JPH09504282A - ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｑは水素、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基を示し、所望によりカルボキシル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルにより置換されていてよく、そして Ｘは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニルを表わし、あるいは のアルキレン基を表わし、そしてＺは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、ここで、Ｒは水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わす）により表わされるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体、並びにその生理的に許容される塩、これらの製造方法並びに炎症性疾患及びアレルギー性疾患の治療のための、これらの化合物を含有する医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】 ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含有する 医薬 本発明は、新規なジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体、それらの製造方法及 びこれらの化合物を含有する医薬に関する。 本発明は、次の一般式（Ｉ）： （式中、 Ｑは水素、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基を示し、所望によりカルボ キシル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルにより置換されていてよく、そして Ｘは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニルを表わし、あるいは 子数２〜４のアルキレン基を表わし、そして Ｚは 水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、ここで、 Ｒは水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わす）により表わされるジベンズ〔ｂ， ｅ〕オキセピン誘導体、並びにその生理的に許容される塩に関する。 式（Ｉ）の化合物は価値ある薬学的性質を有し、特にこれらはホスホリパーゼ の活性を阻害することができる。従ってこれらは、急性及び慢性のアレルギー性 、非−アレルギー性及び外傷性の並びに炎症性の疾患、例えばリウマチ様関節炎 、骨関節炎、潰瘍性大腸炎、急性膵炎、接触皮膚炎、炎症性及びアレルギー性呼 吸器疾患、敗血ショック、アレルギーショック、血清病、自己免疫疾患、移植片 対宿毛反応、宿毛対移植片病、虚血性又は血栓性疾患、例えば冠梗塞又は脳梗塞 の治療のために適当である。 前記のアルキル基、アルコキシ基及びアルカノイル基中のアルキル基は直鎖で も又は分岐鎖でもよい。好ましい基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及び３−ペンチル基で ある。 アルキレン基は直鎖でも又は分岐鎖でもよい。好ましい基は１，２−エチレン 、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン及び１，４−ブチレンである。 実施例に記載する化合物のほかに、本発明はまた特に、例に記載する置換基の 可能なあらゆる組合せを有するすべての物質に関する。 式（Ｉ）の化合物の製造のための本発明の方法は、 次の一般式（II）： （式中、Ｑは前記の意味を有し、そして２個の基Ｘ₁及びＺ₁の一方はアセチル を表わし、そして他方は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニルを表わ す） により表される化合物を、既知の方法で、蓚酸誘導体、例えば蓚酸ジエチルと、 塩基、例えばアルカリアルコレートの影響下で反応せしめ、そして環化し、ある いは 次の一般式（III）： （式中、Ｑは前記の意味を有し、そして２つの基Ｘ₂及びＺ₂の一方は水素を表 わし、そして他方は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニルを表わす） により表わされる化合物を、既知の方法で、ハロゲンフマル酸誘導体、例えばブ ロムフマル酸ジメチルエステルと、塩基、例えばアルカリアルコレートの影響下 で反応せしめ、そして環化し、そして次に、所望により、Ｑ，Ｒ，Ｘ及びＺの１ 又は複数を定義された他の基に転換し、そして／又は生理的に許容される塩に転 換する。 式（II）の化合物と式（III）の化合物を、塩基性媒体中で、例え ばアルカリアルコレートの存在下で低級アルコール、例えばメタノール、エタノ ール又はイソプロパノール中で反応せしめるのが便利である。その次の環化は例 えば酸、例えば硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル又はアルコール性塩酸の 存在下で行われる。Ｙ及びＸが一緒になってアルキレン基を構成する場合、式（ II）の適当な化合物は直接に酸触媒により、蓚酸誘導体の作用無くして式（Ｉ） の対応する化合物に転換され得る。 基Ｑの請求の範囲に定義された他のＱへの転換は、例えば、Ｑがヒドロキシル である式（Ｉ）の化合物をアルキル化剤、例えば所望により置換されているアル キルハロゲニドと反応せしめることにより行われる。 Ｑを代表するアルコキシ基は、所望により、三臭化硼素によるメトキシ基の開 裂によりヒドロキシ基に転換され得る。 カルボキシル基は、Ｑ、又はＹとＺ、又はＹとＸ中に含有されるアルコキシカ ルボニルをけん化することにより生成せしめることができ、そしてアルコキシカ ルボニル基はアルボキシル基をエステル化することにより生成せしめることがで きる。 Ｘがアルキレン基を表わす場合、これは所望により水素化によりアルキル基に 転換することができる。 出発化合物II及び（III）は、文献において既知の物質であり、又は文献にお いて既知の方法に類似する方法により製造することができる。 考慮すべき薬学的に許容される塩は特にアルカリ塩、アルカリ土類塩及びアン モニウム塩であり、そして所望により、非毒性無機又は有機酸、例えば塩酸、硫 酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチ ル酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸又はジアミノカプロン酸との塩である。 塩は通常の方法で、例えば式（Ｉ）の化合物を適当な塩基又は酸により中和す ることによって得られる。 医薬製剤を製造するため、一般式（Ｉ）の化合物は既知の方法で、適当な医薬 キャリヤー物質、芳香物質、香味物質及び色素と混合し、そして例えば錠剤又は コート錠剤に成形され、あるいは適当な付形物質の添加により、水、油又は油例 えばオリーブ油の添加により懸濁又は溶解される。 一般式（Ｉ）の化合物は、液体又は固体の形で経口的に又は非経腸的に投与さ れうる。水は好ましくは、注射容液のための通常の安定剤、溶解剤及び又は緩衝 液を含有する注射媒体として好適に使用される。このような添加物は例えば酒石 酸緩衝液又は硼酸緩衝液、エタノール、ジトチル−スルホキシド、錯化剤（例え ば、エチレン−ジアミノ四酢酸）、粘度調節用高分子ポリマー（例えば、液体ポ リエチレンオキシド）、又はソルビタンヒドリドのポリエチレン誘導体である。 固体キャリヤー物質は、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセ ルロース、タルク、高分散珪酸、高分子ポリマー（例えば、ポリエチレングリコ ール）である。 経口投与用の適当な製剤は所望により芳香剤及び甘味剤を含有することができ る。外用のため、本発明の物質（Ｉ）はまた粉末及び軟こうの形態で使用するこ とができる。このため、これらは例えば粉末状の生理的に許容される希釈剤又は 常用の軟こう基剤と混合される。投与量は年令、健康状態及び受容者の体重、疾 患の程度、同時に行われるかもしれない他の治療の形態、治療頻度及び望まれる 効果のタイプに依存する。活性化合物の日用量は通常0.1〜50mg／kg体動である 。通常、１日に１〜数回の適用において0.5〜40、そして好ましくは1.0〜20mg／ kg／日が、望ましい結果を達成するた めに有効である。 実施例に記載する物質のほかに、本発明の範囲内で次の化合物が好ましい。 １．２−カルボキシメチル−７，13−ジヒドロ−5H−10，12−ジオキサベンゾ 〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ナフタレン−７−オン−９−カルボン酸 二ナトリウム ２．７，12−ジヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−４，13−ジオキサベンゾ〔４， ５〕シクロヘプタ〔１，２−ａ〕ナフタレン−１−オン−３−カルボン酸エチル エステル ３．11−アリル−７，13−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−10，12−ジオキ サベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ−〔１，２−ｂ〕ナフタレン−７−オン−９− カルボン酸エチルエステル ４．11−アリル−７，13−ジヒドロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−５Ｈ −10，12−ジオキサベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ナフタレン− ７−オン−９−カルボン酸エチルエステル ５．11−アリル−７，13−ジヒドロ−２−オクチルオキシ−５Ｈ−10，12−ジ オキサベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ナフタレン−７−オンカル ボン酸エチルエステル 実施例１．７，12−ジヒドロ−１Ｈ−４，13−ジオキサベンゾ〔 ４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ａ〕ナフタレン−１ −オン−３−カルボン酸エチルエステル 8.04ｇ 30mmol）の４−アセチル−６，11−ジヒドロ−３−ヒドロキシジベン ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−11−オンを、250mlのエタノール中4.14ｇ(180mmol)の ナトリウムの溶液に加え、それを10分間還流加熱し、室温に冷却し、14.6ｇ(100 mmol)の蓚酸ジエチルと 混合し、90分間還流加熱し、放冷し、そして濾過する。沈澱物を100mlのエタノ ールに入れ、懸濁液に塩化水素を飽和し、そして次に50℃に１時間加熱する。こ れを冷却した後、氷に注ぎ、そして濾過する。融点178℃〜180℃（エタノールか ら）の標記化合物7.8ｇが残る（理論量の74％）。 実施例２． 実施例１に記載したのと同様にして、次の化合物を得る。 実施例３．７，13−ジヒドロ−２−オクチルオキシ−５Ｈ−10， 12−ジオキサベンゾ〔４，５〕シクロペンタ〔１，２ −ｂ〕ナフタレン−７−オン−９−カルボン酸エチル エステル 3.7ｇ(10mmol)の実施例２ｃの化合物、50mlのジメチルホルムアミド、1.4ｇの 炭酸カリウム及び1.75mlの１−ブロムオクタンの混合物を80℃に６時間加熱し、 次に濾過し、そして濾液を蒸発濃縮する。これを酢酸エチルに入れ、そしてシリ カゲル上でクロマトグラフ処理する（溶剤：酢酸エチル：イソヘキサン１：１） 。エーテ ルと共にすりつぶした後、2.4ｇ（理論量の50％）の標記化合物が残る。融点103 〜105℃。 実施例４． 実施例３に記載したのと同様にして、次の化合物が得られる。 実施例５．７，13−ジヒドロ−５Ｈ−10，12−ジオキサベンゾ〔 ４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ナフタレン−７ −オン−９−カルボン酸ナトリウム 19mlのＮ水酸化ナトリウム溶液及び30mlの水を、150mlのエタノール中6.65ｇ( 19mmol)の実施例２ｂの化合物の溶液に添加し、これを70℃に30分間加熱し、放 冷し、そして沈澱を濾過する。5.2ｇ（理論量の80％）の標記化合物が得られる 。分解点約290℃より高 温。 実施例６． 実施例５に記載したのと同様にして次の化合物を得る。 実施例７．４−アセチル−９−メトキシ−２−メチル−１，２， ６，11−テトラヒドロ−３，12−ジオキサベンゾ〔４ ，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｅ〕インデン−６−オ ン 3.9ｇ(11mmol)の２−アセチル−４−アリル−６，11−ジヒドロ−３−ヒドロ キシ−８−メトキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−11−オンを、100℃にて、9 .2ｇの王酸化リンと６mlのエタノールとの混合物に加え、140℃に30分間加熱し 、氷上に注ぎ、そして濾過した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤 ：酢酸エチル／イソヘキサン１：１）の後、0.9ｇ（理論量の23％）の標記化合 物を単離する。融点159〜160℃（エーテルから）。 副産物として、５−アセチル−７，12−ジヒドロ−10−メトキシ−１Ｈ−４， 13−ジオキサベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ａ〕ナフタレン−７−オ ンを検出することができる。 実施例８．PLA₂活性の阻害 試験のためにPLA₂の典型的な代表としてヒト組換型IIPLA₂（＝滑液PLA₂）を用 いた。 実施例２ａ）、２ｃ）、及び４ａ）のモデル化合物によるこの酵素のインビト ロ阻害％を表に示す。酵素は量依存的に阻害され、そして10μｇ／mlにおいてす でに78.61％及び49％の阻害が達成された。 これに対して、表が示すことろによれば、インドメタシンも酵素を阻害したが 、100μｇ／mlの最高濃度において、最大阻害はわずか52％であった。これらは 、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に比べてこの新規なsPLA₂の卓越性を示している 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティベス，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国，デー―60599 フラン クフルト，アム サンドベルク 102

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の一般式（Ｉ）： （式中、 Ｑは水素、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基を示し、所望によりカルボ キシル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルにより置換されていてよく、そして そして、 Ｘは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニルを表わし、あるいは 数２〜４のアルキレン基を表わし、そして Ｚは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、ここで、 Ｒは水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わす） により表わされるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体、並びにその生理的に許 容される塩。 ２．次の一般式（Ｉ）： （式中、 Ｑは水素、ヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基を示し、所望によりカルボ キシル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルにより置換されていてよく、そして Ｘは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニルを表わし、あるいは 数２〜４のアルキレン基を表わし、そして Ｚは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、ここで、 Ｒは水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わす） により表わされるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体、並びにその生理的に許 容される塩の製造方法において、 ａ）次の一般式（II）： （式中、Ｑは前記の意味を有し、そして２個の基Ｘ₁及びＺ₁の一 方はアセチルを表わし、そして他方は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アル ケニルを表わす） により表わされる化合物を、既知の方法で、蓚酸誘導体、例えば蓚酸ジエチルと 、塩基、例えばアルカリアルコレートの影響下で反応せしめ、そして環化し；あ るいは ｂ）次の一般式（III）： （式中、Ｑは前記の意味を有し、そして２つの基Ｘ₂及びＺ₂の一方は水素を表わ し、そして他方は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニルを表わす） により表わされる化合物を、既知の方法で、ハロゲンフマル酸誘導体、例えばブ ロムフマル基ジメチルエステルと、塩基、例えばアルカリアルコレートの影響下 で反応せしめ、そして環化し、 そして次に、所望により、Ｑ，Ｒ，Ｘ及びＺの１又は複数を定義された他の基 に転換し、そして／又は生理的に許容される塩に転換する； ことを特徴とする方法。 ３．通常のキャリヤー及び助剤と共に、請求項１に記載の化合物の少なくとも １種を含んで成る医薬製剤。 ４．急性及び慢性のアレルギー性、非アレルギー性及び外傷性の並びに炎症性 の疾患の治療のための医薬製剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用 。