TW576832B - Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof - Google Patents

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576832 五、發明說明（1) 〜 發明所屬的技術領域 x 1 本發明是有關具有優異抗菌作用及有經口投與性之啉 羧酸衍生物或其鹽以及含有此等化合物質之抗菌劑。 習知技術 以喹啉羧酸為基本骨幹之化合物，因具有優異之抗菌力 和廣幅度抗菌讀，所以為周知之大多數能作為合成抗菌劑 者。 其中，去N -氧化噁二唑（η 〇 r f u r ο X a c i n e ;特開昭 5 3 - 1 4 1 2 8 6號公報）、稀醇N -氧化σ惡二嗤（e η o x a c i n e ;特開 眧5 5 - 3 1 0 4 2號公報）、全N -氧化σ惡二峻（o f u r o jc a c i n e ;特開 昭 57-46986 號公報）、雙N -氧化 σ惡二嗤（diprc^furoxacine; 特開昭5 8 - 746 6 7號公報）、通N-氧化噁二唑 -- (tosfuroxacine;特開眧60-2 28479號公報）等感染症治療 劑，在臨床上用得很多。 然而，此等化合物在抗菌力、腸吸收性、代謝安定性等 方面並未能充分發揮效率，又，喹啉羧酸系化合物中有特 有之光毒性或細胞毒性之減輕等，因此仍存留有許多改善 課題。再者，最近，對此等藥劑又出現了耐性菌之問題。 發明所欲解決的課題 於是，本發明之目的是提供可適用於臨床上、有優異抗 菌力、腸吸收性、代謝安定性、副作用少之抗…菌劑。 關於如此之實際收況，本發明人為了提供臨床上優異藥 劑而刻意研究之結果，發現下述，一般式（I )

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[式中，R1表示是氫原子或羧保護基，R2表示是羥基、低級 醇烷基或有取代或無取代之胺基，R3表示是氫原子或鹵素 原子，R4表示是氫原子或鹵素原子，R5表示是^氣素原子或 可為有取代基之飽和環狀胺基，R6表示是氫原子、_素原 子、硝基或可有保護之胺基，X、Y及Z表示是各為可-相同 或不同、氮原子、- CH=或-CR7=(在此，R7為低級烷基、鹵 素原子或氰基），（但X、Y及Z中最少有一個是氮原子），W 則表示是氮原子或是-CR8=(在此，R8為氫原子、鹵素原子 或低級烷基）。]所示之吡啶酮羧酸衍生物或其鹽，具有優 異抗菌力，為有用的合成抗菌劑，而先提出國際專利申請 (W0 9 7 / 1 1 0 6 8 號公報）。 所以，經過更深一層之研究結果，發現上述吡啶酮羧酸 衍生物（I )中，在1位有6 -胺基-3，5 -二氟吡啶基、在7位有 乙胺基氮雜環丁基、8位有溴原子之下述分子或

576832 五、發明說明（3) 〇

COOH r 所示之1-(6-胺基-3, 5-基氮雜環丁烧-1-基）-6 其鹽，有極優之抗菌力 示出喹啉酮特有之光學 物相比，有降低血壓作 優異性質，同時在血中 為各種感染症之預防及 即，本發明是提供卜 溴- 7 - ( 3 -乙胺基氮雜環 喹琳-3-缓酸（以下稱為 又，本發明是提供化 品 〇 是提供含 之組成物 是提供化 是提供投 又，本發明 擔體之醫藥品 又，本發明 再者本發明 方法。 實施發明之最良形態 二IL吼。定-2 -基）-8 -漠-7-(3-乙胺 - H-4-氧-1，4-二氫唾琳-3-觀酸或 和含有廣泛而t菌性抗菌譜、並無顯 毒性，又，與構造類似之公知化合 用及減輕發疹等對皮|之副作用等 之半衰期長，生物有效性極高，作 治療藥極為有用，而完成本發吸。 (6-胺基-3，5-二敗^比σ定-2-基）-8-丁烷-1-基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫 「化合物1」）或其鹽。 合物1或其鹽作為有效成分之醫藥 有化合物1或其鹽以及藥學所允許 〇 合物1或其鹽作為醫藥品之使用。 與化合物1或其鹽作為特徵之處置

第7頁 576832 五、發明說明（4) 、 本發明之化合物1是可以形成酸加鹽或鹽基加成鹽t兩^* 面之形態，同時，也包含此等鹽與硼化合物所形成之i合 物。 作為酸加成鹽，可列舉如（1 )與鹽酸、硫酸、磷酸等無 機酸之鹽、（2 )與蟻酸、醋酸、檸檬酸、三氯醋酸、三氟 氟酸、富馬酸（fumaric acid)、馬來酸等有機羧酸之鹽、 (3 )與甲石黃酸、苯績酸、對-甲苯石黃酸、三曱基苯續酸、萘 磺酸等磺酸之鹽，或作為鹽基加成鹽，可列舉如（1 ’）與 鈉、鉀等鹼金屬之鹽、（2’）鈣、鎂等鹼土金屬之鹽、（3’） 氨鹽、（4’）與三甲胺、三乙胺、三丁胺、D比哮、N，N -二甲 苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎琳、二乙胺、攀己胺、普魯 卡因（procaine)、二〒胺、N -〒-万-苯乙胺、1-埃-費拿命 (ephenamine)、N，N’ -二〒基乙二胺等含氮有機鹽基之_ 鹽。又；作為硼化合物，如氟化硼等鹵化硼、乙酸硼等低 級醯氧化硼等。其中以酸加成‘鹽較佳，尤其以馬來酸鹽、 曱磺酸鹽、對位-曱苯磺酸鹽、鹽酸鹽最好。 本發明之化合物1或其鹽不僅是可成無溶劑和型，也可 以成水和物或溶劑和物存在，因此，本發明之化合物是包 含全部為結晶型及水和甚至於溶劑和物。 本發明之化合物1或其鹽可用任意方法製造，其中一個 製造方法例子列舉如下所示。

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第9頁 576832 五、發明說明（6) 、 [式中，R1、R2表示是低級烷基，R3表示是氫原子或垵；^保 護基（例如第三-丁基、苄基、對位-甲氧苄基、1，1，3，I-四甲丁基等）。] 本發明之化合物1是可將化合物（A)與原蟻酸乙酯或原蟻 酸甲酯等原蟻酸酯類反應，製得丙烯酸酯衍生物（B)後， 與胺化合物（C )反應製得化合物（D )，然後環化反應而加成 ' 成化合物（E )，此化合物經加水分解得化合物（F )後，與3 --乙胺氮雜環丁烷反應而得。 化合物（A )與原蟻酸酯類之反應，通常是在0〜1 6 0 °C，最 好是在50〜1 50 °C内進行，反應間通常是在1 0兮鐘〜48小 時，最好是在1〜1 0小時内。又，原蟻酸酯類4使用量，針f 對化合物（A )而言，為等莫爾以上，尤以1〜1 0倍莫爾-為 佳。又，反應補助劑則希望加入無水醋酸酐等羧酸水物-。 反應補助劑之量，針對化合物（A)而言，為等莫爾以上， 尤以1〜1 0倍莫爾為佳。 與化合物（C)之反應，可在無溶劑下或在適當溶劑下進 行，在此使用之溶劑，只要不影響該反應之任何一種皆 可，例如，苯，曱苯，二甲苯等芳香族碳氫化合物；二乙 醚、四氫呋喃、環氧己烷、一甘醇甲醚、二甘醇曱醚等醚 類；戊烷、己烷、庚烷、石油醚等脂肪族碳氫化合物；二 氯甲烷、氯仿、四氣化碳等鹵化碳氫類；二曱‘基甲醯胺、| 二甲亞楓等非質子極性溶劑；甲醇、乙醇、丙醇等醇類。 本反應通常是在0〜1 5 0 °C範圍内，最好是在0〜1 0 0 °C進行； 反應時間通常是在1 0分鐘〜4 8小時之内。化合物（C )之使用

第10頁 576832 五、發明說明（7) 、 量，針對化合物（A )而言，為等莫爾以上，尤以等莫t爾# 倍莫爾為佳。 - 又，別的方法有，在化合物（A)中，與N，N -二甲基曱醯 胺乙醛縮二甲醇、N，N -二曱基曱醯胺乙醛縮二乙醇等縮醛 類反應後，與化合物（C )反應也可以導出化合物（D )。與縮 醛之反應中，使用之溶劑只要不影響本反應之任何一種溶 劑都可以，例如前述所列舉之溶劑。本反應通常是在 0〜1 5 0 °C範圍内，最好是在室溫〜1 0 0 °C進行；反應時間通 常是在10分鐘〜48小時之内，最好為1〜10小時。 其次，化合物（D)環化反應而加成成化合物（E)之反應， 是在鹽基性化合物存在下或不存在下於適當$溶劑中進 行，本反應所使用之溶劑，只要不影響本反應之任何一種 溶劑都可以，可列舉如，苯、曱苯、二曱苯等芳香族碳_氫 化合物；二乙醚、四氫呋喃、環氧己烷、一甘醇曱醚、二 甘醇曱醚等醚類；二氣曱烷、氣仿、四氣化碳等鹵化碳氫 類；二曱基曱醯胺、二甲亞楓等非質子極性溶劑；曱醇、 乙醇、丙醇等醇類。又使用之鹽基性化合物則可以列舉如 ，金屬鈉、金屬鉀等鹼金屬類；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫 化物；氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹽類 ;甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等醇鹽類；氟化鈉、氟化 鉀等金屬氟化物；三乙胺、1，8 -二氮雜二環4，0 ]十一 碳烯（DBU)等有機鹽基類。本反應之溫度通常是在0〜200 °C 範圍内，最好是在室溫〜1 8 0 °C進行；反應通常是在5分鐘 〜2 4小時之内完成。鹽基性化合物之使用量，針對化合物

第11頁 576832 五、發明說明（8)

(D )而言，為等' 莫爾以上，最好為等莫爾〜2倍莫爾為,召 化合物（E )加水分解時，由脫離R1之羧保護基及/或R1 胺保護基而可得化合物（F )。 加水分解，只要通常在加水分解所使用之任何反應條件 都適用，例如，在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀 等之鹽基性化合物；鹽酸、硫酸、溴化氫酸等之無機酸； 或是對-甲苯石黃酸等有機酸等存在下，於水、曱醇、乙 醇、丙醇等之醇類、四氫呋喃、環氧己烷等醚類、丙酮、 甲乙酮等酮類、醋酸等溶劑或此等混合溶劑中進行。本反 應通常是在室溫〜1 8 0 °C範圍内，最好是在室等：1 4 0 °C進 行；反應時間通常是1〜2 4小時之内完成。 ；. 再者，化合物（F )與3 -乙胺氮雜環丁烷反應而得本發明 之化合物1。 本反應是在苯、曱苯、二甲苯等芳香族碳氫化合物；甲 醇、乙醇等醇類；四氫呋喃、環氧己烷、一甘醇曱醚等醚 類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化碳氫類；二曱基曱 醯胺、二甲亞楓、N -曱基吡酪酮等非質子性極性溶劑；丙 烯腈、吡啶等不影響反應溶劑中，因應需求在脫酸劑，如 碳酸鈉、碳酸鈣、三乙胺、1，8 -二氮雜二環[5<4<0]十一 碳烯（DBU)等之存在下，於室溫〜160 °C進行，反應時間為 數分鐘〜4 8小時，最好於1 0分鐘〜2 4小時内完成、3 -乙胺氮 雜環丁烷之使用量，針對化合物（F )而言，為等莫爾以 上，最好為等莫爾〜5倍莫爾為佳。 化合物1可用常法製成酸加成鹽或鹽基加成鹽。

第12頁 576832 五、發明說明（9) _ 本反應是在甲醇、乙醇等之醇類或水等之極性溶劑， 於鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸、蟻酸、醋酸、檸檬酸、二三 氯醋酸、三氟醋酸、富馬酸、馬來酸等有機羧酸、甲磺 酸、苯石黃酸、對-甲苯磺酸、三甲苯石黃酸、萘石黃酸等之有 機磺酸、或是與氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化 鎂等之鹽基性化合物、氨、三曱胺、三乙胺、三丁胺、吡 啶、N，N -二甲苯胺、N-甲基嚒啶、N-曱基嗎啉、二乙胺、 環己胺、普魯卡因（procaine)、二T胺、N - T - /3 -苯乙 胺、1-埃費拿命、N，N -二苄基乙二胺等含氮有機鹽基之存 在下，將本發明化合物1在室溫或適當加熱中進行反應。 .ί · , * 尚且，原料化合物（A )，可以用如下列文獻所記載之方 法或根據此等方法製造出來。 ^ - (1 ) J. Heterocyclic Chem. 22，1033 (1985) (2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987) (3) J. Med. Chem. 31,991 (1988) (4) J. Org. Chem. 3 5,930 (1970) (5 )特開昭6 2 - 2 4 6 5 4 1號 (6 )特開昭6 2 - 2 6 2 7 2號 (7 )特開昭6 3 - 1 4 5 2 6 8號 (8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986) (9) J. Fluorln. Chem. 28,361 (1985) · (1 0 )特開昭 6 3 - 1 9 8 6 6 4 號 (1 1 )特開昭 6 3 - 2 6 4 4 6 1 號 (1 2 )特開昭 6 3 - 1 0 4 9 7 4 號

第13頁 576832 五、發明說明（ίο) 、 又，原料化合物（C)可用任意之方法製得。例如、如$ W0 9 7 / 1 1 0 6 8號公報以及WO 9 7/ 3 8 9 7 1號公報中所記載般，一以 公知之鹵-胺取代反應，可以將構成6員環碳原子上結合之 鹵原子以胺衍生物取代而製得。 如此所得之本發明化合物，可用常法單離、精製。依單 離、精製條件，可以獲得鹽之形態、遊離羧酸或遊離胺之 形態，但可依所期望而相互變換、製得目的形態之本發明 化合物。 並且所得之在1位有6 -胺- 3,5 -二氟批。定基、7位有乙胺 鹽^如試劑例 羧_衍生物到目 之效果，即顯示 有之光毒性等優 投與後2 4小時， 又化合物1及其 血壓效果作用及 有極優性質者。 為了能以注 甚至於液體形態 作成組成物作為 -* · 菌水溶液甚至於 舉如非水擔體、 二醇、植物油 氮雜環丁基、8位有溴原子之化合物1及其 1〜4所示般，具有一般式（1 )所示之卩比σ定酮 前為止所認定之相關構造活性所不能預測 出保持有極優良之抗菌力與無喹啉酮所特 異性質，更經口投與之血中半衰期長，自 從AUC計算之生物有效性達78%之極高值。 鹽，與公知的類似構造化合物相比，有降 減輕發疹等對皮膚之副作用，可以說是具 本發明之化合物1及其鹽，作為抗菌劑 射、經直腸、點眼等非經口投與、以固體 經口投與等，可以與製藥上所容許之擔體 處方用。 注射之製劑，可成為製藥上所允許的無 非水溶液、懸濁液甚至於乳濁液，可含列 稀釋劑、溶劑或載色劑如丙烯二醇、聚乙

第14頁 576832 五、發明說明（11) (如橄禮油）、及 溶液可含適當之 助劑。此等注射 用之前可用滅菌 成物形態之可注 點眼投與之製 溶解補助劑、保 經口投與之固 劑及顆粒劑等， 合物中最少也要 或澱粉混合。又 所追加之物質， 囊劑、旋劑、丸 中也可施以腸溶 經口投與之液 舉如製藥上允許 香酒劑，又不活 外，甘味，調味 經直腸劑投與 入含有可可脂或 本發明化合物 所期望處置期間 1 0 0 0毫克/公斤 期望之量可以分 可注射之有機酯、如油酸酯等。 防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散 劑是，例如由保持細菌慮過器過 劑或混入若干其它以溶劑溶解無 射滅菌的滅菌劑來滅菌。 劑，對應需求在本發明化合物中 存劑、等張化劑及增粘劑等。 形製劑，能成為膠囊劑、錠劑、 但調整由此所成固形製劑，一般 有一種不活性稀釋劑，例如考蔗 關於通常之製劑，除了不活蜂稀 例如也可用滑潤劑（硬脂酸鎂等） 劑之場合，更可用緩衝劑，於錠 性被膜。 體製劑，通常使用之不活性稀釋 之含水乳劑、溶劑、懸濁劑、糖 性稀釋劑可加入濕潤劑、乳化、 及香味劑等之補助劑來配合。 之製劑，對應需求在本發明化合 坐劑臘等之賦形劑。 之投與量是被化合物之性狀’投 及其它因素所左右，但一般每日 ，尤其以0 · 5〜1 0 0毫克/公斤為佳 配成一天2〜4回之比率來投與。 又t， 士匕 劑等之^補 濾、在使 菌固形組 可力口入， 丸劑、散 本發明化 糖、乳糖 釋劑以外 ，作為膠 劑及丸-劑 劑，可列 聚劑及甘 懸濁劑之 物中可加 與途徑， 約為0 . 1〜 >又，所

第15頁 576832 五、發明說明（12) 發明的實施例 t 言 以下，由實施例及參考例來更詳細說明本發明。 L 參考例1 乙基8-溴-1-[6-(第三丁胺基）-3, 5 -二氟吡啶-2 -基]-6 ,7 -二氟-4 -氧-1,4 -二羥喹啉-3-羧酸醋之合成 將從1 · 3 2克之3 -溴-2，4，5 -三氟苯醯乙酸乙酯以常法作 · 成之3-乙氧- 2- (3 -漠-2，4,5-三氟1苯醢）丙稀酸乙S旨溶解之 · 氯仿溶液5毫升中，以TLC 一面追蹤反應，一面添加2-胺-6 -（第三丁胺）-3，5 -二氟吡啶，直到變換成胺丙烯酸酯為 止，此溶液在減壓下濃縮，可得黃色固態殘淳。在此加入 1.2克無水碳酸鉀與2毫升之N，N -二曱基曱醯赛，在90 °C下P 攪拌1 5分鐘，放冷，加入3 0毫升之氯仿與3 0 0毫升之蒸餾 水後分離，接著，將氣仿層以3 0 0毫升之蒸餾水水洗2次 後，用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮、放置。濾過析 出物，以乙醇、二異丙醚之順序洗淨，得到無色粉末之 1 . 4 1克標記化合物。 融點：1 9 8〜2 0 3 °C 'H-NMR (CDC13) 5 ； 1.38 (s, 9H), 1.40 (t, J二7Hz, 3H), 4.04 (q, J=7Hz, 2H), 4.71 (brs, 1H), 7.20 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H), 8.36 (dd, J-9Hz, 10Hz, 1H), 8.54 (s, 1H )* · 參考例2 m 1 -（6 -胺基-3 ,5 -二氟吡啶-2 -基）-8 -溴-6, 7 -二氟-4-氧 -1，4 -二經嗤琳-3-幾酸之合成

第16頁 576832 五、發明說明（13) 在1.38克乙基8-漠-1-[6-（第三丁胺基）- 3，5 -二氣D比^定-2-基]-6 ,7 -二氟-4-氧-1，4 -二羥喹啉-3 -羧酸酯中添加》· 5 毫升之1 2 %鹽酸與3 · 5毫升醋酸之混合液體，攪拌加熱還流 5小時。加入5毫升之蒸餾水後放冷，濾過析出物，以乙 醇、二異丙醚之順序洗淨，得到無色粉末之1 . 1 0克標記化 合物。 融點：2 7 2〜2 7 8 °C lH-NMR(d6-DMSO) 5 ； 6.80 (s, 2H), 7.99 (t, J-9Hz, 1H), 8.38 (t, J=9Hz, 1 H )，8 · 9 3 ( s，1 H) ^ 實施例1 / 1 一（6 -胺基一 3, 5 -二氟[i比咬一 2-基）一8 -溴-7-(;3-乙胺基雜 氮環丁烷-1 -基）-6溴-4-氧-1，4 -二羥喹啉-3-羧酸（化合物 1 )之合咸 將700毫克3-乙胺雜氮環丁烷，1.5克卜（6 -胺基-3, 5-二 氟吼11定-2-基）-8-漠-6，7-二氟-4-氧-1, 4-二經喹琳-3-叛 酸，2 · 0克N -甲基吡啶及4. 5克二甲亞楓混合，在4 (TC攪拌 加熱2 4小時。放冷後，加入異丙醚1 0毫升攪拌，除去上層 澄清液，相同操作再作一次，將殘渣減壓濃縮，加入5毫 升乙醇加熱70 °C攪拌3 0分鐘間，濾過析出固體，得到1. 3 8 克標記化合物。 " 性狀：無色粉末 融點：1 9 5〜1 9 6 °C 'H-NMR (d6-DMSO) 5 ；

第17頁 576832 五、發明說明（14) 0.99 (t, J-7Hz, 3H), 2.48 (q, J-7Hz, 2H), 4.05,- 4.15 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.6 0 -4.6 9 (m, 2H), 6.74 (brs, 2H), 7.88 (d, J=14Hz, 1H), 7.93 (t, J=9Hz, 1H), 8.69 (s, 1H) 實施例2 1-（6 -胺基-3,5 -二氟D比咬-2 -基）-8-漠-7-(3-乙胺基雜 氮環丁烷-1-基）-6溴-4-氧-1,4-二羥喹啉-3-羧酸馬來酸 鹽（化合物2)之合成 將1. 38克之1-(6 -胺基-3，5 -二氟D比σ定—2-基）_8-漠 + (3-乙胺基雜氮環丁烷-卜基）-6溴-4-氧-ls，J,二羥喹啉 - 3 -羧酸加入13毫升乙醇中，並且將400毫克*馬來酸一點 一點的加入，於7 0 °C下加熱還流5小時，放冷後濾過取得 固體，用乙醇洗淨固體，得到1 . 3 3克之標記化合物。 性狀：無色粉末 融點：1 9 6〜1 9 9 °C lH-NMR (d「DMSO) 5 ； 1.16 (t, J=7Hz, 3H), 2.93 (q, J=7Hz, 2H), 3. 99- 4.06 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.5 0 -4.5 6 (m, 1H), 4·67 〜4·74 (m, 1H), 4.74 〜4.82 (m, 1H), 6. 02 J 二 9Hz， 1H)， 7. 97 (s， 2H), 6·76 (brs， 2H)， 7· 95 (t， (d, J:14Hz， 1H), 8.75 (s, 1H) 試驗例 光毒性試驗，體内 ，比較化合物則使 至於本發明化合物有關之抗菌作用 動態之各種試驗結果如試驗例1〜4所示

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五、發明說明（15) 用W097/11068 公勃 & jr ( Γ · R所言己載之下述彳匕合物及市售之噻弗洛^克 辛 CCyprof l〇xine ; CPFX)及^ 左^旋弗》'备克辛（Levof 1 oxi ne ; LVFX)。 比車父化合物胺-3，—氣〇比σ定基）-8 -漠-7~*(3- 乙胺雜氮環丁烷-1-基）-6溴-4-氧-1，4 -二羥喹啉-3-羧酸 比較化合物2:1_(6-胺-3,5-二氟吡啶-2-基）-8_氣-7-(3- 乙胺基雜氮環丁烧-1-基）-6溴-4-氧-1,4 -二經喹琳-3-緩 酸 CPFX·! — j哀丙基—6-氣-7-(1-脈嗦基）一1，4 -二經-4-氧嗤琳 一 3 -羧酸 LVFX:S(一）一9一氟一 2, 3 -二羥-3-曱基-1〇一（4- Τ 基 -1-哌嗪 f 基）〜7〜氧—711-吡啶酮[1，2,3-(16][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸 (1 )抗菌作用 按照日本化學療法學會標準法（(^5^〇了115：{^?7，29(1)， 7 6， 1 9 8 1 )，測定最小阻止發育濃度（M丨c :微克/毫升），結 果如表1所示。

第19頁 576832 五、發明說明（16) 表1 化合物1 比較 化合物1 比較 化合物2 CPFX LVFX 金黃色葡萄球菌 209p 0.013 0.013 0.013 0.2 0.2 抗二鉀氧基氰霉素 葡萄球菌W200 0.013 0.025 0.025 0.78 0.39 上表反葡萄球菌 IFO12293 0.025 0.05 0.05 1.56 0.78 糞腸球菌 IFO12580 0.39 0.39 0.78 1.56 1.56 藤黃色微球菌 IFO2708 0.39 0.39 0.78 3.13 0.78 枯草桿菌 ATCC6633 0.025 0.05 0.025 0.05 0.1 大腸桿菌NIHJ-JC2 0.025 0.013 0.025 0.025 0.05 課列伯肺炎菌KC-1 0.05 0:025 0.05 0.05 0.1 變形桿菌IF03167 0.1 0.1 0.2 0.05 0.05 黏質沙雷氏菌(靈桿 菌)IF03736 1.56 1.56 1.56 0.2 0.78 綠膿桿菌IF03445 0.78 0.39 0.39 0.39 0.78 綠膿桿菌E-2 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56

(2)光毒性試驗 J 以下列方法進行光毒性試驗。 ® 將被驗化合物（4 0毫克/公斤/ 1 0毫升）以靜脈内投與到雌 ICR老鼠（5〜6週齡）内後，用紫外線（ 3 2 0〜4 0 0 nm, 1·8 raW/

第20頁 576832 五、發明說明（Π) cm3/sec )照射4小時，照射後隨即在〇小時，24小時，48小 時後觀察其耳朵之異常現象。 至於耳朵之異常現象，以無異常時（〇點），輕度之紅斑 (1點）、中度紅斑（2點）、重度紅斑（3點）來評估，結果如 表2所示。 表2 〇小時(評估點、頻度） 24小時 48小時 化合物1 0、0/3 0、0/3 0、0/3 比較化合物1 0、0/3 0、0/3 0、0/3 比較化合物2 0.7 、 2/3 0、0/3 …0、0/3 (3 )對臨床分離喹啉酮耐性肺炎球菌之抗菌作用 按照日本化學療法學會標準法（CHEM〇THERAPY， 29(1)， ’ 1 9 8 1 )，用5 %羊脫纖血加寒天平板，測定肺炎球菌之 最小阻止發育濃度（Μ I C :微克/毫升），結果如表3所示。 表3 化合物1 分離菌1 0.03 分離^ 0.12 比較化合物

從表1〜表3之結果，本發明化合物，與比較化合物相. 顯示有同等甚至於更優異之抗菌活性，光毒性 (4 )體内動態 &陰性 檢討本發明化合物對狗之吸收性與排泄性關係。

第21頁 576832 五、發明說明（18) 絕食已1 6〜1 7小時年齡在2〜4歲之雄性比格魯狗，將被驗 化合物之0 · 5 %甲基纖維素懸濁液（1 0 m g / m L / k g )強制經口投 與，投與後，分別在Ο、25、0·5、1、2、4、6、8及24小 時採血而得到血清，又，為了測定尿中排泄率，收集投與 後2 4小時之尿液，血清及尿中之被驗化合物濃度，以 Bacillus subtilis ATCC6633作檢定菌，由紙盤法測定， 評估吸收性及排泄性，所得結果如表4所示。 表4 η Cmax (以 g/mL) Tmax (h) Τι/2 〇i) AUC 0〜8h (μ g · h/mL) 尿中排泄率(％) 化合物1 3 4.82 1 3.8 22.8 ；19.8 化合物2 3 3.73 1 4.8 17.6 17.4 比較化合物1 2 2.35 0.5 2.0 8.54 14.8 比較化合物1 之馬來酸鹽 3 1.49 1 3.8 7.66 16.7 由表4可知，本發明化合物之體内動態，與比較化合物 比較有顯著改善。 產業上可利用性 本發明化合物1及其鹽，具有所謂的保有極高抗菌效 果，低毒性等性質，經口投與之血中半衰期長"，生物有效 性極高等特徵，再者化合物1及其鹽，與構造類似之公知 化合物相比，有降低血壓作用及減輕發疹等對皮膚副作用 之優異性質，因此，可作為對人及動物之各種感染病症之

第22頁 576832 五、發明說明（19) 預防及治療藥，又，可廣泛使用於魚病變、農藥、食品保 存劑等方面，再加上，本發明化合物1可期待具有抗濾過 病毒作用，特別有Η I V (人體免疫不全病毒）作用，因此認 為具有預防愛滋病及治療效果。

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Claims (1)

1. 576832

   六、申請專利範圍 1. 一種1-（ 6 -胺基-3, 5 -二氟吡啶-2 -基）-8 -溴-7-(3-乙 胺基雜氮環丁烷-1-基）-6-氟-4-氧-1，4 -二羥喹啉-3_羧酸 之化合物或其鹽。 2 . —種抗菌用醫藥組合物，係以卜（6 -胺基-3，5 -二氟吡 σ定-2 -基）-8 -漠-7-(3-乙胺基雜氮環丁烧-1-基）-6-氟-4-氧-1,4 -二經嗤琳-3 -叛酸化合物或其鹽作為有效成分。 3 .如申請專利範圍第2項之抗菌用醫藥組合物，其係包 含1 -（6 -胺基-3, 5 -二氟吡啶_2-基）-8 -溴-7-(3-乙胺基雜 氮環丁烷-1-基）-6-氟-4-氧-1，4 -二羥喹啉-3 -羧酸或其鹽 及藥學上所允許之載體。 Φ

   O:\64\64962-921222.ptc 第25頁