JPH01226883A - キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−位が４級炭素原子を有する環式アミン基
で置換されたキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘
導体、その製造法、及びそれを含有する抗バクテリヤ剤
及び飼料添加剤に関する。

今回式（Ｉ） ［式中　Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、
２−フルオルエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ
、ジメチルアミノ、エチルアミノ、フェニル、４−フル
オルフェニル、又は２．４−ジフルオルフェニルを示し
、 Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル又は（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）−メチ
ルを示し、 Ｒ３は水素又はアミノを示し、 Ｒ４は式 ％式％ ａは０、ｌ又は２を示し、 ｍはｌ又は２を示し、但しｆｆ＋ｍは合計して１．２又
は３を表わすことができ、 ｎはｌ又は２を示し、 素を示し、 Ｃ０ＮＩＩ、Ｃ０ＯＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを示し、 Ｘ２及びＸ３は同一でも異なってもよく且つ水素、硫黄
、ＮＨ又はＮ−ＣＨ，を示し、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ３ア
ルキル又はＣ４〜Ｃ，アシルを示し、 Ｒ′は水素、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、アリル又はプロパギ
ルを示し、そして Ｒ″は水素、０１〜Ｃ，アルキル又はＣ５〜Ｃ。

シクロアルキルを示し、なお Ｒ’十Ｒ“は−緒になって基−ＣＨ，ＣＨ，−０−ＣＨ
２ＣＨ，−又は−（ＣＨ２）ｋ−を示すことができ、こ
こに ｋは３．４又は５を示してよく、 Ｒ＃′は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを示し、こ　　　
“こに ３−アミノ−３−メチル−■−ピロリジニルはＲ４から
除外され、そして ＡはＮ又はＣ−Ｒ’を示し、但し Ｒ５は水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、メチル、シ
アノ又はニトロ或いは他にＲ１と−緒になって構造式 ％式％ の橋架けを形成することができる］ Ｄキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体並びに
その製薬学的に利用しうる水化物及び酸付和塩、そして
更にその基本的カルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩は、特にグラム
陽性範囲において高い抗バクテリヤ作用を有することが
発見された。

それ故にそれらは人間及び獣類の医薬に対する活性化合
物として適当である。ここにバクテリヤ感染の治療又は
予防に対する魚類の処置は獣医薬として考慮されるもの
とする。

式（Ｉ）の好適な化合物は、 Ｒ１がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル
、２−ヒドロキシエチル、２−フルオルエチル、アミノ
、メチルアミノ、フェニル、４−フルオルフェニル又は
２．４−ジンルオルフェニルヲ示シ、 Ｒ２が水素、炭素数１〜３のアルキル又は（５−メチル
ー２−オキソー１．３−ジオキソル−４−イル）−メチ
ルを示し、 Ｒ１が水素又はアミノを示し、 Ｒ１が式 ％式％ Ｑが０、ｌ又は２を示し、 ｍが１又は２を示し、なお Ｑ十ｍが合計して１，２又は３であることができ、 ｎは１又は２を示し、 Ｒ” Ｃ２アルキルを示し、 Ｘ２及びＸ３は同一でも異なってもよく且つ酸素、硫黄
又はＮ−ＣＨ，であることができ、Ｒが水素、０１〜Ｃ
２アルキル又はアセチルを示し、 Ｒ′が水素又は０１〜Ｃ２アルキルを示し、そして Ｒ″が水素又はＣ，−Ｃ，アルキルを示し、なお Ｒ’＋Ｒｓが一緒１：なって−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ
２ＣＨ，−又は−（ＣＨ，）ｋ−を示し、ここにｋが３
．４又は５を示すことができ、Ｒ″′が水素又はＣ３〜
Ｃ２アルキルを示し、そして ＡがＮ又はＣ−Ｒ’を示し、但し Ｒ５が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、又はメチル
を示し、或いは他にＲ１と一緒になって構造式 ％式％ の橋架けを形成することができる、 もの並びにその製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加
塩、そして更にそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩及びグアニジニウム塩である。

式（Ｉ）の特に好適な化合物は、 Ｒ１がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル
、２−ヒドロキシエチル、２−フルオルエチル、アミノ
、メチルアミノ、フェニル、４−フルオルフェニル又は
２．４−ジフルオルフェニルを示し、 Ｒ２が水素或いは炭素数ｌ又は２のアルキルを示し、 Ｒ３が水素を示し、 Ｒ４が式 ％式％ Ｃが０、■又は２を示し、 ｍが１又は２を示し、なおＱ＋ｍが合計して１．２又は
３であることができ、 ｎが１を示し、 Ｒが水素又はメチルを示し、 Ｒ′が水素又はメチルを示し、 Ｒ“が水素又はメチルを示し、 Ｒ″′が水素又はメチルを示し、そしてＡがＮ又はＣ−
Ｒ’を示し、但し Ｒ″が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、或いは他に
Ｒ１と−緒になって構造式 ％式％ の橋架けを形成することができる、 もの並びにその製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加
塩、そして更にそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩及びグアニジニウム塩である。

更に式（Ｉ）の化合物は、式（ｎ） ！ ［式中、Ｚは弗素又は塩素を示し、そしてＲ１、Ｒ２、
Ｒ３及びＡが上述の意味を有する１の化合物を、適当な
らば酸随伴剤の存在下に式％式％（） ［式中、Ｒ′は上述の意味を有する１ の化合物と反応させる場合に得られることが発見された
。

式（Ｉａ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ″′、Ａ、Ｘ”、Ｘ］、
ｍ及びａは上述と同義である１ の化合物は、式（ＴＶ） １式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ″′、ＡＸｍ及びＱは上
述と同義である］ の化合物を式（Ｖ） Ｈ−Ｘ”−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｘ３−Ｈ（Ｖ　）［式中、
ｘ２及びＸ３は上述と同義である］の化合物と反応させ
ることによっても製造することができる。

例えば８−クロル−１−シクロプロピル−６゜７−ジノ
ルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
−カルボン酸及び３−エチルアミノメチル−３−ヒドロ
キシ−ピロリジンを出発物質として用いる場合、反応の
過程は次の方程式％式％ 出発物質として用いる式（ｎ）の化合物は公知であり或
いは公知の方法で製造することができる。

言及しうる例は以下の通りであるニ ア−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
独国特許願第３，１４２，８５４号）、ｌ−シクロプロ
ピル−６，７−ジノルオル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリン−カルボン酸（ヨーロッパ特許願第
１１３．０９１号）、８−クロル−１−シクロプロピル
−６，７−ジノルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（独国特許願第３，４２０，
７４３号）、 ■−ンクロプロピルー６．７．８−１−リフルオル−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（独国特許願第３，３１８，１４５号）、ｌ−シクロプ
ロピル−６，７−ジノルオル−１，４−ジヒドロ−８−
メチル−４−才キソー３−キノリンカルボン酸、 ６．７−ジノルオル−ｌ−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロル−６
−フルオル−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−クロル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−１−（
２−ヒドロキンエチル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 ■−ジシクロプロピルーフ−クロル−６フルオル−１，
４−ジヒドロー８−二トロー４−オキソ−キノリンカル
ボン酸、 ６．７−ジフルオルー１−（２−フルオルエチル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、 ６．７−ジフルオルー１．４−ジヒドロ−１−メトキン
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６．７−ジフ
ルオルー１．４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、６．７−ジフルオルー
１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−３−キ
ノリンカルボン酸、６．７−ジフルオルー１−（４−フ
ルオルフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 ６．７−ジフルオルー１−（３，４−ジフルオルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリデン−３
−カルボン酸、 エチルｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キンレート（独国特許第３，３１８．１４５号）、 ９、ｌＯ−ジフルオルー２．３−ジヒドロ−３−メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ〕〔ｌ
、４１ベンゾキサジン−６−カルボン酸（ヨーロッパ特
許願第４７．００５号）、 ８．９−ジノルオル−６，フーシヒドロー５−メチル−
１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ、ｊ］キノリシン
−２−カルボン酸、 ７−クロル−６−フルオル−■−フェニルー１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー３−カル
ボン酸（ヨーロッパ特許該第１５３゜５８０号）、 ７−クロル−６−フルオル−１−（４−フルオルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−す７チ
リデンー３−カルボン酸（ヨーロッパ特許願第１５３．
５８０号）、 ６．７．８−トリフルオル−１，４−ジヒドロ−１＝メ
チルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（独
国特許願第３．４０９，９２２号）、■−アミノ−６，
７，８−１リフル才ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（独国特許該第３．４０９．
９２２号）、６．７．８−）リプルオル−１，４−ジヒ
ドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（独国特許願第３．４０９，９２２号）、７
−クロル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−８−二ト
ロー４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボン
酸、 ７−クロル−６−フルオル−１−（４−フルオルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−８−ニトロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 ６．７−ジフルオルー１−（４−フルオルフェニル）−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、 ６−クロル−７−フルオル−１−（４−フルオルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（ヨーロッパ特許該第１３１．８３９号、 ６−クロル−７−フルオル−１−（２，４−ジフルオル
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（ヨーロッパ特許該第１３１．８３９号
）、 ６．７．８−トリプルオル−■−（４−フルオルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（ヨーロッパ特許該第１５４゜７８０号）、 ６．７．８−トリフルオル−１−（２，４−ジフルオル
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（ヨーロッパ％　許ＩＩＩ　第１５４．
７８０号）、 ６．７．８−トリフルオル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−フェニル−３−キノリンカルボン酸（ヨーロ
ッパ特許願第１５４，７８０号）、７−クロル−１−エ
チル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、 ６．７−ジフルオルー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−
１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、出発化合物とし
て用いる式（Ｉ［Ｉ）の化合物はいくつかの場合に新規
であり、従って本発明の一部を構成する。

その製造は種々の方法で行なうことができる：１、開環
によるヒドロキシアミン（３）の製造は窒素の保護され
たスピロオキシラン（Ｉ）　［ジエイ・メト・ケム（Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３０．２２２　（Ｉ９８７
）；米国特許第４，５０８，７２４号；ヨーロッパ特許
願第１８９，３７０号］のアミン（２）との反応によっ
て行なわれる。保護基の除去は式（Ｉｌｌａ）の出発化
合物を与える： ＩＩ Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ（Ｉ
Ｉ［ａ） ２、コハク酸エステル（４）　［テトラヘドロン・レタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　４
６−１４５６１（Ｉ９７３）］のベンジルアミンとの環
化はｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ピロ
リジン−３−カルボン酸アルキル６）を与える。これを
アミン（２）と反応させた後アミド（６）を得る。続く
ＬｉＡＩＨ，での還元及びベンジル基の水素化分解によ
る除去は式（ｍｂ）の出発化合物を生成する： （６）　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ　ｂ
）３、（ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２，５−ジオ
キソ−ピロリジン−３−イル）−酢酸（７）［ガズ・キ
ム・イタル（Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、　１ｔａ１．）　
２４　。

２２６　（Ｉ９８４）］の反応によるアミドの製造、統
＜　Ｌ　ＩＡ　Ｉ　Ｈ４での還元、及びベンジル基の除
去は式（ｎ［ｃ）の出発化合物を与える：■　　　　　
　　　　　　（８） ４．３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジンは、４−
ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン［Ｚｈ、
オルグ・キム（Ｏｒｇ、　Ｋｈｉ＋ｉ、）±１゜７．１
４２０　（Ｉ９７８）］のＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４での還
元により或いはｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メ
チル−ピロリジン（ヨーロッパ特許該第１３２．８４５
号）の脱ベンジルにより製造することができる。

５、窒素に保護基を有する環式オキソアミン（９）から
出発して、式（Ｉ［１ｄ）、（Ｉ［ｌｅ）及び（Ｉ［Ｉ
ｆ）の出発化合物を合成することができる１アクタ・ケ
ム・スカンド（Ａｃｔａ、　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、
　Ｂ　３４　。

３１９　（Ｉ９８０）］　　： ６、ヒドロキシルアミン（ｌＩＩａ）〜（ＩＩ［ｆ）（
７）ヒドロキシル基はアルキル化又はハロゲン化するこ
とができる。

７、ケタール、チオケタール又はアミナールは環式オキ
シアミノ（９）　［ヘルプ・キム・アクタ（Ｈｅｌｖ、
　　Ｃｈｉｍ、　　Ａｃｔａ）　　５０．　　１２８９
　　（Ｉ９６７）］から製造することができる。

窒素が保護されたスピロ−オキシラン（Ｉ）のトリメチ
ルシリルシアニドとの反応［ジェイ・アメル・ケム・ツ
ク（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　ｌ　
０４　、５８４９（Ｉ９８２）］　によってイソニトリ
ル（Ｉ４）を製造し、これを加水分解と保護基の除去に
よって反応させて式（■２）の出発化合物を製造するこ
とができる： Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１（Ｉ４
）　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｎａｇ）言及
しうる式（ＩＩＩ）の出発化合物の例は次の化金物であ
る。ここにキラルな化合物はラセミ体として並びに純粋
な対掌体物質として使用することができる： ３−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン、３−ア
セチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン、 ３−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３
−ヒドロキシピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−プロピルアミノメチルピロリジン
、 ３−エチルアミノメチル−３−メトキシピロリジン、 ３−アミノメチル−３−フルオルピロリジン、３−アミ
ノメチル−３−クロルピロリジン、３−フルオル−３−
メチルアミノメチルピロリジン、 ３−クロル−３−メチルアミノメチルピロリジン、３−
エチルアミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−クロル−３−エチルアミノメチルピロリジン、３−
ヒドロキシ−３−メチルピロリジン、３−ヒドロキシ−
３−メトキシメチルピロリジン、３−メトキシ−３−メ
チルアミノメチルピロリジン、 ３−ジメチルアミンメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−クロル−３−ジメチルアミノメチルピロリジン、 ３−フルオルメチル−３−アミノピロリジン、３−エト
キン−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−クロル−３−エチルアミノメチルピロリジン、３−
エチルアミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルピロリジン、３−
エチルアミノメチル−３−メルカプトピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルチオピロリジン、 ３−アセトキン−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン
、 ３−ヒドロキシ−３−ピロリジノメチルピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−モルフォリノメチルピロリジン、 ３−アミ／−３−エチルアミノメチルピロリジン、３−
アセチルアミノ−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルアミノピロリジン
、 ３−ジメチルアミノ−３−エチルアミノメチルピロリジ
ン、 ３−アミノ−３−ヒドロキシメチルピロリジン、３−ア
セチルアミノ−３−ヒドロキシメチルピロリジン、 ３−アミノ−３−メトキシメチルピロリジン、３−　Ｌ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシメチ
ルピロリジン、 ３−アミノ−３−メチルチオメチルピロリジン、３−ア
ミノ−３−メルカプトメチルピロリジン、３−シクロプ
ロピルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン、 ３−イソプロピルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジン、 １．４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノナン
、 Ｉ−オキサ−４，７−ジアザスピロ［４，４］　ノナン
、 ４−メチル−１−オキサ−４，７−ジアザスピロ［４，
４１ノナン、 １−チア−４，７−ジアザスピロ［４，４］　　ノナン
、１．４．７−ドリアザスビロ［４，４］　　ノナン、
及び １．４−ジメチル−１，４，７−ドリアザスピロ（４゜
４］　ノナン。

（Ｉ［）の（Ｉ）との反応は好ましくは希釈剤例えばジ
メチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホラン、水、アルコ
ール例えばメタノール、ユタノール、ｎ−７’ロピノー
ル、インプロパツール、グリコールモノメチルエーテル
、アセトニトリル又はピリジン中で行なわれる。これら
の希釈剤の混合物も同様に使用しうる。

すべての通常の無機及び有機酸結合剤は酸結合剤として
使用しうる。これらは好ましくはアルカリ金属水酸化物
、アルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、有機アミン
及びアミジンを含む。特に適当であるとそれぞれ言及し
うるものは、トリエチルアミン、１．４−ジアザビンク
ロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１．８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］　ウンデク−７−エン（Ｄ
　Ｂ　Ｕ）又は過剰なアミン（ＩＩＩ）である。

反応温度は比較的広い範囲にわたって変えることができ
る。一般に反応は約２０〜２００℃、好ましくは８０〜
１８０°Ｃで行なわれる。

反応は大気圧ばかりでなく、昇圧下に行なうことができ
る。一般に反応は約１〜約１００バール、好ましくは１
−１０バールの圧力で行なわれる。

本発明の方法を方法Ａに従って行なう場合、カルボン酸
（ｎ）１モル当り１−１５モル、好ましくは１〜６モル
のアミン（Ｉ［Ｉ）が使用される。

実施例に示す化合物に加えて、次のものはそれぞれ新規
な活性物質として言及しうる：９−フルオルー２．３−
ジヒドロ−１０−（３−ヒドロキシ−３−メチルアミノ
メチル−１−ピロリジニル）−３−メチル−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３ｄｅ］　　［１，４］　−
ベンゾキサノン−６−カルポン酸、 ８−（３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ｌ−
ピロリジニル）−９−フルオル−６，７−シヒドロー５
−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ、ｊ］
　キノリシン−２−カルボン酸、及び更に 下表に示す化合物： 本発明による化合物は、ダラム陽性及びダラム陰性バク
テリヤに対して、特に腸内細菌に対して、中でも抗生物
質例えばペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコ
シド、スルホナミド及びテトラシフリンに耐性のあるも
のに対して、広い抗バクテリヤ活性を低毒性と共に備え
ている。

これらの有用な性質は、それを薬剤における化学的治療
学的活性化合物として、更に無機及び有機材料、特にす
べての種類の有機材料例えば重合体、潤滑剤、染料、繊
維、皮革、紙及び木材の、並びに飼料及び水の保存に対
する物質として使用せしめうる。

本発明による化合物は、非常に広い範囲の微生物に対し
て活性がある。ダラム陰性及びグラム陽性バクテリヤ及
びバクテリヤ様微生物はその助けを借りて駆除すること
ができ、またこれらの病原菌による病気も防止、改善及
び／又は治療することができる。

本発明による化合物はバクテリヤ及びバクテリヤ様微生
物に対して特に活性がある。それ故にそれはこれらの病
原菌による局所的及び全身的感染の予防及び化学治療に
対する人間及び獣類の薬剤において特に適している。

例えば次の病原菌により又は次の病原菌の組合せにより
引き起こされる局所的及び／又は全身的病気は処置及び
／又は防止することができるニゲラム陽性球菌、例えば
ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｌ）［黄色ブ
ドウ球菌及び、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ。

ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）］及び連鎖球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔ
ｃｏｃｃｉ）　［ストレプトコッカス・アガラクチアエ
（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大便連
鎖球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ｆａａｃａｌｉｓ）、肺炎
連鎖球菌（Ｓ　Ｌｒｅｐｔ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ、　ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ
）］；グラム陰性球菌［ネイツセリア０ゴノロエエ（Ｎ
　ｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）］及
び更にダラム陰性杆状菌（ｒｏｄ）、例えば腸内菌材（
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、例えば大腸
菌（Ｅ　５ｃｈｅｒ　ｉｃｈ　ｉａ　　ｃｏｌｉ）、イ
ンフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　　１ｎｆＩ
ｕｅｎｚａ）、シトロバクタ−菌（Ｃｉ　ｔｒｏｂａｃ
ｔｅｒ）　［シトロバクタ−慟フロインデイ（Ｃｉｔｒ
ｏｌ）、　ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクタ−・デイ
ベルニス（Ｃ１ｔｒｏｂ、　ｄｉｖｅｒｎｉｓ）］、サ
ルモネラ菌及び赤痢菌；更にタレプシエラ属（Ｋ　１ｅ
ｂｓｉｅｌｌａ）［クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋ　
１ｅｂｓ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、タレブシエラ◆
オキシト力（Ｋ　１ｅｂｓ、　ｏｘｙｔｏｃａ）］、］
エンテロバクター属Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）　［エ
ンテロバクタ−・アエロゲネス（Ｅ　ｎｔ　、　ａｅｒ
ｏｇｅｎｅｓ）、及びエンテロバクタ−・アグロメラン
ス（Ｅ　ｎｔ、　ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ月、ハフニア
属（Ｈａｆｎｉａ）、セラシア属（Ｓ　ｅｒｒａｔ　ｉ
ａ）　［霊菌（Ｓｅｒｒ。

ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）］、プロテウス属（ｐ　ｒｏｔ
ｅｕｓ）　［奇怪変形菌（Ｐｒ、　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ
）、レットゲル変形菌（Ｐ「。

ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、尋常変形菌（Ｐｒ、　ｖｕｌｇａ
ｒｉｓ）］、プロビデンシア属（ｐ　ｒ（＋ｙｉｄｅｎ
ｃｉａ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、及び更
にアシネトバクタ−（Ａ　ｃ　１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ
）目。更に抗バクテリア活性範囲は、プソイドモナス（
Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）目［緑膿菌（Ｐｓ、　ａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ）、プソイドモナス・マルトフイリア
（Ｐｓ、ｍａｌＬｏｐｈｉｌｉａ）］及び更に厳密に嫌
気性バクテリア、例えばバタテロイデス・フラギリス（
Ｂ　ａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　　ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ペ
プトコツカス（Ｐ　ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）目の代表菌
、ペプトストレプトコツカス（Ｐ　ｅｐｔｏｓＬｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ）、及び更にクロストリジウム属（Ｃ
１゜ｓｔｒｉｄｉｕｍ）；　更にマイコプラズマ属（ｍ
ｙｃｏｐｌａｓｍａ）　［マイコプラズマ・ニューモニ
アエ（Ｍ　、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズ
マ・ホミニス（Ｍ　、　ｈｏｍｉｎｉｓ）、マイコプラ
ズマ・ウレアリチクム（Ｍ、　ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ
）］、及び更にマイコバクテリア（Ｍ　ｙｃｏｂａｃ　
ｔｅｒ　ｉａ）、例えば結核菌（Ｍ　ｙｃｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含んでなる
。

上述の病原体は単なる例示であり、いずれの具合におい
ても限定するものと考えるべきでない。

該病原体又は混合感染によって引き起こされ且つ本発明
の化合物によって防止、回復又は治癒しうる病気の例は
、例えは人間の感染病例えば耳炎、咽頭炎；肺炎；腹膜
炎：腎孟腎炎：膀胱炎；心内膜炎；全身的感染：気管支
炎（急性、慢性）、敗血性感染、上気道の病気、拡散性
バンブロンキオリチス（ｄｉｆｆｕｓｅ　ｐａｎｂｒｏ
ｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）　、肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓
膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副奉丸炎、胃腸感染、骨及び
関節感染、のう胞性腺維症、皮膚感染病、手術後の傷の
感染病、膿瘍、結合臓炎、怪我の感染病、感染した火傷
、火傷、口腔内の病気、歯の手術後の感染病、骨髄炎、
敗血性関節炎、胆のう炎、虫垂炎を含む腹膜炎、細胆管
炎、腹腔内儂瘍、膵臓炎、静脈洞炎、乳突炎、乳腺炎、
扁桃炎、チフス、髄膜炎及び神経系の感染病、耳管炎、
子宮内膜炎、性器感染病、骨盤炎及び目の感染病である
。

人間の他に、他の種においてもバクテリア感染病が処置
できる。言及しうる例は次の通りである。

豚：大腸の下痢、腸の中毒病、敗血症、赤痢、サルモ不
う症、子宮筋層炎−乳腺炎−無乳症候群、乳腺炎： 反すう動物（牛、羊、山羊）：下痢、敗血症、気管支肺
炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、マイコプラズ
マ菌感染症、性器感染病：馬二気管支肺炎、関節病、産
褥及び産壽後感染病、サルモ不う症； 犬及び猫・気管支肺炎、下痢、皮膚病、耳炎、泌尿器感
染病、前立腺炎； 家さんにワトリ、七面鳥、ウスラ、鳩、鑑賞用の鳥など
）：マイコプラズマ菌感染症、大腸菌感染症、慢性気道
病、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、オウム病。

生産用及び鑑賞用の魚の飼育におけるバクテリアの病気
も同様に処置しうる。この場合の抗バクテリア活性は上
述した病原体の他に、更に例えばパスツレラ属、プルセ
ラ属（ｂｒｕｃｅｌｌａ）　、カンピロバクタ−属（ｃ
ａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）　、リステリア属（Ｌｉｓ
ｔｅｒｉａ）、エリシペロトリクス属（ｅｒｙｓ　ｉｐ
ｅ　ｌ。

ｔｈｒ　ｉｘ）、コリネバクテリア属（ｃｏｒｙｎｅｂ
ａｃ　ｔｅｒ　ｉａ）、ボレリア属（ｂｏｒｅ　ｌ　ｌ
　ｉａ）、トレポネマ属（ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）　、ノ
カルジア属（ｎｏｃａｒｄｉａ）　、リケッチア属（ｒ
ｉｋｉｔｔｓｉａ）　、エルシニア属（Ｙｅｒｓ　ｉｎ
　ｉａ）及びエーロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）　
、ニドワードシェラ属（Ｅｄｗａｒｄｓ　ｉｅ　ｌ　ｌ
ａ）及びビブリア属（Ｖｉｂｒｉａ）まで拡大される。

本発明には、１種又はそれ以上の本発明による活性化合
物を含有する、或いは無毒性の不活性な製薬学的に不活
性な賦形剤の他に１種又はそれ以上の本発明による活性
化合物からなる製薬学的組成物を含む。

また、本発明は投与単位における製薬学的調製物を含む
。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、被覆
された錠剤、カプセル剤、火剤、坐薬及びアンプル剤で
存在することを意味し、その活性化合物の含有量は個々
の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例え
ば個々の投薬量の１，２．３または４倍或いは個々の投
薬量の％、％または％を含有することができる。個々の
投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そ
して通常１日出りの投薬量の全部、半分、％または％に
対応する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、技工された錠剤、
カプセル剤、火剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローンヨン、粉剤並
びにスプレーを挙げることができる。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤は活
性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含有
することができる：例えば（ａ）重点剤及び伸展剤、例
えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マン
ニトール及びシリカ、ω）結合剤、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（ｃＪ付湿剤、例えばグリセリン、（ｄ
）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭酸ナトリ
ウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸
収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ＞湿
潤剤、例えはエチルアルコールまたはグリセリンモノス
テアレート、ω）吸着剤、例えばカオリン及びベントナ
イト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸
カルンウムもしくはステアリン酸マグネシウム及び固体
のポリエチレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）に示
した物質の混合物。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることかでき、また活性化合物またはその複数のみを、
或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出する
ような組成物であることができ、この場合に使用し得る
埋め込み組成物は重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数は随時上記の１種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形で存在して
いてもよい。

生薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例え
ばＣ１，−脂肪酸によるＣ１４−アルコール）或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。

軟こう、塗布剤、クリーム及びゲルは、活性化合物又は
その複数に加えて通常の賦形剤例えば動物及び植物脂、
ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの物
質の混合物を含有しうる。

粉剤及びスプレーは、活性化合物又はその複数に加えて
通常の賦形剤例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸
化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末又
はこれらの物質の混合物を含有しうる。スプレーは更に
通常の噴射剤、例えばクロルフルオルカーボンを含むこ
とができる。

溶液及び乳液は通常の賦形剤例えば溶媒、可溶化剤及び
乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸
ベンジル、プロピレングリコール、ｌ、３−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、南
京豆油、モロコン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴ
マ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びソルビタンの脂肪酸エステル、或いはこれらの物質
の混合物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。

゛ 非経口投与のために、溶液及び乳液は無菌及び血液等張
形で作ってもよい。

懸濁液は通常の賦形剤例えば液体希釈剤、例えば水、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化インステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶
性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベント
ナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合
物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。

上記の調製物形は、着色剤、保存剤、更に臭い改良及び
風味改良添加剤、例えばペパーミント油及びユーカリ油
、そして甘味剤、例えばサッカリンを含有していてもよ
い。

治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約０．１
〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の
濃度で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。

また、上記の製薬学的調製物には本発明による化合物に
加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませることができ
る。

上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法に従って、例
えば活性化合物またはその複数を賦形剤またはその複数
を混合することによって製造される。

言及した調製物は、人間及び動物において、経口的に、
直腸的に、非経口的に（静脈内、筋肉内、皮下）くも膜
下内に、腔内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟こう、
点滴剤）、そして凹み空間及び体腔空間における感染の
治療のために使用しうる。適当な調製物は注射溶液、経
口治療のための溶液及び懸濁液、ゲル、調製物への注入
、乳化液、軟こう又は点滴剤である。局所的治療のため
に、眼科学的及び皮膚学的調製物、銀塩及び他の塩、耳
の点滴剤、目の軟こう、粉末又は溶液が使用できる。動
物の場合、飼料又は飲料水を介しての適当な調製物で投
与してもよい。

更にゲル、粉末、錠剤、徐放性錠剤、プレミックス、濃
厚物、ペレット、ポリ（ｂｏｌｉ）　、カプセル剤、エ
ーロゾル、スプレー及び吸入剤は人間及び動物において
使用しうる。更に本発明による化合物は他の賦形剤例え
ばプラスチック（局所的治療のためにプラスチック鎖）
、コラーゲン又は骨のセメント中に導入してもよい。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物またはその複数を随時数回に分け
て約０．５〜約５００、好ましくは５〜ｌ　ＯＯｍｇ／
　ｋｇ体重／２４時間の合計量で投与することが有利で
あることがわかった。個々の投与物は好ましくは約１〜
約８０、特に３〜３０Ｉ１ｇ／　ｋｇ体重の量で活性化
合物またはその複数を含有する。しかしながら、上記の
投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは処置を
受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製
物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間
隔に依存するであろう。

かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき容
易に決定することができる。

本新規な化合物は、通常の濃度及び調製物で、飼料又は
飼料調製物或いは飼料水と一緒に投与しテモよい。斯く
してダラム陰性又はグラム陽性バクテリアによる感染は
防止、回復及び／又は治癒することができ、且つ成長の
促進と飼料の有効性の改善とが達成しうる。

最小禁止濃度（ＭＩＣ）は、アイソセンシテスト・アガ
ー　（ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ　ａｇａｒ）［オキソ
イド（Ｏｘｏｉｄ）］上での一連の希釈により決定した
。各試験物質に対して、２倍希釈で減少する濃度で活性
化合物を含有する一連の寒天プレートを準備した。

この寒天プレートには、多点接種機（ｉｎｎｏｃｕｌａ
ｔｏｒ）［デンリー（Ｄｅｎｌｅｙ）］を用いて接種し
た。接種に対しては、各接種点が約１０’のコロニー生
成粒子を含むように予じめ希釈した病原菌の夜通し培養
物を使用した。接種した寒天プレーナを３７℃で培養し
、バクテリアの生長を約２０時間後に読みとつｊ二。Ｍ
ＩＣ値（μ２　／ｍ１２）はバクテリヤの生長が裸眼で
検出できない最小活性化合物濃度を示す。

下表において、本発明による化合物のいくつかのＭＩＣ
Ｉを、シプロフロキサシン及びノルフロキサシンと比較
して示す。

式（ＩＩＩ）の中間体化合物の製造例：実施例Ａ ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン トリメチルスルホキソニウムヨーダイド２３゜５７（Ｉ
０７ミリモル）及び水素化ナトリウム（パラフィン油中
８０％）３．３：Ｉを最初に導入し、そして無水ジメチ
ルスルホキシド８０ｍ＋２をｌＯｏＣで滴々に添加した
。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで無水ジメチ
ルスルホキシド中３−オキソピロリジン−１−カルボン
酸エチルｒジエイ・メト・ファーム・ケム（Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｗ。

旦、７５２　（Ｉ９６２）］　　１５．７７　　（Ｉ０
０ミリモル）を１５分間にわｊ；って滴下した。この混
合物を室温で１時間撹拌し、氷及び飽和塩化ナトリウム
溶液の混合物上に注ぎ、そしてジエチルエーテルを用い
て抽出した。このエーテル溶液を塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、濃縮し、そして蒸留し
た。

収量二６２ 沸点＝８０℃１０．１５ミリバール ５−アザ−１−オキサスピロ［２，４］へブタン−５−
カルボン酸エチル８２　　（４６，７ミリモル）をエチ
ルアミン溶液（水中５０％）５０ｍ＜１に滴下し、混合
物を室温で夜通し撹拌した。これを濃縮し、残渣を蒸留
した。

収量：８２ 沸点：１３０°Ｃ１０，０５ミリバールｃ）３−エチル
アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン−
１−カルボン酸エチル７．７．？　　（３５，６ミリモ
ル）を、水２２Ｏｎ＋Ｑ中Ｂ　ａ　（ＯＨ）ｚ’　８　
Ｈｔ０２２２と共に終夜還流下に加熱した。この混合物
をＢａＣ０，から吸引濾別し、濃縮した。この残渣をそ
れぞれジオキサンｌｏＯｍ４を用いて５回沸とうさせ、
ジオキサン溶液を濃縮し、蒸留した。

収量７４．２９ 沸点ニア０〜７５°Ｏ１０，ｌミＵバール実施例Ｂ ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ［２，４］
へブタン（米国特許第４，５０８．７２４号）９．７７
　　（５１，３ミリモル）をアンモニア溶液（２５％）
５０ｍＱに添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次い
で浴を濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：４．４９ 瀦点：１３４°Ｃ！１０．４ミリバールｂ）３−アミノ
メチル−３−ヒドロキシピロリジン メタノール２５ｍ４中３−アミノメチル−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジン３．’ｌ　　（Ｉ８，９ミ
リモル）を、パラジウム（Ｉ０％）／活性炭１９により
９０°Ｃ及び９５バールで水素化した。触媒を濾別し、
濾液を濃縮し、残渣を蒸留しｔこ。

収量：１．２９ 錦点：８０°Ｃ１０，１４ミリバール 実施例Ｃ ３−エチルアミノエチル−３−ヒドロキシピロリジン ５−ベンジル−５−ア＋ｌ’−１−オキサスピロ［２，
４］へフ゛タン１０．２．？　　（５３，９ミリモル）
を水性エチルアミン溶液（５０％）６０ｍ１２に滴下し
、混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを濃縮し、
残渣を蒸留した。

収量：１０．７．？ 沸点＝１２０°Ｃ１０，１８ミリバールｂ）３−エチル
アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン メタノール６０ｍ＋２中１−ベンジル−３−エチルアミ
ノメチル−３−ヒドロキシピロリジン１ＯＩ（４２，７
ミリモル）を、パラジウム（Ｉ０％）／活性炭２２によ
り９２°Ｃ及び１０７バールで水素化した。触媒を濾別
し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：４．８９ 沸点ニア４°Ｃ１０，０８ミリバ一ル 実施例Ｄ ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ［２，４］
へブタン１０．２７　　（５８，３ミリモル）を水性メ
チルアミン溶液（３０％）７０ｍＱに滴下し、混合物を
終夜室温で撹拌した。次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留
した。

収＃：８．８１ 漣点：１４５°Ｃ！１０．３５ミリバール留出物を希塩
酸に溶解し、そして溶液を濃縮した。結晶残渣をインプ
ロパツールでそしゃくし、吸引濾過し、乾燥した。

収量ニア、３．９ 融点＝２０２°Ｃ メタノール１００ｍ１２中に１−ベンジル−３−ヒドロ
キシ−３−メチル−アミノメチルピロリジン・２塩酸塩
６．’ｌ　　（２３，５ミリモル）を、パラジウム（Ｉ
０％）／活性炭２．？により８０℃及び１００バールで
水素化した。触媒を吸引濾別し、溶液を濃縮し、残渣を
ブタノールでそしゃくした。

結晶の塩を吸引濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥し　ｔ
こ　。

収量：４９ 融点：２３１〜２３２℃ 実施例Ｅ ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ［２，４］
　へブタン９．７ｊ？（５１，３ミリモル）を、水４０
ｍＱ中シクロプロピル７ミ／９．７７（０，１７モル）
に滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。

次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留した。

収ｊｉ：８２ 沸点：１３０°Ｃ！１０．０８バール 留出物を希塩酸に溶解し、溶液を濃縮した。結晶化する
残渣をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、そして乾燥
した。

収量：８．３９ 融点＝１８２〜１８４℃ メタノールｌｏｏｍＱ中１−ベンジル−３−シクロプロ
ピルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン・２塩酸
塩７．９ｆ？　（２４，７ミリモル）をパラジウム（Ｉ
０％）活性炭２９により５０°Ｃ及び１００バールで水
素化した。生成物を吸引濾別し、濃縮し、モして残渣を
ブタノールでそしゃくした。

結晶の塩を吸引濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥し　ｊ
こ　。

収量：３．４７ 実施例Ｆ トリメチルスルホキソニウムヨーダイト２３゜５７（Ｉ
０７ミリモル）及びＮａＨ（パラフィン油中８０％）３
．１　　（Ｉ００ミリモル）を最初に導入し、無水ジメ
チルスルホキシド８０＋ｎ１２を１０’ｃで滴下した。

この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで３−ピペリド
ン−１−カルボン酸メチル［アクタ・ケム・スカンド（
Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、）Ｂ２Ｏ，８８４（
Ｉ９７６）］　１５．８．？を１５分間にわたって滴下
した。混合物を室温で１時間撹拌し、氷及び飽和塩化ナ
トリウム溶液の混合物上に注ぎ、ジエチルエーテルを用
いて抽出した。

このエーテル溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎ　
ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮し、そして蒸留した。

収量：８２ 沸点２６８°Ｃ１０，１５ミリバール ５−アザ−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−５−
カルボン酸メチル９．１：Ｊ　（５３，２ミリモル）を
アンモニア溶液（２５％）５０ｎｖに滴下し、混合物を
室温で終夜撹拌した。次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留
した。

収ｉ：５．６２ 沸点：１０３°Ｃ１０，１ミリバール ｃ）３−アミノメチル−３−ヒドロキシピペリジン ３−アミノメチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボン酸メチル５．１７　　（２７，１ミリモル）を、
水１５０ｍ１２中Ｂ　ａ　（ＯＨ）ｚ　・８　Ｈ２０１
５，８，？と共に、終夜還流下に加熱しｔ；。生成物を
ＢａＣＯ３から吸引濾別し、濃縮しｔ；。残渣をそれぞ
れジオキサン７０ｍ４と共に５回沸とうさせ、ジオキサ
ン溶液を濃縮し、蒸留した。

収量：１．８．？ 沸点：６３°Ｃ１０，０５ミリバ一ル 実施例Ｇ ３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピペリジン ５−アザ−１−オキサスピロ［２，５］　オクタン−５
−カルボン酸メチル９．３．９　　（５４，３ミリモル
）を、メチルアミン溶液（水中２５％）５０ｍＱに滴下
し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを濃縮し
、残渣を蒸留した。

収量：　９．２２ 沸点＝８３〜９５°Ｏ１０，１ミリバールｂ）３−ヒド
ロキシ−３−メチルアミノエチルピペリジン ３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピペリジン−
１−カルボン酸メチル８．７＆　　（４３ミリモル）を
、水２４０ｍ１２中Ｂ　ａ（ＯＨ）ｚ・８　ＨｔＯ２４
９と共に終夜還流下に加熱した。生成物をＢａＣＯ３か
ら吸引濾別し、濃縮した。残渣をそれぞれジオキサンｌ
ｏｏｍｃと５回沸とうさせ、ジオキサン溶液を濃縮し、
蒸留した。

収量：４．２２ 沸点：５６°Ｃ１０，０５ミリバ一ル 実施例Ｈ ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピペリジン ５−アザ−１−オキサスピロ［２，５］　オクタン−５
−カルボン酸エチル９．、ｌ　　（５４，３ミリモル）
をエチルアミン溶液（５０％）５０ｍａに滴下し、混合
物を室温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、蒸留
した。

収量：　ｌ　１．２２ 沸点：１０４〜１０８°Ｃ１０，２ミリバールｂ）３−
エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピペリジン ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシビペリジン−
１−カルボン酸メチル１１　　（４６，２ミリモル）を
水２８０ｍ１２中Ｂ　ａ（ＯＨ）２−８　Ｈ！０２８．
５７と終夜還流下に加熱した。生成物をＢａＣＯ３から
吸引濾別し、濃縮した。残渣をそれぞれジオキサン１２
０ｍ１２を用いて５回沸とうさせ、ジオキサン溶液を濃
縮・蒸留した。

収！：４．５７ 沸点＝７０°Ｃ１０，０９ミリバ一ル 実施例Ｉ ４−アミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン・２塩酸
塩 ６−アザ−１−オキサスピロ［２，５１オクタ：／−６
−カルボン酸エチル（ヨーロッパ特許ａ第１８９．３７
０号’）１３．１　　（７２，３ミリモル）をアンモニ
ア溶液（２５％）６０＋１１＜＋に滴下し、混合物を室
温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、蒸留した。

収量：　８．１１ 沸点：１１０〜１３０°Ｃ１０，０４ミリバールｂ）４
−アミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン・２塩酸塩 ４−アミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボン酸エチルｌ、？　　（４，９ミリモル）を盛塩ｆ
ｉｌＱｍ＜１と共に終夜還流下に加熱した。生成物を濃
縮し、結晶をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、真空
デシケータ中においてＰ、０１゜で乾燥した。

収量：１９ 融点：２３０〜２３３°Ｃ 実施例Ｊ ６〜アザ−１−オキサスピロ［２，５］　オクタン−６
−カルボン酸エチル５．２７　　（２８ミリモル）をメ
チルアミン溶液（２５％）３０＋ｎＱに滴下し、混合物
を室温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、石油エ
ーテルから再結晶した（吸湿性結晶）。

収ｆｌ：３．３１ ４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチルピペリジン−
１−カルボン酸エチル３９　　（Ｉ３，９ミリモル）を
濃塩酸３Ｑｍ１２と共に終夜還流下に加熱した。生成物
を濃縮し、結晶をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、
真空デシケータ中においてＰ　４０　＋。で乾燥した。

収量：２．７７ 融点：２３６〜２３８°Ｃ 実施例に ６−アザ−１−オキサスピロ［２，５］　オクタン−６
−カルボン酸エチル５．２１　　（２８ミリモル）をジ
メチルアミン溶液（４０％）６０ｍＱに滴下し、混合物
を室温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、蒸留し
た。

収ｊｌ：５．２ノ 沸点：１５０〜ｂ ４−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン
−１−カルボン酸エチル４．５７（Ｉ９，４ミリモル）
を濃塩酸３５ｍ＋２と共に終夜還流下に加熱した。生成
物を濃縮し、結晶をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し
、真空デシケータ中においてＰ、ｏ、。で乾燥した。

収量：　４．１２ 融点：２２４〜２２７℃ 実施例し ６−アザ−１−オキサスピロ［２，５］　オクタン−６
−カルボン酸エチル５．７９　（３０，８ミリモル）ヲ
エチルアンモニア溶液（５０％）３０ｍｆｆに滴下し、
混合物を室温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃縮し、
蒸留した。

収量：５．５２ 沸点：１００〜１０４°Ｃ１０，０１ミリバール４−エ
チルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボン酸エチル４．ｉ　　（２０ミリモル）を濃塩酸３
５ｍＣと共に終夜還流下に加熱した。生成物を濃縮し、
結晶をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、真空デシケ
ータ中においてＰ、Ｏ□。で乾燥した。

収ｊｌｋ＋４．２２ 融点：２２５〜２２９°Ｃ 実施例Ｍ ３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン■−ベンジル−
３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン（ヨーロッパ特
許願第１３２．８４５号）１５９（７８，４ミリモル）
をエタノール１５０ｍＱに溶解し、パラジウム（Ｉ０％
）／活性炭２’ｌにより９０°Ｃ及び１００バールで水
素化した。続いて触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残
渣を蒸留した。

収量：４．６．９ 沸点＝６０〜６４°Ｏ１０，０８ミリバール実施例Ｎ ３−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ［２，４］
へブタン９．ｉ　　（５０ミリモル）を、ジメチルアミ
ン溶液（５０％）５０ｍ１２に滴下し、混合物を室温で
終夜撹拌した。次いでこれを濃縮し、そして残渣を蒸留
した。

収量：１０．３２ 沸点−９４℃１０．０５ミリバール ｂ）３−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジン メタノール６０ｍ（！中１−ベンジルー３−ジメチルア
ミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン９．４９（３（
ｌミリモル）を、パラジウム（５％）／活性炭素２２に
より１００°Ｃ及び９０バールで水素化した。触媒を濾
別し、濾液を濃縮し、モして残渣を蒸留した。

収量：４．３．？ 沸点：５１’Ｏ１０，０６ミリバ一ル 実施例０ ５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２，４１
へブタン２６．８９　　（０，１４ミリモル）を、無水
メタノール２００ｍ＜１９３０％ナトリウムメトキシド
２．６ｍ１２（Ｉ４ミリモル）と終夜還流下に撹拌した
。次いでこれを濃縮し、そして蒸留し　ｌこ　。

収量：２５．６２（理論量の８３％） 沸点：１０７〜１１２℃１０．１５ミリバールｂ）３−
ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジン ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピ
ロリジン１０２　（４５ミリモル）を、メタノールｌＱ
Ｑｍｉ２パラジウム（Ｉ０％）／活性炭３２により１０
０°Ｃ及び１００バールで水素化した。触媒を濾別し、
濾液を濃縮し、モして残渣を蒸留した。

収量：４．７９ 沸点＝６５°Ｃ１０，４ミリバール 実施例Ｐ ＮａＯＨ３，２，９（８０ミリモル）を水４０ｍＱに溶
解し、３−アミノメチル−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シピロリジン１５．６２（７５ミリモル）及びｔｅｒｔ
−ブタノール５０ｍＣを添加し、モしてジー　ｔｅｒｔ
−プチルジカーポ不−）　１７．７７　（７９ミリモル
）を室温で滴下した。室温で終夜撹拌した後、生成物を
吸引濾別し、結晶をｃＨｚｃ＋ｚで洗浄し、濾液をＣＨ
２Ｃｌ□で抽出した。この抽出物をに２Ｃｏ、で乾燥し
、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶さ
せた。

収Ｊｌ：Ｉ９．Ｌ？（理論量の８３％）融点：１１７〜
１１９°Ｃ １−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルア
ミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン１８．７２　（
６１ミリモル）をメタノール１２０ｍ（２に溶解し、５
％パラジウム／活性炭３ｇを用いて９０°Ｃ及び１００
バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルから再結晶した。

収量＋９．２９（理論量の７０％） 融点：１２４〜１２７℃ 実施例Ｑ ３−メトキン−３−メチルアミノメチルピロリジ５−ベ
ンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２，４］へブタ
ン１８．２＆（９５ミリモル）を、水３００ｍ（２中ベ
ンジルメチルアミン１５．６ｍ１２（０，１１５モル）
に滴下し、混合物を室温で１５時間撹拌した。生成物を
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をに２Ｃｏ、で乾燥し、
濃縮し、そして１６０℃（油浴温度）までで初期（Ｉｎ
ｃｉｐｉｅｎｔ）蒸留を行なった。

粗収量＋　２７．１．９ ＧＣ純度：１００％ 無水テト９ヒビ０フ９２５０ ル−３−ベンジルメチルアミノメチル−ロキシピロリジ
ン２６，？（８３ミリモル）を、無水テトラヒドロフラ
ンｌｏｏ＋ｕｆ２中８０％水素化ナトリウムに滴下した
。水素の発生が完了した後、ヨウ化メチル１２．１　　
（８７ミリモル）をゆっくり滴下し、続いて混合物を終
夜還流下に加熱した。生成物を氷水中に注ぎ、トルエン
で抽出し、この抽出物をに，Ｃｏ，で乾燥し、濃縮し、
残渣を蒸留した。

収量＋１６．５７ 沸点範囲＝１４０〜１７３°Ｏ１０．１〜０．２３ミリ
バール 繰返し蒸留後、 収量：９．ｌ＆（理論量の２６％） ＧＣ純度：８０％ 沸点：１４ピｃ１０．ｏｆミリバール ｃ）３−メトキシ−３−メチルアミノメチルピロリジン ８０％ｌ−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノメチル
−３−メトキシピロリジン８．４，？（２０ミリモル）
をメタノールｌｏｏｍＱに溶解し、濃塩酸４．４ｍＱを
添加し、混合物を１０％Ｐｄ／活性炭４２により８０°
Ｃ及び１２０バールで水素化した。触媒を濾別し、溶液
を濃縮し、メタノール５Ｑ＋ｎｆ２中ＫＯＨ３ｇの溶液
を添加し、ＫＣＩを濾別し、溶液を濃縮した。残渣を再
びＣＨＣＩ３中に入れ、混合物を濾過し、溶液を濃縮し
、残渣を蒸留した。

収量：１．７７（理論量の５９％） 沸点＝３３°Ｃ１０．０８ミリバール 実施例１ アセトニトリルｌＱｍ４及びジメチルホルムアミド５ｍ
Ｑ中ｌーシクロプロピル−６　、７　、８−トリフルオ
ル−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸１．４５’　　（５ミリモル）、１．４−ジアザ
ビンクロ［２．２．２］　オクタン１．１．９（Ｉ０ミ
リモル）及び３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシ
ピロリジン０．８７　　（５．５ミリモル）の混合物を
還流下に１時間加熱した。懸濁液を真空下に濃縮し、残
渣を水と共に良く撹拌し、水洗し、乾燥し、グリコール
モノメチルエーテルから再結晶させた。

収量：融点２３０〜２３２°　（分解）の１−シクロプ
ロピル−７−（３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキ
シ−１−ヒロリジニル）６．８−ジフルオルー１．４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１．２
．？　　（理論量の５９％）。

実施例２ １．４−ジアザビシクロ［２，２，２３オクタン１．１
１／（Ｉ０ミリモル）及び３−エチルアミノメチル−３
−ヒドロキシピロリジン０．８７　　（５，５ミリモル
）を、アセトニトリル１ｏｒｒＩｆｆ及びジメチルホル
ムアミド５ｎ＋Ｑ中８−クロル−１−シクロプロピル−
６，７−ジノルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸１．５７　　（５ミリモル）に
添加し、混合物を還流下に１時間加熱した。この懸濁液
を濃縮し、残渣を吸引濾別し、水洗し、そして少量のｌ
＝１塩酸で溶液にした。

塩酸塩をエタノールの添加によって沈澱させた。

これを吸引濾別し、エタノールで洗浄し、真空下に１０
０°Ｃで乾燥した。

収量：融点２２２〜２２３°Ｃ（分解）の８−クロル−
１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル−
３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩１３ｇ　（理論量の５６．５％）。

実施例３ 実施例１と同様にしてｌ−シクロプロピル−６゜７−ジ
ノルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸を反応させて融点２０２〜２０７°Ｃの１
−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル−３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオル−１
，４−’；ヒドロ＝４−オキソー３−キノリンカルボン
酸を得た。

実施例４ ８−クロル−１−シクロプロピル−６，７−ジノルオル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸１．５ｊ／　　（５ミリモル）を、アセトニトリル
１０ｍｆｆ及びジメチルホルムアミドＳｍＱ中１．４−
ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン２．２＆　　（
２０ミリモル）及び３−ヒドロキシ−３−メチルアミノ
メチルピロリジン塩酸塩１．１２２（５，５ミリモル）
と共に還流下に１時間加熱した。この懸濁液を濃縮し、
残渣を水と共に撹拌し、未溶解生成物を吸引濾別し、水
洗し、そして乾燥した。得られた粗生成物（Ｉ，９７２
）をジメチルホルムアミドから再結晶した。

収量：融点２６６〜２６８°Ｃ（分解）の８−クロル−
１−シクロプロピル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ
−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチル−１
−ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸１．５５２　（理論量の７５．７％）。

実施例５ 実施例４と同様にしてｌ−シクロプロピル−６゜７．８
１−リアルオル−１，４−ジヒドロ−４−才キソー３−
キノリンカルボン酸を反応させ、得られた粗生成物（Ｉ
，７５７）をｌ＝１塩酸１０ｍ１２中に溶解し、そして
塩酸塩をエタノールの添加によって沈澱させ、吸引濾別
し、エタノールで洗浄し、＋００°Ｃで真空下に乾燥し
た。

収量：融点２７４〜２７６°Ｃ（分解）の１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオルー１．４−ジヒドロ−７−
（３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチル−１−ピロ
リジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩１．２．９　　（理論量の５６％）。

実施例６ 一△ １．４−ジアザビシクロ［２，２，２］　オクタン３．
３Ｉ　　Ｃ３０ミリモル）及び４−エチルアミノメチル
−４−ヒドロキンピペリジン・２塩酸塩２．５．９（Ｉ
１ミリモル）を、アセトニトリル２０ｍＱ及びジメチル
ホルムアミド１０ｍ１２の混合物中１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオルー１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸２．６５７　　（Ｉ０ミリモ
ル）に添加し、混合物を還流下に１時間加熱した。懸濁
液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌しくｐＨ７）、及び沈
澱を吸引濾別し、水洗し、乾燥し、そしてジメチルホル
ムアミドから再結晶した。

収量：融点２５８−２５９°Ｃ（分解）の１−シクロプ
ロピル−７−（４−エチルアミノメチル−４−ヒトロキ
ンーｌ−ピペリジニル）−６−フルオル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸３．０３，
９　　（理論量の７５．２％）。

実施例７ 〇 二□□□− １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
実施例６と同様にして用い、融点２７０〜２８０℃（分
解）の１−シクロプロピル−７−（４−エチルアミノメ
チル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６，８−
ジフルオル−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３＝キノ
リンカルボン酸を得た。

実施例８ 二二 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオルー１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、実施
例６と同様にして４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメ
チルピペリジン・２塩酸塩と反応させて融点１６２℃の
ｌ−シクロプロピル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ
−７−（４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチル−１
−ピペリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を得た。

実施例９ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオルーｌ。

４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
実施例２と同様にして３−ヒドロキシ−３−メチルアミ
ノメチルピペリジンと反応させて融点２９３〜２９６°
Ｃ（分解）の１−シクロプロピル−６−フルオル−１，
４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルアミ
ノメチル−１−ピペリジニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸塩酸塩を得た。

実施例１０ −ニーニュ ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオルー１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例
１と同様に３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピ
ペリジンと反応させて、融点１９９〜２０３°Ｃ（分解
）の１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−３−ヒドロキン−１−ピペリジニル）−６−フルオ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を得た。

実施例＋１ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオルー■。

４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１
．３１　　（５ミリモル）を、アセトニトリル１０ｗ（
ｌ及びジメチルホルムアミドＳｍＱ中１，４−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン１．１．？（Ｉ０ミリモ
ル）及び３−ヒドロキン−３−メチルピロリジン５４０
ｍ：Ｊ（５，４ミリモル）と共に還流下に１時間加熱し
た。懸濁液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱粉を
吸引濾別し、水洗し、ジメチルホルムアミドから再結晶
し、真空下に１００℃で乾燥した。

収量：融点３１５〜３２０°Ｃ（分解）の１−シクロプ
ロピル−６−フルオル−■、４−ジヒドロ−７−（３−
ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸１．４．？　　（理論量
の８１％）。

実施例１２ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオルー１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例
１１と同様に１．４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，
４］　ノナンと反応させて、融点２２９〜２３０°Ｃの
ｌ−シクロプロピル−７−（Ｉ，４−ジオキサ−７−ア
ザスピロ［４，４］　ノン−７−イル）−６−フルオル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を得た。

実施例１３ ■−シクロプロピル−７−（Ｉ，４−ジオキサ−７−ア
ザスピ［４，４］　ノン−７−イル）−６−フルオル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３キノリンカルボン酸
２２をメタノール１００ｍｆｌ中に懸濁させ・そして１
：ｌ塩＃１００ｍ１２と共に室温で２時間撹拌した。こ
の懸濁液を濃縮し、残渣をジメチルホルムアミドから再
結晶させた。

収量：融点２８６〜２８８°Ｃ（分解）の１−シクロプ
ロピル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３−オキソ−１−ピロリジニル）−３−キノリ
ン−カルボン酸１．？　　（理論量の５２％）。

実施例１４ ３−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジンを実施例
１に従って反応させて、融点２４８°Ｃ（分解）の７−
（３−アミノエチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−１−／クロプロピル−６゜８−ジノルオル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
得た。

質量スペクトル＋ｍ／ｅ３７９　（Ｍ”）　、３６１（
３７９−Ｈ２Ｏ）　、３４４　（３６１−Ｆ）、４４　
（ＣＯ２）　、４１　　（Ｃ，Ｈ５）、１８（Ｈ２Ｏ）
。

実施例１５ ８−クロル−１−７クロプロビルー６．７−ジフルオル
ー１．４−ジヒドロ−４−才キソー３−キノリンカルボ
ン酸を実施例１４と同様に反応させ、得られた生成物を
、ジクロルメタン／メタノール／２０％水性アンモニア
溶液（２：４：１）を流出剤とするシリカゲルでのクロ
マトグラフィーによって精製し、そして融点２４０〜２
４３°Ｃ（分解）の７−（３−アミノメチル−３−ヒド
ロキ＞−１−ピロリジニル）−８−クロル−１−シクロ
プロピル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を得ｔ；。

ＦＡＢ質量スペクトル：ｍ／　ｅ　３９６　［（Ｍ　＋
　Ｈ）”］、３６８　［（Ｍ＋Ｈ−Ｇｏ）”　］ 実施例１６ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオル−１，
４−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸１．４２９　（５ミリモル）を、アセトニトリルｌＯ
ｍ＋２及びジメチルホルムアミド５ｍＱ及び３−ヒドロ
キシ−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン０．８９
　　（５，６ミリモル）及び１゜４−ジアザビシクロ［
２，２，２１オクタン１．１７　　（Ｉ０３９モル）の
混合物中において還流下に１時間加熱した。懸濁液を濃
縮し、水を残渣に添加し、そして混合物を希塩酸（Ｉ：
　１）で酸性にした。晶出した塩を濾別し、ジメチルホ
ルムアミドから再結晶させた。

収量：融点２９２〜２９５°Ｃ（分解）の１−シクロプ
ロピル−６，８−ジノルオル−１，４−ジヒドロ−７−
（３−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノエチル−１−ピ
ロリジニル）−４−オキソ−３−キノリン塩酸塩１．ｌ
ｉ　　＜理論量の５０％）。

実施例１７ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオル−■、
４−ジヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボン酸を
実施例６と同様に３−シクロプロピルアミノメチル−３
−ヒドロキシピロリジン・２塩酸塩と反応させて融点１
６１−１６２°Ｃ（分解）のｌ−シクロプロピル−７−
（３−シクロプロピルアミノメチル−３−ヒドロキシ−
１−ピロリジニル）−６，８−ジノルオル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。

実施例１８ ａ）　Ｒ（ＣＨｓ）ｘｃ　０−ＣＯ ｂ）　Ｒ＝ＨＸ　ＨＣＩ ａ）　アセトニトリル４０ｍ（Ｉ及びジメチルホルムア
ミド２ＯｍＱ中８−クロル−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオルー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸６．９　　（２０ミリモル）、１．
４−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン２．５２　
　（２２，７ミリモル）及び３−　ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−３−ヒドロキンピロリジン４
．２９　　（２０ミリモル）の混合物を還流下に３時間
加熱した。この溶液を真空下に濃縮し、残渣を水と共に
撹拌し、そして未溶解の沈澱を吸引濾別し、乾燥した。

収量°粗７　　（３ｔｅｒＬ−ブトキ７カルポニルアミ
ノメチル−３−ヒドロキン−１−ピロリジニル）−８−
クロル−■−ジシクロプロピル−６−フルオル１．４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸９．
８７　　（理論量の９９％）、融点：１９２°Ｃ（分解
）（エタノールからの再結晶後） ｂ）　実施例１８ａ）の生成物９．５＆　　（Ｉ９ミリ
モル）をｌ：ｌ塩＃３００ｍＱ中で室温下に３０分間撹
拌した。この混合物を濾過し、濾液を３５”Ｃ／１２ミ
リバールで濃縮した。残渣をグリコールモノメチルエー
テルから再結晶した。

収量・融点１４７〜１５０°Ｃ（分解）の７−（３−ア
ミノエチル−３−ヒドロキン−１−ピロリジニル）−８
−クロル−１−７クロプロビルー６−フルオルー１．４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩４．３ｆｌ（理論量の５２％）、 純度：９３％（ＨＰＬＣによる） 実施例１９ ３−ヒドロキン−３−メトキシメチルピロリジンを実施
例１と同様に反応させ、融点２３０〜２３２°Ｃ（分解
）（ジメチルホルムアミドから再結晶）の１−シクロプ
ロピル−６，８−ジノルオル−１，４−ジヒドロ−７−
（３−ヒドロキシ−３−メトキンメチル−１−ピロリジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。

実施例２０ ３−メトキシ−３−メチルアミノメチルピロリジンを実
施例１と同様に反応させ、融点２４５〜２４７°Ｃ（分
解）（ジメチルホルムアミドから再結晶）のｌ−シクロ
プロピル−６，８−ジノルオル−１，４−ジヒドロ−７
−（３−メトキシ−３−メチルアミノメチル−１−ピロ
リジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。

本発明の特徴及び態様は以下の通りである：１、式（Ｉ
） ［式中、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、
２−フルオルエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ
、ジメチルアミノ、エチルアミノ、フェニル、４−フル
すルフエニ１し、又は２．４−ジフルオルフェニルを示
し、 Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル又は（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）−メチ
ルを示し、 Ｒ３は水素又はアミノを示し、 Ｒ４は式 ％式％ Ｑは０、ｌ又は２を示し、 ｍはｌ又は２を示し、但し＋２＋ｍは合計して１．２又
は３を表わすことができ、 ｎはｌ又は２を示し、 素を示し、 Ｉり゛− ＣＯＮ　Ｈ２、Ｃ０ＯＨ又はＣ３〜Ｃ４アルキルを示し
、 Ｘ２及びＸ３は同一でも異なってもよく且つ水素、硫黄
、ＮＨ又はＮ−ＣＨ３を示し、Ｒは水素、０１〜Ｃ，ア
ルキル又はＣ１〜Ｃ，アシルを示し、 Ｒ′は水素、ＣＩ−Ｃ，アルキル、アリル又はプロパギ
ルを示し、そして Ｒ″ハ水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロ
アルキルを示し、なお Ｒ’＋Ｒ“は−緒になって基−ＣＨ，ＣＨ，−〇−ＣＨ
，ＣＨ２−又は−（ＣＨ，）ｋ−を示すことができ、こ
こに ｋは３．４又はＳを示してよく、 Ｒ″′は水素又は０１〜Ｃ，アルキルを示し、ここに ３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニルはＲ′から
除外され、そして ＡはＮ又はＣ−Ｒ’を示し、但し Ｒ８は水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、メチル、シ
アノ又はニトロ或いは他にＲ１と一緒になって構造式 ％式％ の橋架けを形成することができる］ のキノロン〜及びす７チリドン力ルボン酸誘導体並びに
その製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加塩、そして
更にその基本的カルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。

２、Ｒ１がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビ
ニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオルエチル、ア
ミノ、メチルアミノ、フェニル、４−フルオルフェニル
又は２．１ジフルオルフエニルを示し、 Ｒ２が水素、炭素数１〜３のアルキル又は（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）−メチ
ルを示し、 Ｒ３が水素又はアミノを示し、 Ｒ４が式 ％式％ Ｑが０、ｌ又は２を示し、 ｍがｌ又は２を示し、なお Ｑ＋ｍが合計してＬ　２又は３であることができ、 ｎが１又は２を示し、 Ｃ２アルキルを示し、 Ｘ２及びｘ３が同一でも異なってもよく且つ酸素、硫黄
、又はＮ−ＣＨ，であることができ、Ｒが水素％Ｃ１〜
Ｃ２アルキル又はアセチルを示し、 Ｒ′が水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルを示し、そして Ｒ〜が水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルを示し、なお Ｒ’＋Ｒ″が一緒になって−ＣＨ，ＣＨ，−０−ＣＨ，
ＣＨ，−又は−（ＣＨ２）ｋ−を示し、ここにｋが３．
４又は５を示すことができ、Ｒ〜が水素又は０１〜Ｃ２
アルキルを示し、そして ＡがＮ又はＣ−Ｒ’を示し、但し Ｒ５が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、又はメチル
を示し、或いは他にＲ１と−緒になって構造式 ％式％ の橋架けを形成することができる、 上記ｌの式（Ｉ）の化合物並びにその製薬学的に利用し
うる水化物及び酸付加塩、そして更にそのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。

３　Ｒ１がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビ
ニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオルエチル、ア
ミノ、メチルアミノ、フェニル、４−フルオルフェニル
又は２．４−ジフルオルフェニルを示し、 Ｒ２が水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 Ｒ３が水素を示し、 Ｒ′が式 ％式％ Ｑが０、■又は２を示し、 ｍが１又は２を示し、なおＱ＋ｍが合計して１．２又は
３であることができ、 ｎが１又は２を示し、 Ｒが水素又はメチルを示し、 Ｒ′が水素又はメチルを示し、 Ｒ′が水素又はメチルを示し、 Ｒ”が水素又はメチルを示し、そして ＡがＮ又はＣ−Ｒ’を示し、但し Ｒ５が水素、ハロゲン例えは弗素又は塩素、或いは他に
Ｒ１と一緒になって構造式 ％式％ の橋架けを形成することができる、 上記ｌの式（Ｉ）の化合物並びにその製薬学的に利用し
うる水化物及び酸付加塩、そして更にそのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。

４、式（ｎ） □ １式中、Ｚは弗素又は塩素を示し、そしてＲ１、Ｒ２、
Ｒ３及びＡが上記ｌの意味を有する１ の化合物を、適当ならば酸随伴剤の存在下に式％式％（
［［） ［式中、Ｒ′は上記ｌの意味を有する１の化合物と反応
させる上記１式（Ｉ）の化合物の製造法。

５、式（ＩＶ） ［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ″′、Ａ、ｍ及びＱは上
記ｌと同義である１ の化合物を式（Ｖ） ＨＸ２−ＣＨ２−ＣＨｚ−Ｘ３−Ｈ（Ｖ　）［式中、Ｘ
２及びＸｌは上記ｌと同義である］の化合物と反応させ
る構造式（Ｉａ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ″＃、Ａ、Ｘ”、Ｘ３、
ｍ及びＱは上記ｌと同義である１ の化合物の製造法。

６．３−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン及び
３−アミノメチル−３−ヒドロキンピロリジンを除く式 ［式中、ｐは０、ｌ又は２を示し、 ｍはｌ又は２を示し、但しｐ十ｍは合計してｌ、２又は
３を表わすことができ、 ｎはｌ又は２を示し、 素を示し、 ＣＯＮＨ２、Ｃ０ＯＨ又はＣ１〜Ｃ，アルキルを示し、 Ｒは水素、Ｃ２〜Ｃ，アルキル又はＣ，−Ｃ，アシルを
示し、 Ｒ′は水素、Ｃ０〜Ｃ，アルキル、アリル又はプロパキ
ルを示し、 Ｒ〜は水素、Ｃ，−ｃ、アルキル又はＣ１〜Ｃ。

ンクロアルキルを示し、但し Ｒ’＋Ｒ“は−緒になって基−ＣＨ，ＣＨ，−０−ＣＨ
，ＣＨ，−又は−（ＣＨ２）ｋ−を示し、なお ｋは３．４又は５を示してもよく、 Ｒ＃′は水素又はＣＩ’−Ｃ３−アルキルを示す１の化
合物。

７．３−ジメチルアミノメチル−３−フルオルピロリジ
ン、 ３−クロル−３−ジメチルアミノメチルピロリジン、 ３−フルオルメチル−３−アミノピロリジン、３−アミ
ノメチル−３−フルオルピロリジン、３−アミノメチル
−３−クロルピロリジン、３−フルオル−３−メチルア
ミノメチルピロリジン、 ３−クロル−３−メチルアミノメチルピロリジン、３−
エチルアミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−クロル−３−エチルアミノメチルピロリジン、３−
ヒドロキシ−３−メチルピロリジン、３−ヒドロキシ−
３−メトキシメチルピロリジン、３−メトキシ−３−メ
チルアミノメチルピロリジン、 ３−エトキシ−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−クロル−３−エチルアミノメチルピロリジン、３−
エチルアミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルピロリジン、３−
エチルアミノメチル−３−メルカプトピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルチオピロリジン、 ３−アセトキシ−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン
、 ３−ヒドロキシ−３−ピロリジノメチルピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−モルフォリノメチルピロリジン、 ３−アミノ−３−エチルアミノメチルピロリジン、３−
アセチルアミノ−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルアミノピロリジン
、 ３−ジメチルアミノ−３−エチルアミノメチルピロリジ
ン、 ３−アミノ−３−ヒドロキシメチルピロリジン、３−ア
セチルアミノ−３−ヒドロキシメチルピロリジン、 ３−アミノ−３−メトキシメチルピロリジン、３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシメチル
ピロリジン、 ３−アミノ−３−メチルチオメチルピロリジン、３−ア
ミノ−３−ロルカプトメチルピロリジン、３−フクロプ
ロピルアミノメチル−３−ヒドロキンピロリジン、 ３−イソプロピルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジン、 １．４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノナン、 ｌ−オキサ−４，７−ジアザスピロ［４，４］　ノナン
、 ４−メチル−１−才キサー４．７−ジアザスピロ［４，
４］　　ノナン、 ｌ−チア−４，７−ジアザスピロ［４，４］　ノナン、
１．４．７−ドリアザスピロ　［４，４］　　ノナン、
及び １．４−ジメチル−１，４，７−ドリアザスビロ［４゜
４１　ノナン、 からなる群から選択される上記６の弐■の化合物。

８　人間又は動物の身体の治療学的処置法に用いるため
の上記ｌの式（Ｉ）のキノロン−又はナフチリドンカル
ボン酸誘導体。

９、上記ｌの式（Ｉ）のキノロン−又はナフチＩＯ０薬
剤の製造のために上記ｌの式（Ｉ）のキノロン−又はナ
フチリドンカルボン酸誘導体を使用すること。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
   ピル、シクロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル
   、２−フルオルエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミ
   ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、フェニル、４−フ
   ルオルフェニル、又は２，４−ジフルオルフェニルを示
   し、 Ｒ＾２は水素、炭素数１〜４のアルキル又は（５−メチ
   ル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）−メ
   チルを示し、 Ｒ＾３は水素又はアミノを示し、 Ｒ＾４は式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ の基を示し、 ｌは０、１又は２を示し、 ｍは１又は２を示し、但しｌ＋ｍは合計して１、２又は
   ３を表わすことができ、 ｎは１又は２を示し、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、ＯＲ、ＳＲ、
   ハロゲン又は水 素を示し、 Ｘ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼、ＯＲ、Ｓ
   Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＯＨ又はＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルを示し、 Ｘ＾２及びＸ＾３は同一でも異なってもよく且つ水素、
   硫黄、ＮＨ又はＮ−ＣＨ＿３を示し、 Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿３
   アシルを示し、 Ｒ′は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、アリル又はプロ
   パギルを示し、そして Ｒ″は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル又はＣ＿３〜Ｃ＿
   ６シクロアルキルを示し、 Ｒ′＋Ｒ″は一緒になつて基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−
   ＣＨ＿２ＣＨ＿３−又は−（ＣＨ＿２）ｋ−を示すこと
   ができ、ここに ｋは３、４又は５を示してよく、 Ｒ′″は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを示し、但し ３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニルはＲ＾４か
   ら除外され、そして ＡはＮ又はＣ−Ｒ＾５を示し、 Ｒ＾５は水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、メチル、
   シアノ又はニトロ或いは他にはＲ＾１と一緒になつて構
   造式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ の橋架けを形成することができる］ のキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体並びに
   その製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加塩、そして
   更にその基本的カルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ
   土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。 ２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｚは弗素又は塩素を示し、そして Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＡは特許請求の範囲第１項
   記載の意味を有する］ の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下に、式（III
   ） Ｒ＾４−Ｈ（III） ［式中、Ｒ＾４は特許請求の範囲第１項記載の意味を有
   する］ の化合物と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）の化合物を製造する方法。 ３、３−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン及び
   ３−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジンを除く式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ｐは０、１又は２を示し、 ｍは１又は２を示し、但しｐ＋ｍは合計して１、２又は
   ３を表わすことができ、 ｎは１又は２を示し、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、ＯＲ、ＳＲ、
   ハロゲン又は水 素を示し、 Ｘ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼、ＯＲ、Ｓ
   Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＯＨ又はＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルを示し、 Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿３
   アシルを示し、 Ｒ′は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、アリル又はプロ
   パルギルを示し、 Ｒ″は水素Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル又はＣ＿３〜Ｃ＿６
   シクロアルキルを示し、 Ｒ′＋Ｒ″は一緒になつて基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−（ＣＨ＿２）ｋ−を示し、 ｋは３、４又は５を示すことができ、 Ｒ′″は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルを示す］の
   化合物。 ４、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）のキノロン
   −及びナフチリドンカルボン酸誘導体を含有する薬剤。