JP3484703B2 - 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抵抗剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は優れた抗菌作用と経口吸収性を有する新規な
ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有す
る抗菌剤に関する。

背景技術 ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中に
は、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有するこ
とから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られて
いる。その中でも、ノルフロキサシン（特開昭53−1412
86号公報）、エノキサシン（特開昭55−31042号公
報）、オフロキサシン（特開昭57−46986号公報）、シ
プロフロキサシン（特開昭58−76667号公報）、トスフ
ロキサキン（特開昭60−228479号公報）等は感染症治療
剤として、臨床において広く使用されている。

しかしながら、これらの化合物は抗菌力、腸管吸収
性、代謝安定性及び副作用、特に光毒性や細胞毒性等の
点で未だ不充分なものであった。

発明の開示 本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、抗菌力、
腸管吸収性、代謝安定性及び副作用、特に光毒性や細胞
毒性等の点を満足する新規なピリドンカルボン酸誘導体
又はその塩、及びこれを含有する抗菌剤を提供すること
を目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため、臨床上優れ
た合成抗菌剤となり得る化合物を得るべく鋭意検討した
結果、下記一般式（１）で表わされる化合物が、グラム
陰性菌及びグラム陽性菌に対し優れた抗菌性を有すると
共に極めて低毒性であって合成抗菌剤として有用である
ことを見出し、本発明をなすに至ったものである。

即ち、本発明は、下記一般式（１）で表わされるピリ
ドンカルボン酸誘導体又はその塩を提供する。

（式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を示し、R²は水素原子又は低級アルキル基を示し、R³
は置換もしくは無置換のアミノ基又はヒドロキシル基を
示し、R⁴は水素原子、低級アルキル基、アミノ基又はニ
トロ基を示す。） また、本発明は、当該ピリドンカルボン酸誘導体又は
その塩を有効成分とする抗菌剤を提供する。

発明を実施するための最良の形態 本発明の上記一般式（１）で表わされるピリドンカル
ボン酸誘導体の置換基において「低級」とは、該置換基
が鎖状である場合、炭素数１〜７のものを示すが、特に
炭素数１〜５のものが好ましく、また環状である場合に
は、炭素数３〜７のものを意味する。

上記一般式（１）中、R¹で示されるハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられるが、就中フッ素原子又は塩素原子が好まし
く、フッ素原子が特に好ましい。

R¹、R²及びR⁴で示される低級アルキル基としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられ、就中メチル
基が好ましい。

R³で示される置換アミノ基における置換基としては、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等の低級アルキル
基；ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、ブテニル
基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等の低
級アルケニル基；ベンジル基、１−フェニルエチル基等
の炭素数７〜11のアラルキル基；フェニル基、ナフチル
基等の炭素数６〜14のアリール基；ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等
の低級アルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベン
ゾイル基、ナフトイル等の炭素数７〜15のアロイル基；
グリシル、ロイシル、バリル、アラニル、フェニルアラ
ニル、アラニル−アラニル、グリシル−バリル、グリシ
ル−グリシル−バリルなどのアミノ酸残基あるいはオリ
ゴペプチド残基及びこれらの官能基がアシル基や低級ア
ラルキル等のペプチド化学で慣用の保護基で保護された
アミノ酸残基あるいはオリゴペプチド残基、又は環状ア
ミノ基などが挙げられる。これらの置換基は１〜２個の
同種もしくは異種のものから任意に選ぶことができる。
かかるアミノ酸残基あるいはペプチド残基で保護された
化合物は水溶性が向上することが期待される。

より好ましいR³としては、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルア
ミノ基、アミノ酸置換アミノ基、オリゴペプチド置換ア
ミノ基及びヒドロキシル基が挙げられる。更に好ましい
R³の例としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、ホルミルアミノ基、グリシ
ル−アミノ基、ロイシル−アミノ基、バリル−アミノ
基、アラニル−アミノ基、アラニル−アラニル−アミノ
基及びヒドロキシル基等が挙げられ、このうちアミノ基
が特に好ましい。

上記R²及びR³の好ましい組み合わせは、R²がメチル基
又は水素原子であり、R³がアミノ基、メチルアミノ基又
はヒドロキシル基である場合である。

また、一般式（１）における、好ましいR¹、R²、R³の
組み合わせは、R¹がフッ素原子，塩素原子又はメチル
基;R²が水素原子又はメチル基;R³がアミノ基、メチルア
ミノ基又はヒドロキシル基の場合であり、更にR¹がメチ
ル基;R²が水素原子;R³がアミノ基である場合が特に好ま
しい。

上記ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩（１）は酸
付加塩又は塩基付加塩の両方を形成することができる。
なお、この塩にはホウ素化合物とのキレート塩を形成し
たものも含まれる。酸付加塩としては、例えば（Ａ）塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩、（Ｂ）ギ酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイ
ン酸などの有機カルボン酸との塩、（Ｃ）メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、
（A'）ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との
塩、（B'）カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類金属との塩、（C'）アンモニウム塩、（D'）トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘ
キシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、N,
N'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基
との塩を挙げることができる。また、ホウ素化合物とし
ては、フッ化ホウ素などのハロゲン化ホウ素、アセトキ
シホウ素などの低級アシルオキシホウ素が挙げられる。

また、ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩（１）
は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物として
も存在することができる。従って、本発明の化合物は、
そのすべての結晶型及び水和もしくは溶媒和物を含むも
のである。

上記ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩（１）は、
光学活性体として存在し得る。これらの光学活性体も本
発明の化合物に包含される。更に、化合物（１）は、異
なる立体異性体（シス型、トランス型）として存在し得
る。これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含さ
れる。

上記ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩（１）は、
置換基の種類等によって、それにあった任意の方法によ
って製造されるが、その一例を挙げれば次のとおりであ
る。

一般式（１）で表わされる化合物の製造は、例えば以
下の反応式に表わされる一連の工程１又は工程２によっ
て製造することができる。

〔式中、R⁵は低級アルコキシ基又は−NR⁸R⁹基（ここ
で、R⁸及びR⁹はそれぞれ低級アルキル基を示す）を示
し、R⁶及びR⁷はそれぞれ低級アルキル基を示し、L¹及び
L²は同一又は異種のハロゲン原子を示し、L³は低級アル
キル基を示し、R¹、R²、R³、R⁴は前記と同じ意味を有す
る。〕 すなわち、本発明化合物（１）は、化合物（Ａ）にオ
ルトギ酸エチル又はオルトギ酸メチルなどのオルトギ酸
エステル類（Ｂ）を反応させた後、化合物（Ｃ）を反応
させて化合物（Ｄ）を得、次いでこれを環化反応させ、
得られた化合物（Ｅ）をニトロ化して化合物（Ｆ）と
し、続いてこれを還元して化合物（Ｇ）とし、これを加
水分解して化合物（Ｈ）とした後、アゼチジン誘導体
（Ｍ）を用いてアミノ化反応に付することにより得るこ
とができる。

この場合、上記化合物（Ａ）とオルトギ酸エステル類
（Ｂ）との反応は通常０〜160℃、好ましくは50〜150℃
で行われ、反応時間は、通常10分〜48時間、好ましく
は、１〜10時間である。この場合、特に制限されるもの
ではないが、無水酢酸等のカルボン酸無水物を加えるこ
とが望ましい。また、オルトギ酸エステル類（Ｂ）の使
用量は、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約
１〜10倍モルが好ましい。

また、上記化合物（Ｃ）との反応は無溶媒又は適当な
溶媒中で行われる。ここで使用される溶媒としては、該
反応に影響しないものであればいずれでもよく、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、モノグライム、ジグライムなどのようなエーテ
ル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなど
のような脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのよう
な非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのようなアルコール類等が挙げられる。
本反応は通常０〜150℃、好ましくは０〜100℃で行わ
れ、反応時間は、通常10分〜48時間である。化合物
（Ｃ）の使用量は化合物（Ａ）に対して、等モル以上、
好ましくは等モル〜２倍モルである。

また別法として、上記オルト蟻酸エステル類（Ｂ）を
用いずに、上記化合物（Ａ）にN,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール、Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
エチルアセタールなどのアセタール類を反応させた後、
化合物（Ｃ）を反応させて化合物（Ｄ）へ導くこともで
きる。この場合、アセタール類との反応に使用される溶
媒としては、本反応に影響しないものならいずれのもの
を用いてもよく、例えば、前述した化合物（Ｃ）との反
応に用いられるものと同様の溶媒が挙げられる。本反応
は通常０〜150℃、好ましくは室温〜100℃で行われ、反
応時間は、通常10分〜48時間、好ましくは１〜10時間で
ある。

上記化合物（Ｄ）を環化反応に付して化合物（Ｅ）を
得る反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な
溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、
反応に影響を与えないものであればいずれのものでも使
用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
ような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグライムなどのようなエ
ーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素な
どのようなハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールなどのようなアルコー
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どのような非プロトン性極性溶媒が挙げられる。また使
用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属
カリウムなどのようなアルカリ金属類；水素化ナトリウ
ム、水素化カルシウムなどのような金属水素化物；水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのような無機塩類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド
などのようなアルコキシド類；フッ化ナトリウム、フッ
化カリウムなどのような金属フッ化物；トリエチルアミ
ン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン（DBU）
などのような有機塩類が挙げられる。本反応の反応温度
は通常０〜200℃、好ましくは室温〜180℃がよく、反応
は通常５分〜24時間で終了する。塩基性化合物の使用量
は化合物（Ｂ）に対して等モル以上、好ましくは等モル
〜２倍モルがよい。

上記化合物（Ｅ）から化合物（Ｆ）を得るニトロ化反
応は、芳香族化合物のニトロ化に用いられる一般的方法
が適用され、ニトロ化剤としては硝酸もしくは硝酸塩
（例えば硝酸カリウム）と硫酸とを組み合わせた混酸
や、硝酸アセチル等が挙げられる。反応に供される混酸
の使用量は化合物（Ｅ）１当量に対して硫酸は１当量か
ら大過剰量、硝酸は１当量から大過剰量であり、反応は
例えば混酸に化合物（Ｅ）を添加することによって行わ
れる。また、反応温度は−10℃〜80℃、反応時間は５分
〜５時間が好ましい。

上記化合物（Ｆ）から化合物（Ｇ）を得る還元は、一
般に用いられる方法が適用でき、例えば酸性溶液中、亜
鉛、鉄、スズ、塩化スズ（II）等を用いる溶解金属還
元；硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロスルフィド、亜
二チオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元及び白
金、ラネーニッケル、白金−黒（Pt−Ｃ）、パラジウム
−炭素（Pd−Ｃ）等を用いた接触還元法が挙げられる。
なお、蟻酸−鉄分を用いた場合には、ホルミルアミノ体
としての化合物（Ｇ）が得られる。

化合物（Ｇ）から化合物（Ｈ）を得るための加水分解
反応は、通常の加水分解反応に用いられる反応条件のい
ずれも適用できるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基
性化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸；あるい
はｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸等の存在下、
水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのよう
なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンな
どのようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶
媒中で行われる。本反応は、通常室温〜180℃、好まし
くは室温〜140℃で行われ、反応時間は通常１〜24時間
である。

上記化合物（Ｈ）にアゼチジン誘導体（Ｍ）を反応さ
せてアミノ化することにより一般式（１）で示される本
発明化合物を得る反応は、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのような芳香族炭化水素類；メタノール、エタノ
ールなどのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン、モノグライムなどのようなエーテル類；塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハ
ロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどのような非プ
ロトン性極性溶媒；アセトニトリル、ピリジン等の、反
応に影響を与えない溶媒中、必要に応じて脱酸剤、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデセン（DBU）などの存在下室温〜160℃において行
われる。反応時間は数分〜48時間、好ましくは10分〜24
時間である。化合物（Ｍ）の使用量は化合物（Ｈ）に対
して等モル以上、好ましくは等モル〜５倍モルとするの
がよい。

ここで、上記化合物（Ｈ）は以下の方法、（工程２）
によっても合成することができる。

（式中、R¹⁰はアミノ保護基を示し、R¹、R⁴、R⁶、L¹、L
²、L³は前記と同じ意味を有する。） 即ち、前記の化合物（Ａ）にオルトギ酸エステル類
（Ｂ）を反応させることによってアクリル酸エステル類
（Ｉ）が得られるが、これに上記工程１における化合物
（Ｃ）に代えてフェニレンジアミン類（Ｊ）を反応さ
せ、縮合、環化させることによって化合物（Ｋ）とし、
次いでL³の低級アルキル基及びR¹⁰のアミノ保護基を脱
離することにより化合物（Ｈ）を得ることができる。

上記化合物（Ｉ）から化合物（Ｈ）を得る工程２の一
連の反応は、前述の工程１における化合物（Ａ）から化
合物（Ｇ）を得る反応と同様の条件によって行うことが
できる。この場合、L³の低級アルキル基及びR¹⁰のアミ
ノ保護基（主にアシル基、カルバモイル基）の脱離は酸
又はアルカリで加水分解することによって行われ、この
際の条件は、上記工程１における前述の化合物（Ｇ）か
ら化合物（Ｈ）への加水分解と同様の条件とすることが
できる。

上記の工程１又は２で使用される原料化合物中に本反
応に関与しないアミノ基、イミノ基、ヒドロキシ基、メ
ルカプト基又はカルボキシル基等が存在する場合は、こ
れらの基を保護した形で用いることができ、反応完了
後、常法によってその保護基を除去してもよい。保護基
としては、反応によって合成される本発明の化合物の構
造を破壊することなく除去しうるものであればいかなる
ものでもよく、例えばペプチド、アミノ糖、核酸の化学
の分野で通常用いられている基が挙げられる。

また、上記工程１及び２の出発原料である上記原料化
合物（Ａ）のうちの代表的な化合物である2,4,5−トリ
フルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エステル（A'）は
以下に示す一連の工程３により得ることができる。

（式中、R¹¹、R¹²は低級アルキル基を示し、L³は前記と
同様の意味を有する。） すなわち、化合物（Ｎ）に塩基性化合物の存在下でマ
ロン酸エステル（Ｏ）を反応させて化合物（Ｐ）を得、
これを加水分解を経て脱炭酸することにより化合物
（Ｑ）とし、次いで塩基性化合物の存在下に加熱処理し
て化合物（Ｓ）を得る。そして、この化合物（Ｓ）から
後述する工程４などの公知の反応により上記原料化合物
（Ａ）を得ることができる。

この場合、上記化合物（Ｎ）とマロン酸エステル
（Ｏ）との反応は、塩基性化合物の存在下に適当な溶媒
中で行われる。ここで使用される溶媒としては、この反
応に影響しないものであればよく、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどのような芳香族炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノ
グライム、ジグライムなどのようなエーテル類；ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなどのような脂肪
族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素などのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどのような非プロトン
性極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノールな
どのようなアルコール類等が挙げられる。また、用いら
れる塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリ
ウムなどのようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム、
水素化カルシウムなどのような金属水素化物；水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのような無機塩類；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの
ようなアルコキシド類；フッ化ナトリウム、フッ化カリ
ウムなどのような金属フッ化物；トリエチルアミン、1,
8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン（DBU）などの
ような有機塩類を用いることができるが、本反応では特
に水素化ナトリウム，水素化カルシウム等の金属酸化物
を用いることが好ましい。

この反応は、特に限定されないが、通常加熱下で行わ
れ、反応時間は通常30分〜48時間である。また、化合物
（Ｏ）の使用量は化合物（Ｎ）に対して等モル以上、好
ましくは等モル〜５倍モル程度である。

また、上記化合物（Ｐ）から化合物（Ｑ）をえる加水
分解・脱炭酸反応は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸な
どの酸存在下で行われる。この反応は、通常化合物
（Ｐ）に上記酸を加え、１〜４日間還流することにより
行われる。

次いで、上記化合物（Ｑ）から化合物（Ｓ）を得る反
応は、塩基性化合物の存在下に、通常室温〜180℃で１
〜48時間、好ましくは100〜140℃で１〜24時間加熱する
ことにより行われる。この反応に用いられる塩基性化合
物としては、上記の化合物（Ｎ）とマロン酸エステル
（Ｏ）との反応についての説明で示したものと同様のも
のを使用することができるが、特にトリエチルアミンを
用いることが好ましく、また溶媒としては、Ｎ−メチル
ピロリドン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキ
シド等が挙げられ、特にＮ−メチルピロリドンが好まし
い。

上記化合物（Ｓ）から上記原料化合物（A'）を得る方
法は、公知の方法を採用することができ、例えば下記工
程４に示したように、上記化合物（Ｓ）をオキサリルジ
クロライド、五塩化リン、三塩化リン、塩化ホスホリ
ル、塩化チオニル、塩化スルフリルなどの塩素化合物と
反応させて酸塩化物（Ｔ）とし、これにマグネシウム及
びエタノールの存在下でマロン酸エステル（Ｕ）を反応
させて化合物（Ｖ）とした後、パラトルエンスルホン酸
と水を加えて還流する公知の方法により、上記原料化合
物（Ａ）とすることができる。

（式中、L³は前記と同様の意味を有する。） 上記工程３の方法は、上記原料化合物（A'）を得るた
めの中間体（Ｓ）を比較的少ない工程数で収率よく合成
することができ、しかも用いられる試薬類が比較的扱い
易いものばかりであり、かつ反応装置や処理が比較的簡
易であることから、上記原料化合物（A'）の製造方法と
して特に好ましく採用されるものである。また、上記原
料化合物（Ａ）は、上記工程３以外の方法での製造して
も差し支えなく、下記文献記載の方法あるいはこれに準
じた方法で製造することもできる。

１）J.Heterocyclic Chem.22,1033（1985） ２）Liebigs Ann.Chem.29（1987） ３）J.Med.Chem.31,991（1988） ４）J.Org.Chem.35,930（1970） ５）特開昭62−246541号公報 ６）特開昭62−26272号公報 ７）特開昭63−145268号公報 ８）J.Med.Chem.29,2363（1986） ９）J.Fluorin Chem.28,361（1985） 10）特開昭63−198664号公報 11）特開昭63−264461号公報 12）特開昭63−104974号公報 13）欧州特許出願第230948号公報 14）特開平２−282384号公報 15）特表平３−502452号公報 16）J.Het.Chem.27,1609（1990） 17）特開平７−215913号公報 例えば、上記文献17）に記載の製法は、下記工程５に
より上記原料化合物（Ａ）を得るものである。

（式中、R¹³、R¹⁴はいずれも低級アルキル基を示し、L³
は前記と同様の意味を示す。） 即ち、化合物（Ｗ）をまずリチウムビス（トリメチル
シリル）アミドで脱プロトン化した後、ヨウ化メチル、
臭化メチル等のメチル化剤を反応させて化合物（Ｘ）と
し、これを塩酸、硫酸、臭化水素酸等の酸を用いて加熱
還流することにより加水分解して化合物（Ｓ）を得るも
のである。そして、上記と同様にこの化合物（Ｓ）から
例えば上記工程４により原料化合物（A'）を得るもので
ある。

この場合、化合物（Ｗ）から化合物（Ｘ）を得る反応
で脱プロトン化剤として用いられるリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミドは、通常ヘキサメチルジシラザン
とｎ−ブチルリチウムから調製され、そのまま反応に供
される。また、この脱プロトン化反応及びメチル化反応
は、適宜な溶媒を用いて、−10℃〜室温の比較的低温下
で行われる。

この工程５の方法は、比較的工程数が少なく収率も良
好であるので、公知の方法の中では、比較的好ましいも
のであるが、上記脱プロトン化剤のリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミドを得るために用いられるｎ−ブチ
ルリチウムは、酸素や湿気によって発火する等の理由か
ら取扱い性に劣り、かつ上記脱プロトン化反応及びメチ
ル化反応を低温下で行う必要があるなど、工業化の観点
からは必ずしも満足し得るものではなく、また他の公知
の方法も工程数が多かったり、反応が非常に複雑であっ
たり、収率の点で問題があったりして、一長一短があ
り、工業化の観点からは上記工程３の方法が好ましく採
用される。

このようにして得られた本発明の化合物は、常法に従
い単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の
形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、こ
れらは所望により相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。

本発明の化合物（１）又はその塩は、抗菌力、腸管吸
収性、代謝安定性及び光毒性や細胞毒性等の副作用の点
に優れ、抗菌剤の有効成分として好適に使用し得るもの
である。

本発明化合物（１）又はその塩は、抗菌剤として、注
射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形もしくは液体形
態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体ととも
に組成物を処方することができる。

注射剤のための本発明抗菌剤組成物の形態として製薬
上許容し得る無菌水もしくは非水溶液、懸濁液もしくは
乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又
はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注
射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げ
られる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿
潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することができる。ま
た、これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾
過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減
菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で
減菌剤を混入することにより減菌することができる。

点眼投与のための製剤とする場合は、好ましくは本発
明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び
増粘剤等を加えることができる。

経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠
剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製
剤の調製にあたっては一般に本発明化合物を少なくとも
１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又はでん
ぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化において
不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム等）を用いてもよい。また、カ
プセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用
いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよ
い。

経口投与のための液体製剤としては、当業者間で普通
に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容
し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシー
ル剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成
物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、並びに甘
味、調味及び香味剤も配合することもできる。また、経
直腸投与のための製剤とする場合には、好ましくは本発
明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂もしくは坐剤ワ
ックスを含有させることができる。

本発明化合物（１）の投与量は投与される化合物の性
状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によっ
て左右されるが、一般に成人で一日当り約0.1〜1000mg/
kg、特に約0.5〜100mg/kgが好ましい。また、所望によ
りこの一日量を２〜４回に分割して投与することもでき
る。

本発明化合物（１）及びその塩は極めて抗菌効果が高
く、光毒性、細胞毒性が低いため、人体及び動物用の医
薬品として、また魚病薬、農薬、食品保存剤等として広
く使用することができる。更に本発明の化合物は抗ウイ
ルス作用、特に抗HIV（ヒト免疫不全ウイルス）作用を
有することが期待でき、エイズの予防又は治療に効果を
有すると考えられる。

以下、実施例、比較例及び参考例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

［参考例１］ ２−（2,5,6−トリフルオロ−3,4−ビス（エトキシカ
ルボニル）フェニル）マロン酸ジエチルの製造 石油エーテルで油分を除いた水素化ナトリウム8gをテ
トラヒドロフラン60mlに懸濁させ、マロン酸ジエチル32
gのテトラヒドロフラン30ml溶液を氷冷下で滴下し、室
温で20分撹袢した。3,4,5,6−テトラフルオロフタル酸
ジエチルエステル26.6gをテトラヒドロフラン50mlに
溶解させたものを先の反応液中に氷冷下で滴下後、60℃
で１時間撹袢した。反応液を放冷後、酢酸8mlを加え室
温で20分撹袢した。反応液にクロロホルム、水を加え有
機層を抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、粗製の標記化合物50gを得た。

２−（2,5,6−トリフルオロ−3,4−ジカルボキシフェ
ニル）酢酸の製造 上記２−（2,5,6−トリフルオロ−3,4−ビス（エトキ
シカルボニル）フェニル）マロン酸ジエチル50gに濃塩
酸60ml、酢酸60mlを加えて、一晩還流した。反応液中の
酢酸エチルを減圧下留去し、２日間還流した。反応液中
の酸を留去し、残渣にヘキサンを加えて濾取、乾燥し粗
製の標記化合物27gを得た。

性状：無色粉末 ¹HNMR（d_d−DMSO）δ;3.78（s,2H） ３−メチル−2,4,5−トリフルオロ安息香酸の製造 ２−（2,5,6−トリフルオロ−3,4−ジカルボキシフェ
ニル）酢酸27gにＮ−メチルピロリドン28ml、トリエチ
ルアミン10mlを加え、140℃で２日間加熱撹袢した。反
応液を冷した６規定塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテル、
水酸化ナトリウム水溶液で分液し、水層を酸性にしてジ
エチルエーテルで抽出した。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
残渣にヘキサンを加え濾取し12gの粉末の標記化合物を
得た。

性状：無色針状晶 融点:97−100℃ ¹HNMR（CDCl₃）δ;2.29（d,J＝3Hz,3H）,7.70（dd,J
＝11Hz,16Hz,1H） ［参考例２］ エチル 2,4,5−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル
アセテートの製造 マグネシウム2.4g、エタノール10ml、四塩化炭素0.4m
lを三頚フラスコ中、室温で撹拌し、活性化したところ
へマロン酸ジエチル15mlのテトラヒドロフラン40ml溶液
をゆっくりと滴下し、80℃で４時間撹拌した。反応液を
放冷後、−40℃に冷却した。上記参考例１ので得た2,
4,5−トリフルオロ−３−メチル安息香酸15.5gの塩化メ
チレン50ml溶液にオキサリルジクロライド8ml、N,N−ジ
メチルホルムアミド５滴を加えて、室温で３時間撹拌
し、反応液の溶媒を留去しテトラヒドロフランを加えて
共沸させ、残渣をテトラヒドロフラン40mlに溶解させ
て、先の反応液中に−40℃でゆっくりと滴下した。滴下
後、室温に戻して３日間撹拌し、反応液の溶媒を留去し
た。残渣に12規定塩酸50mlを加え、pH2付近とし、クロ
ロホルムで抽出し、溶媒を留去した。残渣に水30ml、ｐ
−トルエンスルホン酸0.6gを加え、還流下６時間撹拌し
た。反応液を放冷後、クロロホルムで抽出し、水、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗い、有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、5.5gの粉末と10.2g
の褐色オイル状の標記化合物を得た。

［参考例３］ エチル １−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メ
チル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボキシレートの製造 上記参考例２で得たエチル 2,4,5−トリフルオロ−
３−メチルベンゾイルアセテート8.2gに無水酢酸18.9
g、蟻酸トリエチル7.0gを加え３時間加熱還流後、溶媒
を留去し、残渣にトルエンを加え共沸させた。残渣の半
分の量にクロロホルム10mlを加え、０℃で、Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニル）−4,6−ジフルオロ−ｍ−フェ
ニレンジアミン3.7gを10mlのクロロホルムに溶解させた
ものを滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液の溶媒を
留去して、残渣を濾取し、エタノールで洗浄し3.8gのエ
チル ２−（2,4,5−トリフルオロ−３−メチルベンゾ
イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
4,6−ジフルオロフェニルアミノ）アクリレートを得
た。

得られたエチル ２−（2,4,5−トリフルオロ−３−
メチルベンゾイル）−３−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニルアミノ）アクリ
レートのN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液へ、炭酸
カリウム1.2gを加え、100℃で１時間撹拌した。反応液
に、水、酢酸エチルを加え抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエタノールで濾取し、ジ
エチルエーテルで洗い、2.9gの標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:183−185℃ ¹HNMR（CDCl₃）δ;1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9
H）,1.82（d,J＝3Hz,3H）,4.39（q,J＝7Hz,2H）,6.81
（brs,1H）,7.10（t,J＝10Hz,1H）,8.25（t,J＝10Hz,1
H）,8.29−8.40（m,2H） ［参考例４］ １−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−
ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸の製造 上記参考例３で得たエチル １−（３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボキシレート2.8gに、12N塩酸10m
lを加え４時間加熱還流し、反応液を放冷後、析出した
固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗
い1.9gの標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:266−267℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.86（d,J＝3Hz,3H）,7.13（t,
J＝8Hz,1H）,7.46（t,J＝11Hz,1H）,8.25（t,J＝9Hz,1
H）,8.68（s,1H） ［実施例１］ ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（３−
アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 ３−アミノアゼチジン・二塩酸塩70mg、1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデセン200mg、ピリジン300mg溶
液を100℃で撹拌している中に、上記参考例４で得た１
−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジ
フルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸を加え、110℃60分間加熱撹拌
し、反応液をジエチルエーテルを加えて撹袢後、上澄み
を除く操作を３度繰り返し、70℃で加熱しながらエタノ
ール5mlを加え、放置し析出した固体を濾取し、50mgの
標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:213−218℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.61（s,3H）,3.66−3.81（m,2
H）,3.82−3.95（m,1H）,4.36−4.52（m,2H）,5.47（br
s,2H）,7.04（t,J＝9Hz,1H）,7.40（t,J＝10Hz,1H）,7.
75（d,J＝14Hz,1H）,8.48（s,1H） ［実施例２］ １−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−８−メチル−７−（３−メチルアミノアゼチ
ジン−１−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 ３−アミノアゼチジン・二塩酸塩に代えて３−Ｎ−メ
チルアミノアゼチジン・二塩酸塩110mgを用いたほかは
実施例１と同様にして標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:189−194℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.64（s,3H）,2.20（s,3H）,3.
78−3.90（m,1H）,3.90−4.01（m,1H）,4.33−4.50（m,
2H）,5.50（brs,2H）,7.02（t,J＝9Hz,1H）,7.42（t,J
＝11Hz,1H）,7.76（d,J＝14Hz,1H）,8.45（s,1H） ［実施例３］ ７−（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）
−１−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−６
−フルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 ３−アミノアゼチジン・二塩酸塩に代えて３−アミノ
−３−メチルアゼチジン・二塩酸塩110mgを用いたほか
は実施例２と同様にして標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:209−222℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.37（s,3H）,1.63（s,3H）,3.
83−3.94（m,1H）,3.95−4.13（m,3H）,5.46（brs,2
H）,7.04（t,J＝9Hz,1H）,7.40（t,J＝11Hz,1H）,7.76
（d,J＝14Hz,1H）,8.48（s,1H） ［参考例５］ エチル １−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシレートの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−4,6−ジフルオロ−
ｍ−フェニレンジアミンに代えて４−フルオロ−２−メ
チルアニリン1.4gを用いたほかは参考例３と同様にして
標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:187−189℃ ¹HNMR（CDCl₃）δ;1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.64（d,J＝
3Hz,3H）,2.08（s,3H）,4.39（q,J＝7Hz,2H）,7.06−7.
17（m,2H）,7.34（t,J＝5Hz,1H）,8.22−8.35（m,2H） ［参考例６］ エチル １−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ
フェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの製
造 上記参考例５で得たエチル １−（４−フルオロ−２
−メチルフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシ
レート1.7gの硫酸5ml溶液に硝酸カリウム480mgを氷冷下
で少しずつ添加した。添加後室温で一晩撹拌し反応液を
氷水中に注入し撹拌した。クロロホルム、水を加え分液
し有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ溶媒を留去し
た。析出した固体を濾取しエタノールで洗浄し1.6gの標
記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:211−214℃ ¹HNMR（CDCl₃）δ;1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.69（d,J＝
3Hz,3H）,2.20（s,3H）,4.40（q,J＝7Hz,2H）,7.39（d,
J＝11Hz,1H）,8.19（d,J＝7Hz,1H）,8.23−8.35（m,2
H） ［参考例７］ エチル １−（４−フルオロ−３−ホルミルアミノ−６
−メチルフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシ
レートの製造 上記参考例６で得たエチル １−（４−フルオロ−２
−メチル−５−ニトロフェニル）−6,7−ジフルオロ−
８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボキシレート1.6gに蟻酸16mを加え溶解させ鉄粉
2.1gを加え70℃で90分間に撹袢した。反応液を放冷後、
セライトで触媒を濾去し、濾液の溶媒を留去し、析出し
た固体を濾取しエタノールで洗浄し1.6gの標記化合物を
得た。

性状：淡褐色粉末 融点:246−249℃ ［参考例８］ １−（３−アミノ−４−フルオロ−６−メチルフェニ
ル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸の製造 エチル １−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−
メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボキシレートに代えて、上記参考例７で得たエチル
１−（４−フルオロ−３−ホルミルアミノ−６−メチル
フェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート1.6g
を用いたほかは参考例４と同様にして標記化合物を得
た。

性状：無色粉末 融点:248−250℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.76（d,J＝3Hz,3H）,1.83（s,
3H）,6.98（d,J＝8Hz,1H）,7.16（d,J＝12Hz,1H）,8.27
（t,J＝9Hz,1H）,8.50（s,1H） ［実施例４］ ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（３−
アミノ−４−フルオロ−６−メチルフェニル）−６−フ
ルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 １−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸に代えて、上記参考例８で
得た１−（３−アミノ−４−フルオロ−６−メチルフェ
ニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸110mgを用いた
ほかは実施例１と同様にして標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:162−169℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.55（s,3H）,1.79（s,3H）,3.
67−3.78（m,2H）,3.83−3.94（m,1H）,4.35−4.50（m,
2H）,5.41（brs,2H）,6.92（d,J＝8Hz,1H）,7.09（d,J
＝12Hz,1H）,7.79（d,J＝14Hz,1H）,8.34（s,1H） ［実施例５］ ７−（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）
−１−（３−アミノ−４−フルオロ−６−メチルフェニ
ル）−６−フルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 １−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸に代えて、上記参考例８で
得た１−（３−アミノ−４−フルオロ−６−メチルフェ
ニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸180mgを用いる
と共に、３−アミノアゼチジン・二塩酸塩に代えて３−
アミノ−３−メチルアゼチジン・二塩酸塩110mgを用い
たほかは実施例１と同様にして標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:242−247℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.36（s,3H）,1.54（s,3H）,1.
78（s,3H）,3.77−3.85（m,1H）,3.95−4.09（m,3H）,
5.44（brs,2H）,6.93（d,J＝9Hz,1H）,7.09（d,J＝12H
z,1H）,7.88（d,J＝14Hz,1H）,8.34（s,1H） ［実施例６］ １−（３−アミノ−４−フルオロ−６−メチルフェニ
ル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（３−メチルア
ミノアゼチジン−１−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 １−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸に代えて、上記参考例８で
得た１−（３−アミノ−４−フルオロ−６−メチルフェ
ニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸180mgを用いる
と共に、３−アミノアゼチジン・二塩酸塩に代えて３−
Ｎ−メチルアミノアゼチジン・二塩酸塩110mgを用いた
ほかは実施例１と同様にして標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:235−237℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.56（s,3H）,1.80（s,3H）,2.
20（s,3H）,3.77−3.90（m,1H）,3.90−4.02（m,1H）,
4.31−4.59（m,2H）,5.44（brs,2H）,6.91（d,J＝8Hz,1
H）,7.10（d,J＝11Hz,1H）,7.89（d,J＝14Hz,1H）,8.34
（s,1H） ［参考例９］ エチル １−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−
6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシレートの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−4,6−ジフルオロ−
ｍ−フェニレンジアミンに代えて、２−クロロ−４−フ
ルオロアニリン1.6gを用いたほかは参考例３と同様にし
て標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点:188−191℃ ¹HNMR（CDCl₃）δ;1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.77（d,J＝
3Hz,3H）,4.39（q,J＝7Hz,2H）,7.34−7.47（m,3H）,8.
23（t,J＝10Hz,1H）,8.31（m,1H） ［参考例10］ エチル １−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ
フェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの製
造 エチル １−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）
−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボキシレートに代えて、上記
参考例９で得たエチル １−（２−クロロ−４−フルオ
ロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート1.
8gを用いたほかは参考例６と同様にして標記化合物を得
た。

性状：淡黄色粉末 融点:253−256℃ ¹HNMR（CDCl₃）δ;1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.83（d,J＝
2Hz,3H）,4.39（q,J＝7Hz,2H）,7.62（d,J＝9Hz,1H）,
8.13（d,J＝7Hz,1H）,8.23（t,J＝9Hz,1H）,8.29（s,1
H） ［参考例11］ エチル １−（６−クロロ−４−フルオロ−３−ホルミ
ルアミノフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシ
レートの製造 エチル １−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニト
ロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートに
代えて、上記参考例10で得たエチル １−（２−クロロ
−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−6,7−ジフル
オロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボキシレート1.6gを用いたほかは参考例７
と同様にして標記化合物を得た。

性状：淡褐色粉末 融点:261−263℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.26（t,J＝7Hz,3H）,1.78（s,
3H）,4.23（q,J＝7Hz,2H）,7.94（d,J＝10Hz,1H）,8.08
（d,J＝9Hz,1H）,8.34−8.47（m,2H）,8.50（s,1H） ［参考例12］ １−（３−アミノ−６−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸の製造 エチル １−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−
メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボキシレートに代えて、上記参考例11で得たエチル
１−（６−クロロ−４−フルオロ−３−ホルミルアミノ
フェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート1.7g
を用いたほかは参考例４と同様にして標記化合物を得
た。

性状：淡黄色粉末 融点：＞258℃（分解） ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.18（d,J＝3Hz,3H）,5.60−5.
91（br.2H）,7.10（d,J＝7Hz,1H）,7.59（d,J＝10Hz,1
H）,8.26（t,J＝9Hz,1H）,8.71（s,1H） ［実施例７］ ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（３−
アミノ−６−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 １−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸に代えて、上記参考例12で
得た１−（３−アミノ−６−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸110mgを用いた
ほかは実施例１と同様にして標記化合物を得た。

性状：淡黄色粉末 融点：＞175℃（分解） ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.65（s,3H）,3.69−3.81（m,2
H）,3.84−3.96（m,1H）,4.39−4.50（m,2H）,5.65（br
s,2H）,7.05（d,J＝7Hz,1H）,7.54（d,J＝10Hz,1H）,7.
77（d,J＝14Hz,1H）,8.50（s,1H） ［実施例８］ １−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イ
ル）−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸 ３−ヒドロキシアゼチジン・一塩酸塩70mg、1,8−ジ
アザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン200mg,ピリジ
ン200mgを80℃で撹拌している中に、１−（３−アミノ
−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸150mgを加え、90℃で10分間撹拌した。反応液
にジエチルエーテルを加え、上澄みを除き、残渣にエタ
ノール1mlを加えて、析出した固体を濾取、乾燥し、標
記化合物70mgを得た。

性状：淡黄色粉末 融点:206−208℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.63（s,3H）,3.88−3.95（m,1
H）,3.95−4.02（m,1H）,4.44−4.56（m,3H）,5.48（br
s,2H）,5.70（brs,1H）,7.02（t,J＝9Hz,1H）,7.42（t,
J＝11Hz,1H）,7.78（d,J＝13Hz,1H）,8.49（s,1H） ［実施例９］ １−（３−アミノ−４−フルオロ−６−メチルフェニ
ル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン
−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸 ３−ヒドロキシアゼチジン・一塩酸塩70mg、1,8−ジ
アザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン200mg,ピリジ
ン200mgを80℃で撹拌している中に、１−（３−アミノ
−４−フルオロ−６−メチルフェニル）−6,7−ジフル
オロ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸150mgを加え、90℃で20分間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテルを加え、上澄みを除き、
残渣にエタノール1mlを加えて、析出した固体を濾取、
乾燥し、標記化合物70mgを得た。

性状：淡黄色粉末 融点:147−151℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.55（s,3H）,1.82（s,3H）,3.
85−3.95（m,1H）,3.95−4.03（m,1H）,4.40−4.53（m,
3H）,5.43（brs,2H）,5.68（brs,1H）,6.91（d,J＝8Hz,
1H）,7.10（d,J＝10Hz,1H）,7.81（d,J＝14Hz,1H）,8.3
5（s,1H） ［参考例13］ 2,4,5−トリフルオロ−3,6−ジメチル安息香酸の製造 ジイソプロピルアミン18mlのテトラヒドロフラン75ml
溶液に、窒素気流下−65℃で1.69M ｎ−ブチルリチウ
ム/n−ヘキサン溶液70mlを滴下した。同温で15分間撹拌
した。2,4,5−トリフルオロ−３−メチル安息香酸9.5g
のテトラヒドロフラン75ml溶液を−60℃で滴下した。同
温で15分間撹拌した。よう化メチル9.5mlを−70℃で滴
下し、同温で30分間、室温で一晩撹拌した。ジエチルエ
ーテル、水を加え分液し、水層を分取した。水層に濃塩
酸を加えて酸性にしたのち、ジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下留去した。標記化合物6.6gを得た。

性状：淡黄色粉末 融点:118−119℃ ¹HNMR（CDCl₃）δ;2.23（s,3H）,2.40（s,3H） ［参考例14］ エチル 2,4,5−トリフルオロ−3,6−ジメチルベンゾイ
ルアセテートの製造 マグネシウム400mgにエタノール1.5ml、四塩化炭素0.
05mlを加え、室温で撹拌し、活性化したところへマロン
酸エチル2.7mlのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴下し、
80℃で４時間撹拌した。放冷後、−40℃に冷却した。上
記参考例13で得た2,4,5−トリフルオロ−3,6−ジメチル
安息香酸3.3gの塩化メチレン5ml溶液にオキサリルクロ
ライド1.5ml、N,N−ジメチルホルムアミド３滴を加え
て、室温で３時間撹拌し、溶媒、試薬を減圧下留去し
た。トルエンを加えて共沸し、残渣のテトラヒドロフラ
ン5ml溶液を、先の反応液中に−40℃で滴下した。滴下
後、室温に戻して一晩撹拌し、溶媒を留去した。残渣に
12規定塩酸3mlを加え、pH2付近とし、クロロホルムで抽
出し、溶媒を留去した。残渣に水10ml、ｐ−トルエンス
ルホン酸100mgを加え、加熱還流下５時間撹拌した。放
冷後、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:10の溶出部より淡褐色油状の標記化合
物3.2gを得た。

［参考例15］ エチル １−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−5,8−
ジメチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボキシレートの製造 上記参考例14のエチル 2,4,5−トリフルオロ−3,6−
ジメチルベンゾイルアセテート3.2gに無水酢酸7.8g、オ
ルトぎ酸トリエチル2.8gを加えて、４時間加熱還流し
た。反応液を放冷後、試薬等を減圧留去し、更にトルエ
ンを加えて共沸した。残渣にクロロホルム10mlを加え、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−4,6−ジフルオロフェニ
レンジアミン2.7gのクロロホルム5ml溶液を滴下し、室
温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン
＝1:20の溶出部より淡黄色固体のアミノアクリレート体
4.0gを得た。

上記のアミノアクリレート体全量のN,N−ジメチルホ
ルムアミド20ml溶液へ、炭酸カリウム1.0gを加え、70℃
で3.5時間撹拌した。酢酸エチル、水を加え、有機層を
分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル：ヘキサン＝1:2の溶出部より標記化合
物3.0gを得た。

性状：淡黄色粉末 融点:141−142℃ ¹HNMR（CDCl₃）δ;1.38（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9
H）,1.76（d,J＝2Hz,3H）,2.86（d,J＝3Hz,3H）,4.38
（q,J＝7Hz,2H）,6.80（brs,1H）,7.08（t,J＝10Hz,1
H）,8.17−8.30（m,2H） ［参考例16］ １−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−
ジフルオロ−5,8−ジメチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の製造 上記参考例15のエチル １−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジ
フルオロ−5,8−ジメチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボキシレート1.8gに、12規定塩酸10
mlを加えて、加熱還流下で４時間撹拌した。放冷後、析
出した固体を濾取し、水、エタノールで順次洗浄し、乾
燥し、標記化合物1.2gを得た。

性状：無色粉末 融点：＞281℃（分解） ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.80（s,3H）,2.82（s,3H）,7.
06（t,J＝8Hz,1H）,7.46（t,J＝11Hz,1H）,8.62（s,1
H） ［実施例10］ ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（３−
アミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
5,8−ジメチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸 上記参考例16の１−（３−アミノ−4,6−ジフルオロ
フェニル）−6,7−ジフルオロ−5,8−ジメチル−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸100mgに
ピリジン300mg,3−アミノアゼチジン・二塩酸塩70mg、
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン150mg
を加えて、40℃で24時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒等
を減圧下に留去した。残渣にエタノール1mlを加え、５
日間放置し、固体を濾取した。エタノールで洗浄し、乾
燥し、標記化合物15mgを得た。

性状：淡黄色粉末 融点：＞235℃（分解） ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.60（s,3H）,2.73（s,3H）,3.
99−4.08（m,1H）,4.08−4.18（m,1H）,4.23−4.32（m,
1H）,4.42−4.56（m,2H）,5.49（brs,2H）,7.02（t,J＝
8Hz,1H）,7.39（t,J＝11Hz,1H）,8.33（s,1H）,8.46
（s,1H） ［参考例17］ 2,4,5−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香
酸の製造 2,4,5−トリフルオロ−３−メチル安息香酸31gの濃硫
酸100ml中に加えて溶解させ、氷冷下で硝酸カリウム19.
5gを少しずつ加えた。室温で３日間撹拌した。硝酸カリ
ウム1.4gを氷冷下で追加し、さらに６時間撹拌した。氷
水中に注入し析出した固体を濾取した。固体をジエチル
エーテルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体を
濾取し、標記化合物21gを得た。

性状：淡黄色粉末 ¹HNMR（CDCl₃）δ;2.38（s,3H） ［参考例18］ エチル 2,4,5−トリフルオロ−３−メチル−６−ニト
ロベンゾイルアセテートの製造 マグネシウム2.2gにエタノール8ml、四塩化炭素0.4ml
を加え、室温で撹拌し、活性化したところへマロン酸エ
チル14mlのテトラヒドロフラン40ml溶液を滴下し、80℃
で４時間撹拌した。反応液を放冷後、−40℃に冷却し
た。上記参考例17の2,4,5−トリフルオロ−３−メチル
−６−ニトロ安息香酸20gの塩化メチレン40ml溶液にオ
キサリルクロライド8.4ml、N,N−ジメチルホルムアミド
３滴を加えて、室温で3.5時間撹拌し、溶媒、試薬を減
圧下留去した。トルエンを加えて共沸し、残渣のテトラ
ヒドロフラン15ml溶液を、先の反応液中に−40℃で滴下
した。滴下後、室温に戻して一晩撹拌し、溶媒を減圧下
留去した。残渣に12規定塩酸20mlを加え、pH2付近と
し、クロロホルムで抽出し、溶媒を留去した。残渣に水
50ml、ｐ−トルエンスルホン酸400mgを加え、加熱還流
下５時間撹拌した。放冷後、クロロホルムで抽出し、有
機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝1:10の溶出部より赤
色油状の標記化合物8.0gを得た。

［参考例19］ エチル １−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メ
チル−５−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキシレートの製造 上記参考例18のエチル 2,4,5−トリフルオロ−３−
メチル−６−ニトロベンゾイルアセテート4gに無水酢酸
8.5g、オルトぎ酸トリエチル3.2gを加えて、２時間加熱
還流した。反応液を放冷後、試薬等を減圧留去し、更に
トルエンを加えて共沸した。残渣にクロロホルム10mlを
加え、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−4,6−ジフルオロ
フェニレンジアミン3.7gのクロロホルム20ml溶液を滴下
し、室温で３日間撹拌した。溶媒を留去し、淡黄色油状
のアミノアクリレート体4.8gを得た。

上記のアミノアクリレート体全量のN,N−ジメチルホ
ルムアミド15ml溶液へ、炭酸カリウム1.4gを加え、70℃
で30分間撹拌した。放冷後、酢酸エチル、水を加え、有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝1:2の溶出部より標記
化合物4.0gを得た。

性状：淡黄色粉末 融点:188−189℃ ¹HNMR（CDCl₃）δ;1.36（t,J＝7Hz,3H）,1.52（s,9
H）,1.88（d,J＝3Hz,3H）,4.38（q,J＝7Hz,2H）,6.94
（brs,1H）,7.15（t,J＝10Hz,1H）,8.29−8.44（m,2H） ［参考例20］ エチル ５−アミノ−１−（３−アミノ−4,6−ジフル
オロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレー
トの製造 上記参考例19のエチル １−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジ
フルオロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート1.0gの酢酸
5ml溶液に鉄粉900mgを加え90℃で４時間40分間加熱撹拌
した。反応液中の触媒をセライトで濾去し残渣の溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝1:1の溶出部より得た
油状物にエタノールを加え、析出した粉末を濾取し、標
記化合物200mgを得た。

性状：淡黄色粉末 融点:134−135℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.24（t,J＝7Hz,3H）,1.57（d,
J＝2Hz,3H）,4.19（q,J＝7Hz,2H）,5.45（brs,2H）,6.9
5（t,J＝8Hz,1H）,7.39（t,J＝11Hz,1H）,8.20（s,1H） ［参考例21］ ５−アミノ−１−（３−アミノ−4,6−ジフルオロフェ
ニル−２−イル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 上記参考例20のエチル ５−アミノ−１−（３−アミ
ノ−4,6−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボキシレート200mgに12規定塩酸5mlを加え、10時間
加熱還流した。放例後、固体を濾取した。固体をエタノ
ール、続いてジエチルエーテルで洗い標記化合物140mg
を得た。

性状：黄色粉末 融点：＞290℃ ¹HNMR（d₆−DMSO）δ;1.61（d,J＝2Hz,3H）,7.02（t,
J＝8Hz,1H）,7.42（t,J＝11Hz,1H）,8.47（s,1H） 〔試験例１〕 抗菌作用： 日本化学療法学会標準法（CHEMOTHERAPY,29（１）,7
6.1981）に準じ、最小発育阻止濃度（MIC:μg/ml）を測
定した。結果を表１に示す。なお、比較としてトスフロ
キサシンについても同様に最小発育阻止濃度を測定し
た。結果を表１に併記する。

〔試験例２〕 光毒性試験： 雌ICRマウス（５〜６週齢）に被験化合物を静脈内投
与（40mg/kg/10ml）した後、紫外線（320〜400nm,1.8mW
/cm²/sec）を４時間照射した。照射直後を０時間とし、
24時間後の耳の異常を観察した。耳の異常については、
異常なし（０点）、軽度の紅斑（１点）、中等度の紅斑
（２点）、重度の紅斑又は浮腫（３点）として評価し
た。結果を表２に示す。なお、比較としてトスフロキサ
シンについても同様に光毒性試験を行った。結果を表２
に併記する。

〔試験例３〕 吸収・排泄： 本発明化合物のラットにおける経口投与での尿中回収
率及び胆汁中回収率を測定し、その吸収性と排泄性を検
討した。

（１）尿中回収率 一夜絶食させた６週齢の雄性SD系ラットに、被験化合
物の0.5％メチルセルロース懸濁液（20mg/10ml/kg）を
経口ゾンデを用いて強制経口投与した。尿は投与24時間
後まで採取した。尿中の被験化合物濃度はBacillus su
btilis ATCC6633を検定菌とするペーパーディスク法に
より測定し、尿中回収率を求めた。

（２）胆汁中回収率 エーテル麻酔下で、一夜絶食させた６週齢の雄性SD系
ラットの総胆管にポリエチレンチューブを挿入した。覚
醒後、上記（１）と同様に被験化合物を強制経口投与
し、投与24時間後までの胆汁を採取した。胆汁は未処理
あるいはアルカリ加水分解（0.1N NaOH,37℃,1時間）
した後、被験化合物濃度を上記（１）と同様の方法で測
定し、胆汁中回収率を求めた。

得られた結果を表３に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 林 則博 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 天野 浩貴 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 平尾 勇造 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 山根 玉恵 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 平６−25224（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−79885（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−262738（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−74167（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−135458（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１） （式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基を示し、R²は水素原子又は低級アルキル基を示し、R³
   は置換もしくは無置換のアミノ基又はヒドロキシル基を
   示し、R⁴は水素原子、低級アルキル基、アミノ基又はニ
   トロ基を示す。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】請求の範囲第１項記載のピリドンカルボン
   酸誘導体又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする
   抗菌剤。