ES2206257T3 - Derivado del acido quinolino-carboxilico o sus sales. - Google Patents
Derivado del acido quinolino-carboxilico o sus sales.Info
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Abstract
El ácido 1-(6-amino-3, 5-di-fluoro-piridin-2-il)-8- bromo-7-(3-etilamino-acetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1, 4- dihidro-quinolino-3-carboxílico o una de sus sales.
Description
Derivado de ácido
quinolino-carboxílico o sus sales.
Esta invención se refiere a un derivado del ácido
quinolino-carboxílico y a sus sales, que tiene
excelentes efectos microbicidas y absorción oral, y también a
agentes microbicidas que comprenden al derivado del ácido
quinolino-carboxílico.
Se conoce que los compuestos que tienen el
espinazo básico del ácido quinolino-carboxílico
incluyen muchos compuestos útiles como microbicidas sintéticos por
sus excelentes actividades microbicidas y sus amplios espectros
microbicidas. Entre tales compuestos, la norfloxacina (JP
53-141286 A), enoxacina (JP 55-31042
A), ofloxacina (JP 57-46986 A), ciprofloxacina (JP
58-74667A), tosufloxacina (JP
60-228479) y sus análogos se usan ampliamente en la
práctica clínica como agentes terapéuticos para las enfermedades
infecciosas.
Estos compuestos, sin embargo, no son todavía los
idóneos debido a su actividad microbicida, absorción intestinal y
estabilidad metabólica, y todavía involucran muchos problemas que
se deben resolver, como la reducción de su fototoxicidad y
citotoxicidad, por ser las dos específicas al ácido
quinolino-carboxílico y a sus derivados.
Recientemente, la aparición de bacterias resistentes a estos
medicamentos también ha planteado un nuevo problema.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un agente microbicida que sea clínicamente
aplicable, tenga excelente poder microbicida, absorción intestinal y
estabilidad metabólica, y tenga bajos efectos colaterales.
En las circunstancias anteriores, los presentes
inventores han dirigido una investigación adicional para
proporcionar agentes medicinales clínicamente excelentes. Como
resultado, fue encontrado que los derivados del ácidos
piridono-carboxílico, cada uno de los cuales se
representa por la siguiente fórmula (I):
en la que R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector carboxílico, R^{2} representa un
grupo hidroxilo, un grupo alcóxido inferior o un grupo amino
sustituido o no sustituido, R^{3} representa un átomo de hidrógeno
o un átomo de halógeno, R^{4} representa un átomo de hidrógeno o
un átomo de halógeno, R^{5} representa un átomo de halógeno o un
grupo amino cíclico saturado, sustituido o no sustituido, R^{6}
representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
nitro o un grupo amino protegido o no protegido, X, Y y Z pueden ser
el mismo, o diferente, y cada uno independientemente representa un
átomo de nitrógeno, -CH =, o -CR^{7}= , en el que R^{7}
representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un
grupo ciano con la condición de que por lo menos uno de X, Y y Z
represente un átomo de nitrógeno, y W represente un átomo de
nitrógeno o -CR^{8}= en el que R^{8} represente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; y sus
sales, tienen un excelente poder microbicida y son útiles como
agentes microbicidas sintéticos, y se presentó una solicitud
internacional de PCT referente a éstos (WO 97/11068
A).
Los presentes inventores han proseguido con una
investigación adicional. Como resultado, se ha encontrado que entre
los derivados del ácido piridono-carboxílico,
anteriormente descritos (I), el ácido
1-(6-amino-3,5-di-fluoro-piridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilamino-acetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico
que tiene un grupo 6-amino-3,
5-di-fluoro-piridinilo
en posición 1, un grupo
etil-amino-acetidinilo en posición
7 y un átomo bromo en posición 8 y que se representa por la
siguiente fórmula:
y sus sales, tienen excelentes propiedades con un
poder microbicida sumamente bueno y un amplio espectro microbicida
que cubre bacterias resistentes, que no muestran fototoxicidad, que
es la toxicidad específica a la quinolona, y que tienen inferior
efecto antihipertensivo y menores efectos colaterales en la piel,
como erupción, que los compuestos conocidos de estructuras
similares, y es más, tienen una vida media en sangre más larga, una
bioaccesibilidad sumamente alta y son sumamente útiles como
sustancias preventivas y terapéuticas para diversas enfermedades
infecciosas, llevando a la completitud de la presente
invención.
Describiéndola específicamente, la presente
invención aporta el ácido
1-(6-amino-3,5-di-fluoro-piridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilamino-acetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico
(de aquí en adelante se denominará "Compuesto 1") o una de sus
sales.
La presente invención también aporta una medicina
que comprende como un ingrediente activo el compuesto 1 o una de sus
sales.
La presente invención también proporciona una
composición medicinal que comprende el compuesto 1 o una de sus
sales, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención aún proporciona
adicionalmente el uso del compuesto 1, o una de sus sales, en la
elaboración de una medicina para el tratamiento de una enfermedad
infecciosa.
El compuesto 1 de la presente invención se puede
formar tanto en sales ácidas de adición como en sales básicas de
adición. Será notado que también son incluidos en tales sales
aquellos compuestos que formen quelatos con el boro.
Los ejemplos de sales ácidas de adición pueden
incluir (a) sales con ácidos minerales como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico y ácido fosfórico, (b) sales con ácidos carboxílicos
orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
tricloro-acético, ácido
trifluoro-acético, ácido fumárico y ácido maleico, y
(c) sales con ácidos sulfónicos como ácido
metan-sulfónico, bencen-sulfónico
ácido, ácido p-toluen-sulfónico,
ácido mesitilen-sulfónico y ácido
naftalen-sulfónico, mientras que los ejemplos de
sales básicas de adición pueden incluir (a') sales con metales
alcalinos como sodio y potasio, (b') sales con metales
alcalinotérreos como calcio y magnesio, (c') sal de amonio, (d')
sales con bases orgánicas que contengan nitrógeno como
trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina,
N,N-xilidina, N-metilpiperidina,
N-metilmorfolina, dietilamina, ciclohexilamina,
procaína, dibencilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
1-efenamina y
N,N'-dibencil-etilendiamina. Son
ilustrativos de los compuestos de boro los haluros de boro como
fluoruro de boro, y los aciloxi-boros inferiores
como acetoxi-boro. De estos, se prefieren las sales
ácidas de adición y se prefieren particularmente, con maleato,
metan-sulfonato,
p-toluen-sulfonato y
clorhidrato.
El compuesto 1 o sus sales según la presente
invención puede existir no sólo en forma no solvatada, sino que
también en forma de hidrato o solvato. Por consiguiente, para los
compuestos según la presente invención se cumple que cada uno abarca
todas sus formas cristalinas, su hidrato y sus solvatos.
Para el compuesto 1 o sus sales, según la
presente invención, se cumple que cada uno se puede producir por el
proceso que se desee. Un proceso ejemplar se puede ilustrar como
sigue:
en el que R^{1} y R^{2} representan grupos
alquilos inferiores, y R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo protector amino (por ejemplo, t-butilo,
bencilo, p-metoxibencilo o 1,
1,3,3-tetra-metil-butilo).
El compuesto 1 de la presente invención se puede
obtener haciendo reaccionar un éster de ortoformiato, como
ortoformiato de etilo u ortoformiato de metilo con el compuesto (A)
para formar un derivado éster del acrilato (B), haciendo reaccionar
el derivado de éster de acrilato con un compuesto aminado (C) para
dar un compuesto (D), someter el compuesto (D) a una reacción de
ciclación para obtener un compuesto (E), hidrolizar el compuesto
(E) a un compuesto (F) y haciendo luego reaccionar el compuesto (F)
con
3-etil-amino-acetidina.
La reacción entre el compuesto (A) y el éster de
ortoformiato generalmente se puede conducir a 0 hasta 160ºC,
preferentemente a 50 hasta 150ºC, y el tiempo de reacción
generalmente puede ser 10 minutos hasta 48 horas, preferentemente 1
hasta 10 horas. El éster de ortoformiato se puede usar
preferentemente en una cantidad equimolar o mayor que la del
compuesto (A), sobresalientemente en una cantidad molar
aproximadamente 1 hasta 10 veces la del compuesto (A). Se prefiere
agregar, como promotor de la reacción, un anhídrido de ácido
carboxílico como el anhídrido acético. Este anhídrido de ácido
carboxílico se puede usar preferentemente en una cantidad equimolar
o mayor que la del compuesto (A), sobresalientemente en una cantidad
molar aproximadamente 1 hasta 10 veces la del compuesto (A).
La reacción con el compuesto (C) se conduce sin
solvente o en un solvente apropiado. Se puede usar cualquier
solvente en esta reacción ya que no la afecta. Solventes
ilustrativos son los hidrocarburos aromáticos, como benceno, tolueno
y xilenos; éteres, como dietil-éter,
tetra-hidrofurano, dioxano, monoglima y diglima;
hidrocarburos alifáticos, como pentano, hexano, heptano y ligroína;
hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno, cloroformo y
tetracloruro de carbono; solventes polares apróticos, como
dimetil-formamida y
dimetil-sulfóxido; y alcoholes como metanol, etanol
y propanol. Esta reacción generalmente se puede conducir a 0 hasta
150ºC, preferentemente a 0 hasta 100ºC, y el tiempo de reacción en
general es 10 minutos hasta 48 horas. El compuesto (C) se puede
usar en una cantidad equimolar o mayor respecto a del compuesto
(A), sobresalientemente en una cantidad molar 1 a 2 veces la del
compuesto (A).
Como un proceso alternativo, se hace reaccionar
un acetal como
N,N-dimetil-formamida-dimetil-acetal,
o
N,N-dimetil-formamida-dietil-acetal
con el compuesto (A), seguido por una reacción adicional con el
compuesto (C) para dar el compuesto (D). Se puede usar cualquier
solvente en la reacción con el acetal, ya que éste no afecta la
reacción. Solventes ilustrativos son los ejemplificados
anteriormente. Esta reacción generalmente se puede conducir a 0
hasta 150ºC, preferentemente a temperatura ambiente a 100ºC, y el
tiempo de reacción puede variar desde 10 minutos hasta 48 horas,
preferentemente desde 1 hasta 10 horas.
A continuación, la reacción, en la que el
compuesto (D) se somete a la reacción de ciclación para obtener el
compuesto (E), se conduce en un solvente en presencia o ausencia de
un compuesto básico. Cualquier solvente se puede usar en esta
reacción ya que no afecta la reacción. Son ilustrativos los
hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xilenos; éteres
como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y
diglima; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo y tetracloruro de carbono; solventes polares apróticos
como dimetil-formamida y
dimetil-sulfóxido; y alcoholes como metanol, etanol
y propanol. Los compuestos utilizables como compuestos básicos
incluyen, por ejemplo, metales alcalinos como sodio metálico y
potasio metálico; hidruros de metales como hidruro de sodio e
hidruro de calcio; sales inorgánicas como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio;
alcóxidos como metóxido de sodio, etóxido de sodio y
t-butóxido de potasio; fluoruros de metal como
fluoruro de sodio y fluoruro de potasio; y bases orgánicas como
trietil-amina y
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undeceno
(DBU, por las siglas de su expresión inglesa, Diaza Bicyclo
Undecene). La temperatura de reacción generalmente va desde 0 hasta
200ºC, preferentemente de temperatura ambiente hasta 180ºC, y la
reacción se puede completar en general en 5 minutos hasta 24 horas.
El compuesto básico se usa en una cantidad equimolar o mayor a la
del compuesto (D), sobresalientemente en una cantidad molar 1 hasta
2 veces la del compuesto (D).
La eliminación de un grupo protector carboxílico
como R^{1} y de un grupo protector amino como R^{3}, por
hidrólisis del compuesto (E), hace posible la obtención el
compuesto (F).
Para la hidrólisis, son del todo aplicables las
condiciones de reacción empleadas en hidrólisis conocidas. Por
ejemplo, la hidrólisis se puede efectuar en presencia de un
compuesto básico como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio o carbonato de potasio, de un ácido mineral como
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico o de un
ácido orgánico como ácido
p-toluen-sulfónico, en un solvente,
por ejemplo, en agua, en un alcohol como metanol, etanol o propanol,
en un éter como tetrahidrofurano o dioxano, en una cetona como
acetona o metil-etil-cetona, en
ácido acético o en un solvente mezcla de los anteriores. La reacción
generalmente se puede conducir a temperatura ambiente hasta 180ºC,
preferentemente a temperatura ambiente hasta 140ºC, el tiempo de
reacción generalmente puede variar desde 1 hasta 24 horas.
Adicionalmente, el compuesto (F) se hace
reaccionar con
3-etil-amino-acetidina
para obtener el compuesto 1 de la presente invención.
Esta reacción se puede conducir en un solvente
que no afecte la reacción, por ejemplo, en un hidrocarburo
aromático como benceno, tolueno o xileno, en un alcohol como metanol
o etanol, en un éter como tetrahidrofurano, dioxano o monoglima, en
un hidrocarburo halogenado como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, en un solvente polar aprótico como
dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido
o N-metil-pirrolidona, cianometano
o piridina, de ser necesario en presencia de un agente
neutralizador de ácido, por ejemplo, de carbonato de sodio,
carbonato de calcio, trietil-amina o 1,
8-diaza-biciclo[5.4.0)-undeceno
(DBU), temperatura ambiente hasta 160ºC, el tiempo de reacción
puede variar desde varios minutos hasta 48 horas, aunque se
prefiere con un intervalo desde 10 minutos hasta 24 horas. Se puede
usarse
3-etil-amino-acetina
en una cantidad equimolar o mayor al compuesto (F), preferentemente
en una cantidad molar 1 hasta 5 veces mayor que la del compuesto
(F).
El compuesto 1 se puede convertir en una sal de
adición ácida o una sal de adición básica por un método conocido
per se en la técnica.
Esta reacción se puede conducir en un solvente
polar, por ejemplo, en un alcohol como metanol o etanol, o en agua,
en presencia de un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido fosfórico, de un ácido carboxílico orgánico como
ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
tricloro-acético, ácido
trifluoro-acético, ácido fumárico o ácido maleico,
de un ácido sulfónico orgánico como ácido
metan-sulfónico, ácido
bencen-sulfónico, ácido
p-toluen-sulfónico, ácido
mesitilen-sulfónico o
naftalen-sulfónico, de un compuesto básico como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o
hidróxido de magnesio, o de una base orgánica que contenga nitrógeno
como amoníaco, trimetil-amina,
trietil-amina, tributilamina, piridina,
N,N-dimetil-anilina,
N-metil-piperidina,
N-metil-morfolina,
dietil-amina, ciclohexil-amina,
procaína, dibencil-amina,
N-bencil-\beta-fenetil-amina,
1-efenamina o
N,N'-dibencil-etilen-diamina,
a temperatura ambiente o con calentamiento de ser necesario.
A propósito, el compuesto de partida (A) se puede
producir, por ejemplo, por el proceso publicado en cualquiera de
las siguientes publicaciones, o por un proceso similar:
(1) J. Heterocyclic Chem., 22, 1033 (1985)
(2) Liebigs Ann. Chem., 29 (1987)
(3) J. Med. Chem., 31, 991 (1988)
(4) J. Org. Chem., 35, 930 (1970)
(5) JP 62-246541 A
(6) JP 63-26272 A
(7) JP 63-145268 A
(8) J. Med. Chem., 29, 2363 (1986)
(9) J. Fluorin. Chem. 28, 361 (1985)
(10) JP 63-198664 A
(11) JP 63-264461 A
(12) JP 63-104974 A
Por otro lado, el compuesto reactante (C) se
puede producir por el proceso que se desee. Por ejemplo, se puede
producir sustituyendo un derivado de amina por un átomo de halógeno
unido a un átomo de carbono que sea constituyente de un anillo de
6-miembros de acuerdo con una conocida reacción de
sustitución halógeno-amina, como esta publicado en
WO 97/11068 A o WO 97/38971 A.
El compuesto de la presente invención, obtenido
como se ha descrito anteriormente, se puede aislar y se puede
purificar de una manera conocida per se en la técnica.
Dependiendo de las condiciones para el aislamiento y purificación,
se obtiene en forma de una sal, en forma de un ácido carboxílico
libre o de una amina libre. Estas dos formas se pueden convertir
una a la otra como se desee y el compuesto de la presente invención
se puede producir en la forma concebida.
El compuesto 1, que tiene un grupo
6-amino-3,5-difluoro-piridinailo
en posición 1, un grupo
etil-amino-acetidinilo en posición 7
y un átomo de bromo en posición 8, y sus sales, obtenidas como fue
descrito anteriormente, como se demostrará en los Experimentos
1-4 tienen efectos impredecibles a partir de las
correlaciones estructura-actividad aceptadas hasta
la fecha en relación con los derivados de ácidos
piridono-carboxílicos representados por la fórmula
(I), es decir, tienen una vida media en la sangre mas larga cuando
se administran oralmente y muestran un valor sumamente alto de 78%
referido a la bioaccesibilidad, tal como se calcula de un AUC hasta
24 horas después de su administración, mientras que retienen
excelentes propiedades tales como un poder microbicida sumamente
bueno y no exhibir fototoxicidad, que es la toxicidad específica a
la quinolona. Adicionalmente, el compuesto 1 y sus sales tienen
también propiedades inestimables ya que son inferiores en el efecto
antihipertensivo y sus efectos colaterales en la piel, tales como
erupción, respecto a los compuestos conocidos con estructuras
similares.
El compuesto 1 y sus sales según la presente
invención se pueden cada uno formular como un agente microbicida
junto con portadores farmacéuticamente aceptables en composiciones
para administración parenteral como inyección, administración o
instalación rectal, o administración oral en formas sólidas o
líquidas.
Las preparaciones características para inyección
pueden incluir soluciones, suspensiones y emulsiones
farmacéuticamente aceptables, estériles, acuosas o no acuosas.
Portadores ilustrativos de diluyentes, solventes y vehículos no
acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, por
ejemplo, aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, por
ejemplo, oleato de etilo. En caso de ser necesario, tales
soluciones también pueden contener aditivos, como agentes
preservantes, humectantes, emulsores y dispersantes. Por ejemplo,
estas inyecciones se pueden esterilizar por filtración a través de
filtros bacterianos o por la adición inmediatamente antes de su uso
de agentes esterilizantes puros o en forma de composiciones sólidas
estériles, solubles en algunos otros medios estériles para
inyección.
De ser necesario a las preparaciones para
administración por instilación se pueden agregar, solubilizadores,
preservativos, reguladores de isotonía, espesantes y análogos,
además de los compuestos según la presente invención.
Las preparaciones sólidas características para
administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras,
polvos y gránulos. En la formulación de tales preparaciones
sólidas, los compuestos según la presente invención son generalmente
mezclados por lo menos con un aumentador inerte, por ejemplo,
sacarosa, lactosa o almidón. En la formulación de preparaciones
ordinarias, también se pueden usar otras materiales diferentes de
los aumentadores inertes, como son los lubricantes (por ejemplo,
estearato magnésico). En las cápsulas, tabletas y píldoras, se
pueden usar tampones. A las tabletas y píldoras se pueden les
aplicar recubrimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas características para
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente admisibles que
contengan diluyentes inertes empleados normalmente, por ejemplo,
agua. Además de tal diluyente inerte, también se pueden agregar
aditivos como agentes humectantes, agentes emulsionantes o de
suspensión, edulcorantes, condimentos y sabores.
Las preparaciones para administración rectal
pueden contener, además de los compuestos según la presente
invención, excipientes como aceite de cacao y cera de
supositorios.
La dosificación de cada compuesto de la presente
invención varía dependiendo de las propiedades del compuesto, la
vía de administración, el período de tratamiento deseado y otros
factores. Sin embargo, en general, su dosificación diaria puede
variar preferentemente desde aproximadamente 0,1 hasta 1,000 mg/kg,
siendo particularmente preferente un intervalo desde
aproximadamente 0,5 hasta 100 mg/kg. Adicionalmente, según se desee
esta dosificación diaria se puede administrar en 2 a 4
porciones.
La presente invención se describirá de aquí en
adelante en detalles adicionales con ejemplos y ejemplos de
referencia.
Ejemplo de referencia
1
A una solución de cloroformo (5 ml) en la que
está disuelto
3-etoxi-2-(3-bromo-2,4,5-trifluoro-benzoíl)acrilato
de etilo que fue preparado a partir de
3-bromo-2,4,5-trifluoro-benzoíl-acetato
de etilo (1,32 g) de una manera conocida per se en la
técnica, se agregó
2-amino-6-(t-butilamino)-3,5-difluoro-piridina
con supervisión de la reacción por TLC hasta que se completase la
conversión a un derivado de acrilato de amina. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo
sólido amarillo. Al residuo, se agregaron carbonato de potasio
anhidro (1,2 g) y
N,N-dimetil-formamida (2 ml), y la
mezcla se agitó a 90ºC durante 15 minutos. Se dejó enfriar la
mezcla. S agregaron cloroformo (30 ml) y agua destilada (300 ml), y
la mezcla se dejó separar en capas. La capa de cloroformo se lavó
dos veces con agua destilada (300 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se concentró a presión reducida, y luego se dejó
estar. El precipitado se recogió por filtración y se lavó
consecutivamente con etanol y éter di-isopropílico
en este orden para obtener el compuesto del título (1,41 g) como un
polvo incoloro.
Punto de fusión: 198-203ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta
1.38 (s, 9H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H), 4,04 (q,
J=7Hz, 2H), 4,71(brs, 1H), 7,20 (dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8,36
(dd, J=9Hz, 10Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Ejemplo de referencia
2
Se agregó
8-bromo-1-[6-(t-butilamino)-3,5-difluoro-piridin-2-il]-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxilato
de etilo (1,38 g) a una mezcla líquida de ácido clorhídrico (3,5
ml) al 12% y ácido acético (3,5 ml), y la mezcla se calentó durante
5 horas con agitación y reflujo. A continuación de la adición de
agua destilada (5 ml), se dejó enfriar la mezcla. El precipitado se
recogió por filtración, y se lavó consecutivamente con etanol y éter
di-isopropílico en este orden para obtener el
compuesto del título (1,10 g) como un polvo incoloro.
Punto de fusión: 272-278ºC
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO) \delta
6,80(s, 2H), 7,99(t, J=9Hz, 1H),
8,38(t, J=9Hz, 1H), 8,93(s, 1H).
Se combinaron
3-etil-amino-acetidina
(700 mg), ácido
1-(6-amino-3,5-difluoro-piridin-2-il)-8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico
(1,5 g), N-metil-tetrahidropirol
(2,0 g) y dimetil-sulfóxido (4,5 g), y la mezcla se
calentó con agitación a 40ºC durante 24 horas. Después de que se
dejó enfriar la mezcla, se agregó éter isopropílico (10 ml), se
agitó la mezcla y se retiró una capa clara de la parte superior de
la mezcla. Se repitió el mismo procedimiento una vez más y el
residuo se concentró a presión reducida. Se agregó etanol (5 ml) y
la mezcla se calentó con agitación a 70ºC durante 30 minutos. El
sólido precipitado se recogió por filtración. Se obtuvo el
compuesto del título (1,38 g).
Apariencia: polvo incoloro
Punto de fusión: 195-196ºC
^{1}H-NMR
(D6-DMSO) \delta
0,99 (t, J=7Hz, 3H), 2,48 (q, J=7Hz, 2H),
4,05-4,15 (m, 2H), 4,35-4,42 (m,
1H), 4,60-4,69 (m, 2H), 6,74 (brs, 2H), 7,88 (d,
J=14Hz, 1H), 7, 93 (t, J=9Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
Se agregó ácido
1-(6-amino-3,5-difluoro-piridin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico
(1,38 g) a etanol (13 ml) y a la mezcla, se agregó gradualmente
ácido maleico (400 mg). La mezcla se calentó con agitación a 70ºC
durante 5 horas. Después de que la mezcla se dejó enfriar, se
recogió un sólido por filtración. El sólido se lavó con etanol. Se
obtuvo el compuesto del título (1,33 g).
Apariencia: polvo incoloro
Punto de fusión: 196-199ºC
^{1}H-NMR
(D6-DMSO) \delta
1,16(t, J=7Hz, 3H), 2,93 (q, J=7Hz, 2H),
3,99-4,06 (m, 1H), 4,41-4,48 (m,
1H), 4,50-4,56 (m, 1H), 4,67-4,74
(m, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,76
(brs, 2H), 7,95 (t, J=9Hz, 1H), 7,97 (d, J=14Hz, 1H), 8,75 (s,
1H).
Los resultados de los experimentos con el
compuesto de la presente invención en relación a su efecto
microbicida, fototoxicidad y la distribución in vivo se
describirán en los experimentos 1-4. Como compuestos
comparativos se usaron los siguientes compuestos, revelados en el
documento WO 97/11068 A, y la ciprofloxacina (CPFX) y levofloxacina
(LVFX), disponibles comercialmente.
Compuesto comparativo
1
Compuesto comparativo
2
Ácido
1-ciclo-propil-6-fluoro-7-(1-piperadinil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico.
Ácido
S(-)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico.
Sus concentraciones mínimas inhibidoras del
crecimiento (MIC, por las siglas de su expresión inglesa, Minimum
Growth Inhibitory Concentrations, \mug/ml) se determinaron de
acuerdo con el método estándar de la Sociedad de Quimioterapia del
Japón [Quimioterapia, 29(1), 76, 1981)]. Los resultados se
presentan en la Tabla 1.
| Comp'd 1 | Com Comp'd 1 | Comp. Comp'd 2 | CPFX | LVFX | |
| S. aureus 209P | 0,013 | 0,013 | 0,013 | 0,2 | 0,2 |
| MRSA W200 | 0,013 | 0,025 | 0,025 | 0,78 | 0,39 |
| S.epidermidis IF012293 | 0,025 | 0,05 | 0,05 | 1,56 | 0,78 |
| E. faecalis IF012580 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 1,56 |
| M. luteus IF012708 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 3,13 | 0,78 |
| Comp'd 1 | Com Comp'd 1 | Comp. Comp'd 2 | CPFX | LVFX | |
| B. subtilis ATCC6633 | 0,025 | 0,05 | 0,025 | 0,05 | 0,1 |
| E. coli NIHJ-JC2 | 0,025 | 0,013 | 0,025 | 0,025 | 0,05 |
| K. pneumoniae KC-1 | 0,05 | 0,025 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| P vulgaris IF03167 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,05 |
| S. marcescens IF03736 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 0,2 | 0,78 |
| P. aeruginosa IF03445 | 0,78 | 0,39 | 0, 39 | 0,39 | 0,78 |
| P. aeruginosa E-2 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 |
Se realizó un experimento de fototoxicidad por el
siguiente procedimiento.
A ratones ICR hembras (de 5 a 6 semanas de edad)
se administraron intravenosamente los compuestos del experimento
(40 mg/kg/10 ml), respectivamente, y se expusieron durante 4 horas
a rayos ultravioletas (320 a 400 nm, 1,8 mW/cm^{2}/seg). Sus
orejas se observaron en busca de anormalidades a la 0 hora
(inmediatamente después de la exposición), a las 24 y 48 horas.
La anormalidad de la oreja se valoró por los
siguiente criterios: ninguna anormalidad (0 punto), eritema
moderado (1 punto), eritema medio (2 puntos), y eritema severo o
edema (3 puntos). Los resultados se presentan en la Tabla 2.
| 0 hour (point, frecuencia) | 24 horas | 48 horas | |
| Compuesto 1 | 0, 0/3 | 0, 0/3 | 0, 0/3 |
| Comp. Comparativo 1 | 0, 0/3 | 0, 0/3 | 0, 0/3 |
| Comp. Comparativo 2 | 0,7, 2/3 | 0, 0/3 | 0, 0/3 |
Usando placas de agar a las que se agregó un 5%
de sangre de oveja desfibrinada, se determinaron las
concentraciones mínimas inhibidoras del crecimiento (MIC,
\mug/ml) de ciertos neumococos de acuerdo con el método estándar
de la Sociedad de Japón de Quimioterapia [Quimioterapia,
29(1), 76(1981)]. Los resultados se presentan en la
\hbox{Tabla 3.}
| Compuesto 1 | Comp. Comp 1 | CPFX | LVFX | |
| Cocos aislados 1 | 0,03 | 0,06 | 8 | 2 |
| Cocos aislados 5 | 0,12 | 0,5 | 64 | 32 |
De los resultados de las Tabla
1-Tabla 3, se ve que el compuesto según la presente
invención exhibió una actividad microbicida comparable con, o mejor
que, la de los compuestos comparativos, y también dio negativo en
fototoxicidad.
Se realizó una investigación de la absorción en,
y excreción desde, perros de los compuestos de la presente
invención.
Se administró forzadamente per os una
suspensión al 0,5% de uno de los compuestos del experimento en
metilcelulosa (10 mg/ml/kg) a sabuesos masculinos de
2-4 años de edad, en ayunas durante 16 a 17 horas.
Después de la administración, se recogieron muestras de sangres a
las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas, y muestras de suero. Para
determinar la tasa de eliminación de orina, también se recolectaron
muestras de orina a las 24 horas después de la administración. Las
concentraciones del compuesto del experimento en las muestras de
suero y muestras de orina se midieron por el método del disco de
papel haciendo al uso del Bacilo subtilis ATCC6633 como bacteria de
prueba, y se valoraron la absorción y excreción. Los resultados
obtenidos se presentan en la Tabla 4.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ha sido confirmado de la Tabla 4 que los
compuestos de la presente invención tienen una actuación
significativamente mejorada en el estudio farmacocinético in
vivo respecto a los compuestos comparativos.
El compuesto 1 y sus sales según la presente
invención tienen propiedades características tales que, cuando se
administran oralmente, exhiben un largo período de vida media en la
sangre y una bioaccesibilidad sumamente alta, al mismo tiempo que
retienen las propiedades de efectos microbicidas sumamente altos y
baja toxicidad. También el compuesto 1 y sus sales tienen
propiedades excelentes ya que tienen inferior efecto
antihipertensivo y menores efectos colaterales en la piel, como
erupción, que los compuestos conocidos de estructuras similares.
Por consiguiente, el compuesto 1 y sus sales se pueden usar
ampliamente como preventivos y terapéuticos para diversas
enfermedades infecciosas en humanos y animales, y también como
drogas para peces, agroquímicos, preservantes de comidas y
análogos. Adicionalmente, se espera que el compuesto 1 de la
presente invención tenga efectos antivirales, sobre todo, efectos
anti SIDA, y se considera que es eficaz para la prevención o
tratamiento del SIDA.
Claims (7)
1. El ácido
1-(6-amino-3,5-di-fluoro-piridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilamino-acetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico
o una de sus sales.
2. Una medicina que comprende como ingrediente
activo el ácido
1-(6-amino-3,5-di-fluoro-piridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilamino-acetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico
o una de sus sales.
3. Una medicina según la reivindicación 2 que es
una medicina microbicida.
4. Una composición medicinal que comprende el
ácido
1-(6-amino-3,5-di-fluoro-piridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilamino-acetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico
o una de sus sales y un portador farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición medicinal según la
reivindicación 4 que es una composición medicinal microbicida.
6. El ácido
1-(6-amino-3,5-di-fluoro-piridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilamino-acetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico,
o una de sus sales, para ser usado como una medicina.
7. El uso del ácido
1-(6-amino-3,5-di-fluoro-piridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilamino-acetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico
o una de sus sales en la elaboración de una medicina para el
tratamiento de una enfermedad infecciosa.
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