の化合物の製造法。
5、式(IV) [式中、R1,R2、R3、R″′、A、m及びQは上
記lと同義である1 の化合物を式(V) HX2−CH2−CHz−X3−H(V )[式中、X
2及びXlは上記lと同義である]の化合物と反応させ
る構造式(Ia) [式中、R1、R2、R3、R″#、A、X”、X3、
m及びQは上記lと同義である1 の化合物の製造法。
6.3−アミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン及び
3−アミノメチル−3−ヒドロキンピロリジンを除く式 [式中、pは0、l又は2を示し、 mはl又は2を示し、但しp十mは合計してl、2又は
3を表わすことができ、 nはl又は2を示し、 素を示し、 CONH2、C0OH又はC1〜C,アルキルを示し、 Rは水素、C2〜C,アルキル又はC,−C,アシルを
示し、 R′は水素、C0〜C,アルキル、アリル又はプロパキ
ルを示し、 R〜は水素、C,−c、アルキル又はC1〜C。
ンクロアルキルを示し、但し R’+R“は−緒になって基−CH,CH,−0−CH
,CH,−又は−(CH2)k−を示し、なお kは3.4又は5を示してもよく、 R#′は水素又はCI’−C3−アルキルを示す1の化
合物。
7.3−ジメチルアミノメチル−3−フルオルピロリジ
ン、 3−クロル−3−ジメチルアミノメチルピロリジン、 3−フルオルメチル−3−アミノピロリジン、3−アミ
ノメチル−3−フルオルピロリジン、3−アミノメチル
−3−クロルピロリジン、3−フルオル−3−メチルア
ミノメチルピロリジン、 3−クロル−3−メチルアミノメチルピロリジン、3−
エチルアミノメチル−3−フルオルピロリジン、 3−クロル−3−エチルアミノメチルピロリジン、3−
ヒドロキシ−3−メチルピロリジン、3−ヒドロキシ−
3−メトキシメチルピロリジン、3−メトキシ−3−メ
チルアミノメチルピロリジン、 3−エトキシ−3−エチルアミノメチルピロリジン、 3−クロル−3−エチルアミノメチルピロリジン、3−
エチルアミノメチル−3−フルオルピロリジン、 3−エチルアミノメチル−3−メチルピロリジン、3−
エチルアミノメチル−3−メルカプトピロリジン、 3−エチルアミノメチル−3−メチルチオピロリジン、 3−アセトキシ−3−エチルアミノメチルピロリジン、 3−ジメチルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン
、 3−ヒドロキシ−3−ピロリジノメチルピロリジン、 3−ヒドロキシ−3−モルフォリノメチルピロリジン、 3−アミノ−3−エチルアミノメチルピロリジン、3−
アセチルアミノ−3−エチルアミノメチルピロリジン、 3−エチルアミノメチル−3−メチルアミノピロリジン
、 3−ジメチルアミノ−3−エチルアミノメチルピロリジ
ン、 3−アミノ−3−ヒドロキシメチルピロリジン、3−ア
セチルアミノ−3−ヒドロキシメチルピロリジン、 3−アミノ−3−メトキシメチルピロリジン、3−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシメチル
ピロリジン、 3−アミノ−3−メチルチオメチルピロリジン、3−ア
ミノ−3−ロルカプトメチルピロリジン、3−フクロプ
ロピルアミノメチル−3−ヒドロキンピロリジン、 3−イソプロピルアミノメチル−3−ヒドロキシピロリ
ジン、 1.4−ジオキサ−7−アザスピロ[4,41ノナン、 l−オキサ−4,7−ジアザスピロ[4,4] ノナン
、 4−メチル−1−才キサー4.7−ジアザスピロ[4,
4]  ノナン、 l−チア−4,7−ジアザスピロ[4,4] ノナン、
1.4.7−ドリアザスピロ [4,4]  ノナン、
及び 1.4−ジメチル−1,4,7−ドリアザスビロ[4゜
41 ノナン、 からなる群から選択される上記6の弐■の化合物。
8 人間又は動物の身体の治療学的処置法に用いるため
の上記lの式(I)のキノロン−又はナフチリドンカル
ボン酸誘導体。
9、上記lの式(I)のキノロン−又はナフチIO0薬
剤の製造のために上記lの式(I)のキノロン−又はナ
フチリドンカルボン酸誘導体を使用すること。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
    ピル、シクロプロピル、ビニル、2−ヒドロキシエチル
    、2−フルオルエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミ
    ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、フェニル、4−フ
    ルオルフェニル、又は2,4−ジフルオルフェニルを示
    し、 R^2は水素、炭素数1〜4のアルキル又は(5−メチ
    ル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−メ
    チルを示し、 R^3は水素又はアミノを示し、 R^4は式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ の基を示し、 lは0、1又は2を示し、 mは1又は2を示し、但しl+mは合計して1、2又は
    3を表わすことができ、 nは1又は2を示し、 Yは▲数式、化学式、表等があります▼、OR、SR、
    ハロゲン又は水 素を示し、 X^1は▲数式、化学式、表等があります▼、OR、S
    R、ハロゲン、CN、CONH_2、COOH又はC_
    1〜C_4アルキルを示し、 X^2及びX^3は同一でも異なってもよく且つ水素、
    硫黄、NH又はN−CH_3を示し、 Rは水素、C_1〜C_3アルキル又はC_1〜C_3
    アシルを示し、 R′は水素、C_1〜C_3アルキル、アリル又はプロ
    パギルを示し、そして R″は水素、C_1〜C_3アルキル又はC_3〜C_
    6シクロアルキルを示し、 R′+R″は一緒になつて基−CH_2CH_2−O−
    CH_2CH_3−又は−(CH_2)k−を示すこと
    ができ、ここに kは3、4又は5を示してよく、 R′″は水素又はC_1〜C_3アルキルを示し、但し 3−アミノ−3−メチル−1−ピロリジニルはR^4か
    ら除外され、そして AはN又はC−R^5を示し、 R^5は水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、メチル、
    シアノ又はニトロ或いは他にはR^1と一緒になつて構
    造式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ の橋架けを形成することができる] のキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体並びに
    その製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加塩、そして
    更にその基本的カルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ
    土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。 2、式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、Zは弗素又は塩素を示し、そして R^1、R^2、R^3及びAは特許請求の範囲第1項
    記載の意味を有する] の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下に、式(III
    ) R^4−H(III) [式中、R^4は特許請求の範囲第1項記載の意味を有
    する] の化合物と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
    第1項記載の式( I )の化合物を製造する方法。 3、3−アミノメチル−3−ヒドロキシピロリジン及び
    3−アミノメチル−3−ヒドロキシピロリジンを除く式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) [式中、pは0、1又は2を示し、 mは1又は2を示し、但しp+mは合計して1、2又は
    3を表わすことができ、 nは1又は2を示し、 Yは▲数式、化学式、表等があります▼、OR、SR、
    ハロゲン又は水 素を示し、 X^1は▲数式、化学式、表等があります▼、OR、S
    R、ハロゲン、CN、CONH_2、COOH又はC_
    1〜C_4アルキルを示し、 Rは水素、C_1〜C_3アルキル又はC_1〜C_3
    アシルを示し、 R′は水素、C_1〜C_3アルキル、アリル又はプロ
    パルギルを示し、 R″は水素C_1〜C_3アルキル又はC_3〜C_6
    シクロアルキルを示し、 R′+R″は一緒になつて基−CH_2CH_2−O−
    CH_2CH_2−又は−(CH_2)k−を示し、 kは3、4又は5を示すことができ、 R′″は水素又はC_1〜C_3−アルキルを示す]の
    化合物。 4、特許請求の範囲第1項記載の式( I )のキノロン
    −及びナフチリドンカルボン酸誘導体を含有する薬剤。
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