KR20020020733A

KR20020020733A - 퀴놀린카르복실산 유도체 또는 그의 염

Info

Publication number: KR20020020733A
Application number: KR1020017016021A
Authority: KR
Inventors: 야자키아키라; 니이노요시코; 구라모토야스히로; 히라오유조; 오시타요시히로; 하야시노리히로; 아마노히로타카
Original assignee: 기스케 와구나가, 구사이 요시히로; 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-22
Publication date: 2002-03-15
Also published as: IL147043A0; SK285814B6; BR0012192A; SK19162001A3; NO321803B1; IL147043A; ZA200110357B; EP1193266A4; DK1193266T3; EP1193266A1; TW576832B; MXPA02000103A; RU2236408C2; CN1157389C; CA2376760C; US6858625B1; DE60004846T2; NO20016378D0; WO2001002390A1; CN1358183A

Abstract

본 발명은 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다. 이 화합물은 극히 항균효과가 높고, 저독성인 성질을 가지면서, 경구투여에서 혈중 반감기가 길고, 바이오어베일러빌리티가 극히 높은 특징을 가지며, 인체 및 동물에 대한 각종 감염증의 예방 및 치료약 등으로서 널리 사용될 수 있다.

Description

퀴놀린카르복실산 유도체 또는 그의 염{QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OR SALTS THEREOF}

퀴놀린카르복실산을 기본 골격으로 하는 화합물 중에는 우수한 항균력과 폭 넓은 항균 스펙트럼을 가지므로 합성 항균제로서 유용한 것이 수많이 알려져 있다. 그 중에서도, 노르플록사신(일본국 특개소 53-141286호 공보), 에녹사신(일본국 특개소 55-31042호 공보), 오플록사신(일본국 특개소 57-46986호 공보), 시프로플록사신(일본국 특개소 58-74667호 공보), 토플록사신(일본국 특개소 60-228479호 공보)등은 감염증 치료제로서 임상에 널리 이용되고 있다.

그러나, 이들 화합물은 항균력, 장관 흡수성, 대사 안정성의 점에서 아직도 충분한 것이 아니고, 또한 퀴놀린카르복실산계 화합물에 특유의 광독성이나 세포독성의 경감 등, 개선해야 하는 과제도 많이 남아 있다. 더욱이 최근에는, 이들 약제에 대한 내성균의 출현도 문제로 되고 있다.

본 발명은 우수한 항균 작용과 경구 흡수성을 갖는 퀴놀린카르복실산 또는 그의 염 및 이를 함유하는 항균제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 임상상 적용할 수 있으며, 우수한 항균력, 장관 흡수성, 대사 안정성을 가지며, 부작용이 적은 항균제를 제공하는 것이다.

이러한 실상에 있어서, 본 발명자들은 임상상 우수한 약제를 제공하기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 일반식(I)

[식중, R¹은 수소 또는 카르복시 보호기를 나타내고, R²는 히드록시기, 저급 알콕시기 또는 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타내고, R³은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, R⁴은 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R⁵는 할로겐원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 환상 아미노기를 나타내고, R⁶은 수소원자, 할로겐 원자, 니트로기 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노기를 나타내고, X, Y 및 Z는 각각 동일하거나 상이한 것으로서 질소원자, -CH= 또는 -CR⁷=(여기서, R⁷은 저급알킬 기, 할로겐원자 또는 시아노기를 나타낸다)를 나타내고(다만, X, Y 및 Z중 적어도1개는 질소원자를 나타낸다), W는 질소원자 또는 -CR⁸=(여기서, R⁸은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다)을 나타낸다.]로 표시되는 피리돈 카르복실산 또는 그의 염이 우수한 항균력을 가지며, 합성 항균제로서 유용한 것을 발견하고, 이미 국제 출원했었다(WO 97/11068호 공보).

그리고, 다시 연구를 거듭한 결과, 상기 피리돈 카르복실산 유도체(I)의 중, 1 위치에 6-아미노-3,5-디플루오로피리디닐기, 7 위치에 에틸아미노아제티디닐기, 8 위치에 브롬 원자를 가지는 하기 식

으로 표시되는 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 염이 극히 우수한 항균력과 내성균을 포함한 폭넓은 항균 스펙트럼을 가지며, 퀴놀론 특유의 독성인 광독성을 나타내지 않고, 또한 구조 유사의 공지 화합물에 비해 혈압강하작용 및 발진 등의 피부에 대한 부작용이 경감되는 우수한 성질을 가짐과 동시에, 또한 혈중 반감기가 길고, 바이오어베일러비티가 극히 높고, 각종 감염증의 예방 및 치료약으로서 극히 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성했었다.

즉, 본 발명은 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(이하,「화합물1」이라 한다) 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 화합물1 또는 그의 염을 유효 성분이라고 하는 의약을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 화합물1 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 화합물1 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.

더욱이 본 발명은 화합물1 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징이라고 하는 감염증의 처치방법을 제공하는 것이다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명의 화합물1은 산부가염 또는 염기 부가염의 양쪽을 형성할 수 있다. 또한, 이 염에는 붕소 화합물과 킬레이트를 형성한 것도 포함된다.

산부가염으로서는 예를 들면, (a) 염산, 황산, 인산 등의 광산과의 염, (b) 포름산, 아세트산, 시트르산 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸말산, 말레인산 등의 유기 카르복실산과의 염, (c) 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있으며, 또한 염기 부가염으로서는 예를 들면, (a) 나트륨, 칼륨 등의 알칼리토류금속과의 염,(c) 암모늄, (d) 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸몰포린, 디에틸아민, 시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기염기와의 염을 들 수 있다. 또, 붕소 화합물로서는 불화붕소 등의 할로겐화붕소, 아세톡시붕소 등의 저급 아실옥소시붕소를 들 수 있다. 이들 중에서는, 산부가염이 바람직하고, 특히 말레인산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 염산염이 바람직하다.

본 발명의 화합물1 또는 그의 염은 미용매화형뿐만 아니라, 수화물 또는 용매화물로도 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그의 모두의 결정형 및 수화 또는 용매화물을 포함하는 것이다.

본 발명의 화합물1 또는 그의 염은 임의의 방법으로 제조할 수 있으나, 그의일례를 들면 다음과 같다.

[식중, R¹, R²는 저급 알킬기를 나타내고, R³은 수소원자 또는 아미노 보호기(예를 들면 t-부틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 1,1,3,3-테트라메틸부틸기 등)를 나타낸다.]

본 발명의 화합물1은 화합물(A)에 에틸 오르토포르메이트 또는 메틸 오르토포르메이트 등의 오르토포름산 에스테르류를 반응시켜 아크릴산 에스테르 유도체(B)로 한 후, 아미노 화합물(C)을 반응시켜 화합물(D)로 한 후, 이어서 환화 반응에 걸어 화합물(E)로 하고, 이것을 가수분해함으로서 화합물(F)로 한 후, 3-에틸아미노아제티딘과 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

화합물(A)과 오르토포름산 에스테르류와 반응은 통상 0∼160℃, 바람직하기로는 50∼150℃에서 행해지고, 반응시간은 통상 10분∼48시간, 바람직하기로는 1∼10 시간이다. 또한 오르토포름산에스테르의 사용량은 화합물(A)에 대해 등몰 이상, 특히 약 1∼10배몰이 바람직하다. 또한, 반응보조제로서 무수아세트산 등의 카르복실산무수물을 가하는 것이 바람직하다. 반응 보조제의 양으로서는 화합물(A)에 대해 등몰 이상, 특히 약 1∼10배몰이 바람직하다.

화합물(C)와의 반응은 무용매 또는 적당한 용매중에서 행해진다. 여기서 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 어느 것이라도 좋고, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임과 같은 에테르류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 리그로인과 같은 지방족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비플로톤성 극성용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올류 등을 들 수 있다. 본 반응은 통상 0∼150℃, 바람직하기로는 0∼100℃에서 수행되며, 반응 시간은 통상 10분∼48시간이다. 화합물(C)의 사용량은 화합물(A)에 대해 등몰 이상, 바람직하기로는 등몰∼2배몰이다.

또한, 별법으로서 화합물(A)에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, N,N-디메틸포름아미드디에텔아세탈 등의 아세탈류를 반응시킨 후, 화합물(C)을 반응시켜 화합물(D)에 유도할 수 있다. 아세탈류와 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 것이라면 어느 것이어도 좋고, 예를 들면, 전술한 것을 들 수 있다. 본 반응은 통상 0∼150℃, 바람직하기로는 실온∼100℃에서 수행되며, 반응시간은 10분∼48시간, 바람직하기로는 1∼10시간이다.

다음에 ,화합물(D)을 환화 반응에 걸어 화합물(E)를 얻는 반응은 염기성 화합물 존재하 또는 비존재하 적당한 용매중에서 수행된다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 어느 것이라도 사용할 수 있으며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임과 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 비플로톤성 극성용매; 메탄올, 에탄올, 프로판과 같은 알코올류 등을 들 수 있다. 또한 사용되는 염기성 화합물로서는 금속나트륨, 금속칼륨과 같은 알칼리 금속류; 수소화나트륨, 수소화칼슘 등의 금속 수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산나트륨, 수산칼륨과 같은 무기염류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 알콕시드류, 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 금속 불화물; 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU)과 같은 유기 염기류를 들 수 있다. 본 반응의 온도는 통상 0∼200℃, 바람직하기로는 실온∼180℃가 바람직하고, 반응은 통상5분∼24시간에 종료한다. 염기성 화합물의 사용량은 화합물(D)에 대해 등몰이상, 바람직하기로는 등 몰∼2배몰이 좋다.

화합물(E)를 가수분해하여 R¹의 카르복시 보호기 및/또는 R³의 아미노보호기를 탈리함으로서 화합물(F)를 얻을 수 있다.

가수분해는 통상의 가수 분해에 이용되는 반응 조건의 어느 것이라도 적용할 수 있으나, 예를 들면, 수산화나트륨 수산화칼륨 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기성 화합물; 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 광산; 또는 p-톨루엔술폰산 등의 유기산 등의 존재하, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 아세트산 등의 용매 또는 이들의 혼합용매중에서 수행된다. 본 반응은 통상 실온∼180℃, 바람직하기로는 실온∼140℃에서 수행되고, 반응시간은 통상 1∼24시간이다.

또한, 화합물(F)를 3-에틸아미노아제티딘과 반응시킴으로서 본 발명 화합물1이 얻어진다.

본 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임과 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름 사염화탄소 등의 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸슬폭시드, N-메틸피롤리돈 등의 비플로톤성 극성용매; 아세토니트릴, 피리딘 등의 반응에 영향을 주지 않는 용매중, 필요에 따라, 탈산제, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU)등의 존재하, 실온∼160℃에서 행해진다. 반응 시간은 수분∼48시간, 바람직하기로는 10분∼24시간이다. 3-에틸아미노아제티딘의 사용량은 화합물(F)에 대해 등몰 이상, 바람직하기로는 등몰∼5배몰로 하는 것이 좋다.

화합물1은 통상의 방법에 따라 산부가염 또는 염기 부가염으로 할 수가 있다.

본 반응은 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 또는 물 등의 극성용매 중, 본 발명 화합물1을 염산, 황산, 인산 등의 광산, 포름산, 아세트산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸말산, 말레인산 등의 유기 카르복실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 유기술폰산, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등의 염기성 화합물, 암모니아, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리진, N-메틸몰포린, 디에틸아민, 시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기염기 존재하, 실온 또는 적당히 가열함으로서 행해진다.

또, 원료 화합물(A)은 예를 들면, 이하의 문헌에 기재의 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.

(1) J. Heterocyclic Chem. 22, l033(1985)

(2) Liebigs Ann. Chem. 29(l987)

(3) J. Med. Chem. 3l, 99l(l988)

(4) J. Org. Chem. 35, 930(1970)

(5) 일본국 특개소62-246541호

(6) 일본국 특개소62-26272호

(7) 일본국 특개소63-145268호

(8) J. Med. Chem. 29, 2363(1986)

(9) J. Fluorln. Chem. 28,36l(l985)

(10) 일본국 특개소 63-198664호

(11) 일본국 특개소63-264461호

(12) 일본국 특개소63-104974호

또한, 원료화합물(C)은 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, WO97/11068호 및 WO097/38971호 공보에 기재된 방법과 같은 공지의 할로겐-아민 치환 반응에 의해 6원환을 구성하는 탄소원자에 결합하고 있는 할로겐 원자를 아민 유도체로 치환함으로서 제조할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라서 분리, 정제할 수 있다. 분리, 정제조건에 따라 염의 형태, 유리 카르복실산이나 유리 아민의 형태로 얻을 수 있으나, 이들은 소망에 따라 상호 변환되며, 목적으로 하는 형태의 본 발명의 화합물이 제조된다.

이렇게 하여 얻어진 1 위치에 6-아미노-3,5-디플루오로피리디닐기, 7 위치에 에틸아미노아제티디닐기, 8 위치에 브롬원자를 가지는 화합물1 및 그의 염은 시험 예 1∼4에 나타난 바와 같이, 일반식(I)으로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체에관하여 지금까지 생각되고 있었던 구조활성 상관으로부터 예측할 수 없는 효과, 즉, 극히 우수한 항균력과 퀴놀론에 특유의 독성인 광독성을 나타내지 않는 등의 우수한 성질을 유지한 채, 경구투여에서의 혈중반감기가 길고, 투여후에서 24시간까지의 AUC에서 계산한 바이오어베일리티가 78%라고 하는 극히 높은 값을 나타낸다. 또한, 화합물1 및 그의 염은 구조 유사의 공지 화합물에 비하여 혈압강하작용 및 발진 등의 피부에 대한 부작용이 경감되는 우수한 성질을 갖는다.

본 발명의 화합물1 또는 그의 염은 항균제로서, 주사, 경직장, 점안 등의 비경구투여, 고형 또는 액체 형태로의 경구투여를 위한 제약상 허용되는 담체와 함께 조성물을 처방할 수 있다.

주사를 위한 제제로서는 제약상 허용되는 무균의 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 유탁액을 들 수 있고, 비수담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로서 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물유, 예를 들면, 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 올레인산에틸 등을 들 수 있다. 또, 이러한 용액에는 적당한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등의 보조제를 함유할 수 있다. 이들 주사제는 예를 들면, 세균 유지 필터에 의한 여과, 사용 직전에 멸균제 또는 약간의 다른 멸균 주사 가능한 용질에 용해하여 얻을 수 있는 무균 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로서 멸균할 수 있다.

점안 투여를 위한 제제에는 필요에 따라, 본 발명 화합물에 가하여 용해 보조제, 보존제, 등장화제 및 증점제 등을 첨가할 수 있다.

경구 투여를 위한 고형제제제로서는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제 등을 들 수 있으나, 이러한 고형제제의 조정에 있어서는, 일반적으로 본 발명 화합물을 적어도 일종의 불활성 희석제, 예를 들면 슈크로오즈, 유당 또는 전분과 혼화한다. 또한, 통상의 제제화에 있어서 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면 활택제(예를 들면, 스테아린산마그네슘 등)을 이용하여도 좋다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에는 다시 완충제를 이용하여도 좋고, 정제 및 환제에는 장용성 피막을 시행하여도 좋다.

경구투여를 위한 액체 제제로서는 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물을 함유하는 제약상 허용되는 유제, 용액, 현탁제, 시럽제 및 엘릭실제를 들 수 있다. 또한, 이러한 불활성 희석제에 첨가하여 습윤제, 유화, 현탁제 이외에 감미, 조미 및 향미제 등의 보조제도 배합할 수 있다.

경직장제 투여를 위한 제제에는 필요에 따라 본 발명 화합물에 더하여 카카오지 또는 좌제 왁스 등의 부형제를 함유할 수 있다.

본 발명 화합물의 투여량은 화합물의 사람의 성상, 투여경로, 소망의 처치기간 및 그 외 요인에 따라 좌우되나, 일반적으로 1일 약 0.1∼1000 mg/kg, 특히, 약 0.5∼100mg/kg이 바람직하다. 또한, 소망에 따라 1일량을 2∼4회에 분할하여 투여할 수 있다.

이하, 실시예 및 참고예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명한다.

참고예 1

에틸 8-브로모-1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성

1.32g의 에틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일 아세테이트로부터 통상의 방법에 따라 제조한 에틸 3-에톡시-2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트를 용해한 클로로포름 용액 5㎖에 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘을 TLC에서 반응을 추적하면서 아미노아크릴레이트체로 변환이 종료할 때까지 가했다. 이 용액을 감압하에 농축하고, 황색의 고형 잔사를 얻었다. 이것에 1.2g의 무수 탄산칼륨과 2㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 90℃에서 15분간 교반했다. 방냉하고, 30㎖의 클로로포름과 300㎖의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 300㎖의 증류수로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘에서 건조후, 감압하에 농축하고, 방치했었다. 석출물을 여과하여 얻고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서에 세정하여 1.41g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.

융점: 198-203℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ;

1.38(s, 9H), 1.40(t, J=7Hz, 3H), 4.04(q, J=7Hz, 2H), 4.71(brs, 1H),

7.20(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.36(dd, J=9Hz, 10Hz, 1H), 8.54(s, 1H)

참고예 2

1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소--1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성

에틸 8-브로모-1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소--1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.38g을 3.5㎖의 12% 염산과 3.5㎖의 아세트산의 혼액에 가하고, 5시간 교반 가열 환류했다. 5㎖의 증류수를 가한 후, 방냉하고, 석출물을 여과하여 취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 1.10g의 표기 화합물을 무색 분말로 얻었다.

융점: 272-278℃

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ;

6.80(s, 2H), 7.99(t, J=9Hz, 1H), 8.38(t, J=9Hz, 1H), 8.93(s, 1H)

실시예 1

1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(화합물1)의 합성

3-에틸아미노아제티딘 700mg, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.5g, N-메틸피롤리딘 2.0g 및 디메틸술폭시드 4.5g을 혼합하고, 40℃에서 24시간 가열 교반했다. 방냉후, 이소프로필에테르 10㎖를 가하여 교반하고, 상징액을 제거하고, 동일한 조작을 다시 한번 반복하고, 잔사를 감압하 농축했다. 에탄올 5㎖를 가하고, 30분간, 70℃에서 가열 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 1.38g의 표기 화합물을 얻었다.

성상: 무색 분말

융점: 195-196℃

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ;

0.99(t, J=7Hz, 3H), 2.48(q, J=7Hz, 2H), 4.05-4.l5(m, 2H),

4.35-4.42(m, 1H), 4.60-4.69(m, 2H), 6.74(brs, 2H),

7.88(d, J=14Hz, 1H), 7.93(t, J=9Hz, 1H), 8.69(s, 1H)

실시예 2

1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 말레인산염(화합물 2)의 합성

1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.38g을 에탄올 13㎖에 가하고, 말레인산 400mg을 조금씩 첨가했다. 70℃에서 5시간 가열 환류했다. 방냉후, 고체를 여과하여 얻었다. 고체를 에탄올로 세정하여 1.33g의 표기 화합물을 얻었다.

성상: 무색 분말

융점: 196-199℃

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ;

1.16(t, J=7Hz, 3H), 2.93(q, J=7Hz, 2H), 3.99-4.06(m, 1H),

4.4l-4.48(m, 1H), 4.50-4.56(m, 1H), 4.67-4.74(m, 1H),

4.74-4.82(m, 1H), 6.02(s, 2H), 6.76(brs, 2H), 7.95(t, J=9Hz, 1H),

7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.75(s, 1H)

시험예

본 발명의 화합물에 대하여 항균작용, 광독성 시험, 체내 동태의 각 시험 결과를 시험예 1∼4에 나타낸다. 비교 화합물로서, W097/11068 공보에 기재된 하기 화합물 및 시판의 시프로플록사신(CPFX) 및 레보플록사신(LVFX)을 이용했다.

비교 화합물1: 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

비교 화합물2: 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

CPFX: 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

LVFX: S(-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카르복실산

(1) 항균작용

일본화학요법학회 표준법(CHEMOTHERAPY, 29(1), 76, 1981)에 준하여 최소발육저지농도(MIC: ㎍/㎖)를 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

(2) 광독성 시험

다음 방법에 따라 광독성 시험을 행했다.

암컷 ICR 마우스(5∼6주령)에 피험화합물을 정맥내 투여(40 mg/kg/10㎖)한 후, 자외선(320∼400nm, 1.8mW/㎠/sec)을 4시간 조사했다. 조사직후를 0시간으로하고, 24, 48시간후의 귀의 이상을 관찰하였다.

귀의 이상하게 대해서는 이상 없음(0 점), 약간의 붉은 반점(1 점), 중등도의 붉은 반점(2 점), 중증의 붉은 반점 또는 부종(3 점)으로 평가했다. 결과를 표 2에 나타낸다.

(3) 임상 분리 퀴놀론 내성 폐렴에 대하는 항균 작용

일본화학요법학회 표준법(CHEMOTHERAPY, 29(1), 76, 1981)에 준하여 5%섬유를 제거한 양 혈청을 가한 한천 평판을 이용하여, 폐렴구균의 최소발육저지농도(MIC: ㎍/㎖)를 측정했다. 결과를 표 3에 나타낸다.

표 1∼3의 결과로부터 본 발명의 화합물은 비교 화합물과 동등 또는 그 이상의 우수한 항균활성을 나타내며, 광독성에 대하여도 음성이었다.

(4)체내 동태

본 발명 화합물의 개에서의 흡수성과 배설성을 검토했다.

16∼17시간 절식시킨 2∼4 연령의 수컷 비글견에 피험화합물의 0.5% 메틸셀루로오즈 현탁액 (10 ㎎/㎖/kg)을 강제 경구 투여하였다. 투여후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 채혈하여 혈청을 얻었다. 또한, 뇨중 배설율을 측정하기 위하여 투여 24시간 후까지 소변을 채취했다. 혈청중 및 뇨중의 피험화합물농도를 Bacillus subtilis ATCC6633을 검정균으로 하는 페이퍼 디스크법에 의해 측정하고, 흡수성과 배설성을 평가했다. 얻어진 결과를 표 4에 나타낸다.

표 4로부터 발명 화합물의 체내 동태는 비교 화합물과 비교하여 현저하게 개선되어 있다.

본 발명의 화합물1 및 그의 염은 극히 항균 효과가 높고, 저독성인 성질을 가지면서 경구투여에서 혈중 반감기가 길고, 바이오어베일러빌리티가 극히 높은 특징을 가진다. 더욱이 화합물1 및 그의 염은 구조 유사의 공지 화합물에 비하여, 혈압강하작용 및 발진 등의 피부에 대한 부작용이 경감되는 우수한 성질을 갖고 있다. 따라서, 인체 및 동물에 대한 각종 감염증의 예방 및 치료약으로서, 또한, 어병변, 농약, 식품보존제 등으로서 널리 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물1은 항바이러스 작용, 특히 HIV(사람면역부전바이러스) 작용을 갖는 것이 기대될 수 있고, 에이즈의 예방 또는 치료에 효과를 갖는 것으로 생각된다.

Claims

1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 염.

1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.

항균약인 청구항 2기재의 의약.

1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.

항균약 조성물인 청구항 4기재의 의약.

1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 염의 의약으로서의 사용.

1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-7-(3-에틸아미노아제티딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 염을 투여함을 특징으로 하는 감염증의 처치방법.