JPH0625224A - 抗微生物活性を有する新規ピリドンカルボン酸アゼチジン誘導体 - Google Patents
抗微生物活性を有する新規ピリドンカルボン酸アゼチジン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 非常に良好な抗微生物活性を有する化合物を
提供する。 【構成】 下記化1〔式中、AはN、C-H 、C-X(X はハ
ロ)、C-OH;R1は、低級アルキル、シクロアルキル、
低級ハロアルキル、置換又は非置換のアリール;R2、
R3は、H、低級アルキル、OH、アミノ、アミノアルキ
ル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N含有複素
環、アルキルアミノアルキル、置換又は非置換のアルキ
ルカルボキサミド、アリールスルホニルオキシ、アルキ
ルスルホニルオキシ、N置換されてもよいカルボキサミ
ド又はシアノ基;R4、R5は、H又は低級アルキル;R
6は、H、ニトロ又は置換又は非置換のアミノ基;R
7は、OH又は低級アルコキシ;AとR1とはC-CH2 -CH 2
-CHR8 - 、C-O-CH2 -CHR8 - を形成していても良い(R
8はH又は低級アルキル。)。〕の化合物。 【化1】
提供する。 【構成】 下記化1〔式中、AはN、C-H 、C-X(X はハ
ロ)、C-OH;R1は、低級アルキル、シクロアルキル、
低級ハロアルキル、置換又は非置換のアリール;R2、
R3は、H、低級アルキル、OH、アミノ、アミノアルキ
ル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N含有複素
環、アルキルアミノアルキル、置換又は非置換のアルキ
ルカルボキサミド、アリールスルホニルオキシ、アルキ
ルスルホニルオキシ、N置換されてもよいカルボキサミ
ド又はシアノ基;R4、R5は、H又は低級アルキル;R
6は、H、ニトロ又は置換又は非置換のアミノ基;R
7は、OH又は低級アルコキシ;AとR1とはC-CH2 -CH 2
-CHR8 - 、C-O-CH2 -CHR8 - を形成していても良い(R
8はH又は低級アルキル。)。〕の化合物。 【化1】
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸、4−オキソ−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸及び2,3−ジヒドロ
−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕
〔1,4〕ベンゾオキサジン−6−カルボン酸等のピリ
ドンカルボン酸の新規アゼチジン誘導体及び該誘導体の
薬学的に許容される塩、これらの製造方法並びにこれら
の医薬用途に関する。
オキソ−3−キノリンカルボン酸、4−オキソ−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸及び2,3−ジヒドロ
−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕
〔1,4〕ベンゾオキサジン−6−カルボン酸等のピリ
ドンカルボン酸の新規アゼチジン誘導体及び該誘導体の
薬学的に許容される塩、これらの製造方法並びにこれら
の医薬用途に関する。
【0002】
【従来の技術】本発明は、キノロン類及びピリドベンゾ
オキサジン類のアゼチジン誘導体を記載する欧州特許第
324,298号に継続するものである。また、本発明
は、ナフチリジン類、キノロン類及びピリドベンゾオキ
サジン類のアゼチジン誘導体を記載する欧州特許第38
8,298号に継続するものでもあり、これら誘導体は
全て、非常に良好な抗微生物活性を有する化合物であ
る。
オキサジン類のアゼチジン誘導体を記載する欧州特許第
324,298号に継続するものである。また、本発明
は、ナフチリジン類、キノロン類及びピリドベンゾオキ
サジン類のアゼチジン誘導体を記載する欧州特許第38
8,298号に継続するものでもあり、これら誘導体は
全て、非常に良好な抗微生物活性を有する化合物であ
る。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、更に、非常
に良好な抗微生物活性を有する化合物を提供することを
目的とする。
に良好な抗微生物活性を有する化合物を提供することを
目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく、鋭意研究を重ねた結果、1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、4−オキソ
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸及び2,3−
ジヒドロ−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−d
e〕〔1,4〕ベンゾオキサジン−6−カルボン酸の新
規アゼチジン誘導体が、非常に良好な抗微生物活性(an
timicrobial activity)を有し、微生物感染(microbia
l infections)の治療に有用であることを発見した。
を達成すべく、鋭意研究を重ねた結果、1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、4−オキソ
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸及び2,3−
ジヒドロ−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−d
e〕〔1,4〕ベンゾオキサジン−6−カルボン酸の新
規アゼチジン誘導体が、非常に良好な抗微生物活性(an
timicrobial activity)を有し、微生物感染(microbia
l infections)の治療に有用であることを発見した。
【0005】本発明の化合物は、次の一般式Iで表され
る化合物及びその薬学的に許容される塩である。即ち、
一般式I:
る化合物及びその薬学的に許容される塩である。即ち、
一般式I:
【0006】
【化4】
【0007】〔式中、Aは窒素原子、又は水素原子が結
合した炭素原子(C−H)、又はハロゲン原子が結合し
た炭素原子(C−X)(Xは塩素、フッ素又は臭素原子
である)、又は水酸基が結合した炭素原子(C−OH)
を示し;R1は、低級アルキル基、シクロアルキル基
(例えば、C3−C6)、低級ハロアルキル基、アリール
基(例えばフェニル基)又は特に、1個以上のフッ素原
子で置換されたアリール基(例えばフェニル基)を示
し;R2及びR3は、水素原子、低級アルキル基、水酸
基、アミノ基、アミノアルキル基(例えば、C1−
C6)、アルキルアミノ基(例えば、C1−C6)、ジア
ルキルアミノ基(アルキル基は、例えば、C1−C6)、
3〜6員環の窒素原子を含む好ましくは芳香族の複素環
基、アルキルアミノアルキル基(アルキル基は、例え
ば、C1−C6)、アルキルカルボキサミド基(この場
合、アルキル基(例えば、C1−C6)は、1個以上のハ
ロゲン原子で置換されていても良い)、アリールスルホ
ニルオキシ基(例えば、フェニルスルホニルオキシ
基)、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、C1−
C6)、窒素原子上に置換基(例えば低級アルキル基)
を有していてもよいカルボキサミド基、又はシアノ基を
示し;R4及びR5は、同一又は相異なって、水素原子又
は低級アルキル基を示し;R6は、水素原子、ニトロ基
又は置換アミノ基(例えば1又は2個の低級アルキル基
で置換されたアミノ基)又は非置換のアミノ基を示し;
R7は、水酸基又はC1〜C4低級アルコキシ基を示し;
AとR1とは、互いに結合して、次の基C−CH2−CH
2−CHR8−又はC−O−CH2−CHR8−で表される
結合を形成していても良く、これらの式において、R8
は、水素原子又は低級アルキル基を示し、低級アルキル
基を示す場合は、“R”又は“S”配置のキラル中心が
更に1個存在する。〕で表される化合物。
合した炭素原子(C−H)、又はハロゲン原子が結合し
た炭素原子(C−X)(Xは塩素、フッ素又は臭素原子
である)、又は水酸基が結合した炭素原子(C−OH)
を示し;R1は、低級アルキル基、シクロアルキル基
(例えば、C3−C6)、低級ハロアルキル基、アリール
基(例えばフェニル基)又は特に、1個以上のフッ素原
子で置換されたアリール基(例えばフェニル基)を示
し;R2及びR3は、水素原子、低級アルキル基、水酸
基、アミノ基、アミノアルキル基(例えば、C1−
C6)、アルキルアミノ基(例えば、C1−C6)、ジア
ルキルアミノ基(アルキル基は、例えば、C1−C6)、
3〜6員環の窒素原子を含む好ましくは芳香族の複素環
基、アルキルアミノアルキル基(アルキル基は、例え
ば、C1−C6)、アルキルカルボキサミド基(この場
合、アルキル基(例えば、C1−C6)は、1個以上のハ
ロゲン原子で置換されていても良い)、アリールスルホ
ニルオキシ基(例えば、フェニルスルホニルオキシ
基)、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、C1−
C6)、窒素原子上に置換基(例えば低級アルキル基)
を有していてもよいカルボキサミド基、又はシアノ基を
示し;R4及びR5は、同一又は相異なって、水素原子又
は低級アルキル基を示し;R6は、水素原子、ニトロ基
又は置換アミノ基(例えば1又は2個の低級アルキル基
で置換されたアミノ基)又は非置換のアミノ基を示し;
R7は、水酸基又はC1〜C4低級アルコキシ基を示し;
AとR1とは、互いに結合して、次の基C−CH2−CH
2−CHR8−又はC−O−CH2−CHR8−で表される
結合を形成していても良く、これらの式において、R8
は、水素原子又は低級アルキル基を示し、低級アルキル
基を示す場合は、“R”又は“S”配置のキラル中心が
更に1個存在する。〕で表される化合物。
【0008】本発明の化合物は、中間体として及び医薬
品の製造のために製薬産業で使用されるものである。
品の製造のために製薬産業で使用されるものである。
【0009】アゼチジン置換基は、その置換基の数、性
質及び相対的位置によって、3つまでのキラル中心を有
し、それらは夫々、“R”又は“S”配置(configurat
ion)を有する。本発明化合物は、更に、その生理学的
に許容される塩、例えば、塩酸塩等の無機酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩又はメチルスルホン酸塩のような有機酸
塩も含有する。
質及び相対的位置によって、3つまでのキラル中心を有
し、それらは夫々、“R”又は“S”配置(configurat
ion)を有する。本発明化合物は、更に、その生理学的
に許容される塩、例えば、塩酸塩等の無機酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩又はメチルスルホン酸塩のような有機酸
塩も含有する。
【0010】本発明の生成物の立体化学は、出発物質の
立体化学によって決定される。それぞれの出発物質の立
体異性を選択することによって、可能な立体異性体が全
て得られ、反応物が立体異性体の混合物の場合、その構
成成分は、従来公知の周知方法で分離され、その配置を
決定することができる。
立体化学によって決定される。それぞれの出発物質の立
体異性を選択することによって、可能な立体異性体が全
て得られ、反応物が立体異性体の混合物の場合、その構
成成分は、従来公知の周知方法で分離され、その配置を
決定することができる。
【0011】本発明の一般式Iの新規化合物は、以下の
方法によって製造される。
方法によって製造される。
【0012】即ち、一般式II:
【0013】
【化5】
【0014】〔式中、A、R1、R6及びR7は、上記に
同じ。Zはハロゲン原子、好ましくは塩素又はフッ素原
子を示す。〕で表される化合物と、一般式III
同じ。Zはハロゲン原子、好ましくは塩素又はフッ素原
子を示す。〕で表される化合物と、一般式III
【0015】
【化6】
【0016】〔式中、R2、R3、R4及びR5は上記に同
じ。〕で表される化合物とを反応させる。
じ。〕で表される化合物とを反応させる。
【0017】本発明の化合物を製造するための出発物質
として使用される一般式IIの複素環化合物は、例え
ば、エイチ.コガ(H. Koga) 、エー.イトウ(A. Itoh)
、エス.ムラヤマ(S. Murayama) 、エス.スズエ(S. S
uzue)及びティー.イリクラ(T.Irikura), J.Med.
Chem.,1980,23,1358、エイチ.エガ
ワ(H. Egawa)、ティー.ミヤモト(T. Miyamoto) 、エ
ー.ミナミダ(A. Minamida) 、ワイ.ニシムラ(Y. Nish
imura)、エイチ.オカダ(H. Okada)、エイチ.ウノ(H.
Uno)及びジェイ.マツモト(J. Matsumoto) J.Me
d.Chem.,1984,27,1543;ディー.
ティー.ダブリュー.チュー(D.T.W. Chu)、ピー.ビ
ー.フェルナンデス(P.B. Fernandes)、エー.ケー.ク
ライボーン(A.K.Claiborne)、エル.シェン(L. Shen)
及びエー.ジー.パーネット(A.G. Pernet) 、Drug
s Exptl.Chim.Res.,1988,1
4,379,に記載された化合物である。
として使用される一般式IIの複素環化合物は、例え
ば、エイチ.コガ(H. Koga) 、エー.イトウ(A. Itoh)
、エス.ムラヤマ(S. Murayama) 、エス.スズエ(S. S
uzue)及びティー.イリクラ(T.Irikura), J.Med.
Chem.,1980,23,1358、エイチ.エガ
ワ(H. Egawa)、ティー.ミヤモト(T. Miyamoto) 、エ
ー.ミナミダ(A. Minamida) 、ワイ.ニシムラ(Y. Nish
imura)、エイチ.オカダ(H. Okada)、エイチ.ウノ(H.
Uno)及びジェイ.マツモト(J. Matsumoto) J.Me
d.Chem.,1984,27,1543;ディー.
ティー.ダブリュー.チュー(D.T.W. Chu)、ピー.ビ
ー.フェルナンデス(P.B. Fernandes)、エー.ケー.ク
ライボーン(A.K.Claiborne)、エル.シェン(L. Shen)
及びエー.ジー.パーネット(A.G. Pernet) 、Drug
s Exptl.Chim.Res.,1988,1
4,379,に記載された化合物である。
【0018】更に、一般式Iの本発明の化合物を製造す
るための他の出発物質を構成する一般式IIIの化合物
は、公知であるか又は例えば、エー.ジー.アンダーソ
ン(A.G. Anderson) 及びアール.ロック(R. Lok), J.
Org.Chem.1972,37,3953、アー
ル.エッチ.ヒギンズ(R.H. Higgins)及びエヌ.エイ
チ.クロムウエル(N.H.Cromwell), J.Heteroc
ycl.Chem.,1971,8,1059,エヌ.
エイチ.クロムウエル(N.H.Cromwell)及びビー.フィリ
ップス(B.Phillips), Chem.Revs.1979,
79,331及び、ジェイ.フリゴラ−コンスタンサ
(J.Frigola-Constansa) 、エー.コロンボ−ピノール
(A.Colombo-Pinol) 、ジェイ.パレス−コロミナス(J.P
ares-Corominas)の欧州特許出願406,112に記載
の方法で合成される。
るための他の出発物質を構成する一般式IIIの化合物
は、公知であるか又は例えば、エー.ジー.アンダーソ
ン(A.G. Anderson) 及びアール.ロック(R. Lok), J.
Org.Chem.1972,37,3953、アー
ル.エッチ.ヒギンズ(R.H. Higgins)及びエヌ.エイ
チ.クロムウエル(N.H.Cromwell), J.Heteroc
ycl.Chem.,1971,8,1059,エヌ.
エイチ.クロムウエル(N.H.Cromwell)及びビー.フィリ
ップス(B.Phillips), Chem.Revs.1979,
79,331及び、ジェイ.フリゴラ−コンスタンサ
(J.Frigola-Constansa) 、エー.コロンボ−ピノール
(A.Colombo-Pinol) 、ジェイ.パレス−コロミナス(J.P
ares-Corominas)の欧州特許出願406,112に記載
の方法で合成される。
【0019】一般式IIIのアゼチジンは、その置換基
の数、性質及び相対的位置によって、3つまでのキラル
中心を有し、それらの異なる立体異性体は、有機化学に
おいて公知の方法に従って、不斉合成又は種々の分離方
法によって得ることができる。
の数、性質及び相対的位置によって、3つまでのキラル
中心を有し、それらの異なる立体異性体は、有機化学に
おいて公知の方法に従って、不斉合成又は種々の分離方
法によって得ることができる。
【0020】該反応は、適当な溶媒、例えば、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、トリ
エチルアミンの様なトリアルキルアミン類、メチレンク
ロライド、クロロホルム、又は、テトラヒドロフランや
ジオキサンの様なエーテル類或いはこれら溶媒の混合物
の存在下で行われる。
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、トリ
エチルアミンの様なトリアルキルアミン類、メチレンク
ロライド、クロロホルム、又は、テトラヒドロフランや
ジオキサンの様なエーテル類或いはこれら溶媒の混合物
の存在下で行われる。
【0021】最も適当な温度は、室温から溶媒の還流温
度の間であり、反応時間は1〜24時間である。
度の間であり、反応時間は1〜24時間である。
【0022】
【実施例】例として、以下に本発明の新規誘導体の製造
例を示す。それらを使用する方法についても記載する。
例を示す。それらを使用する方法についても記載する。
【0023】実施例は、単に例示するのみであって、い
かなる場合も本発明の範囲を制限するものではない。
かなる場合も本発明の範囲を制限するものではない。
【0024】実施例1. 7−〔(2S,3R)−3−
アミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−(2,
4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の製造 ピリジン80ml中に1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸8.0g(23.7mm
ol)、(2S,3R)−3−アミノ−2−メチルアゼ
チジンジヒドロクロライド5.7g(35.8mmo
l)及びトリエチルアミン25ml(245mmol)
を含有する混合物を、密閉容器中で2時間110℃に加
熱する。混合物を冷却、濾過後、生成物を水、エタノー
ル及びエーテルで洗浄する。これによって、7.7g
(19.1mmol)の7−〔(2S,3R)−3−ア
ミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4
−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(融点22
7−230℃)を得る。
アミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−(2,
4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の製造 ピリジン80ml中に1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸8.0g(23.7mm
ol)、(2S,3R)−3−アミノ−2−メチルアゼ
チジンジヒドロクロライド5.7g(35.8mmo
l)及びトリエチルアミン25ml(245mmol)
を含有する混合物を、密閉容器中で2時間110℃に加
熱する。混合物を冷却、濾過後、生成物を水、エタノー
ル及びエーテルで洗浄する。これによって、7.7g
(19.1mmol)の7−〔(2S,3R)−3−ア
ミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4
−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(融点22
7−230℃)を得る。
【0025】〔α〕D 20=−40.8(c=1.08、
NaOH 0.5N)1 H NMR(300MHz)(DMSO−d6/TF
A):1.25及び1.31(2×d,J=6.50H
z,3H);3.62−3.92(m,2H);4.2
0−4.42(m,2H);5.76(d,J=6.8
4Hz,1H);7.41(m,1H);7.67
(m,1H);7.84−7.98(m,2H,(δ=
7.94,J=12.7Hz));8.23(br,3
H);8.77及び8.80(2×s,1H) IR(KBr):1630、1611、1509c
m-1。
NaOH 0.5N)1 H NMR(300MHz)(DMSO−d6/TF
A):1.25及び1.31(2×d,J=6.50H
z,3H);3.62−3.92(m,2H);4.2
0−4.42(m,2H);5.76(d,J=6.8
4Hz,1H);7.41(m,1H);7.67
(m,1H);7.84−7.98(m,2H,(δ=
7.94,J=12.7Hz));8.23(br,3
H);8.77及び8.80(2×s,1H) IR(KBr):1630、1611、1509c
m-1。
【0026】実施例2、3、4、5、6、10、11、
12、17、20、23、26、27、28、29、3
0、31、32、33、34、35及び36に示される
化合物は、同様な方法によって得られ、それらの同定デ
ータは、表1〜表13に示す。
12、17、20、23、26、27、28、29、3
0、31、32、33、34、35及び36に示される
化合物は、同様な方法によって得られ、それらの同定デ
ータは、表1〜表13に示す。
【0027】実施例21. 7−〔(2S,3R)−3
−アミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の
p−トルエンスルホン酸塩の製造 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−
アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸0.2g(0.50mmol)をエ
タノール3mlに懸濁させた懸濁液に、pHが僅かに酸
性(6)になるまで、p−トルエンスルホン酸のエタノ
ール溶液を、沸点で加える。
−アミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の
p−トルエンスルホン酸塩の製造 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−
アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸0.2g(0.50mmol)をエ
タノール3mlに懸濁させた懸濁液に、pHが僅かに酸
性(6)になるまで、p−トルエンスルホン酸のエタノ
ール溶液を、沸点で加える。
【0028】冷却後、沈殿した固体を濾取し、冷エタノ
ールで洗浄後、0.23g(0.40mmol)の7−
〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−アゼ
チジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸のp−トルエンスルホン酸塩(融点21
4−216℃)を得る。
ールで洗浄後、0.23g(0.40mmol)の7−
〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−アゼ
チジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸のp−トルエンスルホン酸塩(融点21
4−216℃)を得る。
【0029】〔α〕D 20=−36.5(c=1.0、D
MSO)1 H NMR(300MHz)(DMSO−d6):1.
26及び1.32 (2×d,J=6.1Hz,3
H);2.28(s,3H);3.64−3.92
(m,2H);4.16−4.42(m,2H);5.
76(d,J=7.3Hz,1H);7.11及び7.
46(ABシステム,J=7.98Hz,4H);7.
72−7.84(m,4H(δ=7.98,d,J=1
2.68Hz));8.16(br,3H);8.81
及び8.85(2×s,1H) IR(KBr):1729、1630、1507、14
60cm-1。
MSO)1 H NMR(300MHz)(DMSO−d6):1.
26及び1.32 (2×d,J=6.1Hz,3
H);2.28(s,3H);3.64−3.92
(m,2H);4.16−4.42(m,2H);5.
76(d,J=7.3Hz,1H);7.11及び7.
46(ABシステム,J=7.98Hz,4H);7.
72−7.84(m,4H(δ=7.98,d,J=1
2.68Hz));8.16(br,3H);8.81
及び8.85(2×s,1H) IR(KBr):1729、1630、1507、14
60cm-1。
【0030】実施例24. 7−〔(2S,3R)−3
−アミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の
塩酸塩の製造 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−
アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸1.0g(2.48mmol)をエ
タノール20mlに懸濁させた懸濁液に、pHが僅かに
酸性(6)になるまで、塩酸のエタノール溶液を、沸点
で加える。
−アミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の
塩酸塩の製造 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−
アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸1.0g(2.48mmol)をエ
タノール20mlに懸濁させた懸濁液に、pHが僅かに
酸性(6)になるまで、塩酸のエタノール溶液を、沸点
で加える。
【0031】冷却後、沈殿した固体を濾取し、冷エタノ
ールで洗浄後、0.86g(1.95mmol)の7−
〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−アゼ
チジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸の塩酸塩(融点211−214℃)を得
る。
ールで洗浄後、0.86g(1.95mmol)の7−
〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−アゼ
チジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸の塩酸塩(融点211−214℃)を得
る。
【0032】〔α〕D 20=−54.8(c=1.0、D
MF)1 H NMR(300MHz)(DMSO−d6)δ:
1.29及び1.33(2×d,J=6.0Hz,3
H);3.70(m,1H);3.89(m,1H);
4.35(m,2H);5.77(d,J=6.9H
z,1H);7.47(m,1H);7.57(m,1
H);7.89−8.00(a.c.,2H,(δ=
5.77,d,J=6.9Hz));8.30−8.7
0(br,2H);8.79及び8.82(2×s,1
H) IR(KBr):3700−2300(br)、172
1、1630、1507、1466、1335cm-1。
MF)1 H NMR(300MHz)(DMSO−d6)δ:
1.29及び1.33(2×d,J=6.0Hz,3
H);3.70(m,1H);3.89(m,1H);
4.35(m,2H);5.77(d,J=6.9H
z,1H);7.47(m,1H);7.57(m,1
H);7.89−8.00(a.c.,2H,(δ=
5.77,d,J=6.9Hz));8.30−8.7
0(br,2H);8.79及び8.82(2×s,1
H) IR(KBr):3700−2300(br)、172
1、1630、1507、1466、1335cm-1。
【0033】実施例25. 7−〔(2S,3R)−3
−アミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の
メタンスルホン酸塩の製造 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−
アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸2.0g(4.96mmol)をエ
タノール40mlに懸濁させた懸濁液に、pHが僅かに
酸性(6)になるまで、メタンスルホン酸のエタノール
溶液を、沸点で加える。
−アミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の
メタンスルホン酸塩の製造 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−
アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸2.0g(4.96mmol)をエ
タノール40mlに懸濁させた懸濁液に、pHが僅かに
酸性(6)になるまで、メタンスルホン酸のエタノール
溶液を、沸点で加える。
【0034】冷却後、沈殿した固体を濾取し、冷エタノ
ールで洗浄後、1.50g(3.00mmol)の7−
〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−アゼ
チジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸のメタンスルホン酸塩(融点190−1
94℃)を得る。
ールで洗浄後、1.50g(3.00mmol)の7−
〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチル−1−アゼ
チジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸のメタンスルホン酸塩(融点190−1
94℃)を得る。
【0035】〔α〕D 20=−45.6(c=1.0、D
MF)1 H NMR(300MHz)(DMSO−d6)δ:
1.28及び1.32(2×d,J=6.0Hz,3
H);2.31(s,3H);3.29(br,2
H);3.71(m,1H);3.84(m,1H);
4.20−4.43 (m,2H);5.77(d,J
=7.2Hz,1H);7.45(m,1H);7.5
5(m,1H);7.88−8.00(a.c.,2
H,(δ=7.96,d,J=12.6Hz));8.
79及び8.82(2×s,1H) IR(KBr):3700−2300(br)、172
0、1631、1505、1465、1331cm-1。
MF)1 H NMR(300MHz)(DMSO−d6)δ:
1.28及び1.32(2×d,J=6.0Hz,3
H);2.31(s,3H);3.29(br,2
H);3.71(m,1H);3.84(m,1H);
4.20−4.43 (m,2H);5.77(d,J
=7.2Hz,1H);7.45(m,1H);7.5
5(m,1H);7.88−8.00(a.c.,2
H,(δ=7.96,d,J=12.6Hz));8.
79及び8.82(2×s,1H) IR(KBr):3700−2300(br)、172
0、1631、1505、1465、1331cm-1。
【0036】実施例7、8、9、13、14、15、1
6、18、19及び22に示される化合物は、同様な方
法によって得られ、それらの同定データは、表2〜表5
及び表9〜表11に示す。
6、18、19及び22に示される化合物は、同様な方
法によって得られ、それらの同定データは、表2〜表5
及び表9〜表11に示す。
【0037】
【表1】
【0038】
【表2】
【0039】
【表3】
【0040】
【表4】
【0041】
【表5】
【0042】
【表6】
【0043】
【表7】
【0044】
【表8】
【0045】
【表9】
【0046】
【表10】
【0047】
【表11】
【0048】
【表12】
【0049】
【表13】
【0050】生物学的活性 これら化合物の抗微生物薬理活性を以下に示す文献にし
たがって検討した。
たがって検討した。
【0051】抗微生物薬理活性(ジー.エル.ダクエト
及びワイ.エー.チャベクト(G.L.Daquet and Y.A.Chab
bect) 、テクニクザン バクテリオロジ (Techniques
en bacteriologie) 、第3巻、フラムマリオン メディ
シン−サイエンス(FlammarionMedecine-Sciences)、パ
リ、1972年及びダブリュ.ビー.ヒューゴ及びエ
ー.ディー.ルッセル(W.B.Hugo and A.D.Rusell) 、フ
ァーマスーティカル ミクロバイオロジー(Phamaceutic
al Microbiology)、ブラックウエル サイエンティフィ
ック パブリケーションズ、(Blackwell Scientific Pu
blications) 、ロンドン、1977年) 培養培地及び溶媒: 抗生物質アガー No.1(オクソイド(Oxoid) CM 32
7) トリプトン ソヤ ブロス(Tryptone Soya Broth )
(オクソイド CM 129 ) リンゲル(Ringer)生理溶液1/4(オクソイド BR 5
2) デキストロース アガー(BBL 11165 ) 微生物: バシラス サチリス(Bacillus subtilis ) ATCC 663
3 シトロバクター フロインディ(Citrobacter freundi
i) ATCC 11606 エンテロバクター アエロゲネス(Enterobacter aerog
enes) ATCC 15038 エンテロバクター クロアカエ(Enterobacter cloaca
e) ATCC 23355 バシラス セレウス(Bacillus cereus ) ATCC 11778 エシェリキア コリ(Escherichia coli) ATCC 10799 エシェリキア コリ(Escherichia coli) ATCC 23559 クレブシェラ ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae
) ATCC 10031 プロテウス ブルガリス(Proteus vulgaris) ATCC 8
427 モルグ.モルガニイ(Morg.morganii ) ATCC 8019 シュードモナス アエルギノーザ(Pseudomonas aerugi
nosa) ATCC 9721シュードモナス アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 101
45 サルモネラ チフィムリウム(Salmonella typhimuriu
m) ATCC 14028 サルモネラ チフィムリウム(Salmonella typhimuriu
m) ATCC 6539 セレイシア マルセッセンス(Serratia marcescens )
ATCC 13880 シゲラ フレクスネリ(Shigella flexnerii) ATCC 1
2022 スタフィロコッカス エピデルミディス(Staphylococc
us epidermidis)ATCC 155-1 スタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aur
eus ) ATCC 25178 ストレプトコッカス フェカーリス(Streptococcus fa
ecalis)ATCC 10541接種物の調製 各微生物を抗生物質アガーNo.1のチューブ内に線条
として接種(seed)し、37℃で20時間インキュベー
トする。その後培養白金耳でトリプトン ソヤブロス中
に接種し、37℃で20時間インキュベートする。得ら
れた培養液をリンゲル生理溶液で4倍に希釈し、各微生
物において標準化された107 −109 cfu/mlの懸濁液
を得る。
及びワイ.エー.チャベクト(G.L.Daquet and Y.A.Chab
bect) 、テクニクザン バクテリオロジ (Techniques
en bacteriologie) 、第3巻、フラムマリオン メディ
シン−サイエンス(FlammarionMedecine-Sciences)、パ
リ、1972年及びダブリュ.ビー.ヒューゴ及びエ
ー.ディー.ルッセル(W.B.Hugo and A.D.Rusell) 、フ
ァーマスーティカル ミクロバイオロジー(Phamaceutic
al Microbiology)、ブラックウエル サイエンティフィ
ック パブリケーションズ、(Blackwell Scientific Pu
blications) 、ロンドン、1977年) 培養培地及び溶媒: 抗生物質アガー No.1(オクソイド(Oxoid) CM 32
7) トリプトン ソヤ ブロス(Tryptone Soya Broth )
(オクソイド CM 129 ) リンゲル(Ringer)生理溶液1/4(オクソイド BR 5
2) デキストロース アガー(BBL 11165 ) 微生物: バシラス サチリス(Bacillus subtilis ) ATCC 663
3 シトロバクター フロインディ(Citrobacter freundi
i) ATCC 11606 エンテロバクター アエロゲネス(Enterobacter aerog
enes) ATCC 15038 エンテロバクター クロアカエ(Enterobacter cloaca
e) ATCC 23355 バシラス セレウス(Bacillus cereus ) ATCC 11778 エシェリキア コリ(Escherichia coli) ATCC 10799 エシェリキア コリ(Escherichia coli) ATCC 23559 クレブシェラ ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae
) ATCC 10031 プロテウス ブルガリス(Proteus vulgaris) ATCC 8
427 モルグ.モルガニイ(Morg.morganii ) ATCC 8019 シュードモナス アエルギノーザ(Pseudomonas aerugi
nosa) ATCC 9721シュードモナス アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 101
45 サルモネラ チフィムリウム(Salmonella typhimuriu
m) ATCC 14028 サルモネラ チフィムリウム(Salmonella typhimuriu
m) ATCC 6539 セレイシア マルセッセンス(Serratia marcescens )
ATCC 13880 シゲラ フレクスネリ(Shigella flexnerii) ATCC 1
2022 スタフィロコッカス エピデルミディス(Staphylococc
us epidermidis)ATCC 155-1 スタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aur
eus ) ATCC 25178 ストレプトコッカス フェカーリス(Streptococcus fa
ecalis)ATCC 10541接種物の調製 各微生物を抗生物質アガーNo.1のチューブ内に線条
として接種(seed)し、37℃で20時間インキュベー
トする。その後培養白金耳でトリプトン ソヤブロス中
に接種し、37℃で20時間インキュベートする。得ら
れた培養液をリンゲル生理溶液で4倍に希釈し、各微生
物において標準化された107 −109 cfu/mlの懸濁液
を得る。
【0052】一般式Iの誘導体を含有する培地の調製:
100 μg/mlの0.1N 水酸化ナトリウム溶液から出発
して、各生成物をデキストロースアガー(あらかじめ融
解し50℃で維持)中に連続希釈により希釈し、以下の
濃度を得た。
100 μg/mlの0.1N 水酸化ナトリウム溶液から出発
して、各生成物をデキストロースアガー(あらかじめ融
解し50℃で維持)中に連続希釈により希釈し、以下の
濃度を得た。
【0053】64、32、16、8 、4 、2 、1 、0.5 、0.2
5、0.125 μg の誘導体/培地のml次いで、各濃度の各
生成物を、1皿につき10mlの割合で直径10cmのペト
リ皿に入れ、各微生物の数と同じ数の皿を試験に供す
る。
5、0.125 μg の誘導体/培地のml次いで、各濃度の各
生成物を、1皿につき10mlの割合で直径10cmのペト
リ皿に入れ、各微生物の数と同じ数の皿を試験に供す
る。
【0054】培地を冷やし、1皿に付き0.4mlの割合
で各皿に接種物を接種する。それらをドリグラスキール
ープ(Driglasky loop)で広げ、上清を集める。接種さ
れた皿を37℃で20時間インキュベートする。
で各皿に接種物を接種する。それらをドリグラスキール
ープ(Driglasky loop)で広げ、上清を集める。接種さ
れた皿を37℃で20時間インキュベートする。
【0055】得られた結果を以下の表14〜表26に示
す。“インビトロ”での化合物の活性は、シプロフロキ
サシン(ciprofloxacin )の活性と比較する。濃度はμ
g/mlである。
す。“インビトロ”での化合物の活性は、シプロフロキ
サシン(ciprofloxacin )の活性と比較する。濃度はμ
g/mlである。
【0056】
【表14】
【0057】
【表15】
【0058】
【表16】
【0059】
【表17】
【0060】
【表18】
【0061】
【表19】
【0062】
【表20】
【0063】
【表21】
【0064】
【表22】
【0065】
【表23】
【0066】
【表24】
【0067】
【表25】
【0068】
【表26】
【0069】人の治療において、投与量は、当然、感染
株の感受性、投与される化合物の性質、投与形態等によ
る。一般には、一日体重1kgあたり約0.200 から約300m
g である。本発明の誘導体は、例えば、錠剤、溶液、懸
濁液又はゼラチンカプセルの形態で投与される。
株の感受性、投与される化合物の性質、投与形態等によ
る。一般には、一日体重1kgあたり約0.200 から約300m
g である。本発明の誘導体は、例えば、錠剤、溶液、懸
濁液又はゼラチンカプセルの形態で投与される。
【0070】本発明の誘導体の2種の製剤形態を以下に
例として示す。
例として示す。
【0071】 錠剤当りの処方の例 実施例1の化合物 250mg ミクロクリスタリン セルロース 69mg ポビドン(Povidone) 15mg 小麦スターチ 36mg コロイダルシリカ 2mg マグネシウムステアレート 3mg 錠剤重量 375mg ゼラチンカプセル当りの処方の例 実施例1の化合物 250mg ポリオキシエチレン化されたグリセライド 85mg グリセリンベヘネート 15mg ソフトゼラチン賦形剤q.s. 450mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホルディ フリゴラ−コンスタンサ スペイン国 08013 バルセロナ アベニ ーダ ディアゴナル 299 アーテー. 1アー (72)発明者 ファン パレス−コロミナス スペイン国 08025 バルセロナ パディ ーリャ 349 3オー 3アー
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式I: 【化1】 〔式中、Aは窒素原子、又は水素原子が結合した炭素原
子(C−H)、又はハロゲン原子が結合した炭素原子
(C−X)(Xは塩素、フッ素又は臭素原子である)、
又は水酸基が結合した炭素原子(C−OH)を示し;R
1は、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ハロア
ルキル基、アリール基又は特に、1個以上のフッ素原子
で置換されたアリール基を示し;R2及びR3は、水素原
子、低級アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノアルキ
ル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、3〜6
員環の窒素原子を含む複素環基、アルキルアミノアルキ
ル基、アルキルカルボキサミド基(この場合、アルキル
基は、1個以上のハロゲン原子で置換されていても良
い)、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニ
ルオキシ基、窒素原子上に置換基を有していてもよいカ
ルボキサミド基、又はシアノ基を示し;R4及びR5は、
同一又は相異なって、水素原子又は低級アルキル基を示
し;R6は、水素原子、ニトロ基又は置換又は非置換の
アミノ基を示し;R7は、水酸基又はC1〜C4低級アル
コキシ基を示し;AとR1とは、互いに結合して、次の
基C−CH2−CH2−CHR8−又はC−O−CH2−C
HR8−で表される結合を形成していても良く、これら
の式において、R8は、水素原子又は低級アルキル基を
示し、低級アルキル基を示す場合は、“R”又は“S”
配置のキラル中心が更に1個存在する。〕で表される化
合物又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項2】 次の化合物、すなわち、 1). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチ
ル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸、 2). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチ
ル−1−アゼチジニル〕−8−クロロ−1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸、 3). 5−アミノ−7−〔(2S,3R)−3−アミ
ノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−1−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸、 4). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチ
ル−1−アゼチジニル〕−1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸、 5). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチ
ル−1−アゼチジニル〕−1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸、 6). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メチ
ル−1−アゼチジニル〕−8−クロロ−1−(2,4−
ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、 7). 7−(3−アミノ−3−メチル−1−アゼチジ
ニル)−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸のp−トルエンスルホン酸塩、 8). 7−〔(2RS,3SR)−3−アミノ−2−
メチル−1−アゼチジニル〕−6,8−ジフルオロ−1
−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボン酸のp−トルエンスルホン酸塩、 9). 7−〔(2RS,3SR)−3−アミノ−2−
メチル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸のp−トルエンスルホ
ン酸塩、 10). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−6,8−ジフルオロ−1−
エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸、 11). 7−〔(2R,3S)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸、 12). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、 13). 7−〔(2RS,3SR)−3−アミノ−2
−メチル−1−アゼチジニル〕−1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸のp−トルエンスルホ
ン酸塩、 14). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−1−シクロプロピル−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸のp−トルエンスルホン酸
塩、 15). 7−(3−アミノ−3−メチル−1−アゼチ
ジニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
カルボン酸のp−トルエンスルホン酸塩、 16). 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−
(3−メチル−3−メチルアミノ−1−アゼチジニル)
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−3−カルボン酸のp−トルエンスルホン酸塩、 17). 7−〔(2R,3S)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、 18). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−1−シクロプロピル−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸のメタンスルホン酸塩、 19). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−1−シクロプロピル−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸の塩酸塩、 20). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−6,8−ジフルオロ−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、 21). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸のp−トルエンスルホン
酸塩、 22). 7−〔(2RS,3SR)−3−アミノ−2
−メチル−1−アゼチジニル〕−1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩、 23). 5−アミノ−7−(3−アミノ−1−アゼチ
ジニル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸、 24). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸の塩酸塩、 25). 7−〔(2S,3R)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩、 26). 7−(3−アミノ−1−アゼチジニル)−8
−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、 27). 8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−7−(3−メチルアミノ−1−アゼチジニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸、 28). 7−(3−アミノ−1−アゼチジニル)−8
−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボン酸、 29). 8−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)−6−フルオロ−7−(3−メチルアミノ−1−
アゼチジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸、 30). 7−〔(2R,3S)−3−アミノ−2−メ
チル−1−アゼチジニル〕−8−クロロ−1−シクロプ
ロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸、 31). 5−アミノ−7−(3−アミノ−3−メチル
−1−アゼチジニル)−−6,8−ジフルオロ−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、 32). 5−アミノ−7−〔(2S,3R)−3−ア
ミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−6,8−ジフ
ルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、 33). 5−アミノ−7−(3−アミノ−1−アゼチ
ジニル)−6,8−ジフルオロ−1−(2,4−ジフル
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸、 34). 5−アミノ−7−(3−アミノ−3−メチル
−1−アゼチジニル)−−6,8−ジフルオロ−1−エ
チル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸、 35). 5−アミノ−7−〔(2S,3R)−3−ア
ミノ−2−メチル−1−アゼチジニル〕−6,8−ジフ
ルオロ−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸及び 36). 5−アミノ−7−(3−アミノ−1−アゼチ
ジニル)−6,8−ジフルオロ−1−エチル−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸からな
る群から選ばれた請求項1に記載の一般式Iの化合物。 - 【請求項3】 一般式II: 【化2】 〔式中、A、R1、R6及びR7は、請求項1におけるの
と同一の意味を有し、Zはハロゲン原子、好ましくは塩
素又はフッ素原子を示す。〕で表される化合物と、一般
式III: 【化3】 〔式中、R2、R3、R4及びR5は請求項1におけるのと
同一の意味を有する。〕で表される化合物とを反応させ
ることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の化合
物を製造する方法。 - 【請求項4】 薬学的に許容される担体に加え、請求項
1及び請求項2のいずれかに記載の一般式Iの誘導体及
びその生理学的に許容される塩の少なくとも1種を、有
効成分として含有することを特徴とする微生物感染症の
治療剤。
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US7847498B2 (en) | 2006-07-28 | 2010-12-07 | Mitsuba Corporation | Brushless motor driving device, brushless motor starting method, and method of detecting rotor stop position of brushless motor |
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US7847498B2 (en) | 2006-07-28 | 2010-12-07 | Mitsuba Corporation | Brushless motor driving device, brushless motor starting method, and method of detecting rotor stop position of brushless motor |
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