JPH03291226A - 骨粗鬆症予防および治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は骨粗鬆症予防および治療剤に関する。

従来の技術 ＩＨ，５Ｈ−イミダゾＣ４，５ｃ）キノリン−４−オン
骨格を有するイミダゾキノロン誘導体が、気管支拡張作
用あるいは抗アレルギー作用を有することが、本出願人
により出願されている（特願平２−５４５９０号公報）
。しかし該化合物が骨吸収抑制作用を有することは知ら
れていない。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、イミダゾキノロン誘導体が優れた骨吸
収抑制作用を有するという知見のもとに、有用な骨粗髪
症予防および治療剤を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明は一般式（１） 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルを表わし、＋１
２は水素、ヒドロキシまたはチオールを表わし、Ｒ１は
低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルを表わす］
で表わされるイミダゾ［４，５−ｃ〕キノリン−４−オ
ン誘導体〔以下、化合物（Ｉ＞という。他の式番号の化
合物についても同様である〕またはその薬理上許容され
る酸付加塩を有効成分として含有する骨粗髪症予防およ
び治療剤に関する。

式（１）の各基の定義において、低級アルキルおよび低
級アルコキシアルキルのアルキル部分としては直鎖また
は分岐状の炭素数ｌ〜６のアルキルを意味し、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシルなどがあげられる。

つぎに化合物Ｎ）の製造法について説明する。

なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実
施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護などの手段に付すことにより容易
に実施することができる。

製法１ 化合物（Ｉ）は、式（ｎ） （式中、Ｒ’およびＲ２は前記と同義である）で表わさ
れる化合物（旧と式（Ｉ［［）％式％（） （式中、Ｒ３は前記と同義であり、２は脱離基を表わす
） で表わされる化合物（ＩＩＩ）とを、好ましくは塩基の
存在下反応することにより得ることができる。

ここで、Ｚで表わされる脱離基としては、例えば塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシなどのアルキルスルホニルオキシ基もしくはフェニ
ルスルホニルオキシ、ｐトルエンスルホニルオキシなど
のアリールスルボニルオキシ基などが例示される。

なお原料化合物（ＩＩ）は、公知の方法（特開昭６０−
１２３４８８号公報）もしくはそれに準じて合成するこ
とができる。

使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ムなどのＴルカｒノ金属炭酸塩、水素化ナトリウムなど
の水素化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが
あげられる。

反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなどのア
ミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、
ジメチルスルホキシドなどの反応に関与しｔいものが単
独もしくは混合して使用される。

反応は、０〜１８０℃で３０分〜２４時間で終了する。

製法２ 化合物（１）において、Ｒ２がヒドロキシルまたはチオ
ールである化合物（Ｉａ）は、 式（Ｖｌ、） 〜）ＩＲ ３ （式中、Ｒ’によびＲ３は前記と同義である）で表わさ
れる化合物（Ｖｌ）を原料として得ることができる。

化合物（ｌａ）において、Ｒ２がヒドロキシルである化
合物（Ｉａａ）の場合、化合物（Ｖｌ）と例えばホスゲ
ン、カルボニルジイミダゾール、尿素などとを溶媒中、
０〜１５０℃で反応させることにより得ることができる
。溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類など反応
に関与しないものが使用される。

化合物（Ｉａ）において、Ｒ２がチオールである化合物
（Ｊａｂ）の場合、化合物＜Ｖｔ）と例えばチオホスゲ
ン、チオカルボニルジイミダゾール、チオ尿素などを用
い、化合物（Ｉａａ）の場合と同様な方法で得ることが
できる。

化合物（ＶＩ）は、化合物（ＴＶ）から次の反応工程に
従い得ることができる。なお、化合物（ＩＶ）は、公知
の方法〔Ｊ、）Ｉｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、
、　１８．９１７（１９８１）：］もしくはそれに準じ
て合成することができる。

３ （ＩＶ） ３ （Ｖ） ５ （Ｖｌ） （式中、Ｈａｌはハロゲンを意味し、Ｒ’およびＲ３は
前記と同義である） ここで、Ｈａｌで表わされるハロゲンとしては、塩素、
臭素、ヨウ素などが例示される。

（工程１） 化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）と式（■）Ｒ’　Ｎ　
Ｈ２（■） （式中、Ｒ１は前記と同義である） で示されるアミン（■）とを必要により塩基の存在下に
反応させることにより得ることができる。

反応溶媒、塩基などは製法１に記載したものが同様に適
用される。

（工程２） 化合物（Ｖ）を例えばパラジウム／炭素または酸化白金
の触媒の存在下に接触還元することにより化合物（Ｖｌ
）を得ることができる。

上述した製法における中間体および目的化合物は、有機
合成化学で常用される精製法、例えばｔ過、抽出、洗浄
、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに
付して単離精製することができる。また中間体において
は、特に精製することなく次の反応に供することも可能
である。

各製法によって得られる化合物（１）の具体例の名称お
よびＩｌ造式を第１表に示す。

第１表 化合物（１）は、遊離塩基として、あるいはその薬理上
許容される酸付加塩の形として使用することができる。

適当な塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられる。塩
の形成は常法に従い化合物（１）を相当する酸で処理す
ることにより容易に得ることができる。

化合物（［）またはその薬理上許容される酸付加塩は、
そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができ
る。

本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合
物（１）またはその薬理上許容される酸付加塩を薬理的
に受容しうる担体と均一に混合して型造できる。この担
体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範
囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、
経口的または注射による投与に対して適する単位服用形
態にあることが望ましい。経口服用形態にある組成物の
調型においては、何らかの有用な薬理的に受容しうる担
体が使用できる。例えば懸濁液およびシロップ剤のよう
な経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトー
ル、フラクトースなどの糖類、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、
オリーブ油、大豆油などの油類、アルキルパラヒドロキ
シベンゾエートナトの防腐剤、ストロベリーフレーバー
、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造
できる。粉剤、乳剤、カプセル剤および錠剤は、ラクト
ース、グルコース、シュークロース、７ンニトール、ア
ビセルなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの
崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなとの滑沢
剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表
面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造で
きる。

錠剤およびカプセル剤は投与が容易であるという理由で
もっとも有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル
剤を製造する際には固体の躯薬担体が用いられる。また
注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液また
は塩水とグルコース溶液の混合物から戊る担体を用いて
調製することができる。化合物（１）もしくはその薬理
上許容される酸付加塩の有効容量および投与回数は、投
与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、
通常１日当り、５〜５００■ン人好ましくは２０〜１０
０■／人を１回もしくは２〜３回に分けて経口的または
注射などにより投与する。

次に、本化合物の骨吸収抑制作用および急性毒性につい
て試験例で説明する。

試験例１ 骨吸収抑制作用 生後５〜６日のｄｄ系マウス新生児の頭蓋冠を無菌切除
して、カルシウムとマグネシウムを含まないダルベツコ
修正リン酸緩衝生理食塩液（ギブコオリエンタル社製）
で洗浄し、中央縫合線に沿って分割した。頭蓋冠の半分
を、熱で不活性化（５６℃、２０分間）した馬血清１５
％および子牛胎児血清２，５％を含むダルベツコ修正イ
ーグル培養液（ギブコオリエンタル社製）１．５ｍ中で
培養した。

各試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解させ、その
１０ｄ　（ｌ　Ｘ　１０−’またはＩＸＩＯ−５Ｍ）を
、また副甲状腺ホルモン（ＰＴＩ（ンは０．１５Ｍ食塩
水（ｐＨ３）に溶解させ、その３ｄ　（Ｉ　Ｘ　１０−
’Ｍ）を、それぞれ培養液に加えた。

培養は、空気９５％、二酸化炭素５％の雰囲気中、３７
℃で４８時間目に培養液を交換させて、９６時間行った
。

ＰＴＨ増強の骨か与のカルンウム溶出（骨吸収〉を、９
６時間目に採取した培養液中のカルシウム蓄積量測定に
よって定量した。

なお、培養液中の総力ルシウム濃度をカルシウムＣ−テ
ストフコ−（和光純薬社製）で測定し、次式より各試験
化合物の骨吸収抑制率を算出した。

その結果を第２表に示す。

第２表 Ｄ　　　　ｉ　　　　　１０ ３ １１＋ｎｅｒａｌ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）ｌ　　、　　
２　（１９８６）　　Ｅ試験例２ 急性毒性試験 体重２Ｅ　Ｉ　ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、各
試験化合物を経口（３００■／ｋｇ）で投与した。

投与後７日後の死亡状況を観察し、最少死亡量（ＭＬＤ
）値を求めた。

その結果を第３表に示す。

ｔい培養液中の総カルシウムａ反 第 ３ 表 試験例１または２に見られるように、化合物（Ｉ）は優
れた骨吸収抑制作用を示し、いずれも毒性が弱く、骨粗
鬆症の予防あるいは治療剤として巾広い用量範囲で安全
に用いることができる。

さらに、本発明により骨粗髪症患者に対し有効な予防お
よび治療方法が提供される。

辺下に本発明の実施例および参考例を示す。

なお、参考例１〜５で得られた化合物の収率および物理
化学的性質は第４表に示した。

実施例１　　錠　　剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成した。

化合物Ｂ１００ｇ、ラクトース２２６．８ｇおよび馬れ
い薯でんぷん６０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロースの１０％水溶液１２０ｇを加えた。この混合物を
常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠
用顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム１．２
ｇを加えて混合し、径８ＩＩ１１の杵をもった打錠機（
菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あ
たり活性成分５ｏ■を含有する）を得た。

処方　　化合物８　　　　　　　５０　　■ラクトース
　　　　　１１３．４■ 馬れい薯でん粉　　　　３０　■ １−Ｆｒｒｊｔシ１ａビルセルロース　　　　　　　　
　　６　　■２００　■ 実施例２　細粒剤 常法により次の組成からなる細粒剤を作成した。

化合物Ｂ　　５０ｇ、ラクトース６２５ｇおよびとうも
ろこしでんぷん２８５ｇを混合し、ヒドロキシプロピル
セルロースの１０％水溶液４００　ｇを加えた。

この混合物を常法により練合し、造粒した後乾燥させて
、細粒粒（細粒剤１．０００■あたり活性成分５０■を
含有する）を得た。

処方　　化合物８　　　　　　　　５０■ラクトース　
　　　　　６２５■ とうもろこしでん粉　　２８５■ ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　４
０■１．０　０　０　■ 実施例３　　カプセル剤 常法により次の組成からなるカプセル剤を作成した。

化合物８５００ｇ、アビセル６９５ｇおよびステアリン
酸マグネシウム５ｇを常法により混合した。

この混合物をカプセル充ＩＩ機（２ａｎａｓｉ社製、Ｌ
２−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセル
あたり　１２０■容量）に充填し、カプセル剤（ｌカプ
セルあたり活性成分５０■を含有する）を得た。

処方　　化合物Ｂ　　　　　　　　　５０　　■アビセ
ル　　　　　　　　　６９．５■参考例１ ５−ｎ−ブチＪＬ＋−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダ
ゾＣ４，５−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物Δ） ４−とドロ牛シー１−メチルーＩＨ−イミダゾＣ４，５
−ｃ：ｌキノリン３．Ｏｇ　（０，０１５モル〉をジメ
チルホルムアミド５０ｍＣ！ｉ、：懸濁させ、水冷下６
０％水素化ナトリウム０．８０ｇ（０，０２０モルノを
加え、５０℃で３０分間攪拌した。再こ【氷冷し、ｎ−
ブチルアイオダイド２．６ｍ＆（０，０２３モル）を加
え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を
加えてクロロホルムで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトＩＪウムで
乾燥、濾過後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム／メタノール＝１７／ｌ）に付し、イソプロパ
ノ−ルーイソプロビルエーテルから再結晶することによ
り、化合物へを２．５ｇ得た。

１２０　■ 参考例２ ５−ｎ−ブチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ〔４゜５−Ｃ〕
キノリノン４−オン（化合物Ｂ〉参考例１の方法に準じ
て得られる１−ベンジル−５−〇−ブチルーＩＨ，５Ｈ
−イミダゾ〔４，５−〇〕キノリンー４−オン２．４　
ｇ　（０，０７１モル）を酢酸１１５−に溶解し、１０
％パラジウム／炭素０．４８　ｇを加え、水素気流下７
０℃で４時間攪拌した。反応液を濾過し、ｐ液を減圧下
濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し
、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をエタノール
−水から再結晶することにより化合物Ｂを１．５ｇ得た
。

参考例３ ５−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−１−メチル−ＩＨ，
５Ｈ−イミダゾＥ４．５−ｃ〕キノリン４−オン（化合
物Ｃ〉 ニトロ酢酸エチル２．４ｆｆＩｃｌ（０，０２６モル）
を３０−のＮ、　Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ
）に溶解し、水冷下撹拌しながら６０％水素化ナトリウ
ム１．０ｇ（０，０２６モル〉を加え、さらに３０分攪
拌後、ｌ−ブチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２
，４（ＩＨ）−ジオン［：Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
。

Ｃｈｅｍ、、　１２　．５６５　（１９７５）１５．２
　ｇ　（０，０２４モル）のＤＭＡ２０−溶液を加え、
１２０℃に加温した。

５時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水１
５−と塩化メチレン１５ｍ＆を加え生成した結晶をρ取
した。炉液は、水層を濃塩酸で酸性にし、析出した結晶
を再びと取して、先はど戸数した結晶と合わせて乾燥し
た。

乾燥した結晶にオキシ塩化リン１６ｄ（０，１７モル〉
を加え、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧留去し
て得られた残渣に氷水１０ｍ１を加えて水冷下２規定水
酸化す）　ＩＪウム溶液で中和し、クロロホルムで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）ＩＪ
ウムで乾燥し、−通抜溶媒を減圧留去した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム）で精製し、１−ｎ−ブチル−４−ク
ロロ−３−二トロー２（ＩＨ）−キノリノン　１．１　
ｇ（１６％）を得た。

ＭＳ（ｍ／ｚ）　　；　　２８０（Ｍ＝）、２８２（ｖ
コ２）〜！ＪＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）；　　１．
０１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２８〜１．９
７（ｍ、４Ｈ）、　　４．３４（ｔ、２）１．Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　　７．２８〜７．５２（ｍ。

２）１）、　　７．７５（ｔ、１）１．Ｊ＝８）１ｚ）
、　　８．ＩＨｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）二のｌ１ｇ（０
，０３９モル）をテトラヒドロフラン１００ｍ１に溶解
し、水冷下４０％メチルアミン３０ｍｌ　（０，３９モ
ル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応後溶媒を減圧
留去し、残渣に水を加えることにより析出した結晶を戸
取、乾燥して１−ｎ−ブチル−４−メチルアミノ−３−
ニトロ２（ＩＨ）−キノリン９２ｇ（収＄　　８７％）
を得た。

融点：２２５〜２２７℃（イソプロパノ−ルージイソプ
ロピルエーテル） ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：　２７５　　（！Ｊ−）〜！ＪＲ
（ＣＤＣｆ　３）δ（ｐｐｍ）；　０．９５（ｔ、３Ｈ
，Ｊ＝６）１ｚ）、　１．１９〜１．８９（ｍ、４Ｈ）
、　３．１０＜６．３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．２２（
ｔ、２）１゜Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．７２〜？、　０４（
ｍ、　ＩＨ）、　７．０６〜７．４０（ｍ、　２Ｈ）７
．５８ｆｔ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．９４（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝８）１ｚ）この１．７　ｇ　（０，００６１モ
ル）をエタノール８５ｆｆ１１に溶解し、１０％パラジ
ウム／炭素０．３４　ｇを加え、室温で４時間水素ガス
を通気した。触媒を炉別した後溶媒を減圧留去し、テト
ラヒドロフラン３０ｍ１およびカルボジイミダゾール１
．５ｇ（０，００９３モル）を加え、４時間加熱還流し
た。

反応溶液を室温まで冷却し、析出した結晶を戸取、イソ
プロピルエーテルで洗浄した。さらにジメチルホルム了
ミドー水で再結晶し、化合物Ｃ１，２ｇを得た。

参考例４ ５−ｎ−ブチル−１−メチル−２−メルカプトＩＨ，５
Ｈ−イミダゾ：４．５−ｃ：キノリン４−オン（化合物
Ｄ） 参考例３て得られる１−ｎ−ブチル−４−メチルアミノ
−３−ニトロ−２（ＩＨ）−キノリン１、７９　ｇ　（
０，００６１モル）をエタノール８５ｍ１に溶解し、１
０　　％パラジウム／炭＃０．３４ｇを加え、室温で４
時間水素ガスを通気した。触媒を炉別した後溶媒を減圧
留去し、テトラヒドロフラン５０ＩＩＩＩｉｉよびチオ
カルボニルジイミダゾール１．８ｇ（０，００９２モル
）を加え、３０分加熱還流した。

反応溶液を室温まで冷却し、析出した結晶を枦取、イソ
プロピルエーテルで洗浄した。得られた結晶をエタノー
ルで再結晶し、化合物りを１．５ｇ得た。

参考例５ ５−メトキシエチル−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物Ｅ） 参考例１の方法に準じて行うことにより化合物Ｅを得た
。

発明の効果 本発明により、骨吸収抑制作用を有する優れた骨粗忽症
予防および治療剤が提供される。

手 続 補 正 書 （自発） 平成２年♂月３０日 ｌ事件の表示 平成２年特許願第９３８１０号 ２発明の名称 骨相に症予防および治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称
　　（１０２＞協和醗酵工業株式会社明細書の発明の詳
細な説明の欄 （２） 同書第６頁下から１３行目の「ヒドロキシル」を「ヒド
ロキシ」に訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキルを表わし、Ｒ
   ＾２は水素、ヒドロキシまたはチオールを表わし、Ｒ＾
   ３は低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルを表わ
   す］で表わされるイミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４
   −オン誘導体またはその薬理上許容される酸付加塩を有
   効成分として含有する骨粗髭症予防および治療剤。