JP2656101B2 - 新規ジアゾール - Google Patents

新規ジアゾール

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JP2656101B2
JP2656101B2 JP63506300A JP50630088A JP2656101B2 JP 2656101 B2 JP2656101 B2 JP 2656101B2 JP 63506300 A JP63506300 A JP 63506300A JP 50630088 A JP50630088 A JP 50630088A JP 2656101 B2 JP2656101 B2 JP 2656101B2
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シエーフアー，ハルトマン
クレム，クルト
ライナー，ゲオルク
シユート，クリスチアン
ジモン，ヴオルフガング‐アレクサンダー
リーデル，リヒアルト
ポスチウス，シユテフアン
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ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の適用範囲 本発明は、新規ジアゾール、その製法、その適用及び
これを含有する薬剤に関する。本発明による化合物は製
薬工業において中間生成物として及び薬剤の製造に使用
される。
公知の技術的背景 公開された欧州特許機構出願（Dia verffentlichte
n Europischen Patentanmeldungen）第0033094号、第
0068378号、第0165545号及び第0204285号明細書から、
その抗分泌及び細胞保護作用に基づき潰瘍疾患の治療に
使用するというイミダゾピリジンもしくはイミダゾイソ
キノリンが公知である。
本発明の説明 ところで、後記に詳説される新規のイミダゾール化合
物が重要な薬物学的特性を有し、その特性によってこれ
は前記の公知化合物とは驚異的かつ特に有利に異なって
いることが判明した。
本発明の目的は、新規の式I: ［式中R1は水素（Ｈ）又はハロゲンを表わし、R2は１〜
4C−アルキルを表わし、R3は水素（Ｈ）、C1〜４−アル
キル、ホルミル、ヒドロキシ−C1〜４−アルキル、シア
ノ−C1〜４−アルキル、ニトロソ又はアミノを表わし、
R4は水素（Ｈ）又はハロゲンを表わし、G2はＯ（酸
素）、NHを表わし、G3は−CH2−又は−CH2CH2−を表わ
し、この際、G2とOHは相互にトランス位に存在する］の
イミダゾール化合物及びその塩である。
本発明の意味におけるハロゲンは、臭素及び特に塩素
及び弗素である。
C1〜４−アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖のアルキル基を表わす。例えばブチル−、イ
ソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、プロピル
−、イソプロピル−、エチル−及び特にメチル−基が挙
げられる。
ヒドロキシ−C1〜４−アルキルは１個のヒドロキシル
基がそれに結合している前記のC1〜４−アルキル基を表
わす。ヒドロキシメチル基が有利である。
シアノ−C1〜４−アルキルは１個のシアノ基がそれに
結合している前記のC1〜４−アルキル基を表わす。シア
ノメチル基が有利である。
式Ｉの化合物の塩としては、一方では、有利に全ての
酸付加塩がこれに該当する。製剤学で常用の無機及び有
機酸の薬物学的に認容性の塩が特に挙げられる。例えば
本発明による化合物の製造の際に工業的規模で方法生成
物として先ず生成し得る薬物学的に非認容性の塩は当業
者に公知の方法で薬物学的に認容性の塩に変換される。
そのようなものとしては例えば水溶性及び水に不溶性の
酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グ
ルコン酸塩、安息香酸塩、ヒベンゼート（Hibenzat）、
フェンジゾエート（Fendizoat）、酪酸塩、スルホサリ
チル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、
フマール酸塩、コハク酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、アムソ
ネート（Amsonat）、エムボネート（Embonat）、メトエ
ムボネート（Metembonat）、ステアリンン酸塩、トシレ
ート（Tosylat）、２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート又はメシレート
（Mesylat）が適当である。
しかし他方では塩として、式Ｉの化合物と適当なアル
キル化剤との反応により得られる四級アンモニウム塩も
これに該当する。適当なアルキル化剤としては、例えば
C1〜４−アルキルハロゲニド、有利に沃化メチル、又は
ベンジルハロゲニド、例えば臭化ベンジル、又はアリル
ハロゲニド、例えば臭化アリルが挙げられる。
更に塩として、式Ｉの化合物と適当な脱プロトン化剤
（Deprotonierungsmittel）（例えば強塩基）との反応
により得られる全てのアルコラートがこれに該当する。
適当な脱プロトン化剤としては例えば有機金属化合物、
例えばブチルリチウム又はアルカリ金属水素化物、例え
ば水素化ナトリウムが挙げられる。
本発明による化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子
を有する。本発明は、そのG2とOHが相互にトランス位に
存在する立体配置の組合わせを包含する。本発明の有利
な目的は光学的に純粋な式Ｉの化合物である。
言及価値のある本発明による化合物は、式中R1が水
素、塩素又は弗素を表わし、R2がメチル、エチルを表わ
し、R3が水素、メチル、ホルミル、ヒドロキシメチル、
シアノメチル又はアミノを表わし、R4は水素、塩素又は
弗素を表わし、G2がＯ（酸素）又はNHを表わし、G3が−
CH2−又は−CH2CH2−を表わし、G3が−CH2又は−CH2CH2
−を表わす式Ｉのもの及びその塩である。
有利な本発明による化合物は、式中R1が水素を表わ
し、R2がメチルを表わし、R3が水素、メチル、ヒドロキ
シメチル、シアノメチル又はアミノを表わし、R4は水素
又は弗素を表わし、G2はＯ（酸素）又はNHを表わし、か
つG3は−CH2−又は−CH2CH2−を表わす式Ｉのもの及び
その塩である。
選択された本発明による化合物は、次の式Ia及びIbに
よって特徴付けることができる： ［式中置換基及び記号R1、R2、R3、R4及びG2は前記のも
のである］。
ジヒドロインデニル−もしくはテロラヒドロナフチル基
中の１′及び２′位への絶対配置を考慮すると、選択化
合物については次の特に有利な光学的な純粋な立体配置
異性体が生じる： ［式中R1、R2、R3、R4及びG2は前記のものである］。
特に強調すべき本発明による化合物として例えば次の
ものが挙げられる： ８−（２−ビドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン ８−（２−ビドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチルオキシ）−2,3−ジメチル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン ８−（２−ビドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−シアノメチル−８−（２−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−２−メチル−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（２−ビドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン ８−（２−ビドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチルアミノ）−2,3−ジメチル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン ３−ヒドロキシメチル−８−（２−ヒドロキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルアミノ）−２−メチ
ル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−シアノメチル−８−（２−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチルアミノ）−２−メチル−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−２−メチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−１−インデニルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,
2−ａ］ピリジン ８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデ
ニルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジン ８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデ
ニルオキシ）−2,3−ジメチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピ
リジン ３−ヒドロキシメチル−８−（２−ヒドロキシ−2,3
−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ２−エチル−３−ヒドロキシメチル−８−（２−ヒド
ロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−シアノメチル−８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジ
ヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−１−インデニルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［1,
2−ａ］ピリジン ８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデ
ニルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジン ８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデ
ニルアミノ）−2,3−ジメチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピ
リジン ３−ヒドロキシメチル−８−（２−ヒドロキシ−2,3
−ジヒドロ−１−インデニルアミノ）−２−メチル−イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−シアノメチル−８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジ
ヒドロ−１−インデニルアミノ）−２−メチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（６−フルオル−２−ヒドロキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（６−フルオル−２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−２−メチル−イミ
ダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（６−フルオル−２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−2,3−ジメチル−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（６−フルオル−２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−３−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−シアノメチル−８−（６−フルオル−２−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）
−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（６−フルオル−２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチルアミノ）−２−メチル−イミ
ダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（６−フルオル−２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチルアミノ）2,3−ジメチル−イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（６−フルオル−２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチルアミノ−３−ヒドロキシメチ
ル−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−シアノメチル−８−（６−フルオル−２−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルアミノ）
−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（５−フルオル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（５−フルオル−２−ヒドロキシ−
2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル
−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（５−フルオル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルオキシ）−2,3−ジメチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（５−フルオル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−
２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ２−エチル−８−（５−フルオル−２−ヒドロキシ−
2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−３−ヒドロ
キシメチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−シアノメチル−８−（５−フルオル−２−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（５−フルオル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルアミノ）−２−メチル−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリジン ８−（５−フルオル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルアミノ）−2,3−ジメチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（５−フルオル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−
２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−シアノメチル−８−（５−フルオル−２−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルアミノ）−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（５−クロル−２−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（４−フルオル−２−ヒドロキシ−
2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル
−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（６−フルオル−２−ヒドロキシ−
2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル
−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（４−クロル−２−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（６−クロル−２−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−アミノ−８−（７−クロル−２−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（５−クロル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−１−インデニルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２
−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（４−フルオル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−
２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（６−フルオル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−
２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（４−クロル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−１−インデニルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２
−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（６−クロル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−１−インデニルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２
−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（７−クロル−２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−１−インデニルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２
−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン及びこれらの
化合物の塩。
前記化合物の光学的に純粋な形及びその塩が有利であ
る。
本発明の他の目的は本発明による化合物及びその塩の
製法である。この方法は、式IIのイミダゾピリジンを式
IIIの二環体（Bicyclen）と反応させ、 かつ所望の場合には、引続き得られた式Ｉの化合物［式
中R3はホルミルもしくはニトロソを表わす］を式Ｉの化
合物［式中R3はヒドロキシメチルもしくはアミノを表わ
す］に還元し、かつ／又は所望の場合には引続き得られ
た塩を遊離化合物に又は得る遊離化合物を塩に変換し、
この際、出発化合物をそのものとして又はその塩の形で
使用し、その際、R1、R2、R3、R4及びG3は前記のもので
あり、ＸはOH又はNH2を表わす。
IIとIIIとの反応は適当な不活性溶剤中で酸化アルミ
ニウムの存在で又は有利にプロトン含有の極性媒体中で
塩基の存在で行なわれる。プロトン含有の媒体として
は、水及びアルコール、殊にメタノールが単独で又は混
合したものがこれに該当する。塩基としてはアルカリ金
属−又はアルカリ土類金属水酸化物、殊にアルカリ金属
炭酸塩及び三級の有機アミンが挙げられる。これらは種
類に依り過剰量で又は不足量（Unterschuss）で、殊に
0.1〜２モルの量で使用されうる。極性媒体中の反応は
０゜〜100℃で、殊に20゜〜26℃で実施される。
適当な前駆物質、例えばハロゲンアルコールからのエ
ポキシドの製造は、その場で行なってもよくかつ少なく
とも更に１モルの塩基を使用することによって、一容器
法で化合物IIとのその反応と組合わせてもよい。本発明
による化合物の製造は有利にイミダゾピリジンII（Ｘ＝
OH又はNH2を有する）と1,2−エポキシドとの反応によっ
て行なわれ、この際殆ど排他的にトランス−付加生成物
が生じる。
式中R3がホルミルを表わす化合物Ｉを、式中R3がヒド
ロキシメチルを表わす化合物Ｉに還元することは、当業
者に公知の方法で、例えばホルミル化合物を水素化硼素
ナトリウムと反応させることによって行なわれる。
式中R3がニトロソを表わす化合物Ｉを、式中R3がアミ
ノを表わす化合物Ｉに還元することは、当業者に公知の
方法で、例えばニトロソ化合物を酸性媒体中で亜鉛末と
反応させることによて行なわれる。
方法の実施のためのいかなる反応条件が個々において
も必要であるかは当業者にはその専門知識に基づき周知
のことである。
本発明による物質の単離及び精製は自体公知の方法
で、例えば、容体を真空中留去し、かつ得られる残渣を
適当な溶剤から再結晶させるか又は常用の精製法の１
つ、例えば適当な支持材料のカラムクロマトグラフィー
にかけるようなやり方で行なわれる。
酸付加塩は、所望の酸を含有する又は引続いて所望の
酸が添加される適当な溶剤中に、例えば塩素化された炭
化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又は低
分子の脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノー
ル）中に遊離塩基を溶解することによって得られる。
塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための非溶解剤との沈
殿により又は溶剤の蒸発により得られる。得られる塩
を、例えばアンモニア水溶液でのアルカリ性化により遊
離塩基に変換することができ、これを再び酸付加塩に換
えることができる。この方法で薬物学的に非認容性の酸
付加塩を薬物学的に認容性の酸付加塩に換えることがで
きる。
四級アンモニウム塩は同様の方法で、引続いて所望の
アルキル化剤を添加される適当な溶剤中に、例えばアセ
トン中に、又は塩素化された炭化水素、例えば塩化メチ
レン又はクロロホルム中に遊離塩基を溶解することによ
って得られる。またこの塩は濾過、再沈殿、付加塩の非
溶解剤を用いる沈殿によって又は溶剤の蒸発によって得
られる。
アルコラートは、例えば本発明による化合物とアルカ
リ金属又はアルカリ金属水素化物との反応によって得ら
れる。
光学的対掌体の純粋な化合物Ｉは、例えば光学的対掌
体の純粋な二環体IIIとイミダゾピリジンIIとの反応に
より得られる。トランス−立体配置を有する光学的対掌
体の純粋な化合物Ｉは（例えばIa′、Ia″、Ib′及びI
b″）、トランス−付加生成物として、有利に相応する
光学的対掌体の純粋なエポキシドとイミダゾピリジンII
との反応により得られる。
出発化合物IIは文献で公知であるか又は文献で公知の
方法により、例えばカミンスキー（J.J.Kamincki）等
著、［J.Med.Chem.28、876（1985）］により又は欧州特
許機構［Europische Patentanmeldung］第33094号又
は第68378号明細書に記載されているように製造するこ
とができる。出発化合物IIIは同様に文献で公知である
［例えばボスナー（G.H.Posner）等著、J.Amer.Chem.So
c.99、8214（1977）；アクタル（M.N.Akhtar）等著、J.
Chem.Soc.Perk.Trans.I（1979）2437;ボイド（D.R.Boy
d）等著、J.Chem.Soc.Perk.Trans.I（1982）2767並びに
Bull.Soc.Chim.（フランス）11、3092−3095（1973）参
照］か又はこれを同時に文献で公知の方法により製造す
ることができる。
本発明の有利な実施態様は、置換基及び記号R1、R2、
R3、R4、G2及びG3が請求範囲２〜５に挙げられた意味を
有するものである。
本発明を次の実施例につき詳説するがこれに限定され
るものではない。例中に記載された一般式Ｉの化合物並
びにこれらの化合物の塩は本発明の有利な目的である。
Schmp.は融点を意味し、時間については略語ｈ及び分間
については略語Min.を使用する。“エーテル”とはジエ
チルエーテルである。
例 最終生成物 1. ８−（２−（トランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒ
ドロ−１−インデニルアミノ）−２−メチル−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリジン 無水ジエチルエーテル中の８−アミノ−２−メチル−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン１ミリモルの懸濁液に酸
化アルミニウム（ヴェルム（Woelm）200）7.5gを添加す
る。室温で30分間の撹拌後に、1,2−インデニルオキシ
ド１ミリモルを添加する。不均質の混合物を室温で２〜
48h撹拌する。引続き濾別しかつ濾液から溶剤を除去す
る。濾滓をメタノール３×50mlと共に撹拌し、酸化アル
ミニウムを濾別し、かつ濾液を真空中で濃縮乾燥する。
最初の濾液をメタノールで撹拌除去した濾液と合一し、
濃縮乾燥しかつ引続き珪酸ゲルで精製する（展開剤：塩
化メチレン／メタノール＝95:5）。アセトニトリルから
の再結晶後、融点188〜190℃の表題化合物を得る。
2. ８−（２−（トランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒ
ドロ−１−インデニルオキシ）−2,3−ジメチル−イミ
ダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点182〜183℃の表題化合物を、2,3−ジメチル−８
−ヒドロキシ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと1,2−イ
ンデンオキシドとの反応により、例１に挙げた作業法及
びジエチルエーテルからの再結晶により得る。
3. ８−（２−（トランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒ
ドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリジン 融点156〜157℃の表題化合物を、−８−ヒドロキシ−
２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと1,2−イン
デンオキシドとの反応により、例１に挙げた作業法で得
る。
4. ３−シアノメチル−８−（２−（トランス）−ヒド
ロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２
−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点181〜183℃の表題化合物を３−シアノメチル−８
−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジンと1,2−インデンオキシドとの反応により例１に挙
げた作業法で得る。
5. ８−（２−（トランス）−ヒドロキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−2,3−ジメチル
−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 表題の化合物を粘性の油状物として2,3−ジメチル−
８−ヒドロキシ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと1,2,
3,4−テトラヒドロナフタリン−1,2−オキシドとの反応
により例１に挙げた作業法により得る。
6. ３−シアノメチル−８−（２−（トランス）−ヒド
ロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルオキ
シ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点154〜155℃の表題化合物を３−シアノメチル−８
−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジンと1,2,3,4−テトラヒドロナフタリン−1,2−オキシ
ドとの反応により例１に挙げた作業法により得る。
7. ３−ホルミル−８−（２−（トランス）−ヒドロキ
シ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メ
チル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点200〜202℃の表題化合物を３−ホルミル−８−ヒ
ドロキシ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン
と1,2−インデンオキシドとの反応により例１に挙げた
作業法により得る。
8. ３−ヒドロキシメチル−８−（２−（トランス）−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）
−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン メタノール150ml中に溶かした３−ホルミル−８−
（２−（トランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１
−インデニルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン1gに室温で過剰量の水素化硼素ナトリウム
を少量ずつ加える。還元終了後、氷水150mlを加える。
回転蒸発器で真空中易揮発性成分を除去する。引続き酢
酸エチル各40mlで３回抽出する。合一した抽出液から真
空中溶剤を除き、結晶性残渣をメタノールから再結晶さ
せる。融点192〜193℃の表題化合物を得る。
9. ８−（２−（トランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒ
ドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−３−ニト
ロソ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン テトラヒドロフラン50ml中に溶かした８−（２−（ト
ランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニ
ルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジ
ン0.5gに50℃で市販の亜硝酸ブチル0.6gを加えかつこの
温度で一夜放置する。真空中で揮発成分の留去後、残渣
を少量の冷アセトニトリルで洗浄しかつ溶剤の傾潟除去
後にアセトニトリルから再結晶させる。融点178〜179℃
の黄色表題化合物0.35gを得る。
10. ３−アミノ−８−（２−（トランス）−ヒドロキ
シ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メ
チル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−（２−（トランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−３−ニトロ
ソ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン0.5gを氷酢酸10ml及
び水3mlよりなる混合物中に溶かしかつ０℃浴温で市販
の亜鉛末0.5gを加える。１時間後、氷水100mlで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH8に調整しかつ酢
酸エチルで抽出する。合一した抽出液を炭酸カリウムを
介して乾燥する。真空中溶剤の留去後、珪酸ゲルで精製
する（塩化メチレン／メタノール＝98:2）。エタノール
からの再結晶後、融点125〜127℃の表題化合物を得る。
11. ３−アミノ−８−（２−（トランス）−ヒドロキ
シ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メ
チル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−塩酸塩 ３−アミノ−８−（２−（トランス）−ヒドロキシ−
2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル
−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン0.8gをイソプロパノー
ル25ml中に熱時溶解しかつ20℃で過剰量の飽和されたエ
ーテル性珪酸を加える。沈殿した表題化合物を吸引濾過
する。融点145〜147℃。
12. ８−（２−（トランス）−ヒドロキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−２−メチル−イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点196〜197℃の表題化合物を８−ヒドロキシ−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタリン−1,2−オキシドとの反応により例
１に挙げた作業法及びアセトニトリルからの再結晶によ
り得る。
13. ３−ホルミル−８−（２−（トランス）−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）
−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点183〜184℃の表題の化合物を３−ホルミル−８−
ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジ
ンと1,2,3,4−テトラヒドロナフタリン−1,2−オキシド
との反応により例１に挙げた作業法及びイソプロパノー
ルからの再結晶により得る。
14. ３−ヒドロキシメチル−８−（２−（トランス）
−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル
オキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 例８と同様にして、融点106〜108℃の表題化合物を水
素化硼素ナトリウムを用いる３−ホルミル−８−（２−
（トランス）−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジンの還元により得る。
15. ８−（２−（トランス）−ヒドロキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−２−メチル−３
−ニトロソ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 例９と同様にして、８−（２−（トランス）−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）
−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンのニトロ
ソ化で融点138〜140℃の表題化合物を得る。
16. ３−ホルミル−８−（２−（トランス）−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルアミノ）−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 例１に挙げた作業法により８−アミノ−３−ホルミル
−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと1,2−イ
ンデンオキシドとの反応により、融点236〜238℃の表題
化合物を得る。
17. ３−ヒドロキシメチル−８−（２−（トランス）
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルアミ
ノ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 例８と同様にして、融点198〜200℃の表題化合物を、
水素化硼素ナトリウムを用いる３−ホルミル−８−（２
−（トランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−イ
ンデニルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］
ピリジンの還元により得る。
18. ３−アミノ−８−（２−（トランス）−ヒドロキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−
２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−塩酸塩 メタノール20ml及び室温で飽和したメタノール性塩酸
20mlよりなる混合物中の、８（２−（トランス）−ヒド
ロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルオキ
シ）−２−メチル−３−ニトロソ−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン2.0gの溶液に、０℃で強力な撹拌下で、市
販のラネー−ニッケル約1gを少量ずつ添加する。2h後に
濾別し、濾液を真空中濃縮乾燥しかつ珪酸ゲルで精製す
る。表題化合物を粘性塊として得る。
19. ３−ホルミル−８−（２−（トランス）−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−ホルミル−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン12g（68ミリモル）、1,2−イン
デンオキシド18g（136ミリモル）及びトリエチルアミン
9.6ml（68ミリモル）をメタノール／水（4:1）95ml中で
14h40℃で撹拌する。50℃で回転蒸発器で濃縮し、氷水2
00mlを加え、苛性ソーダ溶液でアルカリ性（約pH13）に
しかつ沈殿を濾別する。濾液をジクロルメタンで振出し
かつ有機相をジクロルメタンで250mlに希釈し、沈殿と
合一し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ活性炭で澄明に
する。トルオール250mlを加え、ジクロルメタンを留去
し、沸騰熱時漂白土（例えばトンシル（Tonsil） ）で
澄明にし、濃縮して半分にしかつ冷蔵庫中で結晶させ
る。表題化合物17.6g（84％）を得る。融点200〜202
℃。
20. ３−ホルミル−８−（２−（トランス）−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−ホルミル−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン4.4g（25ミリモル）、（トラン
ス）−２−ブロム−１−インダノール10.7g（50ミリモ
ル）及び炭酸カリウム13.8gをメタネール／水（4:1）12
0ml中で16h40℃で撹拌する。例19と同様に後処理しかつ
表題化合物4.8g（62％）を得る。融点200〜202℃（メタ
ノールから）。
21. ３−ホルミル−８−（２−（トランス）−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン イソプロルアルコール600ml中の（トランス）−２−
ブロム−１−インダノール85.2g（400ミリモル）に室温
で撹拌下で、10N苛性カリ溶液39.7mlを滴下しかつ更に1
5Min.室温で撹拌する。イソプロピルアルコールを40℃/
5〜８ミリバールで留去し、メタノール／水（4:1）350m
l、炭酸カリウム30.4g及び３−ホルミル−８−ヒドロキ
シ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン35.2g
（200ミリモル）を加えかつ更に10h40℃でかつ8h室温で
撹拌する。例19と同様に後処理し、表題化合物47.2g（7
6.5％）を得る。融点200〜202℃（メタノールから）。
22. ６−クロル−３−ホルミル−８−（２−（トラン
ス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオ
キシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点220〜222℃の表題化合物を６−クロル−ホルミル
−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］
ピリジンと1,2−インデンオキシドとの反応により例19
に挙げた作業法及びメタノールからの再結晶により得
る。
23. ６−クロル−３−ヒドロキシメチル−８−（２−
（トランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−イン
デニルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピ
リジン 例８と同様にして、融点210℃（分解下）の表題化合
物を水素化硼素ナトリウムを用いる６−クロル−３−ホ
ルミル−８−（２−（トランス）ヒドロキシ−2,3−ジ
ヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジンの還元及びメタノールからの再
結晶により得る。
24. ６−クロル−８−（２−（トランス）−ヒドロキ
シ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メ
チル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点175〜177℃の表題化合物を６−クロル−８−ヒド
ロキシ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと
1,2−インデンオキシドとの反応により例19に挙げた作
業法及び酢酸エチルからの再結晶により得る。
25. ６−クロル−８−（２−（トランス）−ヒドロキ
シ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メ
チル−３−ニトロソ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 例９と同様の６−クロル−８−（２−（トランス）−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）
−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンのニトロ
ソ化で表題化合物を得る。
26. ３−アミノ−６−クロル−８−（２−（トラン
ス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオ
キシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点223〜225℃の表題化合物を例10と同様にして水性
酢酸中で亜鉛を用いる６−クロル−８−（２−（トラン
ス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオ
キシ）−２−メチル−３−ニトロソ−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジンの還元及び珪酸ゲル（溶離混合物として塩
化メチレン／メタノール＝95:5）の精製により得る。
27. ８−（５−フルオル−２−（トランス）−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−３−
ホルミル−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点205℃の表題化合物を、３−ホルミル−８−ヒド
ロキシ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと
５−フルオル−インデン−1,2−オキシドとの反応によ
り例20に挙げた作業法及びメタノールからの再結晶によ
り得る。
28. ８−（５−フルオル−２−（トランス）−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−３−
ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］
ピリジン 融点197〜199℃の表題化合物を例８と同様にして、８
−（５−フルオル−２−（トランス）−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−３−ホルミル
−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンの水素化
硼素ナトリウムでの還元及びエタノールからの再結晶に
より得る。
29. ８−（５−フルオル−２−（トランス）−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点174〜175℃の表題化合物を８−ヒドロキシ−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと５−フルオル
−インデン−1,2−オキシドとの反応により例20に挙げ
た作業法及びアセトニトリルからの再結晶により得る。
30. ８−（５−フルオル−２−（トランス）−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−
メチル−３−ニトロソ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 例９と同様にして８−（５−フルオル−２−（トラン
ス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオ
キシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンの
ニトロソ化で、アセトニトリルからの再結晶により、融
点150℃（分解下）の表題化合物を得る。
31. ３−アミノ−８−（５−フルオル−２−（トラン
ス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオ
キシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−
塩酸塩 融点168〜170℃の表題化合物を例10と同様にして、水
性酢酸中で亜鉛を用いる８−（５−フルオル−２−（ト
ランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニ
ルオキシ）−２−メチル−３−ニトロソ−イミダゾ［1,
2−ａ］ピリジンの還元及びHCl/エーテル−溶液に依る
２−プロパノール−溶液からの塩酸塩の沈殿により得
る。
32. （１′R,2′Ｒ）−３−ホルミル−８−（２−ヒド
ロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２
−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点200〜202℃の表題化合物を３−ホルミル−８−ヒ
ドロキシ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン
と（＋）−（1S,2R）−インデンオキシドとの反応によ
り例19に挙げた作業法及び珪酸ゲルでの精製（溶離混合
物として塩化メチレン／メタノール＝95:5）により得
る。▲［α］22 D▼＝−122.2゜（ｃ＝１、クロロホル
ム）。
33. （−）−（１′R,2′Ｒ）−３−ヒドロキシメチル
−８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデ
ニルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジン 融点198〜200℃の表題化合物（▲［α］20 D▼＝−100
゜、塩化メチレン／メタノール＝1:1）を例８と同様に
して、水素化硼素ナトリウムを用いる（１′R,2′Ｒ）
−３−ホルミル−８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリジンの還元により得る。
34. （−）−（１′R,2′Ｒ）−３−シアノメチル−８
−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニル
オキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点173〜174℃の表題化合物（▲［α］20 D▼＝−219
゜、クロロホルム）を３−シアノメチル−８−ヒドロキ
シ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと
（＋）−（1S,2R）−インデンオキシドとの反応により
例19に挙げた作業法及び冷メタノールでの洗浄により得
る。
35. （１′R,2′Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−2,3−
ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−イミ
ダゾ［1,2−ａ］ピリジン 表題化合物を非晶質固体として、８−ヒドロキシ−２
−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンと（＋）−（1
S,2R）−インデンオキシドとの反応により例19に挙げた
作業法及び珪酸ゲルでの精製（溶離混合物として塩化メ
チレン／メタノール＝95:5）により得る。
36. （１′R,2′Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−2,3−
ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチル−３−
ニトロソ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 例９と同様にして、（１′R,2′Ｒ）−８−（２−ヒ
ドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−
２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンのニトロソ
化により、珪酸ゲルでの精製（溶離混合物として塩化メ
チレン／メタノール＝95:5）で、表題化合物を緑色の非
晶質粉末として得る。
37. （＋）−（１′R,2′Ｒ）−３−アミノ−８−（２
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキ
シ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−塩
酸塩 融点151〜152℃（▲［α］20 D▼＝＋31゜、メタノー
ル）の表題化合物を、例10と同様にして、水性酢酸中で
亜鉛を用いる（１′R,2′Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ
−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−２−メチ
ル−３−ニトロソ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンの還
元及びHCl/エーテル−溶液に依る２−プロパノール−溶
液からの塩酸塩の沈殿により得る。
38. （＋）−（1S,2S）−３−シアンメチル−２−メチ
ル−８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−イン
デニルオキシ）−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−シアンメチル−８−ヒドロキシ−２−メチル−イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジンを750mgを（−）−1R,2S−
インデンオキシド210mg及びトリエチルアミン400mgと水
性メタノール（メタノール60ml＋水15ml）中で室温で例
19に挙げた作業法に依り反応させる。３日間後、溶液を
濃縮しかつ残渣を水50ml中に入れる。沈殿を濾別しかつ
引続き珪酸ゲルのクロマトグラフィーにより（展開剤：
酢酸エステル／メタノール＝10:1）精製する。濃縮後、
残渣を塩化メチレン／シクロヘキサンから沈殿させる。
表題化合物120mgを単離する。▲［α］22 D▼＝＋113゜
（ｃ＝１、クロロホルム）。
39. （＋）−（1S,2S）−３−ホルミル−２−メチル−
８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−インデニ
ルオキシ）−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−ホルミル−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン3.30g及び（−）−1R,2S−イン
デンオキシド1.40gをトリエチルアミン1.90gと水性メタ
ノール（メタノール350ml＋水75ml）425ml中で50℃で例
19に挙げた作業法に依り反応させる。8h後に濃縮しかつ
残渣を水150ml中に入れる。炭酸ナトリウム4gの添加後
に酢酸エステル４×100mlで抽出する。有機相を炭酸ナ
トリウム溶液２×200ml及び水４×200mlで洗浄し、硫酸
マグネシウムを介して乾燥しかつ濃縮する。固体残渣を
シクロヘキサン100ml中に入れ、濾過しかつ乾燥する。
融点187〜192℃の表題化合物1.51gを単離する。▲
［α］22 D▼＝＋112゜（ｃ＝0.5、クロロホルム）。
40. （＋）−（1S,2S）−３−ヒドロキシメチル−２−
メチル−８−（２−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１−
インデニルオキシ）−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン メタノール300ml中の（＋）−（1S,2R）−３−ホルミ
ル−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン1.39gの
溶液に水素化硼素ナトリウム350mgを０℃で加える。室
温に加温後、なお1h攪拌し、引続き水100mlを加える。
メタノールを回転蒸発器で留去する。水150mlの添加
後、＋４℃に冷却しかつ吸引濾過する。なお湿潤する残
渣をアセトン300ml中に入れ、濾過しかつジイソプロピ
ルエーテルで後洗浄する。高圧で乾燥後、融点188〜192
℃の表題化合物960mgを単離する。▲［α］22 D▼＝＋10
5゜（ｃ＝0.5、クロロホルム／メタノール1:1）。
41. （＋）−（1S,2S）−３−ホルミル−２−メチル−
８−（２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
ナフチルオキシ）−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ３−ホルミル−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン580mg及び（＋）−1R,2S−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ナフタリン−1,2−オキシド580mg
をトリエチルアミン340mgと水性メタノール（メタノー
ル350ml＋水8ml）中で60℃で例19に挙げた作業法により
反応させる。8h後、例39に記載したように、後処理す
る。石油エーテルからの撹拌除去及び高圧での乾燥後、
表題化合物250mgを単離する。▲［α］22 D▼＝＋38゜
（ｃ＝１、クロロホルム）。
42. （＋）−（1S,2S）−３−ヒドロキシメチル−２−
メチル−８−（２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−ナフチルオキシ）−イミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジン メタノール75ml中の（＋）−（1S,2S）−３−ホルミ
ル−２−メチル−８−（２−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン200mgの溶液を、例８に記載したように、
水素化硼素ナトリウム80mgと4h室温で反応させる。水10
0ml中の添加後、メタノールを回転蒸発器で留去する。
水性残渣中に生じる沈殿を濾別し、水で洗浄しかつ高圧
中で乾燥する。融点102〜104℃の表題化合物170mgを単
離する。▲［α］22 D▼＝＋90゜（ｃ＝0.5、クロロホル
ム）。
出発化合物 A. ８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピ
リジン−臭化水素酸塩 メタノール800ml中の２−メチル−８−ニトロ−イミ
ダゾ［1,2−ａ］ピリジン−臭化水素酸塩16.5gの溶液
に、触媒量の市販のPd/C−触媒の添加により、室温で僅
かな超過圧下で8h以上水素を飽和させる。その後に触媒
を濾別しかつ濾液を濃縮乾燥させる。アセトニトリルか
らの再結晶後、融点237〜238℃の表題化合物11.9gを得
る。
B. ８−アミノ−2,3−ジメチル−イミダゾ［1,2−ａ］
ピリジン 例Ａと同様にして、メタノール700ml中に溶かした2,3
−ジメチル−８−ニトロ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジ
ン19.0gの触媒的還元により、融点148〜150℃の表題化
合物11.3gを得る。
C. ２−メチル−８−ニトロ−イミダゾ［1,2−ａ］ピ
リジン−臭化水素酸塩 ２−アミノ−３−ニトロピリジン20.0g及びブロムア
セトン22gをエタノール１中で55h還流煮沸する。引続
き氷浴で冷却し、結晶の臭化水素塩酸を吸引濾過しかつ
エタノールで洗浄する。真空中50℃で乾燥後、融点300
℃（分解）の表題化合物17.2gを得る。
D. ３−ホルミル−２−メチル−８−ニトロ−イミダゾ
［1,2−ａ］ピリジン ジメチルホルムアミド100ml中の２−メチル−８−ニ
トロ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン7.6gの溶液に、内
部温度０℃でオキシ塩化燐20mlを５分間以内に滴加す
る。０℃で１時間の撹拌及び70℃で２時間の撹拌後に、
改めて０℃に冷却する。オキシ塩化燐10mlの滴加後に、
同じ順序で前の様に処置する。反応終了後に、氷水200m
l上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和しかつ
酢酸エチル各50mlで３回抽出する。真空中溶剤の留去後
に、残る残渣をエーテルで洗浄しかつアセトニトリルか
ら再結晶させ、この際融点188〜189℃の表題化合物を得
る。
E. ８−アミノ−３−ホルミル−２−メチル−ニトロ−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン メタノール200ml中の３−ホルミル−２−メチル−８
−ニトロ−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン0.5gの溶液
に、触媒量の市販のPd/C−触媒の添加下で室温で僅かな
超過圧下で1.5時間水素を飽和させる。その後に触媒を
濾別し、濾液を真空中濃縮乾燥しかつ残る結晶性の残渣
をアセトニトリルから再結晶させ、この際融点146〜147
℃の表題化合物を得る。
F. 6,8−ジクロル−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］
ピリジン エタノール260ml中の２−アミノ−3,5−ジクロルピリ
ジン30g及びクロルアセトン39mlよりなる混合物を64時
間環流加熱する；揮発成分を真空中留去し、残渣を水20
0ml中に懸濁させる。飽和NaHCO3水溶液に依るpH値７〜
８の調整後、吸引濾過し、濾滓を真空中で重量一定まで
乾燥させかつシクロヘキサンから再結晶させる。融点15
6〜158℃の表題化合物17.8gを得る。
G. ８−ベンジルオキシ−６−クロル−２−メチル−イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−塩酸塩 無水ジメチルホルムアミド300ml中のベンジルアルコ
ール5.4mlの溶液に、市販のパラフィン中80％の水素化
ナトリウム1.8gを少量ずつ室温で添加する。生成したベ
ンジレート−溶液を更に2h撹拌する。引続き−40℃に冷
却し、6,8−ジクロル−２−メチル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン10.0gを加えかつ更に4h撹拌する。温度を
徐々に12℃に上げかつこの温度で48h撹拌する。その後
に氷水1.5kg上に注ぎ、溶液をIN−HClでpH＝７に調整し
かつ酢酸エチル各100mlで３回抽出する。合一した抽出
液を硫酸ナトリウムを介して乾燥しかつ回転蒸発器で濃
縮乾燥させる。その後に２−プロパノール100ml中に入
れかつ飽和HCl−エーテル−溶液の添加により表題化合
物が沈殿する。沈殿の吸引濾過後、イソプロパノールか
ら２回再結晶させ、この際融点180〜182℃の表題化合物
4.5gを得る。
H. ８−ベンジルオキシ−６−クロル−３−ホルミル−
２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点137〜138℃（アセトニトリルから）の表題化合物
を、例Ｄと同様にして、８−ベンジルオキシ−６−クロ
ル−２−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン及びオ
キシ塩化燐／ジメチルホルムアミドから得る。
I. ６−クロル−３−ホルミル−８−ヒドロキシ−２−
メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ８−ベンジルオキシ−６−クロル−３−ホルミル−２
−メチル−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン0.5g、酢酸2.5
ml及び48％の臭化水素水溶液2.5mlよりなる混合物を2h
環流加熱する。引続き室温に冷却後、氷水50ml上に注
ぎ、IN−苛性ソーダ溶液で中和しかつ酢酸エチル各20ml
で３回抽出する。合一した抽出液を硫酸ナトリウムを介
して乾燥した後に、溶剤を留去しかつ残る固体残渣をジ
オキサンから再結晶させる。融点256℃（分解下）の表
題化合物0.2gを得る。
J. ６−クロル−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン 融点232℃（分解下）の表題化合物を、例Ｉと同様に
して、８−ベンジルオキシ−６−クロル−２−メチル−
イミダゾ［1,2−ａ］ピリジンを酢酸／臭化水素−溶液
で処理することによって、珪酸ゲルでの精製（溶離混合
物として酢酸エチル／石油エーテル＝6/4）により得
る。
K. ３−ホルミル−２−メチル−８−（２−（トラン
ス）−メチルスルホニルオキシ−2,3−ジヒドロ−１−
インデニルオキシ）−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン 無水ジクロルメタン200ml中の３−ホルミル−８−
（２−（トランス）−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−１
−インデニルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン10gの懸濁液に、撹拌及び水分遮断下で、
トリエチルアミン8.5mlを加え、氷浴で冷却しかつ無水
ジクロルメタン10ml中のメタンスルホン酸クロリド5ml
の溶液を滴加する。氷冷下で1h後攪拌し、生成した溶液
を氷水上に注ぎかつジクロルメタンで数回抽出する。集
めた有機相を水で洗浄し、乾燥しかつ溶剤を真空中留去
する。帯黄色残渣をジエチルエーテルで撹拌除去し、吸
引濾過しかつ乾燥する。融点塩158〜160℃の表題化合物
12gを得る。同様にして、２−メチル−８−（２−（ト
ランス）−メチルスルホニルオキシ−2,3−ジヒドロ−
１−インデニルオキシ）−イミダゾ［1,2−ａ］ピリジ
ンを、２−メチル−８−（２−（トランス）−ヒドロキ
シ−2,3−ジヒドロ−１−インデニルオキシ）−イミダ
ゾ［1,2−ａ］ピリジン及びメタンスルホン酸クロリド
から得る。融点122〜125℃（分解）。
産業上の利用可能性 式Ｉの化合物及びその塩は、これを産業上利用可能に
させる重要な薬物楽的特性を有する。これは特に温血動
物における優れた胃−及び腸保護作用を示す。更に本発
明による化合物は、高い作用選択性、実際的な副作用の
欠除及び大きな治療域が特徴である。
これに関して“胃−及び腸保護”とは、例えば微生
物、細菌毒素、薬物（例えば一定の抗炎症剤及び抗リウ
マチ剤）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はス
トレス状態によってひき起こされうる胃腸疾患、特に胃
腸炎症性疾患及び障害（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
胃炎、過酸性又は薬物条件性の過敏性胃）の予防及び治
療である。
本発明による化合物はその優れた特性において、抗潰
瘍誘発性及び抗分泌性特性が測定される種々のモデル
で、公知技術水準から公知の化合物を驚異的に明らかに
凌駕することが判る。この特性に基づき、式Ｉの化合物
及びその薬物学的に認容性の塩はヒト−及び獣医学での
使用に好適であり、この際これは特に胃及び／又は腸の
潰瘍疾患の治療及び／又は予防に使用される。
従って本発明のもう１つの目的は前記の疾患の治療及
び／又はは予防の際に利用するための本発明による化合
物である。
同様に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防の
ために使用される薬剤の製造のための本発明による化合
物の使用を包含する。
更に本発明は前記疾患の治療及び／又はは予防のため
の本発明による化合物の使用を包含する。
本発明のもう１つの目的は、１種又は数種の式Ｉの化
合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩を含有する薬
剤である。
薬剤は自体公知の、当業者に常用の方法により製造さ
れる。薬剤として本発明による薬物学的に有効な化合物
（＝作用物質）をそのものとしてか又は殊に適当な製薬
学的助剤又は賦形剤と組合わせて錠剤、糖衣錠、カプセ
ル剤、座薬、硬膏（例えばTTSとして）、乳化液、懸濁
液又は溶液の形で使用し、その際作用物質含量は有利に
0.1〜95％である。
どんな助剤もしくは賦形剤が所望の薬剤組成に適当で
あるかは、当業者にはその専門知識に基づき周知のこと
である。溶解剤、ゲル化剤、座薬基材、錠剤−助剤及び
他の作用物質賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散
剤、乳化剤、消泡剤、味覚調整剤、貯蔵剤、溶解助剤、
色料又は特に滲透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキ
ストリン）を使用してよい。
作用物質を経口、腸管外又は経皮投与してよい。
一般にヒト医学においては、１種又は数種の作用物質
を経口投与において１日用量約0.01〜約20、殊に0.05〜
５、特に0.1〜1.5mg/体重kgで、場合により数回、殊に
１〜４回投与の形で、所望効果の達成のために投与する
ことが有利であると実証された。腸管外治療では同様も
しくは（特に作用物質の静脈内投与では）通例より低い
投与量を使用する。作用物質のそのつど必要な最適用量
及び適用方法の確定は各当業者によってその専門知識に
基づき容易に行なうことができる。
本発明による化合物及び／又は塩を前記の疾患の治療
に使用すべき場合には、製薬学的調製剤は他の薬剤群の
１種又は数種の薬物学的に活性の成分、例えば制酸剤、
例えば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム；
トランキライザー、例えばベンゾジアゼピン、例えばジ
アゼパム；鎮痙剤、例えばビエタミベリン（Bietamiver
in）、カミロフィン（Camylofin）；コリン作働抑制制
剤、例えばオキシフエンシクリミン（Oxyphencyclimi
n）、フエンカルバミド；局所麻酔剤、例えばテトラカ
イン、プロカイン；抗生物質、例えばペニシリン、テト
ラサイクリン等、場合により同様に酵素、ビタミン又は
アミノ酸を含有してよい。
これに関しては、特に本発明による化合物と、酸分泌
を抑制する薬剤、例えばH2−遮断剤（例えばジメチジ
ン、ラニチジン）と、付加的又は超付加的意味で主作用
を強化する及び／又は副作用を消去又は減少するための
目的を有するいわゆる抹消コリン作働抑制剤（例えばピ
レンゼピン、テレンゼピン、ゾレンゼピン）と、又は更
にカムピロバクテル・ピロリジス（Campylobacter pylo
idis）の僕絶のための抗菌性物質（例えばセファロスポ
リン、テトラサイクリン、ナリジキシン酸（Nalidixins
ure）、ペニシリン等）との組合わせが強調される。
薬物学 本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃分泌抑
制作用を動物実験モデルの検査で証明することができ
る。次に挙げた表中に検査された本発明による化合物
に、例番号に相応する番号を付してある。
変更したセイ（Shay）−ラットでの抗潰瘍誘発性及び分
泌抑制作用の試験 次の表に、変更セイ−ラットにおける障害発生並びに
胃酸分泌への十二指腸内（i.d.）投与による本発明によ
る化合物の影響を示している。
方法 24時間絶食のラット（メス、180〜200g、高い格子網
上の各カゴに４匹の動物）に幽門結紮（ジエチルエーテ
ル麻酔下）及びアセチルサリチル酸100mg/10ml/kgの経
口投与により潰瘍誘発を行なう。試験すべき物質を幽門
結紮直後に十二指腸内投与する（2.5ml/kg）。創傷閉鎖
をミシェル鉗子で行なう。４時間後に、環椎−脱臼及び
胃の切除によりエーテルの酩酊の動物の殺害を行なう。
胃を大彎に沿って開口しかつコルク板上に張り、その
後に先ず分泌した胃液の量（容量）かつ後にそのHCl−
含量（苛性ソーダ溶液で滴定）を測定する。立体顕微鏡
で10倍の拡大で存在する潰瘍の数及び大きさ（＝平均）
を調査する。潰瘍の重態度（次の点段階による）及び数
よりなる結果を個々の障害指数として用いる。
点段階： 潰瘍無し ０ 潰瘍直径 0.1−1.4mm １ 1.5−2.4mm ２ 2.5−3.4mm ３ 3.5−4.4mm ４ 4.5−5.4mm ５ ＞5.4mm ６ 抗潰瘍形成作用のための尺度として対照群（＝100
％）のそれに比較した各処理群の平均障害指数の減少を
用いる。ED50は、平均障害指数もしくはHCl−分泌を対
照に比べて約50％減少させるような用量を表わす。
フロントページの続き (72)発明者 グルントラー，ゲルハルト ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ メールスブルガー シユトラーセ ４ (72)発明者 シエーフアー，ハルトマン ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ 18 オーバードルフシユトラーセ ４ (72)発明者 クレム，クルト ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7753 アレンス バツハ イム ヴアインベルク ２ (72)発明者 ライナー，ゲオルク ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ ヨゼフ‐アントン‐フオイヒトマ イヤー―シユトラーセ ７ (72)発明者 シユート，クリスチアン ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ ホーエネツグシユトラーセ 102 (72)発明者 ジモン，ヴオルフガング‐アレクサンダ ー ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ ゼーシユトラーセ 31 アー (72)発明者 リーデル，リヒアルト ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ ザルマンスヴアイラー ガツセ 36 (72)発明者 ポスチウス，シユテフアン ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ アウシユトラーセ ４ (56)参考文献 特開 昭62−16483（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−113782（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中R1は水素（Ｈ）又はハロゲンを表わし、R2はC1〜
    ４−アルキルを表わし、R3は水素（Ｈ）、C1〜４−アル
    キル、ホルミル、ヒドロキシ−C1〜４−アルキル、シア
    ノ−C1〜４−アルキル、ニトロソ又はアミノを表わし、
    R4は水素又はハロゲンを表わし、G2はＯ（酸素）又はNH
    を表わし、G3は−CH2−又は−CH2CH2−を表わし、この
    際、G2とOHは相互にトランス位に存在する］の化合物及
    びその塩。
  2. 【請求項２】式中R1は水素（Ｈ）を表わす、請求項１に
    記載式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】式中R1は水素を表わし、R2はメチルを表わ
    し、R3は水素、メチル、ホルミル、ヒドロキシメチル、
    シアノメチル又はアミノを表わし、R4は水素、塩素又は
    弗素を表わす、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】式中R1は水素を表わし、R2はメチルを表わ
    し、R3は水素、メチル、ホルミル、ヒドロキシメチル、
    シアノメチル又はアミノを表わし、R4は水素を表わす、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】式中R1は水素、塩素又は弗素を表わし、R2
    はメチル又はエチルを表わし、R3は水素、メチル、ホル
    ミル、ヒドロキシメチル、シアノメチル又はアミノを表
    わし、R4は水素、塩素又は弗素を表わす、請求項１に記
    載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】式中R1は水素を表わし、R2はメチルを表わ
    し、R3は水素、メチル、ヒドロキシメチル、シアノメチ
    ル又はアミノを表わし、R4は水素又は弗素を表わす、請
    求項１に記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】式IIのイミダゾピリジンを式IIIの二環体
    と反応させ、 かつ所望の場合には、得られた式Ｉ［式中R3はホルミル
    もしくはニトロソを表わす］の化合物を、式Ｉ［式中R3
    はヒドロキシメチルもしくはアミノを表わす］の化合物
    に還元し、かつ／又は所望の場合には、得られた塩を遊
    離化合物に、又は得られた遊離化合物を塩に変え、この
    際、出発化合物をそのものとして又はその塩の形で使用
    し、この際、R1、R2、R3、R4及びG3は請求項１に記載の
    ものを表わし、ＸはOH又はNH2を表わすことを特徴とす
    る請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその塩の製法。
  8. 【請求項８】請求項１〜６のいずれかに記載の１種又は
    数種の化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩を含
    有する胃腸疾患の予防及び治療のための薬剤。
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