ES2224235T3 - Nuevos derivados del acido piridonacarboxilico o sus sales y agentes antibacterianos que contienen los mismos como ingredientes activos. - Google Patents
Nuevos derivados del acido piridonacarboxilico o sus sales y agentes antibacterianos que contienen los mismos como ingredientes activos.Info
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Abstract
SE PROPORCIONA UN NUEVO DERIVADO DEL ACIDO PIRIDONCARBOXILICO O SU SAL, QUE MUESTRAN SATISFACTORIA ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA, ABSORCION INTESTINAL, ESTABILIDAD METABOLICA Y EFECTOS SECUNDARIOS REDUCIDOS, EN PARTICULAR EN CUANTO A LA FOTOTOXICIDAD Y LA CITOTOXICIDAD, ASI COMO UN AGENTE ANTIBACTERIANO QUE CONTIENE DICHO DERIVADO DEL ACIDO PIRIDONCARBOXILICO O SU SAL. PARA DICHO OBJETO, SE PROPORCIONA UN DERIVADO DEL ACIDO PIRIDONCARBOXILICO, REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (1): (EN LA QUE R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO O UN GRUPO ALQUILO INFERIOR; R 2 REPRESENTA UN ATO MO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO INFERIOR; R 3 REPRESENTA UN GRUPO AMINO O GRUPO HIDROXILO, SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO; Y R 4 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUI LO INFERIOR, UN GRUPO AMINO O GRUPO NITRO) O SU SAL.
Description
Nuevos derivados del ácido piridonacarboxílico o
sus sales y agentes antibacterianos que contienen los mismos como
ingredientes activos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de ácidos piridonacarboxílicos o a sus sales, que tienen
excelentes actividades antibacterianas y absorción oral, y a agentes
antibacterianos que contienen a los mismos.
Muchos compuestos que tienen un esqueleto básico
de ácidos piridonacarboxílicos se sabe que son agentes
antibacterianos sintéticos útiles debido a sus excelentes
actividades antibacterianas y a su amplio espectro antibacteriano.
Entre dichos compuestos, la norfloxacina (Solicitud de Patente
Japonesa puesta a disposición del público nº
53-141286), enoxacina (Solicitud de Patente Japonesa
puesta a disposición del público nº 55-31042)
ofloxacina (Solicitud de Patente Japonesa puesta a disposición del
público nº 57-46986), ciprofloxacina (Solicitud de
Patente Japonesa puesta a disposición del público nº
58-74667), tosufloxacina (Solicitud de Patente
Japonesa puesta a disposición del público nº
60-228479), y similares se utilizan ampliamente en
la práctica clínica para el tratamiento de las infecciones.
Sin embargo, estos compuestos requieren mejoras
adicionales en sus actividades antibacterianas, en la absorción
intestinal, en la estabilidad metabólica y en los efectos
secundarios y, en particular, en la fototoxicidad y la
citotoxicidad.
Otras descripciones de la técnica anterior
incluyen las de Frigola et al., en J. Med. Chem., 1993, vol
36, nº 7, p.801-810 y J. Med. Chem., 1994, vol 37,
nº 24, p. 4195-4210. Frigola et al describen
un amplio grupo de 7-azetidinilquinolonas
antibacterianas y, en particular, una serie de ácidos
7-(2,3-disubstituidas-1-azetidinil)-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxoquinoleina
y
1,8-naftiridina-3-carboxílicos,
con substituciones variadas en las posiciones 1-, 5- y 8-. Las
substituciones en 1 son, predominantemente, ciclopropilo; algunas
son otros grupos alquilos inferiores o difluorofenilo. La
substitución en la posición 8 de los compuestos de quinoleina es F,
Cl o H. La substitución en el anillo de azetidina se usa de manera
amplia.
Nuestra patente
EP-A-0787720, publicada después de
la fecha de prioridad de la presente patente, describe derivados de
ácido piridonacarboxílicos antibacterianos de la siguiente
fórmula:
donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo protector del carboxílico, R^{2} es un grupo
nitro o un grupo amino substituido o no substituido, R^{3} es un
átomo de halógeno, y cada uno de los R^{4} y R^{5}, que pueden
ser iguales o diferentes, es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un
grupo alquilo inferior o un grupo alcoxilo inferior, A es un átomo
de nitrógeno o CX= donde X es un átomo de hidrógeno, un halógeno,
un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxilo inferior, y Z es un
átomo de halógeno o un grupo de amina cíclica saturada que puede
contener un substituyente. Se dan numerosos
ejemplos.
La presente invención se ha completado teniendo
en cuenta dicha situación, y un objeto de la presente invención es
el de proporcionar nuevos derivados de ácidos piridonacarboxílicos o
las sales de los mismos que tienen actividades antibacterianas,
absorción intestinal y estabilidad metabólica satisfactorias, y
efectos secundarios reducidos, en particular la fototoxicidad y
citotoxicidad; y agentes antibacterianos que contienen a los
mismos.
Con el fin de conseguir el anterior objetivo, los
inventores de la presente invención han llevado a cabo un extenso
estudio para encontrar compuestos que se comporten como excelentes
agentes antibacterianos sintéticos en la práctica clínica, y han
encontrado que los nuevos compuestos representados por la siguiente
fórmula general (1) tienen buenas actividades antibacterianas frente
a las bacterias gram negativas y gram positivas así como una
toxicidad extremadamente baja y, por tanto, resultan unos agentes
antibacterianos sintéticos útiles. La presente invención se lleva a
cabo en base a dichos descubrimientos.
Según la presente invención, se proporciona
derivados de ácidos piridonacarboxílicos y sus sales representados
por la siguiente fórmula (1):
[En la fórmula R^{1} representa
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo
inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior; R^{3} representa un grupo amino o hidroxilo
substituido o no substituido; y R^{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior o un grupo amino o un grupo
nitro]
Según la presente invención, también se
proporcionan agentes antibacterianos que contienen derivados de
ácidos piridonacarboxílicos y sus sales como sus componentes
activos.
Los nuevos derivados de ácidos
piridonacarboxílicos de la presente invención se representan
mediante la fórmula general (1) indicada anteriormente, y el término
"inferior" usado para los substituyente de los derivados de
los ácidos piridonacarboxílicos representados por la fórmula
general (1) significa que el substituyente comprende de 1 a 7
átomos de carbono y, preferiblemente, de 1 a 5 átomos de carbono en
el caso de un substituyente lineal y que el substituyente comprende
de 3 a 7 átomos de carbono en el caso de un substituyente
cíclico.
Los átomos de halógeno representados por R^{1}
de la fórmula general (1) incluyen átomos de fluor, cloro, bromo e
yodo, entre los cuales los preferidos son los átomos de fluor y
cloro, siendo el fluor el más preferido.
Los grupos alquilo inferiores representados por
R^{1}, R^{2} y R^{4} incluyen el grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo, entre los
cuales, el grupo metilo es el preferido.
Los substituyentes del grupo amino substituido
representado por R^{3} incluyen grupos alquilo inferiores tales
como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo
y heptilo; grupos alquenilo inferiores tales como el grupo vinilo,
grupo alilo, 1-propenilo, butenilo, pentenilo,
hexenilo y heptenilo; grupos aralquilo conteniendo de 7 a 11 átomos
de carbono tales como el grupo bencilo y
1-feniletilo; grupos arilo conteniendo de 6 a 14
átomos de carbono tales como el grupo fenilo y naftilo; grupos
alcanoilo inferiores tales como el grupo formilo, acetilo,
propionilo, butirilo e isobutirilo; grupos alcoxicarbonilo
inferiores tales como el grupo metoxicarbonilo y etoxicarbonilo;
grupos aroilo que contienen de 7 a 15 átomos de carbono tales como
el grupo benzoilo y naftoilo; residuos de aminoácidos tales como
residuos de aminoácidos o residuos de oligopéptidos tales como
glicilo, leucilo, valilo, ananilo, fenilalanilo,
alanil-alanilo, glicilvalilo y
glicil-glicil-valilo, y los residuos
de aminoácidos o residuos de oligopéptidos en los que el grupo
funcional de los mismos se encuentra protegido con un grupo acilo,
un grupo aralquilo inferior u otros grupos protectores de los
comúnmente usados en la química de los péptidos; y un grupo amino
cíclico. Uno o más substituyentes, que pueden ser el mismo o
diferente, se pueden seleccionar entre los substituyente tal como
se ha descrito anteriormente. El compuesto protegido con un residuo
de aminoácido o un residuo de oligopéptido se espera que tenga una
mejor solubilidad en agua.
Los grupos representados por R^{3} preferidos
incluyen el grupo amino, los grupos alquilamino inferiores, los
grupos dialquilamino inferiores, grupos alcanoilamino inferiores,
grupos amino substituidos con aminoácido, grupos amino substituidos
con un oligopéptido y el grupo hidroxilo. Los grupos de R^{3} más
preferidos incluyen el grupo amino, metilamino, etilamino,
dimetilamino, formil-amino, glicilamino,
leucil-amino, valil-amino,
alanil-amino,
alanil-alanil-amino y grupo
hidroxilo, entre los cuales el grupo amino es el más preferido.
Las combinaciones preferidas de R^{2} y R^{3}
son el grupo metilo o el átomo de hidrógeno para R^{2} y el grupo
amino, metilamino o hidroxilo para R^{3}.
Las combinaciones preferidas de R^{1}, R^{2}
y R^{3} en la fórmula general (1) son el átomo de fluor, el átomo
de cloro o el grupo metilo para R^{1}, el átomo de hidrógeno o el
grupo metilo para R^{2}, y el grupo amino, metilamino o hidroxilo
para R^{3}, y la combinación más preferida es el grupo metilo para
R^{1}, el átomo de hidrógeno para R^{2} y el grupo amino para
R^{3}.
Los derivados de los ácidos piridonacarboxílicos
o las sales de los mismos, tal como se ha descrito anteriormente,
pueden formar una sal aducto del ácido o una sal aducto de la base.
El término sal usado en este documento también incluye una sal
quelato con un compuesto de boro. Ejemplos de sales aductos de
ácidos incluyen (A) sales con un ácido mineral tal como ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico; (B) sales con un ácido carboxílico
orgánico tales como ácido fórmico, ácido cítrico, ácido
tricloroacético, ácido fumárico o ácido maléico; y (C) sales con un
ácido sulfónico tales como ácido metansulfónico, ácido
bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
mesitilensulfónico o ácido naftalensulfónico; y ejemplos de sales
aductos con base incluyen (A')sales con un metal alcalino tal como
sodio o potasio; (B') sales con un metal alcalinotérreo tal como
calcio o magnesio; (C') sales amónicas; (D') sales con una base
orgánica que contiene nitrógeno tal como trimetilamina,
trietilamina, tributilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, dietilamina,
ciclohexilamina, procaina, dibencilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
1-efenamina o N,N'-dibenciletilen
diamina. Los ejemplos de compuestos con boro incluyen haluros de
boro tal como fluoruro de boro, y aciloxiboranos inferiores tal como
acetoxiborano.
Los derivados de los ácidos piridonacarboxílicos
de fórmula (1) o las sales de los mismos también pueden estar en
forma de hidratos o solvatos en adición a las formas no solvatadas.
De acuerdo con ello, los compuestos de la presente invención
incluyen todas las formas cristalinas, las formas hidrato y las
formas solvato.
Los derivados de los ácidos piridonacarboxílicos
de fórmula (1) o las sales de los mismos tal como se ha descrito
anteriormente también pueden estar presentes en forma de substancias
ópticamente activas, y dichas substancias ópticamente activas quedan
también dentro del alcance de los compuestos de la presente
invención. También, los compuestos de fórmula (1) pueden estar
presentes en la forma de los estereoisómeros cis o trans, y dichos
estereoisómeros quedan también dentro del alcance de los compuestos
de la presente invención.
Los derivados de los ácidos piridonacarboxílicos
de fórmula (1) o las sales de los mismos de la presente invención,
tal como se ha descrito anteriormente, se pueden preparar mediante
cualquier procedimiento apropiadamente seleccionado de acuerdo con
factores tales como el tipo de substituyentes, y a continuación se
describe un procedimiento como ejemplo.
Los compuestos representados por la fórmula
general (1) se pueden preparar, por ejemplo, mediante el
procedimiento 1 o el procedimiento 2 representados en el esquema de
reacciones tal como se describe a continuación:
Procedimiento
1
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{5} representa un grupo
alcoxi inferior o un grupo -NR^{8}R^{9} (en donde R^{8} y
R^{9} representan, independientemente, un grupo alquilo inferior);
R^{6} y R^{7} representan, independientemente, un grupo alquilo
inferior; y L^{1} y L^{2} representan independientemente el
mismo o diferente átomo de halógeno; L^{3} representa un grupo
alquilo inferior y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el
significado definido
anteriormente.
De manera más ilustrativa, el compuesto (1) de la
presente invención se prepara por reacción del compuesto (A) con un
ortoformiato (B). tal como ortoformiato de etilo u ortoformiato de
metilo y, a continuación, se hace reaccionar con el compuesto (C)
para dar lugar al compuesto (D); por ciclación del compuesto (D) se
obtiene el compuesto (E); por nitración del compuesto (E) se obtiene
el compuesto (F); reduciendo el compuesto (F) se prepara el
compuesto (G); hidrolizando el compuesto (G) se obtiene el compuesto
(H) y aminación del compuesto (H) utilizando un derivado de
azetidina (M).
La reacción entre el compuesto (A) y el
ortoformiato (B) se lleva a cabo generalmente de 0 a 160ºC, y
preferiblemente de 50 a 150ºC, generalmente durante un tiempo de 10
minutos a 48 horas, y preferiblemente de 1 a 10 horas. En este
caso, especialmente no limitado, se añade deseablemente a la
reacción anterior un anhídrido de ácido carboxílico tal como
anhídrido acético. El ortoformiato (B) se usa en una cantidad
equimolecular o más respecto al compuesto (A) y preferiblemente en
aproximadamente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto
(A).
La reacción con el compuesto (B) se puede
efectuar sin ningún solvente o en un solvente. El solvente usado en
esta reacción puede ser cualquier solvente siempre y cuando la
reacción no se afecte con el solvente, y los ejemplos de solventes
incluyen los hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y
xileno; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano,
monoglime y diglime; hidrocarburos alifáticos tales como pentano,
hexano, heptano y ligroina; hidrocarburos halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono;
solventes polares no próticos tales como dimetilformamida y
dimetilsulfóxido; y alcoholes tales como metanol, etanol y
propanol. Esta reacción se lleva a cabo generalmente de 0 a 150ºC, y
preferiblemente de 0 a 100ºC, en general durante un tiempo de 10
minutos a 48 horas. El compuesto (C) se usa en una cantidad
equimolar o más con respecto al compuesto (A), y preferiblemente de
1 a 2 veces la cantidad molar del compuesto (A).
Alternativamente, el compuesto (A) puede
reaccionar con un acetal tal como
N,N-dimetilformamida dimetilacetal o
N-dimetilformamida dietilacetal, y, a continuación,
con el compuesto (C) para dar lugar al compuesto (D). El solvente
usado en esta reacción con el acetal puede ser cualquier solvente
siempre y cuando la reacción no se afecte con el solvente, y los
ejemplos de solventes son los descritos anteriormente. Esta
reacción se lleva a cabo generalmente de 0 a 150ºC, y
preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 100ºC, en general
durante un tiempo de reacción de 10 minutos a 48 horas, y
preferiblemente de 1 a 10 horas.
A continuación, la ciclación del compuesto (D) al
compuesto (E) se efectúa en un solvente adecuado, ya sea en
presencia o en ausencia de un compuesto básico. El solvente usado
en esta reacción puede ser cualquier solvente siempre y cuando la
reacción no se afecte con el solvente, y los ejemplos de solventes
incluyen los hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y
xileno; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano y
monoglime; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de
metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol y butanol; y solventes polares no
próticos tales como dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Ejemplos
de compuestos básicos usados son metales alcalinos tales como metal
sodio y metal potasio; hidruros metálicos tales como hidruro sódico
y hidruro cálcico; sales inorgánicas tales como hidróxido sódico,
hidróxido potásico, carbonato sódico y carbonato potásico;
alcóxidos tales como metóxido sódico, etóxido sódico y
t-butóxido potásico; fluoruros metálicos tales como
fluoruro sódico y fluoruro potásico; sales orgánicas tales como
trietilamina y 1,8-diazabiciclo
[5,4,0]undeceno (DBU). Esta reacción se lleva a cabo a una
temperatura de reacción de 0 a 200ºC, y preferiblemente desde
temperatura ambiente hasta 180ºC, y la reacción se completa en un
tiempo de 5 minutos a 24 horas. El compuesto básico se usa en una
cantidad equimolar o más con respecto al compuesto (B), y
preferiblemente de 1 a 2 veces la cantidad molar del compuesto
(B).
La nitración del compuesto (E) para dar el
compuesto (F) se puede efectuar mediante el procedimiento
generalmente usado en la nitración de compuestos aromáticos, y como
agente de nitración se usa una mezcla de ácido nítrico o nitrato
(tal como nitrato potásico) en combinación con ácido sulfúrico o
nitrato de acetilo. La cantidad de la mezcla de ácido usada en la
reacción es tal como 1 equivalente o más de ácido sulfúrico y 1
equivalente o más de ácido nítrico por cada 1 equivalente del
compuesto (E), y la reacción se efectúa por adición del compuesto
(E) a la mezcla ácida. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a
una temperatura de reacción de -10 a 80ºC, y durante un tiempo de 5
minutos a 5 horas.
La reducción del compuesto (F) al compuesto (G)
se puede efectuar mediante cualquier procedimiento común tal como
reducción con un metal fundido en donde el zinc, hierro, estaño,
cloruro de estaño (II) o similares se usan en solución ácida;
reducción en donde se usa un sulfato tal como sulfato sódico,
hidrosulfuro sódico o ditionato sódico; y reducción catalítica donde
se usa platino, Raney niquel o negro de platino
(Pt-C). Cuando se usa ácido
fórmico-hierro, el compuesto (G) se obtiene en forma
de un compuesto de formilamino.
La hidrólisis del compuesto (G) al compuesto (H)
se puede llevar a cabo bajo cualquiera de las condiciones comúnmente
usadas en la hidrólisis, por ejemplo, en presencia de un compuesto
básico tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
sódico y carbonato potásico; en presencia de un ácido mineral tal
como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, o un
ácido orgánico tal como ácido p-toluensulfónico, y
en un solvente tal como agua, un alcohol tal como metanol, etanol o
propanol, o en un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano; una
cetona tal como acetona o metiletilcetona, ácido acético o una
mezcla de dichos solventes. La reacción generalmente se efectúa
desde temperatura ambiente hasta 180ºC, y preferiblemente desde
temperatura ambiente hasta 140ºC, en general durante un tiempo de
reacción de 1 a 24 horas.
La reacción del compuesto (H) con un derivado de
azetidina (M) para la aminación del compuesto (H) y la obtención del
compuesto de fórmula (1) de la presente invención se puede efectuar
en un solvente que no afecte a la reacción. Ejemplos de dichos
solventes incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno y xileno; alcoholes tales como metanol y etanol; éteres
tales como tetrahidrofurano, dioxano y monoglime; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y
tetracloruro de carbono y solventes polares no próticos tales como
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metil
pirrolidona, acetonitrilo, piridina y similares. La reacción se
puede llevar a cabo en presencia opcional de un neutralizante tal
como carbonato sódico, carbonato cálcico, bicarbonato de sodio,
trietilamina y
1,8-diazabi-ciclo[5,4,0]undeceno
(DBU), y a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 160ºC y
la reacción generalmente se completa en un tiempo desde varios
minutos hasta 48 horas; preferiblemente de 10 minutos a 24 horas.
El compuesto (M) se usa en una cantidad equimolar o más con
respecto al compuesto (H), y preferiblemente de 1 a 5 veces la
cantidad molar del compuesto (H).
El compuesto (H) tal como se ha descrito
anteriormente también se puede preparar mediante el procedimiento
siguiente, es decir, mediante el procedimiento 2.
Procedimiento
2
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{10} es un grupo
protector para el grupo amino; y R^{1}, R^{4}, R^{6},
L^{1}, L^{2} y L^{3} tienen el significado definido
anteriormente]
De manera más ilustrativa, el compuesto (A) se
hace reaccionar con ortoformiato (B) para dar lugar al acrilato (I),
y el acrilato (I) se hace reaccionar con fenilendiamina (J) en lugar
del compuesto (C) del procedimiento 1 anteriormente descrito, para
la condensación y ciclación para producir el compuesto (K). El grupo
alquilo inferior L^{3} y el grupo protector R^{10} del grupo
amino se rompen a continuación para obtener el compuesto (H).
La serie de etapas del procedimiento 2 desde el
compuesto (I) hasta el compuesto (H) se pueden efectuar en
condiciones similares a las reacciones del procedimiento 1, tal como
se ha descrito anteriormente, en donde el compuesto (G) se prepara a
partir del compuesto (A). En el procedimiento 2, la rotura del
grupo alquilo inferior L^{3} y el grupo protector R^{10} del
grupo amino (que, típicamente, son un grupo acilo y un grupo
carbamoilo, respectivamente) se puede efectuar mediante hidrólisis
con un ácido o un álcali bajo condiciones similares a las usadas en
la hidrólisis del compuesto (G) al compuesto (H) en el procedimiento
1 tal como se ha descrito más arriba.
Cuando en los productos de partida del
procedimiento 1 ó 2 tal como se han descrito anteriormente se hallan
presentes los grupos amino, imino, hidroxilo, mercapto, carboxilo o
similares, que no están implicados en la reacción, dicho grupo puede
estar protegido durante la reacción, y el grupo protector puede
eliminarse después de finalizada la reacción mediante un
procedimiento convencional. El grupo protector usado en dicho caso
puede ser cualquier grupo, siempre y cuando el compuesto de la
presente invención preparado mediante la reacción pueda
desprotegerse sin descomposición de su estructura, y se puede usar
cualquier grupo de los usados corrientemente en el campo de la
química de los péptidos, amino azúcares y ácidos nucléicos.
El compuesto
2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoil
acetato (A'), que es un producto de partida típico de los compuestos
(A) en los procedimientos 1 y 2 tal como se ha descrito
anteriormente, se puede preparar mediante una serie de etapas del
procedimiento 3 tal como se describe a continuación.
Procedimiento
3
[donde R^{11} y R^{12}
representan grupos alquilo inferiores, y L^{3} tiene el
significado definido
anteriormente]
El compuesto (N) se hace reaccionar con un
malonato (O) en presencia de un compuesto básico para proporcionar
el compuesto (P), y el compuesto (P) se hidroliza y se descarboxila
para dar lugar al compuesto (Q). El compuesto (Q) se calienta en
presencia de una base para dar lugar al compuesto (S). El compuesto
(S) así obtenido se convierte en el producto de partida (A) mediante
reacciones conocidas, tales como las del procedimiento 4 que se
describe a continuación.
La reacción del compuesto (N) con el malonato (O)
se efectúa en presencia de un compuesto básico y en un solvente
apropiado que no afecte a la reacción. Ejemplos de dichos solventes
son hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, monoglime
y diglime; hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano,
heptano y ligroina; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de
metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; solventes polares no
próticos tales como dimetilformamida y dimetilsulfóxido y alcoholes
tales como metanol, etanol y propanol. Ejemplos de compuestos
básicos usados son metales alcalinos tales como sodio metal y
potasio metal; hidruros metálicos tales como hidruro sódico e
hidruro cálcico; sales inorgánicas tales como hidróxido sódico,
hidróxido potásico, carbonato sódico y carbonato potásico; alcóxidos
tales como metóxido sódico, etóxido sódico y
t-butóxido potásico; fluoruros metálicos tales como
fluoruro sódico y fluoruro potásico; sales orgánicas tales como
trietilamina y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno (DBU),
entre los cuales se prefiere el uso de hidruros metálicos tales como
hidruro sódico e hidruro cálcico.
Las condiciones de reacción no están
particularmente limitadas. Sin embargo, la reacción se lleva a cabo
generalmente calentando durante un tiempo de reacción desde
aproximadamente 30 minutos a 48 horas. El compuesto (O) se usa en
una cantidad equimolar o más con respecto al compuesto (N) y,
preferiblemente, en aproximadamente 1 a 5 veces la cantidad molar
del compuesto (N).
Las reacciones de hidrólisis y descarboxilación
del compuesto (P) hasta el compuesto (Q) se llevan a cabo en
presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico y ácido acético, de manera típica, añadiendo
dicho ácido al compuesto (P) y refluyendo de 1 a 4 días.
La reacción desde el compuesto (Q) hasta el
compuesto (S) se lleva a cabo en presencia de un compuesto básico y,
generalmente, calentando el sistema de reacción hasta una
temperatura en el rango desde temperatura ambiente hasta 180ºC
durante un tiempo de 1 a 48 horas y, preferiblemente, a una
temperatura desde 100 hasta 140ºC durante 1 a 24 horas. Los
compuestos básicos usados en esta reacción pueden ser los mismos
que los descritos para la reacción del compuesto (N) y el malonato
(O), y se prefiere el uso de trietilamina. Ejemplos de solventes
usados son la N-metilpirrolidona, dimetilformamida y
dimetilsulfóxido, siendo más preferida la N-metil
pirrolidona.
El compuesto (S) se convierte en el compuesto de
partida (A') mediante un procedimiento conocido tal como el
procedimiento 4 que se describe a continuación. En el
procedimiento 4, el compuesto (S) se hace reaccionar con un
compuesto clorado tal como dicloruro de oxalilo, pentóxido de
fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, cloruro de
tionilo o cloruro de sulfurilo, para dar lugar al cloruro de ácido
(T), y este cloruro de ácido (T) se hace reaccionar con un malonato
(U) en presencia de magnesio y etanol para proporcionar el compuesto
(V), y el compuesto (V) se convierte en el compuesto de partida (A)
mediante reflujo con adición de ácido
p-toluensulfónico y agua, tal como resulta conocido
en la técnica.
Procedimiento
4
[donde L^{3} tiene el significado
definido
anteriormente]
El procedimiento 3 es el preferido para la
preparación del compuesto de partida (A') puesto que el intermedio
(S) se puede sintetizar mediante un número relativamente pequeño de
etapas a un rendimiento relativamente alto. Además, los reactivos
usados en el procedimiento 3 resultan relativamente fáciles de
manejar, y los aparatos de reacción y los tratamientos son
relativamente simples. El compuesto de partida (A) se puede obtener
mediante un procedimiento diferente al procedimiento 3, por
ejemplo, mediante el procedimiento descrito en los documentos que
se describen a continuación, o sus modificaciones:
1) J. Heterocyclic Chem., 22, 1033, (1985)
2) Liebigs Ann. Chem., 29, (1987)
3) J. Med. Chem., 31, 991, (1988)
4) J. Org. Chem., 35, 930, (1970)
5) Solicitud de Patente Japonesa puesta a
disposición del público nº 62-198664
6) Solicitud de Patente Japonesa puesta a
disposición del público nº 62-26272
7) Solicitud de Patente Japonesa puesta a
disposición del público nº 63-145268
8) J. Med. Chem., 29, 2363, (1986)
9) J. Fluorin. Chem., 28, 361, (1985)
10) Solicitud de Patente Japonesa puesta a
disposición del público nº 63-198664
11) Solicitud de Patente Japonesa puesta a
disposición del público nº 63-264461
12) Solicitud de Patente Japonesa puesta a
disposición del público nº 63-104974
13) Solicitud Patente europea nº 230948
14) Solicitud de Patente Japonesa puesta a
disposición del público nº 2-282384
15) Traducción Japonesa publicada de la
publicación Internacional PCT para la solicitud de patente nº
3-502452
16) J. Het. Chem., 27, 1609, (1990)
17) Solicitud de Patente Japonesa puesta a
disposición del público nº 7-215913
Por ejemplo, el procedimiento de preparación
descrito en el documento 17) es el procedimiento por el que se
obtiene el compuesto de partida (A) mediante el procedimiento 5 tal
como se describe a continuación.
Procedimiento
5
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{13} y R^{14}
representan grupos alquilos inferiores, y L^{3} tiene el
significado definido
anteriormente]
En este procedimiento, el compuesto (W) se
desprotona en primer lugar con
bis(trimetilsilil)amiduro de litio y se hace
reaccionar con un agente metilante, tal como ioduro de metilo o
bromuro de metilo, para proporcionar el compuesto (X), y dicho
compuesto (X) se hidroliza mediante calentamiento a reflujo con un
ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
bromhídrico para dar lugar al compuesto (S). A continuación, el
compuesto (S) se convierte en el compuesto de partida (A') del
mismo modo que en el procedimiento más arriba descrito, por
ejemplo, mediante el procedimiento 4 tal como se ha descrito
anteriormente.
En este caso,
bis(trimetilsilil)amiduro de litio, usado como agente
desprotonante en la reacción desde el compuesto (W) hasta el
compuesto (X), se prepara, en general, a partir de
hexametildisilazano y n-butil litio, sin
purificación. Las reacciones de desprotonación y de metilación se
efectúan usando un solvente adecuado, a una temperatura
relativamente baja desde, aproximadamente, -10ºC hasta temperatura
ambiente.
El procedimiento 5 resulta relativamente
preferido entre los procedimientos conocidos puesto que la síntesis
se puede llevar a cabo mediante un número relativamente pequeño de
etapas con un rendimiento relativamente alto. Sin embargo, el
procedimiento 5 no resulta plenamente satisfactorio con vistas a la
producción a escala industrial puesto que el n-butil
litio usado en la preparación del
bis(trimetilsilil)amiduro de litio, el agente
desprotonante, resulta inconveniente de manejar ya que puede dar
lugar a una ignición espontánea por contacto con oxígeno o humedad,
y las reacciones de desprotonación y metilación se deben efectuar
a baja temperatura. Otros procedimientos conocidos también
presentan inconvenientes tales como demasiadas etapas, reacciones
complicadas, rendimientos insuficientes, o similares. El
procedimiento 3 resulta preferido en vistas a la producción a escala
industrial.
Los compuestos de la presente invención así
obtenidos se aíslan y se purifican según los procedimientos
convencionales. Los compuestos obtenidos pueden estar en forma de
sales, ácidos carboxílicos libres o aminas libres, dependiendo de
las condiciones del aislamiento y la separación. Las formas de los
compuestos son mutuamente convertibles, y se pueden preparar los
compuestos de la presente invención en la forma deseada.
Los compuestos (1) o las sales de los mismos de
la presente invención presentan actividades antibacterianas,
absorción intestinal y estabilidad metabólica excelentes y una
fototoxicidad, citotoxicidad y otros efectos secundarios reducidos
y, por tanto, se pueden usar de manera ventajosa como componentes
efectivos en los agentes antibacterianos.
Los compuestos representados por la fórmula
general (1) anterior y sus sales se pueden formular en una
composición antibacteriana con un soporte farmacéuticamente
aceptable adaptado para la administración parenteral tal como
inyección, administración transrectal, gotas para los ojos o
administración oral en forma sólida o líquida.
Cuando la composición antibacterial de la
presente invención está en forma de inyección, puede encontrarse en
forma de solución, suspensión o emulsión en un medio de agua o no
acuoso farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de soportes no
acuosos, diluyentes, medios y vehículos adecuados incluyen propilen
glicol, polietilen glicol, aceites vegetales tales como aceite de
oliva, y ésteres orgánicos adecuados para inyección tales como
oleato de etilo. Dicha composición también puede contener aditivos
tales como un conservante, un agente humidificante, un emulsionante
o un dispersante. La composición puede esterilizarse, por ejemplo,
mediante filtración a través de un filtro eliminador de bacterias,
o mediante la incorporación de un esterilizante en forma de una
composición sólida estéril soluble en un medio esterilizable para la
inyección justo antes de su uso.
Una preparación para la administración de gotas
para los ojos puede contener, preferiblemente, un solubilizante, un
conservante, un agente isotonizante, un agente espesante y
similares además de los compuestos de la presente invención.
Las preparaciones sólidas para la administración
oral incluyen cápsulas, pastillas, píldoras, polvos, y gránulos. En
la preparación de dichas preparaciones sólidas, los compuestos de
la presente invención se mezclan típicamente con, por lo menos, un
diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. La
preparación también puede contener substancias diferentes a los
diluyentes inertes tales como lubrificantes (por ejemplo, estearato
magnésico, etc). En el caso de cápsulas, pastillas o píldoras, la
preparación también puede incluir un tampón. Las pastillas y las
píldoras pueden tener un recubrimiento entérico.
Las preparaciones líquidas para la administración
oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y
elixires farmacéuticamente aceptables que contienen un diluyente
inerte usado normalmente en la técnica, tal como agua. Además de
dicho diluyente inerte, la composición también puede contener
aditivos tales como un conservante, un agente humidificante, un
agente emulsionante, un agente dispersante así como un edulcorante,
un saborizante y un aroma. Las preparaciones para la administración
enteral pueden contener preferiblemente un excipiente tal como
crema de cacao o cera de supositorio además del compuesto de la
presente invención.
La dosis del compuesto (1) de la presente
invención varía dependiendo de la naturaleza del compuesto
administrado, de la vía de administración, del tiempo de
tratamiento deseado y otros factores. Sin embargo, los compuestos de
la presente invención se administran, típicamente, aproximadamente
desde 0,1 hasta 1000 mg/kg por día y, en particular, a
aproximadamente 0,5 hasta 100 mg/kg por día. Si se desea, dicha
dosis puede administrarse en 2 a 4 veces.
Los compuestos (1) y las sales de los mismos de
la presente invención presentan actividades antibacterianas
extremadamente buenas, simultáneamente con fototoxicidad y
citoxicidad reducidas y, por tanto, resultan de amplia
aplicabilidad como productos farmacéuticos para humanos y otros
animales así como productos farmacéuticos para peces, pesticidas,
conservantes alimentarios y similares. Los compuestos de la
presente invención también se espera que presenten propiedades
antivíricas y, en especial, acción anti-SIDA (virus
de la immunodeficiencia humana), y que sean efectivos en la
prevención y el tratamiento del SIDA.
A continuación, se describe la presente invención
con más detalle con referencias a Ejemplos, Ejemplos Comparativos
y ejemplos de Referencia, los cuales de ninguna manera limitan el
alcance de la presente invención.
Ejemplo de Referencia
1
Se suspenden 8 g de hidruro sódico, del que se ha
eliminado su contenido en aceite con éter de petróleo, en 60 ml de
tetrahidrofurano y a esta suspensión se le añade, gota a gota, una
solución de 32 g de malonato de dietilo en 30 ml de
tetrahidrofurano, en un baño de hielo, y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 20 minutos. A la solución de la
reacción se le añade, gota a gota, una solución de 26,6 g de
3,4,5,6-tetrafluoroftalato de dietilo en 50 ml de
tetrahidrofurano, en un baño de hielo, y la mezcla se agita a 60ºC
durante 1 hora. Se deja enfriar la solución de la reacción, y se le
añade 8 ml de ácido acético y se agita la solución a temperatura
ambiente durante 20 minutos. Se añade cloroformo a la solución y
agua para la extracción de la fase orgánica. El extracto se seca
sobre sulfato magnésico y se destila el solvente para obtener el
compuesto deseado en forma de crudo.
A 50 g de
2-(2,5,6-trifluoro-3,4-bis(etoxicarbonil)fenil)malonato
de dietilo se le añaden 50 ml de ácido clorhídrico concentrado y 60
ml de ácido acético, y la mezcla se refluye durante toda la noche.
Se destila el acetato de etilo de la solución de la reacción a
presión reducida, y se refluye la solución durante 2 días. Se
elimina por destilación el ácido de la solución de reacción y al
residuo se le añade hexano. Se recoge por filtración el sólido y se
seca para obtener 27 g del compuesto enunciado en forma de
crudo.
Características: polvo incoloro.
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 3,78 (s, 2H)
A 27 g de ácido
2-(2,5,6-trifluoro-3,4-dicarboxifenil)
acético se le añaden 28 ml de N-metilpirrolidona y
10 ml de trietilamina y se agita la mezcla a 140ºC durante 2 días.
La solución de la reacción se vierte sobre ácido clorhídrico 6N con
enfriamiento, y se separa por adición de éter dietílico y solución
acuosa de hidróxido sódico. Se acidifica la fase acuosa y se extrae
con éter dietílico.
La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico
y se elimina el solvente por destilación. Se añade hexano al
residuo y se recoge el sólido por filtración para obtener 12 g del
compuesto enunciado en forma de polvo.
Características: cristales en aguja
incoloros.
Punto de fusión: 97-100ºC
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta; 2,29 (d, J=3Hz,
3H), 7,70 (dd, J=11Hz, 16Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia
2
En un recipiente de tres bocas se agita 2,4 g de
magnesio, 10 ml de etanol y 0,4 ml de tetracloruro de carbono a
temperatura ambiente para la activación, y se añaden gradualmente,
gota a gota, 15 ml de malonato de dietilo y 40 ml de
tetrahidrofurano. La mezcla se agita a 80ºC durante 4 horas. Se deja
enfriar la solución de la reacción y, a continuación, se enfría a
-40ºC. A una solución en 50 ml de cloruro de metileno de 15,5 g de
ácido
2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoico
obtenido en el Ejemplo de referencia 1(3) se le añade 8 ml
de dicloruro de oxalilo y 5 gotas de
N,N-dimetilformamida, y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se elimina el solvente por
destilación y se añade tetrahidrofurano para la destilación
azeotrópica. El residuo se disuelve en 40 ml de tetrahidrofurano y
esta solución se añade gradualmente, gota a gota, a la solución de
la reacción antes descrita a -40ºC. Una vez acabada la adición gota
a gota, se agita la solución de la reacción a temperatura ambiente
durante 3 días, y se elimina el solvente. Se añaden 50 ml de ácido
clorhídrico 12N a la solución hasta aproximadamente un pH 2, la
solución se extrae con cloroformo, y se elimina por destilación. Se
añaden 30 ml de agua y 0,6 g de ácido
p-toluensulfónico al residuo y la mezcla se agita a
reflujo durante 6 horas. Se deja enfriar la solución de la reacción
y se extrae con cloroformo, se lava con agua y solución acuosa de
bicarbonato sódico al 5%, sucesivamente.
\newpage
La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico
y se concentra a presión reducida para obtener 5,5 g del compuesto
enunciado en forma de polvo y 10,2 g de aceite marrón.
Ejemplo de Referencia
3
A 8,2 g de
2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoilacetato
de etilo, obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, se le añaden 18,9
g de anhídrido acético y 7,0 g de formiato de trietilo y se
calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se destila el
solvente y el residuo se destila azeotrópicamente mediante adición
de tolueno. A la mitad del residuo se le añaden 10 ml de cloroformo
y se le añaden, gota a gota y a 0ºC, 3,7 g de
N-(t-butoxicarbonil)-4,6-difluoro-m-fenilendiamina
disuelta en 10 ml de cloroformo. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El solvente se destila y se recoge el
contenido sólido del residuo por filtración y se lava con etanol
para obtener 3,8 g de
2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-benzoil)-3-(3-t-butoxicarbonilamino-4,6-difluorofenil
amino) acrilato de etilo.
A una solución del
2-(2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoil)-3-(3-t-butoxicarbonilamino-4,6-difluorofenilamino)
acrilato de etilo resultante en 10 ml de
N,N-dimetilformamida se le añade 1,2 g de carbonato
potásico y la mezcla se agita a 100ºC durante 1 hora. La solución
de la reacción se extrae añadiendo agua y acetato de etilo y la
fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se destila el
solvente. El contenido sólido se recoge del residuo por adición de
etanol y se lava con dietiléter para obtener 2,9 g del compuesto
enunciado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 183-185ºC
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta; 1,40 (t, J=7Hz,
3H), 1,82 (d, J=3Hz, 3H), 4,39 (q, J=7Hz, 2H), 6,81 (s br, 1H), 7,10
(t, J=10Hz, 1H), 8,25 (t, J=10Hz, 1H), 8,29-8,40 (m,
2H).
Ejemplo de Referencia
4
A 2,8 g de
1-(3-t-butoxicarbonilamino-4,6-difluoro-fenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
de etilo, obtenido en el Ejemplo de referencia 3, se le añade 10 ml
de ácido clorhídrico 12N y se calienta la mezcla a reflujo durante 4
horas. Se deja enfriar la solución de la reacción y se recoge el
sólido precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol
y éter dietílico para obtener 1,9 g del compuesto enunciado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 266-267ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 1,86 (d, J=3Hz, 3H), 7,13 (t, J=8Hz, 1H), 7,46 (t, J=11Hz,
1H), 8,25 (t, J=9Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
A una solución de 70 mg de diclorhidrato de
3-aminoazetidina, 200 mg de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno y 300
mg de piridina, con agitación a 100ºC, se le añade ácido
1-(3-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxílico,
obtenido en el Ejemplo de Referencia 4. La mezcla se calienta con
agitación a 110ºC durante 80 minutos. Se repite tres veces la
adición de éter dietílico a la solución de la reacción seguido de
decantación, y se le añade 5 ml de etanol con calentamiento hasta
70ºC. Se deja reposar la solución y se recoge el sólido precipitado
por filtración para obtener 50 mg del compuesto deseado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 213-218ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 1,61 (s, 3H), 3,66-3,81 (m, 2H)
3,82-3,95 (m, 1H), 4,36-4,52 (m,
2H), 5,47 (s br, 2H), 7,04 (t, J=9Hz, 1H), 7,40 (t, J=9Hz, 1H),
7,40 (t, J=10Hz, 1H), 7,75 (d, J=14Hz, 1H), 8,48 (s, 1H).
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1 con la
diferencia de que se usan 110 mg de diclorhidrato de
3-N-metilaminoazetidina en lugar de
diclorhidrato de 3-amino-azetidina
para obtener el compuesto enunciado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 189-194ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 1,64 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,78-3,90 (m,
1H), 3,90-4.01 (m, 1H), 4,33-4,50
(m, 2H), 5,50 (s br, 2H), 7,02 (t, J=9Hz, 1H), 7,42 (t, J=11Hz,
1H), 7,76 (d, J=14Hz, 1H), 8,45 (s, 1H).
Se repite el procedimiento del Ejemplo 2 con la
diferencia de que se usan 110 mg de diclorhidrato de
3-amino-3-metilazetidina
en lugar de diclorhidrato de 3-aminoazetidina para
obtener el compuesto enunciado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 209-222ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 1,37(s, 3H), 1,63 (s, 3H),
3,83-3,94 (m, 1H), 3,95-4.13 (m,
3H), 5,46 (s br, 2H), 7,04 (t, J=9Hz, 1H), 7,40 (t, J=11Hz, 1H),
7,76 (d, J=14Hz, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
5
Se repite el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 3 con la diferencia de que la
N-t-butoxicarbonil-4,6-difluoro-m-fenilendiamina
se reemplaza por 1,4 g de
4-fluoro-2-metilanilina
para obtener el compuesto deseado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 187-189ºC
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta; 1,40(t,
J=7Hz, 3H), 1,64 (d, J=3Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,39 (q, J=7Hz, 2H),
7,06-7,17 (m, 2H), 7,34 (t, J=5Hz, 1H), 8,22- 8,35
(m, 2H).
Ejemplo de Referencia
6
A una solución de 1,7 g de
1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
de etilo, obtenido en el Ejemplo de Referencia 5, en 5 ml de ácido
sulfúrico se le va añadiendo 480 mg de nitrato potásico sobre
hielo. Una vez acabada la adición, se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante toda la noche y la solución de la reacción se
vierte sobre agua-hielo y se agita. Se añade agua y
cloroformo y la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se
destila el solvente por destilación. Se recoge el sólido precipitado
por filtración y se lava con etanol para obtener 1,6 g del
compuesto deseado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 211-214ºC
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta; 1,40(t,
J=7Hz, 3H), 1,69 (d, J=3Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,40 (q, J=7Hz, 2H),
7,39 (d, J=11Hz, 1H), 8,19 (d, J=7Hz, 1H),
8,23-8,35 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
7
Se añaden 16 ml de ácido fórmico a 1,6 g de
1-(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
de etilo, obtenido en el Ejemplo de Referencia 6, y se disuelve. Se
añaden 2,1 g de hierro en polvo y la mezcla se agita a 70ºC durante
90 minutos. Se deja enfriar la solución de reacción, se elimina por
filtración en celite el catalizador y se destila el solvente del
filtrado. Se recoge el sólido precipitado mediante filtración y se
lava con etanol para obtener 1,6 g del compuesto enunciado.
Características: polvo de color marrón
pálido.
Punto de fusión: 246-249ºC
Ejemplo de Referencia
8
Se repite el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 4 con la diferencia de que el
1-(3-t-butoxicarbonil-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
deetilo se reemplaza con 1,6 g de
1-(4-fluoro-3-formilamino-6-metilfenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 para obtener el
compuesto citado.
Características: polvo incoloro.
Punto de fusión: 248-250ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,76(d, J=3Hz, 3H), 1,83 (s, 3H), 6,98 (d, J=8Hz,
1H), 7,16 (d, J=12Hz, 1H), 8,27 (t, J=9Hz, 1H), 8,50 (s, 1H).
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1 con la
diferencia de que el ácido
1-(3-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxílico
se reemplaza con 110 mg de ácido
1-(3-amino-4-fluoro-6-metilfenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 para obtener el compuesto
citado en el título.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 162-169ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,55 (s, 3H), 1,79(s, 3H),
3,67-3,78 (m, 2H), 3,83-3,94 (m,
1H), 4,35-4,50 (m, 2H), 5,41 (sbr, 2H), 6,92 (d,
J=8Hz, 1H), 7,09 (d, J=12Hz, 1H), 7,79(d, J=14Hz, 1H), 8,34
(s, 1H).
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1 con la
diferencia de que el ácido
1-(3-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxílico
se reemplaza con 180 mg de ácido
1-(3-amino-4-fluoro-6-metilfenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 y el diclorhidrato de
3-aminoazetidina se reemplaza con 110 mg de
diclorhidrato de
3-amino-3-metil-azetidina
para obtener el compuesto citado en el título.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 242-247ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,36(s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,78(s, 3H),
3,77-3,85 (m, 1H), 3,95-4,09 (m,
3H), 5,44 (sbr, 2H), 6,93 (d, J=9Hz, 1H), 7,09 (d, J=12Hz, 1H),
7,88(d, J=14Hz, 1H), 8,34 (s, 1H).
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1 con la
diferencia de que el ácido
1-(3-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxílico
se reemplaza con 180 mg de ácido
1-(3-amino-4-fluoro-6-metilfenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo de Referencia 8; y el diclorhidrato de
3-aminoazetidina se reemplaza con 110 mg de
diclorhidrato de
3-N-metilamino-azetidina
para obtener el compuesto citado en el título.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 235-237ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,56(s, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,20(s, 3H),
3,77-3,90 (m, 1H), 3,90-4,02 (m,
3H), 4,31-4,59(m, 2H), 5,44 (sbr, 2H), 6,91
(d, J=8Hz, 1H), 7,10 (d, J=11Hz, 1H), 7,89(d, J=14Hz, 1H),
8,34 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
9
Se repite el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 3 con la diferencia de que la
N-t-butoxicarbonil-4,6-difluoro-m-fenilendiamina
se reemplaza con 1,6 g de
2-cloro-4-fluoroanilina
para obtener el compuesto del título.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 188-191ºC
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (t, J=7Hz,
3H), 1,77 (d, J=3Hz, 3H), 4,39 (q, J=7Hz, 2H),
7,34-7,47 (m, 3H), 8,23 (t, J=10Hz, 1H), 8,31 (m,
1H).
Ejemplo de Referencia
10
Se repite el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 6 con la diferencia de que el
1-(4-fluoro-2-metilfenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
de etilo se reemplaza con 1,8 g de
1-(2-cloro-4-fluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 para obtener el
compuesto del título.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 253-256ºC
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 1,40(t,
J=7Hz, 3H), 1,83 (d, J=2Hz, 3H), 4,39 (q, J=7Hz, 2H), 7,62 (d,
J=9Hz, 1H), 8,13 (d, J=7Hz, 1H), 8,23(t, J=9Hz, 1H), 8,29
(s, 1H)
Ejemplo de Referencia
11
Se repite el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 7 con la diferencia de que el
1-(4-fluoro-2-metil-5-nitrofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquino-leina-3-carboxilato
de etilo se reemplaza con 1,6 g de
1-(2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 10, para obtener el
compuesto del título.
Características: polvo color marrón pálido.
Punto de fusión: 261-263ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,26(t, J=7Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 4,23 (q, J=7Hz,
2H), 7,94 (d, J=10Hz, 1H), 8,08 (d, J=9Hz, 1H),
8,34-8,47(m, 2H), 8,50 (s, 1H)
\newpage
Ejemplo de Referencia
12
Se repite el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 4 con la diferencia de que el
1-(3-t-butoxicarbonil-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
de etilo se reemplaza con 1,7 g de
1-(6-cloro-4-fluoro-3-formilaminofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilato
de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 11, para obtener el
compuesto del título.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: >258ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,18(d, J=3Hz, 3H), 5,60-5,91 (br,
2H), 7,10 (d, J=7Hz, 1H), 7,59 (d, J=10Hz, 1H), 8,26(t,
J=9Hz, 1H), 8,71 (s, 1H)
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1 con la
diferencia de que el ácido
1-(3-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxílico
se reemplaza con 110 mg de ácido
1-(3-amino-6-cloro-4-fluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxílico
obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 para obtener el compuesto
enunciado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: >175ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 1,65 (s, 3H), 3,69-3,81 (m, 2H)
3,84-3,96 (m, 1H), 4,39-4,50 (m,
2H), 5,65 (s br, 2H), 7,05 (d, J=7Hz, 1H), 7,54 (d, J=10Hz, 1H),
7,77 (d, J=14Hz, 1H), 8,50 (s, 1H).
Se agitan 70 mg de monoclorhidrato de
3-hidroxi-azetidina, 200 mg de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno y 200
mg de piridina a 80ºC y a la mezcla se le añade 150 mg de ácido
1-(3-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleina-3-carboxílico.
La mezcla se agita a 90ºC durante 10 minutos. Se añade éter
dietílico a la solución de la reacción y se decanta la solución. Se
añade 1 ml de etanol al residuo, se recoge el sólido precipitado
por filtración y se seca para obtener 70 mg del compuesto
deseado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 206-208ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 1,63 (s, 3H), 3,88-3,95 (m, 1H),
3,95-4,02 (m,1H), 4,44-4,56 (m,
3H), 5,48 (s br, 2H), 5,70 (sbr, 1H), 7,02 (t, J=9Hz, 1H), 7,42 (t,
J=11Hz, 1H), 7,78 (d, J=13Hz, 1H), 8,49 (s, 1H).
Se agitan 70 mg de monoclorhidrato de
3-hidroxi-azetidina, 200 mg de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno y 200
mg de piridina a 80ºC y a la mezcla se le añade 150 mg de ácido
1-(3-amino-4-fluoro-6-metilfenil)-6,7-difluoro-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleina-3-carboxílico.
La mezcla se agita a 90ºC durante 20 minutos. Se añade éter
dietílico a la solución de la reacción y se decanta la solución. Se
añade 1 ml de etanol al residuo, se recoge el sólido precipitado por
filtración y se seca para obtener 70 mg del compuesto deseado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 147-151ºC
\newpage
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 1,55 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 3,85-3,95 (m,
1H), 3,95-4,03 (m,1H), 4,40-4,53 (m,
3H), 5,43 (s br, 2H), 5,68 (sbr, 1H), 6,91 (d, J=8Hz, 1H), 7,10 (d,
J=10Hz, 1H), 7,81 (d, J=14Hz, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
13
Se añade, gota a gota, 70 ml de solución 1,69M de
n-butil litio en n-hexano a una
solución de 18 ml de diisopropilamina en 75 ml de tetrahidrofurano a
-65ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agita a la misma
temperatura durante 15 minutos. A la solución se le añade, gota a
gota, una solución de 9,5 g de ácido
2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoico
en 75 ml de tetrahidrofurano a -60ºC, y la mezcla se agita a la
misma temperatura durante 15 minutos. A la solución se le añade,
gota a gota, 9,5 ml de ioduro de metilo a -70ºC, y la mezcla se
agita a la misma temperatura durante 30 minutos y, a continuación,
toda la noche a temperatura ambiente. Se añade dietil éter y agua y
la fase acuosa se recoge. Dicha fase acuosa se acidifica por
adición de ácido clorhídrico concentrado y se extrae con dietil
éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro y se
elimina el solvente por destilación a presión reducida para obtener
6,6 g del compuesto deseado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 118-119ºC
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta; 2,23 (s, 3H),
2,40 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia
14
A 400 mg de magnesio se le añade 1,5 ml de etanol
y 0,05 ml de tetracloruro de carbono y la mezcla se agita a
temperatura ambiente. A la solución así activada, se le añaden 2,7
ml de malonato de etilo en 5 ml de tetrahidro-furano
y la mezcla se agita a 80ºC durante 4 horas. Se deja enfriar la
solución de la reacción y, a continuación, se enfría a -40ºC. A una
solución de 3,3 g de ácido
2,4,5-trifluoro-3,6-dimetilbenzoico,
obtenido en el Ejemplo de referencia 13, en 5 ml de cloruro de
metileno se le añade 1,5 ml de cloruro de oxalilo y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida, y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se elimina el solvente y el
reactivo por destilación a presión reducida. Se añade tolueno para
la destilación azeotrópica y la solución del residuo en 5 ml de
tetrahidrofurano se añade gradualmente, gota a gota, a la solución
de la reacción antes descrita a -40ºC. Una vez acabada la adición
gota a gota, se agita la solución de la reacción a temperatura
ambiente durante toda la noche y se elimina el solvente. Se añaden
al residuo 3 ml de ácido clorhídrico 12N para ajustar el pH hasta
aproximadamente 2, y la solución se extrae con cloroformo. El
solvente se destila y se añaden a la solución 10 ml de agua y 100 mg
de ácido p-toluensulfónico. La solución se agita
calentando a reflujo durante 5 horas. Se deja enfriar la solución
de la reacción y se extrae con cloroformo, la fase orgánica se lava
con agua, se seca sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentra
bajo presión reducida. El residuo se cromatografía en columna sobre
gel de sílice y se obtienen 3,2 g del compuesto enunciado en forma
de aceite de color marrón pálido a partir de las fracciones eluidas
con acetato de etilo:hexano 1:10.
Ejemplo de Referencia
15
A 3,2 g de
2,4,5-trifluoro-3,6-dimetilbenzoil
acetato de etilo, obtenido en el Ejemplo de Referencia 14, se le
añaden 7,8 g de anhídrido acético y 2,8 g de
orto-formiato de trietilo y se calienta la mezcla a
reflujo durante 4 horas. Se deja enfriar la solución de la reacción,
y se destilan los reactivos y similares bajo presión reducida. Se
añade tolueno para la destilación azeotrópica. Se añaden 10 ml de
cloroformo al residuo y se le añade, gota a gota, una solución de
2,7 g de
N-(t-butoxi-carbonil)-4,6-difluorofenilendiamina
en 5 ml de cloroformo. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante toda la noche y el solvente se destila. El residuo se pasa
por una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se obtiene
4,0 g del compuesto de aminoacrilato en forma de producto sólido de
color amarillo pálido a partir de las fracciones eluidas con
acetato de etilo:hexano 1:20.
A la solución de todo el compuesto de
aminoacrilato así obtenido en 20 ml de
N,N-dimetilformamida se le añade 1,0 g de carbonato
potásico y la mezcla se agita a 70ºC durante 3,5 horas. La solución
de la reacción se extrae añadiendo agua y acetato de etilo y la
fase orgánica separada se recoge y se seca sobre sulfato magnésico
anhidro. Se destila el solvente y el residuo se pasa por
cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 3,0 g del
compuesto enunciado a partir de las fracciones eluidas con acetato
de betilo:hexano 1:2.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 141-142ºC
\newpage
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta; 1,38 (t, J=7Hz,
3H), 1,51 (s, 9H), 1,76 (d, J=2Hz, 3H), 2,86 (d, J=3Hz, 3H), 4,38
(q, J=7Hz, 2H), 6,80 (s br, 1H), 7,08 (t, J=10Hz, 1H),
8,17-8,30 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
16
A 1,8 g de
1-(3-t-butoxicarbonilamino-4,6-difluoro-fenil)-6,7-difluoro-5,8-dimetil-1,4-dihidro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleina-3-carboxilato
de etilo, obtenido en el Ejemplo de Referencia 15, se le añade 10 ml
de ácido clorhídrico 12N y la mezcla se agita a reflujo durante 4
horas. Se deja enfriar la solución de la reacción, se recoge el
sólido precipitado por filtración y se lava sucesivamente con agua
y etanol y se seca para obtener 1,2 g del compuesto enunciado.
Características: polvo incoloro.
Punto de fusión: >281ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 1,80 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 7,06 (t, J=8Hz, 1H), 7,46 (t,
J=11Hz, 1H), 8,62 (s,1H).
A 100 mg de ácido
1-(3-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-5,8-dimetil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleina-3-carboxílico,
obtenido en el Ejemplo de Referencia 16, se le añaden 300 mg de
piridina, 70 mg de diclorhidrato de
3-aminoazetidina y 150 mg de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno, y la
mezcla se agita y se calienta a 40ºC durante 24 horas. Se deja
enfriar y el solvente y similares se eliminan por destilación a
presión reducida. Al residuo se le añade 1 ml de etanol y la
solución se deja en reposo durante 5 días. Se recoge el sólido por
filtración, se lava con etanol y se seca para obtener 15 mg del
compuesto deseado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: >235ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,60 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,99-4,08 (m,
1H), 4,08-4,18 (m, 1H), 4,23-4,32
(m, 1H), 4,42-4,56 (m, 2H), 5,49 (s br,2H), 7,02
(t, J=8Hz, 1H), 7,39 (t, J=11Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,46 (s,
1H).
Ejemplo de Referencia
17
Se disuelven 31 g de ácido
2,4,5-trifluoro-3-metil-benzoico
en 100 ml de ácido sulfúrico conc., y a esta solución se le añade
gradualmente 19,5 g de nitrato potásico sobre hielo. La solución se
agita a temperatura ambiente durante 3 días y se añaden otros 1,4 g
de nitrato potásico sobre hielo. Después de agitar durante 6 horas
se vierte la solución sobre agua-hielo y se recoge
por filtración el sólido precipitado. El precipitado se disuelve
en éter dietílico y se lava con agua. La fase orgánica se seca
sobre sulfato magnésico anhidro y se destila el solvente. Se recoge
por filtración el sólido precipitado para obtener 21 g del
compuesto enunciado.
Características: polvo color amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 2,38 (s,
3H).
Ejemplo de Referencia
18
A 2,2 g de magnesio se le añade ml de etanol y
0,4 ml de tetracloruro de carbono y la mezcla se agita a
temperatura ambiente. A la solución así activada, se le añaden 14
ml de malonato de etilo en 40 ml de
tetrahidro-furano y la mezcla se agita a 80ºC
durante 4 horas. Se deja enfriar la solución de la reacción y, a
continuación, se enfría a -40ºC. A una solución de 20 g de ácido
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoico,
obtenido en el Ejemplo de Referencia 17, en 40 ml de cloruro de
metileno se le añade 8,4 ml de cloruro de oxalilo y 3 gotas de
N,N-dimetilformamida, y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 horas y media. Se elimina el
solvente y el reactivo por destilación a presión reducida. Se añade
tolueno para la destilación azeotrópica y la solución del residuo
en 15 ml de tetrahidrofurano se añade, gota a gota, a la solución
de la reacción antes descrita a -40ºC. Una vez acabada la adición
gota a gota, se agita la solución de la reacción a temperatura
ambiente durante toda la noche, y se elimina el solvente por
destilación. Se añaden al residuo 20 ml de ácido clorhídrico 12N
para ajustar el pH hasta aproximadamente 2, y la solución se extrae
con cloroformo. El solvente se destila y se añaden a la solución 50
ml de agua y 400 mg de ácido
p-toluen-sulfónico. La solución se
agita calentando a reflujo durante 5 horas. Se deja enfriar la
solución de la reacción y se extrae con cloroformo, la fase orgánica
se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico anhidro, y se
concentra bajo presión reducida. El residuo se cromatografía en
columna sobre gel de sílice y se obtienen 8,0 g del compuesto
enunciado, en forma de aceite de color de color rojo, a partir de
las fracciones eluidas con acetato de etilo:hexano 1:10.
Ejemplo de Referencia
19
A 4 g de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoil
acetato de etilo, obtenido en el Ejemplo de Referencia 18, se le
añaden 8,5 g de ácido acético anhidro y 23,2g de ortoformiato de
trietilo y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se deja
enfriar la solución de la reacción, y se destilan los reactivos y
similares bajo presión reducida. Se añade tolueno para la
destilación azeotrópica. Se añaden 10 ml de cloroformo al residuo y
se le añade, gota a gota, una solución de 3,7 g de
N-(t-butoxi-carbonil)-4,6-difluorofenilendiamina
en 20 ml de cloroformo. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 3 días y el solvente se destila para obtener 4,8 g del
compuesto de aminoacrilato en forma de aceite de color amarillo
pálido.
A la solución de todo el compuesto de
aminoacrilato así obtenido en 15 ml de
N,N-dimetilformamida se le añade 1,4 g de carbonato
potásico y la mezcla se agita a 70ºC durante 30 minutos. La
solución de la reacción se deja enfriar y se añaden agua y acetato
de etilo a la solución. La fase orgánica separada se recoge y se
seca sobre sulfato magnésico anhidro. Se destila el solvente y el
residuo se pasa por cromatografía en columna sobre gel de sílice
para obtener 4,0 g del compuesto enunciado a partir de las
fracciones eluidas con acetato de etilo:hexano 1:2.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 188-189ºC
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta; 1,36 (t, J=7Hz,
3H), 1,52 (s, 9H), 1,88 (d, J=3Hz, 3H), 4,38 (q, J=7Hz, 2H), 6,94
(s br, 1H), 7,15 (t, J=10Hz, 1H), 8,29-8,44 (m,
2H).
Ejemplo de Referencia
20
A una solución de 1,0 g de
1-(3-t-butoxicarbonil-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-5-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleina-3-carboxilato
de etilo, obtenido en el Ejemplo de Referencia 19, en 5 ml de ácido
acético, se le añade 900 mg de hierro en polvo y la mezcla se
calienta y se agita a 90ºC durante 4 horas y 40 minutos. Se filtra
el catalizador de la reacción a través de celite y se destila el
solvente. El residuo se cromatografía en columna sobre gel de
sílice, se añade etanol al aceite obtenido a partir de las
fracciones eluidas con acetato de etilo:hexano 1:1. Se recoge el
sólido precipitado por filtración para obtener 200 mg del compuesto
enunciado.
Características: polvo color amarillo pálido.
Punto de fusión: 134-135ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,24(t, J=7Hz, 3H), 1,57 (d, J=2Hz, 3H),
4,19(q, J=7Hz, 2H), 5,45 (sbr, 2H), 6,95 (t, J=8Hz, 1H), 7,39
(t, J=11Hz, 1H), 8,20 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
21
A 200 mg de
5-amino-1-(3-amino-4,6-difluorofenil)-6,7-difluoro-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleina-3-carboxilato
de etilo, obtenido en el Ejemplo de Referencia 20, se le añade 5 ml
de ácido clorhídrico 12N y la mezcla se agita a reflujo durante 10
horas. Se deja enfriar la solución de la reacción y se recoge el
sólido precipitado por filtración. El precipitado se lava con
etanol y, a continuación, con éter dietílico para obtener 140 mg del
compuesto enunciado.
Características: polvo color amarillo.
Punto de fusión: >290ºC
^{1}HRMN (d_{6}-DMSO)
\delta; 1,61 (d, J=2Hz, 3H), 7,02 (t, J=8Hz, 1H), 7,42 (t,
J=11Hz, 1H), 8,47 (s,1H).
\newpage
Ensayo
1
La concentración inhibitoria mínima de
crecimiento (MIC, \mug/ml) se evalúa de acuerdo con el
procedimiento normalizado de la Sociedad de Quimioterapia Japonesa
(Chemotherapy, 29(1), 76, 1981). Los resultados se muestran
en la Tabla 1. Se debe indicar que también se ha evaluado la
concentración inhibitoria mínima de crecimiento de la tosufloxacina
con el propósito de la comparación. Los resultados también se
indican en la Tabla 1.
Ensayo
2
A ratones hembra ICR (de 5 a 6 semanas de edad)
se les administra por vía endovenosa el compuesto a ensayar (40
mg/kg/10 ml) y se irradia con UVA (320 a 400 nm, 1,8
mW/cm^{2}/seg) durante 4 horas. Se controlan las anormalidades en
las orejas a la hora 0, inmediatamente después de la irradiación y a
las 24 horas. Las anormalidades en las orejas se evalúan según los
siguientes criterios: ninguna anormalidad (0 puntos), eritema muy
suave (1 punto), eritema bien definido (2 puntos), eritema moderado
a severo o formación de edema (3 puntos). Los resultados se indican
en la Tabla 2. La tosufloxacina, agente antibacteriano convencional
y bien conocido, también se ensaya de manera similar con el
propósito de la comparación. Los resultados también se indican en la
Tabla 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ensayo
3
En uno de los compuestos de la presente invención
se estudia los porcentajes de su recuperación en orina y bilis
después de la administración oral para evaluar la absorción y
excreción de los compuestos.
A ratas macho SD de 6 semanas de edad, mantenidas
en ayuno durante toda la noche, se les administra oralmente una
suspensión de los compuestos a ensayar (20 mg/10 ml/kg) en
metilcelulosa al 0,5%. Se recoge la orina durante 24 horas después
de la administración. La concentración del compuesto a ensayar en la
orina se mide mediante el procedimiento del disco de papel usando
Bacillus subtilis ATCC6633 para el ensayo de bacterias con el
fin de determinar el porcentaje de recuperación en orina.
A ratas macho SD de 6 semanas de edad, mantenidas
en ayuno durante toda la noche, se les inserta un tubo de
polietileno en el conducto del colédoco bajo los efectos
anestesiantes del éter. Una vez despiertas, a las ratas se les
administran los compuestos a ensayar al igual que en el caso (1)
anterior, y se recoge la bilis durante 24 horas después de la
administración. En la bilis sin ningún tratamiento y la bilis con
hidrólisis alcalina (con NaOH 0,1N, 37ºC, 1hr) se mide la
concentración del compuesto en estudio mediante el mismo
procedimiento que en el caso (1) anterior para determinar el
porcentaje de recuperación en la bilis.
Claims (8)
1. Compuesto que es un derivado de ácido
piridona-carboxílico representado por la siguiente
fórmula (1) o sales del mismo:
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior; R^{3} representa un grupo amino substituido o no
substituido o un grupo hidroxilo; y R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino o un grupo
nitro.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R^{3} se selecciona entre un grupo amino, grupos alquilamino
inferiores, grupos dialquilamino inferiores, grupos alcanoilamino
inferiores, grupos amino de aminoácidos substituidos, grupos amino
de oligopéptidos substituidos y grupo hidroxilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 en el
que R^{1}, R^{2} y R^{4} se seleccionan entre metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo cuando
representan un alquilo inferior.
4. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R^{2} es un metilo o un hidrógeno y R^{3} es un amino,
metilamino o hidroxilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4 en el que
R^{1} es un fluor, cloro o metilo.
6. Compuesto según la reivindicación 5 en el que
R^{1} es un metilo, R^{2} es un hidrógeno y R^{3} es un
amino.
7. Agente antibacteriano que contiene un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como
componente efectivo antibacteriano.
8. Utilización, en la preparación de un
medicamento para un tratamiento antibacteriano, de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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