CA2094082A1 - Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne - Google Patents
Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienneInfo
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Abstract
BREVET D'INVENTION "Dérivés de pyridone azétidinyl substitués avec activité antimicrobienne" Déposant: LABORATORIOS DEL DR ESTEVE S.A. La présente invention concerne de nouveaux dérivés azétidiniques de formule générale 1 : I leur procédé de préparation, leur emploi à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
Description
La pr~ente inven~ion decrit de nouveaux d~rivé~
az~tidiniques de~ acide.~ pyridonecarboxyliqueQ telq q~e 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, 1,8-naphtyridine-4-oxo-3-carboxylique et 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido~1,2,3-del-1,4-benzoxazine-6-carboxylique, leo sels th~rapeutiquement acceptable~ de ces composés, leur procéd~ de pr~paration, ainsi que leur application comme médicaments.
Le~ composés objets de la présente invention peuvent ~tre utili~és dans l'industrie pharmaceutique comme interm~diaire~ et pour la préparation de médicaments.
I0 La pr~sente invention est une suite du brevet européen EP 32429fl, où l'on décrit des dérivés az~tidinique~ de quinolone~
et de pyritobenzoxazines. C'est également une suite du brevet europ6en EP 388298 où l'on décrit différents dérivés az~tidiniques de naphtyridines, de quinolones et de pyridobenzoxazine~, tou~ étant des compos~ po~sédant une trè~
bonne activite antimicrobienne.
Nous avons maintenant découvert que les nouveaux derivés azétidinique~ de~ acides 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, 1,8-naphtyridine-4-oYo-3-carboxylique et 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyridoll,2,3-del-1,4-benzoxazine-6-carboxylique, qui font l'objet de la présente invention, presentent une tr~s bonne activité anti-microbienne.
~ es composé- ob~ets de la présente invention répondent à la formule gén~rale I
R, O O
az~tidiniques de~ acide.~ pyridonecarboxyliqueQ telq q~e 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, 1,8-naphtyridine-4-oxo-3-carboxylique et 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido~1,2,3-del-1,4-benzoxazine-6-carboxylique, leo sels th~rapeutiquement acceptable~ de ces composés, leur procéd~ de pr~paration, ainsi que leur application comme médicaments.
Le~ composés objets de la présente invention peuvent ~tre utili~és dans l'industrie pharmaceutique comme interm~diaire~ et pour la préparation de médicaments.
I0 La pr~sente invention est une suite du brevet européen EP 32429fl, où l'on décrit des dérivés az~tidinique~ de quinolone~
et de pyritobenzoxazines. C'est également une suite du brevet europ6en EP 388298 où l'on décrit différents dérivés az~tidiniques de naphtyridines, de quinolones et de pyridobenzoxazine~, tou~ étant des compos~ po~sédant une trè~
bonne activite antimicrobienne.
Nous avons maintenant découvert que les nouveaux derivés azétidinique~ de~ acides 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, 1,8-naphtyridine-4-oYo-3-carboxylique et 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyridoll,2,3-del-1,4-benzoxazine-6-carboxylique, qui font l'objet de la présente invention, presentent une tr~s bonne activité anti-microbienne.
~ es composé- ob~ets de la présente invention répondent à la formule gén~rale I
R, O O
2 5 ~R~
dans laquelle A repr~4ente un atome un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attache ~C-H), ou bien un atome de carbone avec un halogène attaché (C-X), tans ce cas X
2 ~ 8 2 repr~sente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou bien un atome de carbone avec un radical hydroxy ~C-OH).
R1 repré~ente un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur, un radical halogénoalkyle inf~rieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué notamment par un ou plusieurs atome~s) de fluor.
R2 et R3 repr~entent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique azoté de préférence aromatigue pouvant être un cycle de troi~ à ~ix maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce dernier cas, le radical alkyle pouvant 8tre sub~titué par un ou plusieur~ halog~nes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être Qubstitué
ou non 3ur l'azote, ou un radical cyano.
R, et R,, égaux ou différent~, repréQentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
R~ représente un atome d'hydrog~ne, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué.
R7 représente un radical hydroxy ou un radical alkyloxy inférieur de C ~ C~.
A et R~ peuvent former ensemble une liaison repré~entée par un groupe C-CH2-CH2-CHR~- ou C-O-CH2-CHR~- dans lesquel Q Ra repré~ente un ato~e d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et dans cè dernier cas, on a un centre chiral avec une configuration ~R~ ou ~S~.
Le~ substituants azétidinigues peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative des substituant~, ju8qu 'a deux centres chiraux, chacun d'eux avec une configuration "R~ ou ~S~, ainsi que leurs sels d'acides minéraux tel~ le~
chlorhydrates, ou d'acides organigues tels les toluènesulfonates o~ m~thylsulfonate~ physiologiquement acceptables.
La stéréochimie des produits objet de la presente invention est déterminée par celle des produits de départ. Par s~lection de la stéréoisomérie de chacun des produits de départ on peut obtenir tous les ~téréoisomères possibles et dan~ le ca~ o~ le produit de reaction est un mélange stéréoiso~érigue, le~
composant~ peuvent être sépar~s et leur configuration ~tablie par des procédé~ bien connus.
2 ~ 2 Les nouveaux dériv~ de formule g~n~rale I peuvent ~tre préparé~, conformément ~ l'invention, ~elon la méthode ~uivante:
Par réaction d'un composé de formule générale II
5~ o o Z~
1 0 R~
dan~ laquelle A, R1, R~ et R, ont les significations mentionnée~
préc6demment et Z représente un atome d'halogène, de préf~rence un chlore ou un fluor, avec une azétidine, de formule 5 g~nérale III.
R~
R2~ 111 dans laquelle R,, R3, R~ et R,, ont les significations mentionnées préc~demment.
25Les composés hétérocycliques de formule gén6rale II, que l'on peut utili~er comme matières de départ pour preparer les compo~6~ de l'invention, sont deJ composé- decrits, comme dans H.
Koga, A. Itoh, ~. Murayama, S. Suzue et T. Irikura, J Med.
Chem., 19~0, 23, 1358; ou bien dans H. Egawa, T. Miyamoto, A.
Minamida, Y. Ni~himura, H. Okada, H. Uno et J. Matsumoto, J Med.
30Chem., 1984, 27, 1543; ou bien dans D.T.W. Chu, P.~. Fernandes, A.K. Claiborne, L. Shen et A.G. Pernet, Druqn ExPtl. Chim. Res., 19~, 14, 379.
D'autre part, le~ composes de formule générale III, qui constituent les autres matierea de départ pour la preparation des composés de l'invention sclon la formule générale I, sont connus ou bien gont synthétisés comme par exemplo danJ A.G. Ander~on et R. Lok, J Orq. Chem. 1972, 37, 3953 ou bien dan~ R.H. Higgins et N.H. Cromwell, J HeterocYcl. Chem., 1971, 8, 1059 ou bien dans 2 ~ 2 N.H. Cromwell et R- Phillips, Chem. Rew~., 1979, 79, 331, et au~i dans J. Frigola-Con~tansa, A. Colombo-PiAol, J.
Paré -Coromina~, Eur Pat. Appl. EP 406,112.
Les az~tidine~ de formule générale III peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative de~ subxtituant3, jusqu'~ deux centre~ chiraux, et on peut obtenir les différent~
stéréoi30mèses soit par synthè~e a~ymétrique soit par différentes ~orte~ de séparation~, selon les procédés connus dans la chimie organique.
La réaction ~'effectue en pr~sence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, la pyridine, leq trialkylamine~ comme la triéthylamine, le chlorure de méthylène, le chloroforme, ou bien de~ éther~ comme le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou des m~langes de ceQ ~olvant~.
Les température~ le~ plu~ adéquate~ o~cillent entre la temperature ambiante et la température de reflux du solvant et le temps réactionnel est compri~ entre 1 heure et 24 heure~.
Dans les exemple~ suivants on indique la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On dêcrira également quelques forme~ d'emploi.
Le~ exemple~ ci-aprè~, donnes à simple titre d~illustration~
ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention.
ExemPle 1.- Préparation de l'acide 7-t(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-l-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
On chauffe à llO'C dans un récipient clos et pendant 2 heures un m~lange de 8.0 9 (23.7 mmoles) de 1'acide 1-(2,4-difluoroph~nyll-6,7-difluoro-1,4-tihydro-4-oxo-3-guinol~incarboxylique, 5.7 9 ~35.8 mmoleq) de dichlorhydrate de ~2S,3R~-3-amino-2-methylazétidine et 25 ml (245 mmoles) de triéthylamine dans 80 ml de pyridine. On lai~qe refroidir, on filtr~ et on lave à l'eau, l'éthanol et l'éther. On obtient ainsi 7.7 9 ~19.1 mmole~) de l'acide 7-~2,3R~-3-amino-2-méthyl-1-asétidinyll-1-~2,4-difluorophényl) 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-35 quinoleincar~oxylique de point de fu~ion 227-230-C.
~o 1~l = - 40.8 ~c = 1.08, NaOH 0.5 N) 2 ~
RMN lH (300 MHz) ~DMSQ-d~/T~A): 1.25 et 1.31 ~2xd,J=6.50Hz,3H);
dans laquelle A repr~4ente un atome un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attache ~C-H), ou bien un atome de carbone avec un halogène attaché (C-X), tans ce cas X
2 ~ 8 2 repr~sente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou bien un atome de carbone avec un radical hydroxy ~C-OH).
R1 repré~ente un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur, un radical halogénoalkyle inf~rieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué notamment par un ou plusieurs atome~s) de fluor.
R2 et R3 repr~entent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique azoté de préférence aromatigue pouvant être un cycle de troi~ à ~ix maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce dernier cas, le radical alkyle pouvant 8tre sub~titué par un ou plusieur~ halog~nes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être Qubstitué
ou non 3ur l'azote, ou un radical cyano.
R, et R,, égaux ou différent~, repréQentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
R~ représente un atome d'hydrog~ne, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué.
R7 représente un radical hydroxy ou un radical alkyloxy inférieur de C ~ C~.
A et R~ peuvent former ensemble une liaison repré~entée par un groupe C-CH2-CH2-CHR~- ou C-O-CH2-CHR~- dans lesquel Q Ra repré~ente un ato~e d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et dans cè dernier cas, on a un centre chiral avec une configuration ~R~ ou ~S~.
Le~ substituants azétidinigues peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative des substituant~, ju8qu 'a deux centres chiraux, chacun d'eux avec une configuration "R~ ou ~S~, ainsi que leurs sels d'acides minéraux tel~ le~
chlorhydrates, ou d'acides organigues tels les toluènesulfonates o~ m~thylsulfonate~ physiologiquement acceptables.
La stéréochimie des produits objet de la presente invention est déterminée par celle des produits de départ. Par s~lection de la stéréoisomérie de chacun des produits de départ on peut obtenir tous les ~téréoisomères possibles et dan~ le ca~ o~ le produit de reaction est un mélange stéréoiso~érigue, le~
composant~ peuvent être sépar~s et leur configuration ~tablie par des procédé~ bien connus.
2 ~ 2 Les nouveaux dériv~ de formule g~n~rale I peuvent ~tre préparé~, conformément ~ l'invention, ~elon la méthode ~uivante:
Par réaction d'un composé de formule générale II
5~ o o Z~
1 0 R~
dan~ laquelle A, R1, R~ et R, ont les significations mentionnée~
préc6demment et Z représente un atome d'halogène, de préf~rence un chlore ou un fluor, avec une azétidine, de formule 5 g~nérale III.
R~
R2~ 111 dans laquelle R,, R3, R~ et R,, ont les significations mentionnées préc~demment.
25Les composés hétérocycliques de formule gén6rale II, que l'on peut utili~er comme matières de départ pour preparer les compo~6~ de l'invention, sont deJ composé- decrits, comme dans H.
Koga, A. Itoh, ~. Murayama, S. Suzue et T. Irikura, J Med.
Chem., 19~0, 23, 1358; ou bien dans H. Egawa, T. Miyamoto, A.
Minamida, Y. Ni~himura, H. Okada, H. Uno et J. Matsumoto, J Med.
30Chem., 1984, 27, 1543; ou bien dans D.T.W. Chu, P.~. Fernandes, A.K. Claiborne, L. Shen et A.G. Pernet, Druqn ExPtl. Chim. Res., 19~, 14, 379.
D'autre part, le~ composes de formule générale III, qui constituent les autres matierea de départ pour la preparation des composés de l'invention sclon la formule générale I, sont connus ou bien gont synthétisés comme par exemplo danJ A.G. Ander~on et R. Lok, J Orq. Chem. 1972, 37, 3953 ou bien dan~ R.H. Higgins et N.H. Cromwell, J HeterocYcl. Chem., 1971, 8, 1059 ou bien dans 2 ~ 2 N.H. Cromwell et R- Phillips, Chem. Rew~., 1979, 79, 331, et au~i dans J. Frigola-Con~tansa, A. Colombo-PiAol, J.
Paré -Coromina~, Eur Pat. Appl. EP 406,112.
Les az~tidine~ de formule générale III peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative de~ subxtituant3, jusqu'~ deux centre~ chiraux, et on peut obtenir les différent~
stéréoi30mèses soit par synthè~e a~ymétrique soit par différentes ~orte~ de séparation~, selon les procédés connus dans la chimie organique.
La réaction ~'effectue en pr~sence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, la pyridine, leq trialkylamine~ comme la triéthylamine, le chlorure de méthylène, le chloroforme, ou bien de~ éther~ comme le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou des m~langes de ceQ ~olvant~.
Les température~ le~ plu~ adéquate~ o~cillent entre la temperature ambiante et la température de reflux du solvant et le temps réactionnel est compri~ entre 1 heure et 24 heure~.
Dans les exemple~ suivants on indique la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On dêcrira également quelques forme~ d'emploi.
Le~ exemple~ ci-aprè~, donnes à simple titre d~illustration~
ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention.
ExemPle 1.- Préparation de l'acide 7-t(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-l-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
On chauffe à llO'C dans un récipient clos et pendant 2 heures un m~lange de 8.0 9 (23.7 mmoles) de 1'acide 1-(2,4-difluoroph~nyll-6,7-difluoro-1,4-tihydro-4-oxo-3-guinol~incarboxylique, 5.7 9 ~35.8 mmoleq) de dichlorhydrate de ~2S,3R~-3-amino-2-methylazétidine et 25 ml (245 mmoles) de triéthylamine dans 80 ml de pyridine. On lai~qe refroidir, on filtr~ et on lave à l'eau, l'éthanol et l'éther. On obtient ainsi 7.7 9 ~19.1 mmole~) de l'acide 7-~2,3R~-3-amino-2-méthyl-1-asétidinyll-1-~2,4-difluorophényl) 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-35 quinoleincar~oxylique de point de fu~ion 227-230-C.
~o 1~l = - 40.8 ~c = 1.08, NaOH 0.5 N) 2 ~
RMN lH (300 MHz) ~DMSQ-d~/T~A): 1.25 et 1.31 ~2xd,J=6.50Hz,3H);
3.62-3.92 ~m,2H); 4.20-4.42 (m,2H); 5.76 ~d,J=6.84Hz,lH); 7,41 (m,lH); 7.67 5m,1H); 7.84-7.98 (m,2H,(~=7.94,J-12.7Hz)); 8.23 (~,3H~; 877 et 8.80 (2x~,1H).
IR ~KBr): 1630, 1611, 1509.
Les compoC~s identifié4 paF les exemple~ 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 17, 20, 23, 26, 27, 28, 29 et 30 sont obtenus par la même procédure et les donnée~ pour leur identification ~ont expo~e3 dan~ les tableaux I et II.
Exemple 21.- Pr~paration du ~el p-tolu~nsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R~-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-(2,4-d i f l u o r o ph ény l) - 6 - f luoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. ~
A une 3u~pen~ion de 0.2 g (0.50 mmole ) de l'acide 7-[~2S,3R)-3-amino-2-méthy1-1-az6tidinyl~ 2,4-difluoroph6nyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dan~ 3 ml d'~thanol à ébullition, on ajoute une solution de l'acide p-toluensulfonique dan~ l'éthanol jusqu'~ un pa légerement acide ~6).
Aprè~ refroidissement, on filtre le solide précipit~, on lave avec de l'éthanol froid et on obtient 0.23 g (0.40 mmole~) du ~el p-toluensulfonate de l'acide 7-[~2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-~2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleincarboxylique de point de fusion 214-216-C.
[~1 ~ - 36.5 ~c = 1.0, DMSO~
O
RMN ~H (300 M~z) ~DMSO-d~): 1.26 et 1.32 ~2xd,J=6.1Hz,3H); 2.28 ~s,3H); 3.64-392 ~m,2H); 4.16-4.42 ~m,2H); 5.76 Id,J=7.3Hz,1H);
7.11 et 7.46 (~1st~me AB, J-7.98Hz,4H~; 7.72-7.84 ~m,4H(~=7.98, d,J=12.68Hz)); ~.16 ~é,3H); 8.81 et 8.85 ~2xs,1H).
IR ~XBr): 1729, 1630, 1507, 1460.
Exemple 24.- Préparation du chlorhidrate de l'acide 7-l~29,3R)-3-amino-2-méthyl-1-az6tidinyl]-1-~2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4,dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
A une ~uspension de 1.0 9 ~2.48 mmoles) de l'acide 7-~2S,3R)-3-amino-2-methyl-1-az6tidinyll-1-~2,4-di~luorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dans 20 ml d'éthanol ~ ebullition, on ajoute une solution de l'acide chlorhydrique dan~ l'éthanol ju~qu'à un pH l~gerement acide (6).
6 2~0~2 Apr~s refroidi~ement, on filtre le olide pr~cipité, on lave avec de l'~thanol froid et on obtient 0. a6 9 ( 1 . 9s mmole~) du sel chlorhydrate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-m~thyl-1-azétidinyl]-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-~uinoléincarboxylique de point de fusion 211-214-C.
[l = - 54.8 ~c = 1.0, DMF) RMN lH (300 M~z) (DMSO-do), ~: 1.29 et 1.33 ~2xd,J=6.0Hz,3H);
3.70 (m,lH3; 3.89 (m,lH); 4.35 (m,2H); 5.77 ~d,J=6.9Hz,lH); 7.47 (m,1~); 7.57 ~m,lH); 7.89-8.00 (a.c.,2H,(t = 5.77, d,J=6.9Hz));
8.30-8.70 (é,2H); 8.79 et 8.82 (2x~,1HI
IR (KBr): 3700-2300 (é), 1721, 1630, 1507, 1466, 1335 cm~1.
Exemple 25.- Préparation du, méthylsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-m~thyl-1-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl)-6-5 f luoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
A une suspension de 2.0 g (4.96 mmoles) de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl~ 2,4-difluorophényl~-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dans 40 ml d'éthanol ~ ~bullition, on ajoute une ~olution de l'acide m~thylsulfonique dans l'éthanol ~usqu'à un pH légèrement acide (6).
Apr~ refroidi~ement, on filtre le solide précipité, on lave avec de 1'6thanol froid et on obtient 1.50 9 ~3.00 mmoles~
du sel methylsulfonate de l'acide 7-[~2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl~-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 190-194-C.
:.o [~ 45.6 ~c = 1.0, DMF) RMN lH ~300 M~s) (DMSO-d~), 6: 1.28 et 1.32 ~2xd,J=6.0Hz,3H~;
2.31 (s,3H); 3.29 (6,2H); 3.71 (m,lH); 3.84 (m,lH); 4.20-4.43 ~m,2H); 5.77 ~d,J=7.2Hz,lH); 7.45 Im,lH); 7.55 (m,lH); 7.88-8.00 (a.c.,2H,~6 - 7.96, d,J=12.6Hz)); B.79 et 8.82 ~2xs,1H) IR ~Br): 3700-2300 (~), 1720, 1631, 1505, 1465, 1331 cm~ .
Les compos6s identifié~ par les exemples 7, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 18, 19, et 22 sont obtenus par la même proc~dure et les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux I et II.
7 2~94~32 . ._ a I O n n N S n ~, d3 d3 d a' 13 d3 O ~ ~3 3 z-r ~~ ~
IL Z l .r l 1~ ~; ¦ R; I ~ 11; 1 ~; ¦
~ l N N N N N N
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~ .~ .~ ~ ~ ~
~ ~ r ~ ~ ~ r~
13 2 ~ 2 , TABLEA~ II
ExempleSolvant RMN- H (100 MHz) i.25 et 1.31 (2xd,J=6.50Hz,3H);
3.62-3.92 (m,2H); 4.20-4.42 (m,2H); ¦
1 DMSO-d~/TFA 5.76 (d,J=6.84Hz,lH); 7.41 (m,lH);
(300 MHz) 7.67 (m,lH); 7.84-7.98 (m,2H,(~=7.94,¦
J 12;7Hz)); 8.23 (~,3H); 8.77 et 8.80 _ 0.60-1.30 (m,4H); 1.49 (d,J=6.0Hz, 2 DMSO-d~/TFA 3H); 3.71 (m,lH); 3.90-4.45 (m,2H);
5.00 (m,2H); 7.80 (d,J= 13.9Hz,lH);
8.36 (~,3H); 8.75 (s,lH) 1.04 (m,4H); 1~49 (d,J=5.7Hz,3H);
3 DMSO-d~/TFA 3.66 (m,lH); 3.99 ~m,2H); 4.65 ~m,2H); 8,34 ~,3H); 8.44 ~s,lH) 1.15 Im,4H); 1.50 ~d,J=6.1Hz,3H);
IR ~KBr): 1630, 1611, 1509.
Les compoC~s identifié4 paF les exemple~ 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 17, 20, 23, 26, 27, 28, 29 et 30 sont obtenus par la même procédure et les donnée~ pour leur identification ~ont expo~e3 dan~ les tableaux I et II.
Exemple 21.- Pr~paration du ~el p-tolu~nsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R~-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-(2,4-d i f l u o r o ph ény l) - 6 - f luoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. ~
A une 3u~pen~ion de 0.2 g (0.50 mmole ) de l'acide 7-[~2S,3R)-3-amino-2-méthy1-1-az6tidinyl~ 2,4-difluoroph6nyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dan~ 3 ml d'~thanol à ébullition, on ajoute une solution de l'acide p-toluensulfonique dan~ l'éthanol jusqu'~ un pa légerement acide ~6).
Aprè~ refroidissement, on filtre le solide précipit~, on lave avec de l'éthanol froid et on obtient 0.23 g (0.40 mmole~) du ~el p-toluensulfonate de l'acide 7-[~2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-~2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleincarboxylique de point de fusion 214-216-C.
[~1 ~ - 36.5 ~c = 1.0, DMSO~
O
RMN ~H (300 M~z) ~DMSO-d~): 1.26 et 1.32 ~2xd,J=6.1Hz,3H); 2.28 ~s,3H); 3.64-392 ~m,2H); 4.16-4.42 ~m,2H); 5.76 Id,J=7.3Hz,1H);
7.11 et 7.46 (~1st~me AB, J-7.98Hz,4H~; 7.72-7.84 ~m,4H(~=7.98, d,J=12.68Hz)); ~.16 ~é,3H); 8.81 et 8.85 ~2xs,1H).
IR ~XBr): 1729, 1630, 1507, 1460.
Exemple 24.- Préparation du chlorhidrate de l'acide 7-l~29,3R)-3-amino-2-méthyl-1-az6tidinyl]-1-~2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4,dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
A une ~uspension de 1.0 9 ~2.48 mmoles) de l'acide 7-~2S,3R)-3-amino-2-methyl-1-az6tidinyll-1-~2,4-di~luorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dans 20 ml d'éthanol ~ ebullition, on ajoute une solution de l'acide chlorhydrique dan~ l'éthanol ju~qu'à un pH l~gerement acide (6).
6 2~0~2 Apr~s refroidi~ement, on filtre le olide pr~cipité, on lave avec de l'~thanol froid et on obtient 0. a6 9 ( 1 . 9s mmole~) du sel chlorhydrate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-m~thyl-1-azétidinyl]-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-~uinoléincarboxylique de point de fusion 211-214-C.
[l = - 54.8 ~c = 1.0, DMF) RMN lH (300 M~z) (DMSO-do), ~: 1.29 et 1.33 ~2xd,J=6.0Hz,3H);
3.70 (m,lH3; 3.89 (m,lH); 4.35 (m,2H); 5.77 ~d,J=6.9Hz,lH); 7.47 (m,1~); 7.57 ~m,lH); 7.89-8.00 (a.c.,2H,(t = 5.77, d,J=6.9Hz));
8.30-8.70 (é,2H); 8.79 et 8.82 (2x~,1HI
IR (KBr): 3700-2300 (é), 1721, 1630, 1507, 1466, 1335 cm~1.
Exemple 25.- Préparation du, méthylsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-m~thyl-1-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl)-6-5 f luoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
A une suspension de 2.0 g (4.96 mmoles) de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl~ 2,4-difluorophényl~-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dans 40 ml d'éthanol ~ ~bullition, on ajoute une ~olution de l'acide m~thylsulfonique dans l'éthanol ~usqu'à un pH légèrement acide (6).
Apr~ refroidi~ement, on filtre le solide précipité, on lave avec de 1'6thanol froid et on obtient 1.50 9 ~3.00 mmoles~
du sel methylsulfonate de l'acide 7-[~2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl~-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 190-194-C.
:.o [~ 45.6 ~c = 1.0, DMF) RMN lH ~300 M~s) (DMSO-d~), 6: 1.28 et 1.32 ~2xd,J=6.0Hz,3H~;
2.31 (s,3H); 3.29 (6,2H); 3.71 (m,lH); 3.84 (m,lH); 4.20-4.43 ~m,2H); 5.77 ~d,J=7.2Hz,lH); 7.45 Im,lH); 7.55 (m,lH); 7.88-8.00 (a.c.,2H,~6 - 7.96, d,J=12.6Hz)); B.79 et 8.82 ~2xs,1H) IR ~Br): 3700-2300 (~), 1720, 1631, 1505, 1465, 1331 cm~ .
Les compos6s identifié~ par les exemples 7, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 18, 19, et 22 sont obtenus par la même proc~dure et les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux I et II.
7 2~94~32 . ._ a I O n n N S n ~, d3 d3 d a' 13 d3 O ~ ~3 3 z-r ~~ ~
IL Z l .r l 1~ ~; ¦ R; I ~ 11; 1 ~; ¦
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~ U U U ~ ~ ~
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13 2 ~ 2 , TABLEA~ II
ExempleSolvant RMN- H (100 MHz) i.25 et 1.31 (2xd,J=6.50Hz,3H);
3.62-3.92 (m,2H); 4.20-4.42 (m,2H); ¦
1 DMSO-d~/TFA 5.76 (d,J=6.84Hz,lH); 7.41 (m,lH);
(300 MHz) 7.67 (m,lH); 7.84-7.98 (m,2H,(~=7.94,¦
J 12;7Hz)); 8.23 (~,3H); 8.77 et 8.80 _ 0.60-1.30 (m,4H); 1.49 (d,J=6.0Hz, 2 DMSO-d~/TFA 3H); 3.71 (m,lH); 3.90-4.45 (m,2H);
5.00 (m,2H); 7.80 (d,J= 13.9Hz,lH);
8.36 (~,3H); 8.75 (s,lH) 1.04 (m,4H); 1~49 (d,J=5.7Hz,3H);
3 DMSO-d~/TFA 3.66 (m,lH); 3.99 ~m,2H); 4.65 ~m,2H); 8,34 ~,3H); 8.44 ~s,lH) 1.15 Im,4H); 1.50 ~d,J=6.1Hz,3H);
4 DMSO-d~/TFA 3.98 (m,lHI; 4.42 ~m,3H); 5.02 (m,lH); 7.71 (d,J=13.1Hz,lH); 8,45 ~,3H); 8.58 ~s,lH) 1.17 ~m,4H); 1.52 (d,J=6.1Hz,3H):
5 DMSO-d~/TFA 4.00 (m,lH); 4.42 (m,3H); 5.03 (m,lH); 7.72 (d,J-13.1Hz,lH); 8.46 ~,3~
1.40 (m,3HI; 3.65 ~m,lHI: 3.90
1.40 (m,3HI; 3.65 ~m,lHI: 3.90
6 DMSO-~/TFA ~m,lH); 4.89 ~m,2H); 7.52 ~m,3H);
7.98 (d,J=12.8Hz,lH); 8.31 (~,3H);
__ .__ 14 2~082 TABLEA~ II (Suite~
~ r - l Exemple Solvant RMN-lH (100 MHz) 0.85-1.30 (m,4H); 1.59 (s,3H); 2.26 ~s,3H)i 4.30 ~m,lH); 4.54 ~,4H);
7 DMSO-d~ 7.08 et 7.46 ~istème AB,J=8.0Hz,4H), 7.78 ~d,J=13,6Hz,lH)i 8.42 ~e,3H);
__ .__ 14 2~082 TABLEA~ II (Suite~
~ r - l Exemple Solvant RMN-lH (100 MHz) 0.85-1.30 (m,4H); 1.59 (s,3H); 2.26 ~s,3H)i 4.30 ~m,lH); 4.54 ~,4H);
7 DMSO-d~ 7.08 et 7.46 ~istème AB,J=8.0Hz,4H), 7.78 ~d,J=13,6Hz,lH)i 8.42 ~e,3H);
8.75 ~-~,lH) . ,~ 11 1.48 (m,6H)i 2.24 (9,3H)i 3.75 a DMSO-d~ ~m,lHJi 4.00-5.00 (m,5~); 7.05 et 7.49 (~i~tème AB, J=7.63Hz,4H); 7.71 (d,J-12.7Hz,lH): 8.42 (e,3H); 8.78 I
1.27 (m,3H); 2.26 (s,3H); 3.75
1.27 (m,3H); 2.26 (s,3H); 3.75
9 DMSO-do (m,2H); 4.32 (m,2H); 5.75 (d,J=7.0Hz, lH); 7.08 et 7.45 ~Qist~me AB, J=7.6Hz,4H); 7.50-8.10 (m,4H); 8.28 (~e,3H); 8.79 et 8.83 (2x~,1H) I ..
1.49 (m,6H); 3.71 (m,lH); 4.20 10DMSO-do/TFA (m,lH); 4.40-5.00 (m,4H); 7.77 ~d,J=12.9Hz,lH); 8.36 (e,3H); 8.78 8 , lH) I
1.25 et 1.31 (2xd,J=6.50Hz,3H);
3.62-3.92 (m,2H); 4.20-4.42 (m,2H);
11DMSO-d~/TFA 5.76 (d,J=6.84Hz,lH); 7.41 ~m,lH)i ~300 MHz) 7.67 (m,lH); 7.84-7.98 (m,2H,~=7.94, J 12 7Hz~); 8.23 (é,3H); 8.77 et 8.80 1.21 (m,3H); 3.68 (m,lH); 4.21 12DMSO-do/TFA (m,3H); 7.10-7.90 (m,3H); 8.09 (d J 11.3Hz,lH); 8.17 (~,3H); 8.80 ~ _~, ,., , . . ~
2 ~ 2 TABLEAU II ( Suite ) ~ , ._ . I
Exemple Solvant RMN-lH (100 MHz) 1.15 (m,4H); 1.61 ~d,J=6.4Hz,3H);
2.26 ~,3H); 3.5 (m,2H)i 4.33 (m,lH~-13 DMSO-d~ 4.64 (m,2H); 7.07 et 7.45 (~ist~me AB, J=7.8Hz,4H); 8.06 (d,J=11.4Hz, lH); 8.33 ~é,3H); 8.60 ~s,lH) I -I
1.16 ~m,4H); 1.62 (d,J=6.4Hz,3H);
2.27 (s,3H); 3.5 ~m,2H); 4.34 tm,lH);
14 DMSO-d~ 4,64 (m,2H); 7.08 et 7.46 ~istème AB, J=7.8Hz, 4H); 8.07 (d,J=11.4Hz, lH); 8.35 ~é,3H); 8.61 ~s,lH) 1.01 ~m,4H); 1.63 ~s,3H); 2.26 ~s,3H); 3.65 (m,lH); 4.38 (é,4H);
DMSO-d~ 7.07 et 7.46 (sist~me A8, J=7.6Hz, 4H); 8.04 (d,J=11.6Hz,lH); 8.50 (é,3H); 8.59 ~s,lH) ~ .
1.13 (m,4H); 1.65 ~s,3H); 2.25 ~s,3H); 2.66 (s,3H); 3.75 (m,lH);
16 DMSO-d~ 4.28 et 4.55 ~sisteme AB, J=7.5Hz, 4H); 7.04 et 7.46 (si~tème AB, J=7.8Hz,4H); 8.02 (d,J~11.4Hz,lH);
8.58 (s,lH); 9.25 (6,2H) 1.20 ~m,3H); 3.67 ~m,lH); 4.23 17 DMSO-d~ ~m,3H); 7.05-7.75 (a.c.,3H); 7.75 la.c.,4H,16=8.04,J=11.4Hz); 8.75 ~g,lH) _ 1.16 (m,4H); 1.63 (d,J=6.3Hz,3H);
18 DMSO-d~ 2.32 (s,3H); 3.77 ~m,2H); 4.32 (m,lH); 4.64 (m,2H); 8.07 (d,J=11.4H
_ -v ~ ~ lH), 8.34 ~é,3H); 8.60 ~-,lN) - 16 ~0~4082 TABLEAU II (Suite) -'''1- _ I
Exemple¦ Solvant RMN-lH (100 MHz~
_- ..
1.16 (m,4H); 1.64 (d,J=6.4Hz,3H);
19 DMSO-d~ 3.77 (m,2H); 4.37 (m,lH); 4.69 ~m,2H) 8.07 (d,J=ll.SHz,lH); 8.60 (~,lH);
8.72 (é,3H) _ 1.36 (~,J=6.0Hz,3H); 3.59 (m,lH);
DMSO-d~/TFA 4.02 (m,lH); 4.54 (m,2H); 7.36 (t, J=8.7Hz,2H); 7.60-7.90 (a.c., 3H);
8.24 (~,3H); 8.40 (s,lH) ._._ _ __ 1.26 et 1.32 (2xd,J=6.1Hz,3H); 2.28 (s,3H); 3.64-3.92 (m,2H); 4.16-4.42 21 DMSO-d~ ~m,2H); 5.76 ~d,J=7.3Hz,lH); 7.11 et ~300 MHz) 7.46 ~sistème AB,J=7.98Hz,4H);
7.72-7.84 ~m,4H~=7.98,J=12.68Hz));
8.16 ~é,3H); 8.81 et 8.85 ~2xs,1H) 1.26 ~m,4H); 1.56 ~d,J=6,0Hz,3H);
22 DMSO-d~ 2.34 ~s,3H); 3.7 ~m,3H); 4.53 ~m,2H);
7.04 ~d,J-7.7Hz,lH); 7.83 (d,J=12.8Hz lH); 8.43 (e,3H); 8.60 (s,lH) .. _ ._ 23 DMSO-d~TPA 1.01 (m,4H); 3.70-4.60(m,6H); 8.30 (é,3H); 8.40 (~,lH) I
1.29 et 1.33 ~2xd,J=6.0Hz,3H); 3.70 ~m,lH); 3,89 (m,lH); 4.35 (m,2H);
24 DMso-da 5.77 ~d,J=6.9Hz,lH); 7.47 (m,lH);
~300 MHz) 7.57 ~m,lH); 7.89-8.00 (a.c.,2H,~=
7.95,d,J=12.9Hz)); 8.30-8.70 (~,2H);
. . ~
~ 17 ~ 082 TABLEAU II (Suite) ¦Exemple Solvant RMN- H (100 MHz~
. _ 1.28 et 1.32 (2xd,J=6.0Hz,3H); 2.31 (-~,3H); 3.29 (é,2H); 3.71 (m,lH~;
DMSO-d~ 3.84 (m,lH); 4.20-4.43 (m,2H); 5.77 ~300 MHz) (d,J=7.2Hz,l~); 7.45 (m,lH); 7.55 (m,lH); 7.88-8.00 (a.c.,2H,l~=7.96, d,J=12.6Hz)); 8.79 et 8.82 ~2x~,1H) 0.80-1.30 (m,4H); 3.90-4.95 (m,6H);
26 DMSO-d~/TFA 7.74 Id,J=13.7Hz,lH); 8.45 (e,3H);
8,73 ~,lH) _ 0.75-1.32 ~m,4H); 2.63 ~s,3H); 3.90-27 DMSO-da/TFA 4 90 ~ ,6H); 7.73 ~d,J=13.6Hz,lH);
__ 3.99 ~m,lH); 4.42 ~m,2H); 4.70 28 DMSO-d~ ~m,2H); 7.10-8.05 ~a.c.,4H,(~=7.91,d, J=13.9Hz~); 8.26 ~6,3H); 8.56 (~,lH) 2.50 (~,3H); 3.97 (m,lH); 4.51 29 DMSo-d~TeA (m,4H); 7.10-8.00 (a.c.,4H,~=7.90,d, J=13.8Hz)); 8.55 ~s,lH); 9.07 (é,2H) _ 0.78 (m,lH); 1.08 (m,2H); 1.30 DMSO-d~/TFA (m,lH); 1.50 (d,J=6.0Hz,3H); 3.71 (300 MHz) (m,lH); 4.09 (m,lH); 4.34 (m,lH~;
5.01 (m,2H); 7.81 (d,J=13.8Hz,lH);
~____.__ ~ 8.39 (6,3H), 8 76 ( 9 ~ ln ) 18 2~Q~2 TABLEAU II ~ Suite ) . , ~ .
Exemple Solvant RMN-lH tlOO MHz~
. ,~ .
31 DMSO-d~/TFA 1.49 (4, 3H); 4.20 (m,4H); 7.10-8.00 ~m,3H); 8.31 (é,4H) 1,33 (m,3H); 3.57 (m,lH); 3.89 32 DMSO-d~/TFA (m,lH); 4.50 (m,2H); 7.05-8.00 (m,3H); 8.20 (é,3H); 8.32 (~,lH) ._ 33 DMSO-do/TFA 3.90-4.80 (m,5H); 7.05-8.05 (m,3H);
8.30 (~,4H) ...
1.36 (t,J=6.6Hz,3H); 1.59 (~,3H);
34 DMSO-d~/TFA 4.40 ~m,6H); 8.34 (~,3H); 8.60 8,1~) 1.35 (t,J~6.8Hz,3H); 1.50 (d,J=6.0Hz, DMSO-da/TFA 3H); 3.5-4.90 ~m,6H); 8.31 ~,3H);
8.59 ~,lH) -- .
36 DMSO-d./TFA 1.36 (t,J=6.6Hz,3H); 4.38 ~m,SH);
,. , . _ _ 19 20~4082 ACTIVITE BIOLOGIQUX
L'activit~ pharmacologique antimicrobienne de ce~ compo~ a été étudi~e ~elon le~ r~férence~ expocée~ ci-de~sou~.
Activité pharmacologique antimicrobienne ~G.L. Daquet et Y.A. Chabbect, Techniques en bactérioloqie, Vol 3, Flammarion Médecine-Science~, Pari~ 1972,- et W.B. Hugo et A.D. Rusell, Pharmaceutical MicrobioloqY, Blackwell Scientific Publicationq, London, 1977.
Milieu de culture et ~olvant:
Agar d'antibiotique~ nQ 1 (Oxoid CM 327) Bouillon de triptone-~oja (Oxoid CM 129) Solution Physiologique Ringer ~ (Oxoid BR 52) Agar Dextrose ~BBL 11165) Microorganisme~:
"~acillu~ su~tilis~ ATCC 6633 ~Citrobacter freundii~ ATCC 112606 "Enterobacter aerogenes~ ATCC 15038 "Enterobacter cloacae~ ATCC 23355 "Bacillus cereusn ATCC 1178 nEscherichia coli~ ATCC 10799 "E~cherichia coli~ ATCC 23559 "Klebsiella pneumoniae~ ATCC 10031 "Proteus vulgaris~ ATCC 8427 "Morg, morganiin ATCC ~019 "PseudomonaJ aeruginosa~ ATCC 9721 "Pseudomona~ aeruginosa~ ATCC 10145 "Salmonella typhimurium~ ATCC 14028 nSalmonella typhimurium~ ATCC 6539 nScrratia marcescens~ ATCC 138~0 nShigella flexnerii~ ATCC 12022 "Staphylococcusepidermis ATCC 155-1 ~Staphylococcus aureus ATCC 25178 nStreptococcus faecali~ ATCC 10541 Préparation deJ inoculations Chacun de~ microorganismes est ensemencé par strie dan~ de~
tube~ d'Agar d'antibiotiques nQ 1, et mis en incubation pendant 35 20 heures à 37-C. Ensuite on prend une an~e de culture, on en~emence dan~ un bouillon de Triptone-soja et on incube pendant 20 heure~ à 37-C. On dilue a ~ la culture obtenue avec une 2 ~ 2 solution phy~iologique Ringer, de façon ~ obtenir une suspen~ion normalisée de 10'-109 ~fc/ml pour chaque organisme.
Pr~Paration du milieu contenant leq dérivéq de formule qénérale I:
A partir d'une solution de 100 ~g/ml dan3 de la soude 0,1 N, chaque produit est dilué dans l'Agar Dextrose (préalablement fondu et maintenu à 50-C) par dilution~ successive~ de fa~on à
obtenir le~ concentrations suivantes: 64-32-16-B-4-2-1-0,5-0,25-0,125 ~g de dérivé/ml du milieu.
Po~térieurement, chaque concentration de chaque produit est répartie dans de~ boîte~ de Petri de 10 cm de diamètre, ~ raison de 10 ml de milieu par boite et autant de boîtes que de microorganismes à tester.
Une foi~ le milieu refroidi, les boite~ sont ensemencée~
avec le~ inoculation~ a rai~on de 0,4 ml d'inoculation par boite.
On les ~tend avec une anse de Driglasky et on recueille le surnageant. Le~ boftes ensemencées sont incubée~ à 37'C pendant 20 heures.
Les résultats obtenus sont décrits dans les tableaux suivants, L'activité des composés n in vitro" y est comparée ~
celle de la ciprofloxacine. Les concentrations sont données en ~g/ml.
21 20~082 E X E M P L E S
MICROORGANISMES
xCapirnoelo 1 2 3 4 5 acillus subtilis 0.060.06sO.03 s0.030.03 0.25 ATCC 6633 _ _ _ Bacillus cereu~0.25 0.25s0~03s0.03 0.060.25 Strep. faecali Q 0.5 1 sO.03 0.12 0.5 2 Staph aureus 0.25 0.1250.03s0.03 0.060.25 Staph. epidermidi 8 0.5,0.1250.03 sO.030.12 P~. aerugino~a0.06 10.06 0.12 0.25 2 Ps. aeruginosa0.12 10.12 0.12 0.5 2 Citr. freundiis0.03 0.1250.03sO.03 0.030.25 Morg. morganii0.06 0.25S0.03s0.03 0.060.25 Proteus vulgari~ 0.060.5s0.03 0.060.12 ~leb. pneumoniae sO.03 0.06 S0.03sO.03 0.03 0.25 Sal. typhimurium 0.060.12sO.03 s0.030.06 0.25 Sal typhi 0.06 0.0650.03sO.03 0.120.25 Escherichia coli 0.12 0.1250.03 50.030.06 0.25 Escherichia coli s0.03 0.06 sO.03sO.03 0.03 0.25 Ent. aerogene~0.12 0.12 S0.03 s0.030.03 0.25 ~nt. cloacae s0.03 0.12 s0.03 s0.030.03 0.25 Serr. marce~cens 0.25 0.550.03 0.06 0.12 Shigella flexnerii 0.12 0.06sO.03 s0.030.03 0.25 22 2~082 A ..f _ ~ l E X E M P ~ E S
MICROORGA~SMES _ _ Bacillus subtili~ 0.12 0.06 1 0.25 0.12 0.25 Bacillu~ cereu-Y 1 0.12 1 0.5 0.25 0.5 Strep. faecali~ 2 0.5 2 2 2 4 ATCC 10541 _ Staph. aureu~ 0.25 0.12 1 0.25 0.25 0.25 Staph. epidermidis 0.5 0.12 1 0.5 0.25 0.25 Ps. aeruginosa 2 0.5 1 2 0.5 4 P~. aerugino~a 2 0.5 2 2 2 8 Citr. freundii 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 _ Morg. morganii 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 Proteus vulgari~ 1 0.12 1 1 0.5 2 ATCC 8427 .
Kleb. pneumoniae 0.5 s0.03 0.25 0.12 0.06 0.25 Sal. typhimurium 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 . __ Sal. typhi 0.12 sO.030.25 0.5 0.06 Eacherichi~ coli 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 Escherichia coli 0.25 sO.03 0.25 0.25 0.12 0.5 Ent. aerogenes0.25 0.06 0.25 0.5 0.12 0.5 Ent. cloacae 0.25 s0.030.25 0.5 0.12 .
Serr. marce~cen~ 1 0.06 0.5 1 0.12 2 ATCC 13a80 Shigella flexnerii 0.12 S0.03 0.25 0.12 0.06 0.5 AI~C ~ _______ _ _ ~
MICROORGA~ISMES _ _ sacillus -~ubtilis sO.03 0.12 0.12 0.12 0.12 0.25 .
Bacillus cereus0.060.25 0.25 0.5 0.25 0.5 ATCC 11778 .
._ Strep. faecalis0.5 2 2 2 2 4 I
Staph. aureus 0.06 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 _ -Staph. epidermidi~ 0.12 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 Ps. aeruginosa 0.5 1 1 1 2 4 P9 aeruginosa 0.5 1 1 2 2 8 ATCC 10145 _ _ Citr. freundii0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 .. _ . _ Morg. morganii0.25 0.12 0.12 0.25 0.12 Proteus vulgaris 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 2 .. _ _ Kleb. pneumoniae 50.03 50.03 0.06 0.06 0.06 0.25 Sal. typhimurium 0.12 0.12 0.12 0.25 0.12 _ Sal. typhi s0.030.06 0.12 0.12 0.12 ATCC 6539 _ Escherichi~ coli 0.06 0.12 0.06 0.25 0.12 ATCC 1079~
Escherichia coli 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 ¦ 0.5 Ent. aerogene~0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 0.5 Ent. cloacae 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 Serr. marce~cens 0.25 0.25 0.25 0.5 0.25 2 _ Shigella flexnerii s0.03 0.06 0.06 0.060.06 ~ 5 ` 24 2~9~82 .~ _ E X E M P L E S
MICROORGANISMES _ 18 ~9 20 21 22 23 Bacillus subtili-q0.12 0.12 0.06 0.120.03 S0.03 ¦ Bacil1u~ cereuQ 0.5 0.25 0.12 0.250.06 50.03 strep. faecali-~ 2 1 1 10.25 0.25 Staph. aureuQ0.5 0.25 0.12 0.12 0.120.06 ATCC 25178 _ _ Staph. epidermidi30.5 0. 250.25 0.120.12 0.12 _ _ __ __ I
Ps. aerugino~a 0. 5 0.25 1 1 0.250.12 ....
P~. aerugino~a 1 0. 5 0.5 1 0.250.25 ATC~C 10145 __ _ Citr. freundii 0.06 0.06 0.06 0.25 0.03sO. 03 .
Morg. morganii 0.25 0.12 0.12 0. 5 0.06sO. 03 Proteus vulgarisO.5 O. 25 O.25 O.5 O.03O.06 ATCC 842?
_ ~leb. pneumoniae0.06 S0.03 S0.03 0.12 0.06s0.03 ._ Sal. typhimurium0.12 0.06 0.12 0.12 0.06s0.03 ATCC 14028 _ Sal. typhi 0.06 0.06 S0. 03 0. 06 0.03s0.03 .
Escherichia coli0.12 0.12 0.06 0.12 0. 03s0.03 __ E~cherichia; coli 0.06 0.06 0.06 0.120.0 3 s0.03 Ent. aerogenes 0. 12 0.0 6 0.06 0. 12 0.0350.03 ATCC 15038 _ Ent. cloacae 0.06 0.06 S0.03 0.12 0.12s0.03 Serr. marcescens0. 250.25 0.5 0.030.06 Shigella flexnerii 0.06 0.06 s0.03 0.060.06 s0.03 ATCC 12022 _ ~ G__ ~ Y_~
_ _ _ 25 2~ , E X E M P L E S
MI~ROORGANISMES _ _ _ 24 25 26 27 28 29 ~acillus subtili~ 0.12 0.120.06s0.03s0.03 s0.03 l Bacillu~ cereu~ 0.25 0.50.120.12S0.03 0.06 Strep. faecali~ 0.5 0.250.120.250.06 0.12 Staph. aureu~ 0.120.25 0.120.06sO.0350.03 Staph. epidermidis 0.25 0.50.120.06s0.03 0.06 Ps. aeruginosa 1 1 0.120.120.120.25 Ps. aerugino~a 0.5 1 0.250.250.120.25 ATCC 10145 _ Citr. freundii 0.120.25 0.12 0.12S0.03 s0.03 Morg. morganii 0.25 0.5 S0.03 S0.03S0.03 0.12 Proteu~ vulgaris 0.25 1S0.03S0.03s0.03 0.12 Kleb. pneumoniae 0.25 0.06 0.060.12S0.03 0.12 ¦ ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.25 0.25 0.06 0.12 50.03 0.12 ¦ ATCC 14028 Sal. typhi 0.25 0.5 S0.03 S0.03 S0.03 s0.03 E~cherichia coli 0.12 0.12 S0.03 S0.03 S0.03 50.03 E w herichia coli 0.120.12 50.03S0.03 S0.03 s0.03 Snt. aerogenes0.12 0.250.12 S0.03S0.03 0.06 ATCC 1503~
Ent. cloacae 0.25 0.12S0.03 S0.03S0.03 0.12 _ Serr. marcescens 1 1 0.12 0.12 0.25 0.5 Shigella flexnerii 0.250.12 S0.0350.03 50.03 sO.03 ATCC 12022 _______ 26 2~082 E X E M P L E S
MICROORGA~ISMES _ _ I
8acillus subtili~ 0.12 50.03 s0.03 s0.03 0.06 s0.03 ¦ Bacillu~ cereus 0.5 0.06 s0.03 s0.03 0.12 0.06 ¦ Strep. faecali~ 0.25 0.25 0.250.25 0.50 0.25 . . .
Staph. aureu~ 0.5 0.120.06 0.06 0.250.25 Staph. epidermidiQ 0.5 0.12 0.060.12 0.25 0.12 ATCC 155-1 , _ Ps. aeruginosa 4 0.50.25 0.25 1.0 1.0 Ps. aerugino~a 4 0.50.25 0.50 1.0 1.0 Citr. freundii0.5 s0.03S0.03S0.03 0.06s0.03 Morg. morganii0.25 0.06S0.03S0.03 0.06S0.03 Proteus vulgaris 0.25 0.12 0.250.12 0.25 0.12 Kleb. pneumoniae 2 O.06 s0.03 50.03 0.12 O.06 Sal. typhimuriu~ O.S SO.03 SO.03 50.03 O.12 O.06 Sal. typhi 0.25 0.06S0.03 0.06 0.120.06 Eschcrichia coli 0.25s0.03 sO.03 s0.03 0.06 s0.03 EschQrichia coli 0.25S0.03 S0.03 S0.03 0.12 s0.03 Ent. aerogenes 1 0.12 0.06 0.06 0.120.06 Ent. cloacae 0.25 0.06 0.06 0.06 0.120.12 Serr. marcescen~ 1 0.12 0.25 0.250.25 0.12 ATCC 13880 _ Shigella flexnerii0.12 0.12 0.06 0.060.25 0.06 E X E h ~
MICROORGANISMES
_ Bacillu~ Yubtilis 0.06 ¦ ATCC 6633 _ Bacillus cereu~0.06 ¦ ATCC 11778 I _ Strep. faecalis 0.25 I.. --~ _ ¦ Staph, aureuR 0.25 Staph. epidermidi~ 0.12 Ps. aerugino~a 1.0 Ps. aeruginosa 1.0 Citr. freundiisO.03 _ Morg. morganiis0.03 Proteus vulgaris 0.25 Kleb. pneumoniae 0.06 Sal. typhimurium 0.06 Sal. typhi 0.12 . ..
E~cherichi~ coli 50.03 Escherichia coli sO.03 Ent. aerogenes0.06 .
Ent. cloacae 0.06 Serr. marcescens 0.25 ATCC 13880 _ Shigella flexnerii 0.12 ATCC 12022 _ 28 2~ 82 En thérapeuti~ue humaine, la dose d'admini~tration e~t bien sûr fonction de la 4u8ceptibllité de la ~ouche infective, de la nature du composé admini~tr6 et de la voie d'admini~tration. Elle sera généralement compri~e entre environ 0,200 et environ 300 mg pour chaque kilogramme de poid~ et par jour. Les d6rivéY de l'invention seront, par exemple, admini3tré3 sous forme de comprimé~, de ~olution~ ou de ~uQpen~ions, ou bien de g61ule~.
On indiquera ci-après, ~ titre d'exemple~, deux forme~
galéniques particuliare3 des dérivés objet~ de la présente inventiOn.
Exemple de formule par comprimé:
Composé de l'exemple 1250 mg Cellule microcri~talline69 mg Povidone 15 mg Amidon de blé 36 mg Dioxyde de ~ilice colloidale 2 mg St6arate de magnésium 3 mg Poids comprimé 375 mg Exemple de formule par 961ule:
Composé de l'exemple 1250 mg Glycéride polyoxyéthylé~n6e85 mg Behenate de glycérinelS mg Excipient gélatine molle q. 8 450 mg
1.49 (m,6H); 3.71 (m,lH); 4.20 10DMSO-do/TFA (m,lH); 4.40-5.00 (m,4H); 7.77 ~d,J=12.9Hz,lH); 8.36 (e,3H); 8.78 8 , lH) I
1.25 et 1.31 (2xd,J=6.50Hz,3H);
3.62-3.92 (m,2H); 4.20-4.42 (m,2H);
11DMSO-d~/TFA 5.76 (d,J=6.84Hz,lH); 7.41 ~m,lH)i ~300 MHz) 7.67 (m,lH); 7.84-7.98 (m,2H,~=7.94, J 12 7Hz~); 8.23 (é,3H); 8.77 et 8.80 1.21 (m,3H); 3.68 (m,lH); 4.21 12DMSO-do/TFA (m,3H); 7.10-7.90 (m,3H); 8.09 (d J 11.3Hz,lH); 8.17 (~,3H); 8.80 ~ _~, ,., , . . ~
2 ~ 2 TABLEAU II ( Suite ) ~ , ._ . I
Exemple Solvant RMN-lH (100 MHz) 1.15 (m,4H); 1.61 ~d,J=6.4Hz,3H);
2.26 ~,3H); 3.5 (m,2H)i 4.33 (m,lH~-13 DMSO-d~ 4.64 (m,2H); 7.07 et 7.45 (~ist~me AB, J=7.8Hz,4H); 8.06 (d,J=11.4Hz, lH); 8.33 ~é,3H); 8.60 ~s,lH) I -I
1.16 ~m,4H); 1.62 (d,J=6.4Hz,3H);
2.27 (s,3H); 3.5 ~m,2H); 4.34 tm,lH);
14 DMSO-d~ 4,64 (m,2H); 7.08 et 7.46 ~istème AB, J=7.8Hz, 4H); 8.07 (d,J=11.4Hz, lH); 8.35 ~é,3H); 8.61 ~s,lH) 1.01 ~m,4H); 1.63 ~s,3H); 2.26 ~s,3H); 3.65 (m,lH); 4.38 (é,4H);
DMSO-d~ 7.07 et 7.46 (sist~me A8, J=7.6Hz, 4H); 8.04 (d,J=11.6Hz,lH); 8.50 (é,3H); 8.59 ~s,lH) ~ .
1.13 (m,4H); 1.65 ~s,3H); 2.25 ~s,3H); 2.66 (s,3H); 3.75 (m,lH);
16 DMSO-d~ 4.28 et 4.55 ~sisteme AB, J=7.5Hz, 4H); 7.04 et 7.46 (si~tème AB, J=7.8Hz,4H); 8.02 (d,J~11.4Hz,lH);
8.58 (s,lH); 9.25 (6,2H) 1.20 ~m,3H); 3.67 ~m,lH); 4.23 17 DMSO-d~ ~m,3H); 7.05-7.75 (a.c.,3H); 7.75 la.c.,4H,16=8.04,J=11.4Hz); 8.75 ~g,lH) _ 1.16 (m,4H); 1.63 (d,J=6.3Hz,3H);
18 DMSO-d~ 2.32 (s,3H); 3.77 ~m,2H); 4.32 (m,lH); 4.64 (m,2H); 8.07 (d,J=11.4H
_ -v ~ ~ lH), 8.34 ~é,3H); 8.60 ~-,lN) - 16 ~0~4082 TABLEAU II (Suite) -'''1- _ I
Exemple¦ Solvant RMN-lH (100 MHz~
_- ..
1.16 (m,4H); 1.64 (d,J=6.4Hz,3H);
19 DMSO-d~ 3.77 (m,2H); 4.37 (m,lH); 4.69 ~m,2H) 8.07 (d,J=ll.SHz,lH); 8.60 (~,lH);
8.72 (é,3H) _ 1.36 (~,J=6.0Hz,3H); 3.59 (m,lH);
DMSO-d~/TFA 4.02 (m,lH); 4.54 (m,2H); 7.36 (t, J=8.7Hz,2H); 7.60-7.90 (a.c., 3H);
8.24 (~,3H); 8.40 (s,lH) ._._ _ __ 1.26 et 1.32 (2xd,J=6.1Hz,3H); 2.28 (s,3H); 3.64-3.92 (m,2H); 4.16-4.42 21 DMSO-d~ ~m,2H); 5.76 ~d,J=7.3Hz,lH); 7.11 et ~300 MHz) 7.46 ~sistème AB,J=7.98Hz,4H);
7.72-7.84 ~m,4H~=7.98,J=12.68Hz));
8.16 ~é,3H); 8.81 et 8.85 ~2xs,1H) 1.26 ~m,4H); 1.56 ~d,J=6,0Hz,3H);
22 DMSO-d~ 2.34 ~s,3H); 3.7 ~m,3H); 4.53 ~m,2H);
7.04 ~d,J-7.7Hz,lH); 7.83 (d,J=12.8Hz lH); 8.43 (e,3H); 8.60 (s,lH) .. _ ._ 23 DMSO-d~TPA 1.01 (m,4H); 3.70-4.60(m,6H); 8.30 (é,3H); 8.40 (~,lH) I
1.29 et 1.33 ~2xd,J=6.0Hz,3H); 3.70 ~m,lH); 3,89 (m,lH); 4.35 (m,2H);
24 DMso-da 5.77 ~d,J=6.9Hz,lH); 7.47 (m,lH);
~300 MHz) 7.57 ~m,lH); 7.89-8.00 (a.c.,2H,~=
7.95,d,J=12.9Hz)); 8.30-8.70 (~,2H);
. . ~
~ 17 ~ 082 TABLEAU II (Suite) ¦Exemple Solvant RMN- H (100 MHz~
. _ 1.28 et 1.32 (2xd,J=6.0Hz,3H); 2.31 (-~,3H); 3.29 (é,2H); 3.71 (m,lH~;
DMSO-d~ 3.84 (m,lH); 4.20-4.43 (m,2H); 5.77 ~300 MHz) (d,J=7.2Hz,l~); 7.45 (m,lH); 7.55 (m,lH); 7.88-8.00 (a.c.,2H,l~=7.96, d,J=12.6Hz)); 8.79 et 8.82 ~2x~,1H) 0.80-1.30 (m,4H); 3.90-4.95 (m,6H);
26 DMSO-d~/TFA 7.74 Id,J=13.7Hz,lH); 8.45 (e,3H);
8,73 ~,lH) _ 0.75-1.32 ~m,4H); 2.63 ~s,3H); 3.90-27 DMSO-da/TFA 4 90 ~ ,6H); 7.73 ~d,J=13.6Hz,lH);
__ 3.99 ~m,lH); 4.42 ~m,2H); 4.70 28 DMSO-d~ ~m,2H); 7.10-8.05 ~a.c.,4H,(~=7.91,d, J=13.9Hz~); 8.26 ~6,3H); 8.56 (~,lH) 2.50 (~,3H); 3.97 (m,lH); 4.51 29 DMSo-d~TeA (m,4H); 7.10-8.00 (a.c.,4H,~=7.90,d, J=13.8Hz)); 8.55 ~s,lH); 9.07 (é,2H) _ 0.78 (m,lH); 1.08 (m,2H); 1.30 DMSO-d~/TFA (m,lH); 1.50 (d,J=6.0Hz,3H); 3.71 (300 MHz) (m,lH); 4.09 (m,lH); 4.34 (m,lH~;
5.01 (m,2H); 7.81 (d,J=13.8Hz,lH);
~____.__ ~ 8.39 (6,3H), 8 76 ( 9 ~ ln ) 18 2~Q~2 TABLEAU II ~ Suite ) . , ~ .
Exemple Solvant RMN-lH tlOO MHz~
. ,~ .
31 DMSO-d~/TFA 1.49 (4, 3H); 4.20 (m,4H); 7.10-8.00 ~m,3H); 8.31 (é,4H) 1,33 (m,3H); 3.57 (m,lH); 3.89 32 DMSO-d~/TFA (m,lH); 4.50 (m,2H); 7.05-8.00 (m,3H); 8.20 (é,3H); 8.32 (~,lH) ._ 33 DMSO-do/TFA 3.90-4.80 (m,5H); 7.05-8.05 (m,3H);
8.30 (~,4H) ...
1.36 (t,J=6.6Hz,3H); 1.59 (~,3H);
34 DMSO-d~/TFA 4.40 ~m,6H); 8.34 (~,3H); 8.60 8,1~) 1.35 (t,J~6.8Hz,3H); 1.50 (d,J=6.0Hz, DMSO-da/TFA 3H); 3.5-4.90 ~m,6H); 8.31 ~,3H);
8.59 ~,lH) -- .
36 DMSO-d./TFA 1.36 (t,J=6.6Hz,3H); 4.38 ~m,SH);
,. , . _ _ 19 20~4082 ACTIVITE BIOLOGIQUX
L'activit~ pharmacologique antimicrobienne de ce~ compo~ a été étudi~e ~elon le~ r~férence~ expocée~ ci-de~sou~.
Activité pharmacologique antimicrobienne ~G.L. Daquet et Y.A. Chabbect, Techniques en bactérioloqie, Vol 3, Flammarion Médecine-Science~, Pari~ 1972,- et W.B. Hugo et A.D. Rusell, Pharmaceutical MicrobioloqY, Blackwell Scientific Publicationq, London, 1977.
Milieu de culture et ~olvant:
Agar d'antibiotique~ nQ 1 (Oxoid CM 327) Bouillon de triptone-~oja (Oxoid CM 129) Solution Physiologique Ringer ~ (Oxoid BR 52) Agar Dextrose ~BBL 11165) Microorganisme~:
"~acillu~ su~tilis~ ATCC 6633 ~Citrobacter freundii~ ATCC 112606 "Enterobacter aerogenes~ ATCC 15038 "Enterobacter cloacae~ ATCC 23355 "Bacillus cereusn ATCC 1178 nEscherichia coli~ ATCC 10799 "E~cherichia coli~ ATCC 23559 "Klebsiella pneumoniae~ ATCC 10031 "Proteus vulgaris~ ATCC 8427 "Morg, morganiin ATCC ~019 "PseudomonaJ aeruginosa~ ATCC 9721 "Pseudomona~ aeruginosa~ ATCC 10145 "Salmonella typhimurium~ ATCC 14028 nSalmonella typhimurium~ ATCC 6539 nScrratia marcescens~ ATCC 138~0 nShigella flexnerii~ ATCC 12022 "Staphylococcusepidermis ATCC 155-1 ~Staphylococcus aureus ATCC 25178 nStreptococcus faecali~ ATCC 10541 Préparation deJ inoculations Chacun de~ microorganismes est ensemencé par strie dan~ de~
tube~ d'Agar d'antibiotiques nQ 1, et mis en incubation pendant 35 20 heures à 37-C. Ensuite on prend une an~e de culture, on en~emence dan~ un bouillon de Triptone-soja et on incube pendant 20 heure~ à 37-C. On dilue a ~ la culture obtenue avec une 2 ~ 2 solution phy~iologique Ringer, de façon ~ obtenir une suspen~ion normalisée de 10'-109 ~fc/ml pour chaque organisme.
Pr~Paration du milieu contenant leq dérivéq de formule qénérale I:
A partir d'une solution de 100 ~g/ml dan3 de la soude 0,1 N, chaque produit est dilué dans l'Agar Dextrose (préalablement fondu et maintenu à 50-C) par dilution~ successive~ de fa~on à
obtenir le~ concentrations suivantes: 64-32-16-B-4-2-1-0,5-0,25-0,125 ~g de dérivé/ml du milieu.
Po~térieurement, chaque concentration de chaque produit est répartie dans de~ boîte~ de Petri de 10 cm de diamètre, ~ raison de 10 ml de milieu par boite et autant de boîtes que de microorganismes à tester.
Une foi~ le milieu refroidi, les boite~ sont ensemencée~
avec le~ inoculation~ a rai~on de 0,4 ml d'inoculation par boite.
On les ~tend avec une anse de Driglasky et on recueille le surnageant. Le~ boftes ensemencées sont incubée~ à 37'C pendant 20 heures.
Les résultats obtenus sont décrits dans les tableaux suivants, L'activité des composés n in vitro" y est comparée ~
celle de la ciprofloxacine. Les concentrations sont données en ~g/ml.
21 20~082 E X E M P L E S
MICROORGANISMES
xCapirnoelo 1 2 3 4 5 acillus subtilis 0.060.06sO.03 s0.030.03 0.25 ATCC 6633 _ _ _ Bacillus cereu~0.25 0.25s0~03s0.03 0.060.25 Strep. faecali Q 0.5 1 sO.03 0.12 0.5 2 Staph aureus 0.25 0.1250.03s0.03 0.060.25 Staph. epidermidi 8 0.5,0.1250.03 sO.030.12 P~. aerugino~a0.06 10.06 0.12 0.25 2 Ps. aeruginosa0.12 10.12 0.12 0.5 2 Citr. freundiis0.03 0.1250.03sO.03 0.030.25 Morg. morganii0.06 0.25S0.03s0.03 0.060.25 Proteus vulgari~ 0.060.5s0.03 0.060.12 ~leb. pneumoniae sO.03 0.06 S0.03sO.03 0.03 0.25 Sal. typhimurium 0.060.12sO.03 s0.030.06 0.25 Sal typhi 0.06 0.0650.03sO.03 0.120.25 Escherichia coli 0.12 0.1250.03 50.030.06 0.25 Escherichia coli s0.03 0.06 sO.03sO.03 0.03 0.25 Ent. aerogene~0.12 0.12 S0.03 s0.030.03 0.25 ~nt. cloacae s0.03 0.12 s0.03 s0.030.03 0.25 Serr. marce~cens 0.25 0.550.03 0.06 0.12 Shigella flexnerii 0.12 0.06sO.03 s0.030.03 0.25 22 2~082 A ..f _ ~ l E X E M P ~ E S
MICROORGA~SMES _ _ Bacillus subtili~ 0.12 0.06 1 0.25 0.12 0.25 Bacillu~ cereu-Y 1 0.12 1 0.5 0.25 0.5 Strep. faecali~ 2 0.5 2 2 2 4 ATCC 10541 _ Staph. aureu~ 0.25 0.12 1 0.25 0.25 0.25 Staph. epidermidis 0.5 0.12 1 0.5 0.25 0.25 Ps. aeruginosa 2 0.5 1 2 0.5 4 P~. aerugino~a 2 0.5 2 2 2 8 Citr. freundii 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 _ Morg. morganii 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 Proteus vulgari~ 1 0.12 1 1 0.5 2 ATCC 8427 .
Kleb. pneumoniae 0.5 s0.03 0.25 0.12 0.06 0.25 Sal. typhimurium 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 . __ Sal. typhi 0.12 sO.030.25 0.5 0.06 Eacherichi~ coli 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 Escherichia coli 0.25 sO.03 0.25 0.25 0.12 0.5 Ent. aerogenes0.25 0.06 0.25 0.5 0.12 0.5 Ent. cloacae 0.25 s0.030.25 0.5 0.12 .
Serr. marce~cen~ 1 0.06 0.5 1 0.12 2 ATCC 13a80 Shigella flexnerii 0.12 S0.03 0.25 0.12 0.06 0.5 AI~C ~ _______ _ _ ~
MICROORGA~ISMES _ _ sacillus -~ubtilis sO.03 0.12 0.12 0.12 0.12 0.25 .
Bacillus cereus0.060.25 0.25 0.5 0.25 0.5 ATCC 11778 .
._ Strep. faecalis0.5 2 2 2 2 4 I
Staph. aureus 0.06 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 _ -Staph. epidermidi~ 0.12 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 Ps. aeruginosa 0.5 1 1 1 2 4 P9 aeruginosa 0.5 1 1 2 2 8 ATCC 10145 _ _ Citr. freundii0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 .. _ . _ Morg. morganii0.25 0.12 0.12 0.25 0.12 Proteus vulgaris 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 2 .. _ _ Kleb. pneumoniae 50.03 50.03 0.06 0.06 0.06 0.25 Sal. typhimurium 0.12 0.12 0.12 0.25 0.12 _ Sal. typhi s0.030.06 0.12 0.12 0.12 ATCC 6539 _ Escherichi~ coli 0.06 0.12 0.06 0.25 0.12 ATCC 1079~
Escherichia coli 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 ¦ 0.5 Ent. aerogene~0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 0.5 Ent. cloacae 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 Serr. marce~cens 0.25 0.25 0.25 0.5 0.25 2 _ Shigella flexnerii s0.03 0.06 0.06 0.060.06 ~ 5 ` 24 2~9~82 .~ _ E X E M P L E S
MICROORGANISMES _ 18 ~9 20 21 22 23 Bacillus subtili-q0.12 0.12 0.06 0.120.03 S0.03 ¦ Bacil1u~ cereuQ 0.5 0.25 0.12 0.250.06 50.03 strep. faecali-~ 2 1 1 10.25 0.25 Staph. aureuQ0.5 0.25 0.12 0.12 0.120.06 ATCC 25178 _ _ Staph. epidermidi30.5 0. 250.25 0.120.12 0.12 _ _ __ __ I
Ps. aerugino~a 0. 5 0.25 1 1 0.250.12 ....
P~. aerugino~a 1 0. 5 0.5 1 0.250.25 ATC~C 10145 __ _ Citr. freundii 0.06 0.06 0.06 0.25 0.03sO. 03 .
Morg. morganii 0.25 0.12 0.12 0. 5 0.06sO. 03 Proteus vulgarisO.5 O. 25 O.25 O.5 O.03O.06 ATCC 842?
_ ~leb. pneumoniae0.06 S0.03 S0.03 0.12 0.06s0.03 ._ Sal. typhimurium0.12 0.06 0.12 0.12 0.06s0.03 ATCC 14028 _ Sal. typhi 0.06 0.06 S0. 03 0. 06 0.03s0.03 .
Escherichia coli0.12 0.12 0.06 0.12 0. 03s0.03 __ E~cherichia; coli 0.06 0.06 0.06 0.120.0 3 s0.03 Ent. aerogenes 0. 12 0.0 6 0.06 0. 12 0.0350.03 ATCC 15038 _ Ent. cloacae 0.06 0.06 S0.03 0.12 0.12s0.03 Serr. marcescens0. 250.25 0.5 0.030.06 Shigella flexnerii 0.06 0.06 s0.03 0.060.06 s0.03 ATCC 12022 _ ~ G__ ~ Y_~
_ _ _ 25 2~ , E X E M P L E S
MI~ROORGANISMES _ _ _ 24 25 26 27 28 29 ~acillus subtili~ 0.12 0.120.06s0.03s0.03 s0.03 l Bacillu~ cereu~ 0.25 0.50.120.12S0.03 0.06 Strep. faecali~ 0.5 0.250.120.250.06 0.12 Staph. aureu~ 0.120.25 0.120.06sO.0350.03 Staph. epidermidis 0.25 0.50.120.06s0.03 0.06 Ps. aeruginosa 1 1 0.120.120.120.25 Ps. aerugino~a 0.5 1 0.250.250.120.25 ATCC 10145 _ Citr. freundii 0.120.25 0.12 0.12S0.03 s0.03 Morg. morganii 0.25 0.5 S0.03 S0.03S0.03 0.12 Proteu~ vulgaris 0.25 1S0.03S0.03s0.03 0.12 Kleb. pneumoniae 0.25 0.06 0.060.12S0.03 0.12 ¦ ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.25 0.25 0.06 0.12 50.03 0.12 ¦ ATCC 14028 Sal. typhi 0.25 0.5 S0.03 S0.03 S0.03 s0.03 E~cherichia coli 0.12 0.12 S0.03 S0.03 S0.03 50.03 E w herichia coli 0.120.12 50.03S0.03 S0.03 s0.03 Snt. aerogenes0.12 0.250.12 S0.03S0.03 0.06 ATCC 1503~
Ent. cloacae 0.25 0.12S0.03 S0.03S0.03 0.12 _ Serr. marcescens 1 1 0.12 0.12 0.25 0.5 Shigella flexnerii 0.250.12 S0.0350.03 50.03 sO.03 ATCC 12022 _______ 26 2~082 E X E M P L E S
MICROORGA~ISMES _ _ I
8acillus subtili~ 0.12 50.03 s0.03 s0.03 0.06 s0.03 ¦ Bacillu~ cereus 0.5 0.06 s0.03 s0.03 0.12 0.06 ¦ Strep. faecali~ 0.25 0.25 0.250.25 0.50 0.25 . . .
Staph. aureu~ 0.5 0.120.06 0.06 0.250.25 Staph. epidermidiQ 0.5 0.12 0.060.12 0.25 0.12 ATCC 155-1 , _ Ps. aeruginosa 4 0.50.25 0.25 1.0 1.0 Ps. aerugino~a 4 0.50.25 0.50 1.0 1.0 Citr. freundii0.5 s0.03S0.03S0.03 0.06s0.03 Morg. morganii0.25 0.06S0.03S0.03 0.06S0.03 Proteus vulgaris 0.25 0.12 0.250.12 0.25 0.12 Kleb. pneumoniae 2 O.06 s0.03 50.03 0.12 O.06 Sal. typhimuriu~ O.S SO.03 SO.03 50.03 O.12 O.06 Sal. typhi 0.25 0.06S0.03 0.06 0.120.06 Eschcrichia coli 0.25s0.03 sO.03 s0.03 0.06 s0.03 EschQrichia coli 0.25S0.03 S0.03 S0.03 0.12 s0.03 Ent. aerogenes 1 0.12 0.06 0.06 0.120.06 Ent. cloacae 0.25 0.06 0.06 0.06 0.120.12 Serr. marcescen~ 1 0.12 0.25 0.250.25 0.12 ATCC 13880 _ Shigella flexnerii0.12 0.12 0.06 0.060.25 0.06 E X E h ~
MICROORGANISMES
_ Bacillu~ Yubtilis 0.06 ¦ ATCC 6633 _ Bacillus cereu~0.06 ¦ ATCC 11778 I _ Strep. faecalis 0.25 I.. --~ _ ¦ Staph, aureuR 0.25 Staph. epidermidi~ 0.12 Ps. aerugino~a 1.0 Ps. aeruginosa 1.0 Citr. freundiisO.03 _ Morg. morganiis0.03 Proteus vulgaris 0.25 Kleb. pneumoniae 0.06 Sal. typhimurium 0.06 Sal. typhi 0.12 . ..
E~cherichi~ coli 50.03 Escherichia coli sO.03 Ent. aerogenes0.06 .
Ent. cloacae 0.06 Serr. marcescens 0.25 ATCC 13880 _ Shigella flexnerii 0.12 ATCC 12022 _ 28 2~ 82 En thérapeuti~ue humaine, la dose d'admini~tration e~t bien sûr fonction de la 4u8ceptibllité de la ~ouche infective, de la nature du composé admini~tr6 et de la voie d'admini~tration. Elle sera généralement compri~e entre environ 0,200 et environ 300 mg pour chaque kilogramme de poid~ et par jour. Les d6rivéY de l'invention seront, par exemple, admini3tré3 sous forme de comprimé~, de ~olution~ ou de ~uQpen~ions, ou bien de g61ule~.
On indiquera ci-après, ~ titre d'exemple~, deux forme~
galéniques particuliare3 des dérivés objet~ de la présente inventiOn.
Exemple de formule par comprimé:
Composé de l'exemple 1250 mg Cellule microcri~talline69 mg Povidone 15 mg Amidon de blé 36 mg Dioxyde de ~ilice colloidale 2 mg St6arate de magnésium 3 mg Poids comprimé 375 mg Exemple de formule par 961ule:
Composé de l'exemple 1250 mg Glycéride polyoxyéthylé~n6e85 mg Behenate de glycérinelS mg Excipient gélatine molle q. 8 450 mg
Claims (6)
1.- Les composés de la présente invention répondant à la formule générale I
I
dans laquelle A représente un atome un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attache (C-H), ou bien un atome de carbone avec un halogène attaché (C-X), dans ce cas X
représente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou bien un atome de carbone avec un radical hydroxy (C-OH).
R2 représente un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué, notamment par un ou plusieurs atome(s) de fluor.
R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique azoté de préférence aromatique pouvant être un cycle de trois à six maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce dernier ca-, le radical alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être substitué
ou non sur l'azote, ou un radical cyano.
R4 et R5, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué.
R7 représente un radical hydroxy ou un radical alkyloxy inférieur de C1 à C4.
A et R1 peuvent former ensemble une liaison représentée par un groupe C-CH2-CH2-CHR?- ou C-O-CH2-CHR?- dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et dans ce dernier cas, on a un centre chiral avec une configuration "R" ou "S".
I
dans laquelle A représente un atome un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attache (C-H), ou bien un atome de carbone avec un halogène attaché (C-X), dans ce cas X
représente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou bien un atome de carbone avec un radical hydroxy (C-OH).
R2 représente un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué, notamment par un ou plusieurs atome(s) de fluor.
R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique azoté de préférence aromatique pouvant être un cycle de trois à six maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce dernier ca-, le radical alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être substitué
ou non sur l'azote, ou un radical cyano.
R4 et R5, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué.
R7 représente un radical hydroxy ou un radical alkyloxy inférieur de C1 à C4.
A et R1 peuvent former ensemble une liaison représentée par un groupe C-CH2-CH2-CHR?- ou C-O-CH2-CHR?- dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et dans ce dernier cas, on a un centre chiral avec une configuration "R" ou "S".
2.- Les composés répondant à la formule générale I, selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant:
? Acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-di-fluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxy-lique.
? Acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 5-amino-7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincar-boxylique.
? Acide 7-[(2S,3S)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-[(2R,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-8-chloro-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-guinoléin-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 7-(3-amino-3-méthyl-1-asétidinyl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? p-toluenaulfonate de l'acide 7-[(2RS,3SR)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 7-(2RS,3SR)-3-amino-2-méthyl-1-azétitinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-
? Acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-di-fluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxy-lique.
? Acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 5-amino-7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincar-boxylique.
? Acide 7-[(2S,3S)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-[(2R,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-8-chloro-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-guinoléin-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 7-(3-amino-3-méthyl-1-asétidinyl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? p-toluenaulfonate de l'acide 7-[(2RS,3SR)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 7-(2RS,3SR)-3-amino-2-méthyl-1-azétitinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-
3-quinoleincarboxylique.
? Acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-[(2R,3S)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? Acide 7-[12S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyritine-3-carboxylique.
? p-toluenèulfonate de l'acide 7-[(2RS,3SR)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? Acide 7-[(2R,3S)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? Méthylsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? Chlorhydrate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? Acide 7-1(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
p-toluènsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-methyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleincarboxylique.
? Méthylsulfonate de l'acide 7-[(2RS,3SR)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboYylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-tifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Chlorhydraté de l'acide 7-[(2S,38)-3-amino-2-méthyl-1-azédinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Méthylsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleincarboxylique.
? Acide 7-(3-amino-1-azétidinyl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acite 8-chloro-1-cyclopropyl-6 fluoro-7-(3-méthylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-(3-amino-1-azétidinyl)-8-chloro-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 8-chloro-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-7-(3-méthyl-amino-1-azétidinyl)-1-4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-[(2R,3S)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxy-lique.
? Acide 5-amino-7-1(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-1-azétildinyl)-6,8-difluoro-1-12,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 5-amino-7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-1-azétidinyl)-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
3.- Procédé de préparation de ces composés, selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 et qui se caractérise par la réaction d'un composé de formule générale II
II
dans l'aquellè
A, R1, R6, et R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome d'halogène, de préférence un chlore ou un fluor, avec une azétidine, de formule générale III.
III
dans laquelle R2, R3, R4 et R5, ont les significations mentionnées précédemment.
? Acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-[(2R,3S)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? Acide 7-[12S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyritine-3-carboxylique.
? p-toluenèulfonate de l'acide 7-[(2RS,3SR)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? p-toluènsulfonate de l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? Acide 7-[(2R,3S)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? Méthylsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? Chlorhydrate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique.
? Acide 7-1(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
p-toluènsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-methyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleincarboxylique.
? Méthylsulfonate de l'acide 7-[(2RS,3SR)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboYylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-tifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Chlorhydraté de l'acide 7-[(2S,38)-3-amino-2-méthyl-1-azédinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Méthylsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoleincarboxylique.
? Acide 7-(3-amino-1-azétidinyl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acite 8-chloro-1-cyclopropyl-6 fluoro-7-(3-méthylamino-1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-(3-amino-1-azétidinyl)-8-chloro-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 8-chloro-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-7-(3-méthyl-amino-1-azétidinyl)-1-4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 7-[(2R,3S)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxy-lique.
? Acide 5-amino-7-1(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin-carboxylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-1-azétildinyl)-6,8-difluoro-1-12,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 5-amino-7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
? Acide 5-amino-7-(3-amino-1-azétidinyl)-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.
3.- Procédé de préparation de ces composés, selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 et qui se caractérise par la réaction d'un composé de formule générale II
II
dans l'aquellè
A, R1, R6, et R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome d'halogène, de préférence un chlore ou un fluor, avec une azétidine, de formule générale III.
III
dans laquelle R2, R3, R4 et R5, ont les significations mentionnées précédemment.
4.- A titre de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement acceptables, selon les revendications 1 à 2, en particulier à titre de médicaments destinés au traitement de certaines maladies infectieuses.
5.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 à 2.
6.- Utilisation des dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 à 2, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des infections microbiennes.
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