DK171967B1 - Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse - Google Patents
Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK171967B1 DK171967B1 DK248387A DK248387A DK171967B1 DK 171967 B1 DK171967 B1 DK 171967B1 DK 248387 A DK248387 A DK 248387A DK 248387 A DK248387 A DK 248387A DK 171967 B1 DK171967 B1 DK 171967B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- alkyl
- compound
- quinoline
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
DK 171967 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte quinolincar-boxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutiske midler indeholdende disse. Derivaterne har anti-bakteriel virkning og er egnede som terapeutiske midler til 5 forskellige infektionssygdomme. Nærmere bestemt angår opfindelsen guinolincarboxylsyrederivater, der er repræsenteret ved den følgende generelle formel (I) .
0 X JL C O O R 3 ^ II II ( I )
R I
R 2 1 R l hvori R1 er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med C^-Cg-alkyl, halogen eller trifluormethyl; 10 R3 er hydrogen, C^-Cg-alkyl, C-^-^-alkoxy, halogen eller amino ,· R3 er hydrogen eller C·^- Cg -alkyl; R4 og R5 sammen med na-bonitrogenatomet danner en gruppe valgt blandt pyrrolidino, piperazino, homopiperazino, morpholino, thiomorpholino, imida-zolino, imidazolidino, imidazolinino, pyrazolidino og pyrazo-15 lino, hvilken gruppe eventuelt er substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt C^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, amino, acetyl-C1-C4-alkyl, propionyl-C-^-C^- alkyl, butyry l-^-C^-al-kyl, pivaloyl-C1-C4-alkyl og C7-C12_aralkyl' hvori eventuelle benzenringe eventuelt er substitueret med amino; og X er halo-20 gen, samt fysiologisk acceptable salte deraf.
Som syntetiske antibakterielle midler og som lægemidler til infektionssygdomme forårsaget af gramnegative bakterier, har nalidixinsyre, piromidinsyre, pipemidinsyre, enoxacin (AT-2266), ofloxacin (DL-8280) osv. været meget anvendt, men de er 25 ikke tilfredsstillende som lægemidler til infektionssygdomme forårsaget af grampositive bakterier og sygdomme forårsaget af 2 DK 171967 B1
Pseudomonas aeruginosa (kronisk). Antallet af sygdomstilfælde for disse sygdomme har været stigende i den senere tid, og de er svære at helbrede. Til løsning af et sådant problem er forskellige forbindelser blevet syntetiseret og der er blevet 5 indleveret mange patentansøgninger.
Der er også tidligere syntetiseret forskellige forbindelser, hvorved det har vist sig, at quinolincarboxylsyre har fremragende antibakteriel virkning (jvf. japanske offentliggjorte patentansøgninger nr. 57/136.588 og nr. 58/103.393). I disse 10 ansøgninger er hovedsagelig thiazoloquinolincarboxylsyrer beskrevet, og som en forbindelse, der ligner forbindelserne ifølge opfindelsen, er 7-chlor-6-fluor-4-oxo-4H-[l,3]thiazeto-[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre beskrevet som et udgangsmateriale .
15 Der er også en beskrivelse i US patentskrift nr. 4.550.104 af thiazoloquinolincarboxylsyrederivater.
Der er en vis begrænsning med hensyn til disse antibakterielle midlers virkning og sikkerhed, da der ikke altid er noget tilfredsstillende resultat. For at overkomme disse besværligheder 20 fortsattes studierne og der viste sig en række forbindelser, som udviser langt bedre farmakologisk virkning end de kendte forbindelser nemlig mindre toksicitet, og disse forbindelser er beskrevet ifølge den foreliggende opfindelse.
Således er et formål at udvikle hidtil ukendte farmaceutiske 25 midler, som er betydeligt bedre end de konventionelle syntetiske antibakterielle midler som allerede er nævnt.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er hidtil ukendte stoffer, som ikke hidtil har været beskrevet i den kendte litteratur. De karakteristiske træk ved den kemiske 30 struktur er anført i de følgende to punkter.· 1
En ring dannet mellem nitrogenatomet og svovlatomet i 2- 3 DK 171967 B1 mercaptoquinolonskelettet er en thiazetidinring; og (2) 6-stillingen og 7-stillingen i quinolinskelettet er substitueret henholdsvis med halogen og med amin.
Opfindelsen angår også fremstillingen af de omhandlede forbin-5 delser. Fremgangsmåderne er ejendommelige ved det i kravene angivne. Endvidere angår opfindelsen også et farmaceutisk middel, som er egnet til behandling af bakterielle infektioner hos mennesker og dyr, hvilket middel er ejendommeligt ved, at det omfatter en terapeutisk aktiv mængde af en forbindelse 10 ifølge opfindelsen.
Alkylgrupperne betegnet ved R1 i den almene formel (I) er li-gekædede eller forgrenede C^-Cg-alkylgrupper og er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl osv.
15 Eventuelle substituenter på phenyl repræsenteret ved R1 er C-l-Cg-alkyl, halogen eller trifluormethyl. Eksempler på alkyl-grupper, der kan være sådanne substituenter er eksemplificeret ovenfor. Som halogen kan der anføres chlor, brom, jod og fluor, og blandt dem foretrækkes fluor især.
20 Eksempler på alkyl og halogen repræsenteret ved R2 er de, der er eksemplificeret ovenfor som substituenter for phenyl. Eksempel på C-L-C^-alkoxysubstituenter er ligekædet eller forgrenet alkoxy, f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy og lignende.
25 Som eksempler på alkylgrupper, der er repræsenteret ved R3, kan der nævnes sådanne, der er eksemplificeret for R1.
R4 /
Cyklisk amino repræsenteret ved -N er valgt blandt pyrro- 30 X 5 R5 lidino, piperazino, homopiperazino, morpholino, thiomorpholi- 4 DK 171967 B1 no, imidazolino, imidazolidino, imidazolinino, pyrazolidino og pyrazolino.
En sådan cyklisk aminogruppe kan også have en til tre substi-tuenter, som kan være ens eller forskellige. Eksempler på så-5 danne substituenter er C1-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl( amino, acetyl alkyl, propionylalkyl, butyryl-C-^-C^-alkyl, pivaloyl-C-L-C^-alkyl og C7-C12-aralkyl, hvori eventuelle benzenringe eventuelt er substitueret med amino. En sådan alkyl-substituent kan omfatte sådanne, der er eksemplificeret for R1 10 ovenfor. Alkenylsubstituenten er ligekædet eller forgrenet C2-Cg-alkenyl, f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methallyl, 2-butenyl, 3-butenyl osv. Eksempler på C7-C12 -aralkyl er f.eks. benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl og lignende.
Eksempler på salte af forbindelsen (I) ifølge den foreliggen-15 de opfindelse er salte med mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, flussyre, hydrogenbro-midsyre osv., salte med organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre, vinsyre, mælkesyre, citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, 20 toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, kamfersulfonsyre osv. og salte med alkalimetal eller jordalkalimetal, såsom natrium, kalium, calcium osv.
Som repræsentative eksempler for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan f.eks. de følgende forbindelser an-25 føres udover de i eksemplerne beskrevne.
Ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-ΟΧΟ-4Η-[l,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat; ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat; ethyl-6-fluor-1- 30 (4-fluorphenyl) - 7- (3-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylat; ethyl-6-fluor-1-(4-fluor- phenyl)-7-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylat; ethyl-1-(4-chlorphenyl)-6- 5 DK 171967 B1 fluor-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2- a]quinolin-3-carboxylat; ethyl-1-(4-chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-7- (l-piperazinyl) -4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carbo-xylat;ethyl-1- (4-chlorphenyl) -6-fluor-7- (3-methyl-l-piperazi-5 nyl) - 4- OXO-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quionolin-3-carboxylat; ethyl-1-(4-chlorphenyl)-6-fluor-7-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl) -4-OXO-4H- [1,3] thiazeto[3,2-a] quinolin-3-carboxylat; og 6 - fluor- 8 -methoxy-1 -methyl - 4 - oxo- 7 - (l-piperazinyl) -4H- [1,3]-thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre smp. 193°C (dekompone-10 ring) (ethylester, smp. 190°C (dekomponering)).
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved fremgangsmåder, der er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 2 og 3 anførte. Fremgangsmåderne beskrives nærmere nedenfor .
15 Met9de Λ X O COOR3' Z X o COOR3'
VvV t-L«. VyV
R5^ R2 H c Π D R 5 ^ R2 R1 (la) I formlerne er R1, R2, R4, R5 og X de samme, som allerede defineret, Y og Z er ens eller forskellige halogenatomer, og R3* er C^-Cg alkyl.
Metode B
F O COOR3* R4_NH p O COOR3* R2 Ri C ΥΠ Rg// R2 Ri C I d ) 6 DK 171967 B1 I formlerne er R1, R2, R3*, R4 og R5 de samme som de, der er beskrevet i metode A. Alternativt kan forbindelsen med formel VI først hydrolyseres.
Hydrolyse evn--
F 0 .COOH S’-NH , 0 COOH
X&.
R2 sT (¾) Rs/ R2 B' ( Ib ’ I formlerne er R1, R2, R4 og R^ de samme som de ovenfor be-5 skrevne.
Det vil være indlysende fra de ovenstående beskrivelser, at forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles groft klassificeret af to veje. En fremstillingsvej er at fremstille thiaze-tidinringe under anvendelse af guinolincarboxylsyre substitue-10 ret med amino i 7-stillingen som et udgangsmateriale (metode A) og en anden vej er at fremstille thiazetidinringen efterfulgt af indføring af amino ved 7-stillingen (metode B). Hver metode vil i det følgende blive illustreret mere detaljeret.
Metode A: Forbindelsen med formlen (II) og dihalogenid (f.eks.
15 methylenjodid, ethylidenbromid, benzylidenbromid osv.) omsættes sædvanligvis ved 0 til 120°C i nærværelse af et syrefjernelsesmiddel (f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, tri-ethylamin osv.) i et opløsningsmiddel, som er inaktivt over for reaktionen, hvorefter der opnås en cyklisering til opnåel-20 se af forbindelsen med formlen (la). Som opløsningsmiddel foretrækkes ikke-protoniske opløsningsmidler, såsom N,Ndimethyl-formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, sulforan osv. Mængderne af dihalogenid og syrefjernelsesmiddel er fortrinsvis ikke mindre end ækvimolær og mere foretrukket 1,1 til 25 2,5 mol til 1 mol af forbindelsen med formlen (II) . For at ac celerere reaktionen kan den udføres ved tilsætning af katalytiske mængder (0,01 til 0,1 molar ækvivalent) natriumjodid el- 7 DK 171967 B1 ler kaliumjodid.
Metode B: Forbindelsen med formlen (VI) omsættes med en amin til opnåelse af forbindelsen med formlen (Id). Ved denne reaktion omsættes aminen i et opløsningsmiddel, som er inaktivt 5 over for reaktionen (f.eks. N,N-dimethylformamid, N,N-dime-thylacetamid, dimethylsulfoxid, sulforan, acetonitril og andre ikke-protoniske opløsningsmidler) sædvanligvis ved 0 til 80°C (f.eks. 40 til 60°C). Mængden af amin er 1,5 til 2,5 mol til 1 mol af forbindelsen med formlen (VI).
10 Forbindelsen med formlen (VI) hydrolyseres alternativt under anvendelse af en syre (f.eks. koncentreret svovlsyre, rygende svovlsyre, polyphosphorsyre eller en blanding deraf) til opnåelse af forbindelsen med formlen (VII). Denne reaktion udføres under anvendelse af et overskud (f.eks. et overskud på 1 15 til 30 gange og mere foretrukket 5 til 10 gange på vægtbasis) af syre som et opløsningsmiddel sædvanligvis ved 0 til 60°C. Denne hydrolysereaktion kan også udføres i et overskud på 20 til 30 gange på vægtbasis (fortrinsvis et overskud på 5 til 10 gange på vægtbasis) af 1 til 5% kaliumhydroxid eller natrium-20 hydroxid i vandig alkohol (methanol, ethanol, propanol, butanol osv.) almindeligvis ved stuetemperatur til 60°C. Derefter omsættes forbindelser med formlen (VII) med amin i det samme opløsningsmiddel som anvendt ovenfor i forbindelse med omsætningen af forbindelsen med formel (VI) til opnåelse af forbin-25 delsen med formlen (Ib). Denne reaktion udføres sædvanligvis ved 0 til 60°C og mere foretrukket ved 0°C til stuetemperatur.
Der er nogle andre metoder, og en af dem foregår ved at man starter med en forbindelse med den almene formel (VIII) , hvorefter produktet kan fremstilles ved hjælp af den følgende re-30 aktionsvej.
DK 171967 B1 6 X R 3- O O C COOR3' X R 3-00C C00R3'
Vi X —. V) X—
R5 R2 H C Y2ZO RS^ R2 RI CISC
X O COOR3' ΐ F O COOR3' .JOtX, RS^ R2 RI C I a ) R1 C X) I formlerne er definitionerne for R1, R2, R3’, R4, R5 og X de samme som de, der er beskrevet ved metode A.
Således omsættes forbindelsen med formel (VIII) og et dihalo-genid.i nærværelse af et syrefjernelsesmiddel (f.eks. kalium-5 carbonat) i et inert opløsningsmiddel (f.eks. N,N-dimethylformamid) . Derefter underkastes forbindelsen med formel (IXa) en ringlukning til fremstilling af forbindelsen med formel (la). Denne ringlukningsreaktion kan udføres ved hjælp af en i og for sig kendt metode, såsom f.eks. en fremgangsmåde, hvor man 10 opvarmer, og en fremgangsmåde, hvor man anvender et surt materiale, såsom phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid, phos-phortrichlorid, thionylchlorid, rygende svovlsyre, koncentreret svovlsyre, polyphosphorsyre, polyphosphat osv. Når der anvendes et surt materiale, anvendes det i en mængde på fra 1 15 mol til stort overskud (mere foretrukket 20 til 30 mol) surt materiale til 1 mol af forbindelsen med formel (IXa), og omsætningen udføres almindeligvis ved 0 til 100°C (mere foretrukket ved 0 til 60°C). Det er også muligt at danne en thia-zetidinring ved at starte fra 3,4-difluormateriale og derefter 20 kondensere med en amin på den samme måde, som beskrevet ved 9 DK 171967 B1 metode B, til opnåelse af forbindelsen med formlen (Id). Når R er hydrogen, fremstilles forbindelsen med formlen (X) som et biprodukt, og efter fjernelse af det fra reaktionsblandingen, omsættes resten med en amin. Eller der udføres separation 5 efter kondensation med en amin.
Når der anvendes diamin, såsom piperazin, som en reaktant i de ovenfor nævnte fremstillingsmetoder, er en af amingrupperne, om nødvendigt, beskyttet ved hjælp af en kendt metode. Aminen omsættes med forbindelsen med formlen (VI), og derefter f jer-10 nes de beskyttende grupper til opnåelse af den ønskede forbindelse (N-ikke-substitueret forbindelse). Det er også muligt at en eller flere af substituenterne indføres ved nitrogenatomet til den N-ikke-substituerede forbindelse ved hjælp af en i og for sig kendt metode til fremstilling af en N-substitueret di-15 aminoforbindelse.
Når forbindelsen, der er fremstillet ved hjælp af de ovenfor nævnte fremgangsmåder, er esteren (dvs. R3 er alkyl), hydrolyseres den om ønsket til opnåelse af en carboxylsyre (dvs. R3 er hydrogen). Denne hydrolyseringsreaktion udføres ved anven-20 delsen af et stort overskud syre (f.eks. svovlsyre, rygende svovlsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenbromidsyre/ eddikesyre, chlorsulfonsyre, polyphosphorsyre osv.) og mere foretrukket et overskud på 10 til 20 gange syre som et opløsningsmiddel ved stuetemperatur til 110°C. Alternativt kan hy-25 drolysen også udføres ved omrøring ved stuetemperatur ved 60°C i en 1 til 5% vandig alkohol (f.eks. methanol, ethanol, propanol og butanol, idet tert-butanol foretrækkes) i et overskud på 20 til 30 gange (fortrinsvis 5 til 10 gange overskud) kaliumhydroxid eller natriumhydroxid.
30 En anden måde ville være, at esteren opvarmes under omrøring ved 60-l50°C, fortrinsvis ved 100 til 110°C, i et 10 til 100 gange overskud af alkohol svarende til den ønskede ester i nærværelse af katalytiske mængder af koncentreret svovlsyre, hvorefter den ønskede ester kan opnås.
10 DK 171967 B1 I tilfældet med carboxylsyre (R3 er hydrogen), kan den, om ønsket, forestres til opnåelse af en ester (dvs. R3 er alkyl).
Ved denne forestring kan der anvendes en i og for sig kendt forestringsmetode, f.eks. kan der anvendes thionylchlorid og 5 alkohol, alkohol og kondenseringsmiddel (f.eks. dicyklohexyl-carbodiimid) eller alkylhalogenid og alkoholat. I tilfældet med carboxylsyren kan den anvendes i form af et farmakologisk acceptabelt salt (f.eks. natrium- eller kalium-salte) ved anvendelse af en i og for sig kendt metode.
10 Nogle af udgangsforbindelserne (II) og (VIII) er hidtil ukendte, og sådanne hidtil ukendte forbindelser fremstilles ved hjælp af en kendt metode (f.eks. en fremgangsmåde, der er beskrevet i japansk offentliggjort ansøgning nr. 57/136588) eller ved hjælp af den samme fremgangsmåde som beskrevet i frem-15 stillingseksemplerne senere.
Hidtil ukendte udgangsforbindelser (VI) er anført senere i fremstillingseksemplerne og de fremstilles på den samme eller på en lignende måde som beskrevet i den ovenfor nævnte metode A. Aminen er en kendt forbindelse eller kan fremstilles på 20 lignende måde som de kendte fremgangsmåder.
Den ønskede forbindelse (I) fremstillet som sådan kan separeres eller oprenses ved hjælp af forskellige måder, der i og for sig er kendte, som f.eks. inddampning, omdannelse af væskeegenskaber, overførsel til et andet opløsningsmiddel, eks-25 traktion med et opløsningsmiddel, krystallisation, omkrystallisation, fraktioneret destillation, kromatografi og lignende.
Når forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse administreres som lægemidler, indgives de til dyr omfattende mennesker som de er eller som et farmaceutisk middel, der indehol-30 der fra 0,1 til 99,5%, mere foretrukket 0,5 til 90%, af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i ikke-toksiske og inerte farmaceutisk acceptable bærere.
11 DK 171967 B1
Som bærer kan der anvendes en eller flere faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer eller andre hjælpemidler til farmaceutiske præparater. Det er ønskeligt, at de farmaceutiske præparater indgives i en enhedsdosisform. Det 5 farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse kan administreres via munden, væv, lokalt sted (via hud) eller rektum. Det er ikke nødvendigt at nævne, at administrationen udføres i en form, der er egnet til hver administrationsmetode. Oral administration er særlig foretrukket.
10 Det er ønskeligt, at dosisen som et lægemiddel til infektionssygdomme justeres, idet der tages hensyn til patienternes tilstand (f.eks. alder, legemsvægt osv.), administrationsvej, type og grad af sygdom og lignende. Sædvanligvis er dosisen 50 til 1000 mg/dag/menneske (mere foretrukket 100 til 300 mg/dag/ 15 menneske) beregnet som den effektive ingrediensmængde ifølge opfindelsen. I nogle tilfælde vil mindre dosis være tilstrækkelig, mens der i andre tilfælde kan kræves større dosis. Det er ønskeligt, at dosisen deles i to eller tre gange pr. dag.
Der er i det følgende anført flere fremstillingseksempler, ek-20 sempler og forsøgseksempler for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse til yderligere illustration af opfindelsen.
Fremstillingseksempel 1.
Ethyl-6,7-difluor-l-methyl-4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino-25 lin-3-carboxylat.
(1) 3,4-dif luoranilin (600 g) og 1410 g triethylamin blev blandet, og der blev under isafkøling og omrøring dråbevis tilsat 389 g carbondisulfid i løbet af 2,5 timer. Blandingen blev omrørt ved den samme temperatur i 2 timer mere, hvorefter 30 der gradvis fremkom krystaller. Blandingen blev gradvis opvarmet til stuetemperatur, omrørt i 2 timer og opbevaret i et køleskab i 2 nætter. Der blev tilsat 2 liter chloroform til re- 12 DK 171967 B1 aktionsblandingen, hvori krystaller udfældede, blandingen blev omrørt for at gøre den suspenderet og ethylchlorformat blev dråbevis tilsat ved 10°C (indre temperatur) i løbet af 2 timer. Blandingen blev yderligere omrørt i 3,5 timer ved stue-5 temperatur. Efter omsætningen blev reaktionsopløsningen hældt i isvand, blandingen blev gjort svag sur med koncentreret saltsyre, og chloroformlaget blev opsamlet. Dette blev vasket med vand, tørret og inddampet, og resten blev oprenset ved hjælp af søjlekromatografi (n-hexan/silikagel) til opnåelse af 10 558,6 g 3,4-difluorphenylisothiocyanat i form af en farveløs olie.
(2) Ethylmalonat (200,3 g) blev dråbevis sat til en omrørt blanding af 2850 ml dioxan og findelt pulverformigt kaliumhydroxid (70,2 g) i løbet af 3 timer. Efter tildrypningen var 15 fuldendt blev 186,2 g af olien opnået i (1) tildryppet ved stuetemperatur under omrøring, og derefter blev blandingen omrørt i 18 timer. Methoxymethylchlorid (100,2 g) blev gradvist tildryppet med isafkøling og omrøring, hvorefter blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, hældt i isvand, eks-20 traheret med ethylacetat og ekstrakten blev vasket med vand og tørret. Den resulterende rest blev oprenset ved hjælp af sili-kagelsøjlekromatografi (n-hexan/ethylacetat (2:1) blev anvendt som en elueringsopløsning) til opnåelse af 383,8 g olieagtig diethyl-1- (3,4-dif luorphenylamino) -1- (methoxymethylthio) -me-25 thylenmalonat.
(3) Det olieagtige stof (85,5 g) opnået ovenfor (2) blev opløst i 250 g diphenylether og opløsningen blev opvarmet med omrøring ved 240°C i 5 til 10 minutter. Derefter blev den afkølet til 80°C, hældt i 1 liter n-hexan og fik lov til at hen- 30 stå natten over på et køligt sted. Krystaller udskilt derfra blev opsamlet ved filtrering og vasket med n-hexan til opnåelse af 195 g ethyl-6,7-difluor-4-hydroxy-2-methoxymethylthio-quinolin-3-carboxylat i form af lysegule krystaller med smeltepunkt 126-129°C.
13 DK 171967 B1 (4) Koncentreret saltsyre (600 ml) blev dråbevis sat til en suspension af 195 g af krystallerne opnået i (3) il liter ethanol ved stuetemperatur under omrøring. Efter tildrypnin-gen var fuldendt blev blandingen omrørt i 2 timer, isvand blev 5 sat dertil, udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og lufttørret til opnåelse af 166,6 g ethyl- 6,7-difluor-4-hydroxy-2-mercaptoquinolin-3-carboxylat i form af gule krystaller med et smeltepunkt 20l-203°C (dekompone-ring).
10 (5) Ethylidenbromid (110,0 g), 77,4 g kaliumcarbonat, 4,6 ka- liumjodid og 540 ml N, N-dimethyl formamid blev anbragt i en kolbe og opvarmet under omrøring til 105-110°C. En opløsning af 80 g krystaller opnået i (4) i 1400 ml N,N-dimethyl formamid blev dråbevis sat til den ovenfor nævnte opløsning. Efter at 15 tilsætningen var fuldendt, blev blandingen omrørt ved den samme temperatur i 2,5 timer. Efter at omsætningen var færdig, blev blandingen inddampet i vakuum. Den koncentrerede opløsning blev hældt i isvand, og udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering efterfulgt af vask med vand og tørring med luft 20 til opnåelse af 61,4 g ethyl-6,7-difluor-l-methyl-4-oxo-4H- [l,3]thiazeto[3,2-a]guinolin-3-carboxylat som rå krystaller. Disse blev omkrystalliseret ud fra en 10:1 blanding af chloroform og methanol til opnåelse af 41,2 g farveløse krystaller. Smeltepunkt: 200-202°C.
25 Grundstofanalyse beregnet for C14HHF2NO3S.
Beregnet: 54,02% C, 3,56% H, 4,50% N
Fundet: 54,54% C, 3,42% H, 4,29% N.
Fremstillingseksempel 2.
(l) 2-fluor-6-methoxyanilin (7,80 g) og 17,23 g di-(2-brom- 30 ethyl) aminhydrobromid blev opløst i 5 ml vand og, under opvarmning til ca. 110°C på et bad blev 10 ml 30% kaliumhydroxidopløsning tilsat (ca. 3,5 ml ad gangen pr. time). Opvarmningen blev fortsat (i alt 7 timer) . Efter afkøling blev reak- 14 DK 171967 B1 tionsopløsningen gjort alkalisk med vandig opløsning af natriumhydroxid til udsaltning og ekstraheret med chloroform to gange. Ekstrakten blev vasket med mættet natriumchloridopløs-ning, tørret over natriumsulfat og opløsningsmidlet blev af-5 dampet og resten oprenset ved hjælp af søjlekromatografi til opnåelse af 8,95 g olieagtig 1-(2-fluor-6-methoxyphenyl)pipe-razin i et udbytte på 34,94 g eller 94%.
(2) Forbindelsen (34,89 g) opnået som beskrevet ovenfor i (1) blev opløst i 50 g myresyre og 135 g 37% formalin, og opløs- 10 ningen blev opvarmet til tilbagesvaling i 75 minutter ved badtemperatur på 110°C. Reaktionsopløsningen blev inddampet i vakuum og opløst i fortyndet saltsyre. Uopløst stof blev fjernet, resten blev vasket med ethylacetat, gjort alkalisk med vandig opløsning af natriumhydroxid, udsaltet og ekstraheret 15 med chloroform. Ekstrakten blev tørret over natriumsulfat og opløsningsmidlet blev afdampet. Resten blev opløst i ether, saltsyre/ethanol blev tilsat og hydrochloridet blev separeret fra. Krystallerne blev vasket med ether, tørret, opløst i vand og natriumhydroxidopløsningen blev tilsat og der blev ekstra-20 heret med ether. Ekstrakten blev vasket med mættet natrium-chloridopløsning, tørret over natriumsulfat og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af 26,18 g olieagtig 1-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-4-methylpiperazin i et udbytte på 70%.
(3) Forbindelsen (27,56 g) opnået som beskrevet ovenfor (2) 25 og 42,14 g sølvsulfat blev opløst i 600 ml koncentreret svovlsyre, hvorefter en opløsning af 21,60 g brom i 1200 ml koncentreret svovlsyre blev tildryppet i løbet af ca. 30 minutter under isafkøling og omrøring blev fortsat i yderligere 90 minutter. Reaktionsopløsningen blev hældt på is, blandingen blev 30 gjort alkalisk med natriumhydroxid under isafkøling og ekstraheret med chloroform to gange. Ekstrakten blev vasket med mættet natriumchloridopløsning og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet, og der blev oprenset ved hjælp af søjlekromatografi til opnåelse af 14,12 g l-(3-brom-2-35 fluor-6-methoxyphenyl)-4-methylpiperazin i et udbytte på 38%.
15 DK 171967 B1 (4) Forbindelsen (13,42 g), der var opnået på den samme måde som beskrevet ovenfor i (3), blev opløst i 500 ml koncentreret svovlsyre, og der blev tildryppet en opløsning af 4,70 g kaliumnitrat i 70 ml koncentreret svovlsyre i løbet af 20 minutter 5 under isafkøling (idet temperaturen er 4 til 6°C). Blandingen blev omrørt i yderligere 30 minutter, derefter hældt i isvand. Blandingen blev gjort svagt alkalisk med natriumbicarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med mættet natriumchloridopløsning og tørret over natriumsulfat. Opløs-10 ningsmidlet blev afdampet, og der blev oprenset ved hjælp af søjlekromatografi til opnåelse af 3,29 g l-(3-brom-2-fluor-5-nitro-6-methoxyphenyl)-4-methylpiperazin i et udbytte på 21%.
(5) Forbindelsen (2,778 g), der blev opnået som beskrevet ovenfor i (4), blev opløst i 60 ml koncentreret saltsyre, og 15 en opløsning af 7,38 g stannochloriddihydrat i 80 ml koncentreret saltsyre blev tildryppet under isafkøling. Efter at tilsætningen var afsluttet blev blandingen omrørt i yderligere 30 minutter, hældt på is, neutraliseret med fortyndet natriumhydroxid og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev 20 vasket med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørret over natriumsulfat og opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum. Der blev opnået som en rest 2,432 g 1-(5-amino-3-brom-2-fluor-6-methoxyphenyl)-4-methylpiperazin i et udbytte på 96%.
(6) Forbindelsen (2,33 g), der var opnået på den samme måde 25 som beskrevet ovenfor (5) , blev opløst i 150 ml ethanol, hvorefter 0,30 g natriumhydroxid og 200 mg 5% palladium-carbon blev tilsat, og den katalytiske reduktion blev udført ved stuetemperatur og normalt tryk. Reaktionsopløsningen blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum. Resten blev 30 ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørret over natriumsulfat og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af 1,68 g 1-(5-ami-no-2-fluor-6-methoxyphenyl)-4-methylpiperazin.
16 DK 171967 B1
Eksempel 1.
(1) 6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1,3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre.
Til 50,0 g afkølet og omrørt rygende svovlsyre blev gradvis 5 tilsat 4,73 g krystaller af ethyl-6,7-difluor-l-methyl-4-oxo-4H-[1,3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat, fremstillet på samme måde som beskrevet i (5) i fremstillingseksempel 1, og opløst. Den resulterende opløsning blev omrørt ved 60°C i 30 minutter. Reaktionsopløsningen blev hældt på is. De mælkehvide 10 krystaller, der udskiltes, blev centrifugeret fra, vasket med vand og lufttørret til opnåelse af 4,02 g pulveragtige krystaller af 6,7-difluor-l-methyl-4-oxo-4H-[1,3]-thiazeto[3,2- a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 269-272°C (dekompone-ring).
15 (2) En blanding af 14,1 g af de i (1) ovenfor opnåede krystal ler og 300 ml N,N-dimethylformamid blev afkølet i isvand og 10,6 g N-methylpiperazin blev gradvis tildryppet med omrøring. Derefter blev blandingen omrørt i 22 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionen blev N,N-dimethylformamid afdampet i vakuum.
20 Til resten blev sat acetone, og de udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering efterfulgt af vask med acetone, chloroform og ether til opnåelse af 12,63 g krystaller af den ønskede forbindelse, smeltepunkt 262°C (dekomponering).
Grundstofanalyse beregnet for C13H18FN3°3S:
25 Beregnet: 56,18% C, 4,99% H, 11,56% N
Fundet: 56,17% C, 5,18% H, 11,48% N.
Hydrochloridet smelter ved 288-290°C (dekomponering), sulfatet smelter ved 252°C, methansulfonatet smelter ved 251-553°C (dekomponering) , toluensulfonatet smelter ved 265-2680C (dekompo-30 nering), 2-naphthalensulfonatet smelter ved 207-210°C (dekomponering) , 1-naphthalensulfonatet smelter ved 223-225°C (dekomponering) , ethansulfonatet smelter ved 273-275°C (dekom- 17 DK 171967 B1 ponering), d-10-kamfersulfonatet smelter ved 257-259°C (dekom-ponering), benzensulfonatet smelter ved 246-248°C (dekompone-ring), maleatet smelter ved 238-240°C (dekomponering) og tri-phosphatet smelter ved 201-203°C (dekomponering).
5 Der blev fremstillet en methanolisk opløsning af natriummethy-lat ud fra 0,126 g natrium og 30 ml vandfrit methanol, og 2,0 g af carboxylsyren opnået ovenfor blev tilsat efterfulgt af omrøring i ca. 2 timer. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering efter afdampning af methanolet. Krystallerne 10 blev vasket med methanol, acetone og ether og tørret til opnåelse af 2,1 g natriumsalt, smeltepunkt 306-309°C (dekomponering) .
Eksempel 2.
Ethyl-7- (4-acetyl-l-piperazinyl) -6-chlor-4-oxo-4H- [l, 3] thiaze-15 to[3,2-a]quinolin-3-carboxylat.
Der blev i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid anbragt 2,35 g methylen-jodid og 2,5 g kaliumcarbonat og en opløsning af 3,0 g ethyl- 7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-chlor-4-hydroxy-2-mercaptoquino-lin-3-carboxylat i 30 ml N,N-dimethylformamid blev gradvist 20 tildryppet under omrøring. Derefter blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i l time og inddampet i vakuum. Der blev tilsat vand til resten, og uopløselige krystaller blev opsamlet ved filtrering. De blev vasket med vand, tørret og omkrystalliseret ud fra et blandet opløsningsmiddel af ethanol og chloro-25 form til opnåelse af 2,49 g farveløse pulveragtige krystaller med et smeltepunkt 266-268°C (dekomponering).
Grundstof analyse beregnet for CigH2oClN304S. 2/2¾0:
Beregnet: 52,96% C, 4,91% H, 9,75% N Fundet: 53,16% C, 4,69% H, 9,69% N.
18 DK 171967 B1
Eksempel 3.
6-chlor-l-methyl-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2- a]quinolin-3-carboxylsyre.
En blanding af 610 mg ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-5 chlor-l-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carbo-xylat, 12 ml 5% saltsyre og 3 ml ethanol blev opvarmet under omrøring på et oliebad ved 100-110°C i 2 timer. Efter afkøling til ca. 50°C blev blandingen neutraliseret med 5% ammoniakvand. De udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering, 10 vasket med vand, tørret og omkrystalliseret ud fra Ν,Ν-dime-thylformamid til opnåelse af lysegule krystaller med et smeltepunkt ikke lavere end 300°C (dekomponering).
Grundstofanalyse beregnet for C1gH1gClN303S.1,5 H20:
Beregnet: 48,92% C, 4,87% H, 10,70% N 15 Fundet: 49,27% C, 4,46% H, 10,66% N.
NMR δ (DMSO-dg) : 2,10 (d, 3H) , 2,90 (m, 4H) , 3,10 (m, 4H) , 6,40 (q, IH), 7,01 (s, IH), 8,10 (s, IH), 8,00-9,00 (br, IH).
Eksempel 4.
Ethyl-6-f luor-l-methyl-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -4H- [1,3] thiaze-20 to[3,2-a]quinolin-3-carboxylat.
Ethyl-6, 7-difluor-l-methyl-4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylat (5,0 g) blev suspenderet i 150 ml N,N-dime-thylformamid og suspensionen blev omrørt med 4,6 g piperazin ved stuetemperatur i 48 timer. Ν,Ν-dimethylformamid blev ind-25 dampet i vakuum og der blev til resten sat isvand til opsamling af krystallerne ved filtrering. Oprensning ved hjælp af søjlekromatografi (silikagel/chloroform-methanol (1:1)) gav 3,0 g af den ønskede forbindelse med et smeltepunkt 224°C (dekomponer ing) .
19 DK 171967 B1
Grundstof analyse beregnet for ^31120^3033-3/4 H20.
Beregnet: 55,30% C, 5,54% H, 10,74% N
Fundet: 55,29% C, 5,52% H, 10,37% N.
Eksempel 5.
5 Ethyl-7-(4-acetonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]quionolin-3-carboxylat.
Ethyl-6-fluor-1 -methyl-7- (l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiaze-to[3,2-a]quionolin-3-carboxylat (3,8 g) blev suspenderet i 50 ml N,N-dimethylformamid. Der blev tilsat 1,66 g kaliumcarbonat 10 og tildryppet 1,65 g bromacetone under isafkøling og omrøring, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Reaktionsopløsningen blev hældt på isvand, og de udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand, tørret og omkrystalliseret ud fra ethanol til opnåelse af 3,7 g af den 15 ønskede forbindelse i form af farveløse pulveragtige krystaller, smeltepunkt 196-200°C (dekomponering).
Grundstofanalyse beregnet for C2lH24FN3°4S:
Beregnet: 58,18% C, 5,58% H, 9,69% N Fundet: 57,93% C, 5,39% H, 9,46% N.
20 Eksempel 6.
7- (4-acetyl-l-piperazinyl) -6-fluor-4-oxo-4H- [1,3] thiazeto[3,2- a]quionolin-3-carboxylsyre.
(1) Natriumsalt af ethyl-3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-4-fluor-phenylaminomercaptomethylenmalonat.
25 I 5 ml tør tetrahydrofuran blev 0,173 g natriumhydrid suspenderet, og 0,57 g diethylmalonat blev tildryppet med køling og omrøring, og blandingen blev omrørt 30 minutter ved stuetemperatur. Dertil blev sat en opløsning af 1,0 g 3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-4-f luorphenylisothiocyanat i 5,0 ml tør tetrahydro- 20 DK 171967 B1 furan, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur. Efter omsætningen blev reaktionsopløsningen inddampet i vakuum og vasket med ether til opnåelse af 1,93 g hygroskopisk pulver.
(2) Ethyl-3-[3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorphenyl]-[1,3]-5 thiazetidin-2-ylidenmalonat.
Pulveret (1,66 g) opnået i (1) blev opløst i 10 ml tør tetra-hydrofuran. Opløsningen blev dryppet i en opløsning af 1,16 g methylenjodid og 0,60 g kaliumcarboant i 20 ml N,N-dimethyl-formamid med omrøring. Blandingen blev omrørt ved ca. 60°C i 2 10 timer. Reaktionsopløsningen blev fortyndet med isvand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret og inddampet efterfulgt af krystallisering ud fra ether til opnåelse af 810 mg farveløse krystaller, smeltepunkt 136-137°C.
15 (3)7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto- [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre og ethyl-7-(4-acetyl-l-pipera-zinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carbo-xylat.
De ovenfor (2) opnåede krystaller (800 mg) blev blandet med 30 20 g polyphosphorsyre (PPA) og opvarmet ved 120°C i l time under omrøring. Reaktionsopløsningen blev hældt på isvand, og de udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering og vasket med vand og lufttørret. Oprensningen ved hjælp af søjlekromatografi (silikagel, chloroform-methanol (40:1-^4:1)) gav 130 mg af 25 carboxylsyren (smeltepunkt 247-249°C, dekomponering) og 180 mg ethylester (smeltepunkt 278-280°C, dekomponering).
(4)7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto-[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre.
De ovenfor (2) opnåede krystaller (670 mg) blev opløst i 10 g 30 rygende svovlsyre med omrøring og afkøling, og opløsningen blev opvarmet med omrøring ved 100°C i 5 minutter. Efter afkø- 21 DK 171967 B1 lingen blev reaktionsproduktet hældt på is, de udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret til opnåelse af 520 mg farveløse pulveragtige krystaller, smeltepunkt 247-249°C (dekomponering).
5 Grundstofanalyse beregnet for C17H16FN304S.1/2 H20:
Beregnet: 52,84% C, 4,43% H, 10,87% N
Fundet: 53,04% C, 4,53% H, 10,79% N.
Eksempel 7.
6-fluor-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-l-phenyl-4H- [1,3] thi-10 azeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre.
3 g ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l-phenyl-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat blev suspenderet i 30 ml af en blandet opløsning af 5% kaliumhydroxid/tert.-bu-tanol-vand (75:25), og suspensionen blev opvarmet ved 50°C i 4 15 timer under omrøring. Dertil blev sat 30 til 40 ml vand til frembringelse af en homogen opløsning. Opløsningen blev neutraliseret med eddikesyre og ekstraheret med chloroform, hvortil der var sat en lille mængde methanol. Ekstrakten blev tørret og inddampet, og den resulterende rest blev omkrystallise-20 ret ud fra ethanol til opnåelse af det ønskede produkt. Udbytte: 2,23 g. Smeltepunkt 216-217°C (dekomponering).
De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måder til de i eksemplerne 1 til 7 anførte.
6-fluor-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [l, 3] thiazeto [3,2-25 a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt ikke lavere end 300°C (dekomponering).
IRKBr (cm-1): 3400, 2800, 1700, 1625, 1600, 1485, 1375, 1300, max 1250, 1230, 1110, 1010, 890, 805.
22 DK 171967 B1 1-ethyl-6-fluor-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thia-zeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 233-234°C (dekomponer ing) .
6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3] thiazeto[3,2-a]quino-5 1in-3-carboxylsyre. Hydrochlorid. Smeltepunkt ikke lavere end 300°C (dekomponering).
IRKBr (cm-1): 3500, 2700, 1690, 1620, 1500, 1390, 1270, 1115, max 800.
10 6 -fluor-7-morpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3- carboxylsyre. Smeltepunkt 244-248°C (dekomponering). Disphos-phat smeltepunkt 182-190°C (dekomponering).
6- f luor-7-thiomorpholino-4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2 - a] quinolin-3-carboxylsyre . Smeltepunkt 220-242°C (dekomponering).
15 7- (4-allyl-l-piperazinyl) -6-f luor-l-methyl-4-oxo-4H- [1,3] thia zeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 216-218°C (dekomponering) .
7- (4-ethyl-l-piperazinyl) -6-f luor-l-methyl-4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Hydrofluorid, smeltepunkt 20 211-214°C (dekomponering).
6-fluor-7- (4-isopropyl-l-piperazinyl) -1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]-thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 227-228°C (dekomponering).
6-fluor-7- (imidazol-l-yl) -l-methyl-4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-25 a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 248-251°C (dekomponering) .
6-f luor-1 -methyl - 7 -morpholino - 4 - oxo - 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] -quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 250-252°C (dekomponering) . Sulfat, smeltepunkt 192-198°C (dekomponering).
23 DK 171967 B1 6-fluor-l-methyl-7-thiomorpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2- a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 258-260°C (dekompone-ring), Sulfat, smeltepunkt 229-231°C (dekomponering).
6- fluor-7-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-l-methyl-4-oxo-4H- 5 [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 158- 164°C (dekomponering).
7- (4- (4-aminobenzyl) -l-piperazinyl) -6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 209-211°C (dekomponering).
10 6-fluor-7- (2-methylimidazol-l-yl) -l-methyl-4-oxo-4H- [1, 3] thiazeto [3, 2-a] quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 282-284°C (dekomponering) .
6-fluor-1-methyl-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto-[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 275-277°C (dekom-15 ponering).
6-f luor-l-methyl-7- (3-amino-l-pyrrolidinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 222-230°C (dekomponering). Ethansulfonat, smeltepunkt 250-251°C (dekomponering) . d-10-kamfersulfonat, smeltepunkt 238-240°C (dekom-20 ponering).
8- amino-6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 240°C (dekomponering).
Ethyl-8-chlor-6-fluor-l-methyl-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-25 OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 196-197°C.
Ethyl-6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 223-225°C.
24 DK 171967 B1
Ethyl-8-brom-6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-OXO-4H-[1,3]thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 191-192°C (dekomponering).
8-chlor-6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H-5 [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 189- 190°C (dekomponering).
8-brom-6-fluor-l-methyl-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 198-200°C (dekomponering).
10 Ethyl-8-amino-6-fluor-l-methyl-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-ΟΧΟ-4Η-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 200-205°C (dekomponering).
Ethyl-6-fluor-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [l, 3] thiazeto [3, 2-a] quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 260-265°C (dekom-15 ponering).
6-f luor-l-methyl-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -4H- [1,3] thiazeto [3,2- a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 215-218°C (dekomponering) . 1/2 sulfat, smeltepunkt 285°C (dekomponering) ,- hydro-chlorid, smeltepunkt 295-300°C (dekomponering); methansulfo-20 nat, smeltepunkt 236-239°C (dekomponering); p-toluensulfonat, smeltepunkt 196-200°C (dekomponering) ,· rnaleat, smeltepunkt 225-227°C (dekomponering) .
Ethyl-6-fluor-l-methyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt. 133- 25 135°C.
Ethyl-6-f luor-7 - (4-isopropyl-1-piperazinyl) -1-methyl-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 230-231°C.
Ethyl-l-ethyl-6-fluor-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- 25 DK 171967 B1 [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 211-212 °C.
Ethyl-6-fluor-7- (3-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt ikke lavere end 5 300°C (dekomponering).
IRKBr (cm-1): 3400, 2950, 1705, 1625, 1595, 1500, 1370, 1320, max 1250, 1155, 1050, 895, 850, 795.
Ethyl-7- (3,4-dimethyl-l-piperazinyl) -6-fluor-4-oxo-4H- [1,3]-10 thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 262°C (dekomponer ing) .
Ethyl-6-fluor-l-methyl-7-morpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto-[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 257-258°C (dekompo-nering).
15 Ethyl-7- (3,4-dimethyl-l-piperazinyl) -6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 204-206 °C.
Ethyl-6-fluor-4-oxo-7- (l-piperazinyl) -4H- [l, 3] thiazeto [3,2-a] -quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt ikke lavere end 300°C (de-20 komponering).
IRKBr (crn-1): 3400, 3260, 1705, 1625, 1595, 1540, 1500, 1370, max 1325, 1250, 1160, 1090, 1040, 795.
Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l-phenyl-4H-25 [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 208- 209°C.
Ethyl-6-f luor-4-oxo-1-phenyl-7- (l-piperazinyl) -4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 189-191°C (dekom- DK 171967 Bl 26 ponering).
Ethyl-6-fluor-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l-phenyl-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 153°C.
Ethyl-7- (3;4-dimethyl-l-piperazinyl) -6-f luor-4-oxo-1 -phenyl-5 4H-[1(3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 165°C.
Isopropyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -4H- [1,3] -thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 220°C (de-komponering).
10 7- (3,4-dimethyl-l-piperazinyl - ) -6-fluor-1-methy1-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 198-201 °C (dekomponering). Format, smeltepunkt 220°C (dekompone-ring).
Methyl-6-fluor-l-methyl-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-4H-[1,3]thia-15 zeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 208°C (dekompo-nering).
6-chlor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin- 3-carboxylsyre. Smeltepunkt 235-240°C (dekomponering).
6-chlor-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-20 a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 220-230°C (dekompone-ring).
6-chlor-l-methyl-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 257-259°C (dekomponering). Hydrochlorid, smeltepunkt 250-255°C (dekompo-25 nering). Sulfat, smeltepunkt 225-230°C (dekomponering).
Ethyl-7-(4-acetonyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl- 4-OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 190-192°C.
27 DK 171967 B1
Methyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 199-204°C (dekomponering).
Isopropyl-7- (3,4-dimethyl-l-piperazinyl) -6-fluor-l-methyl-4-5 OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 194-197°C (dekomponering).
Ethyl-7-(4-acetonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-phenyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 190-191°C (dekomponering).
10 7-(4-acetonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H- [1,3]- thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 208-209°C (dekomponering). Hydrochlorid, smeltepunkt 255-257°C (dekomponering) ; methansulfonat, smeltepunkt 215-218°C (dekomponering) ; maleat, smeltepunkt 156-158°C (dekomponering); p-tolu-15 ensulfonat, smeltepunkt 245-248°C (dekomponering); natriumsalt, smeltepunkt > 300°C (dekomponering).
Ethyl-7- (4-acetonyl-l-piperazinyl) -6-fluor-4-oxo-4H- [l,3]thia-zeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 248-250°C (dekomponering) .
20 6-fluor-1-methyl-7 - (3-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 170-172°C
(dekomponering).
Ethyl-6-fluor-8-methoxy-l-methyl-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 25 213°C (dekomponering).
n-butyl-6-fluor-l-methyl-7- (l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 212-213°C (dekomponering) .
Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4- 28 DK 171967 B1 OXO-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 142-143 °C.
Ethyl-7- (4-ethyl-l-piperazinyl) -6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 236- 5 238eC (dekomponering).
Ethyl-6-fluor-7-morpholino-4-oxo-1-phenyl-4H-[1,3]thiazeto-[3,2-a]guinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 211°C.
6-fluor-l- (4-fluorphenyl) -4-oxo-7- (l-piperazinyl) -4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 298-304°C
10 (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 192°C (dekompone-ring).
1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt > 300eC (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 180°C (dekom- 15 ponering).
1-(2,5 -difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]guinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 280-284°C (dekomponering).
6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-1-phenyl-4H-[1,3]-20 thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 216-217°C (dekomponering). Hydrochlorid, smeltepunkt 270°C (dekompone-ring) ; methansulfonat, smeltepunkt 205-2l0°C (dekomponering) ,* p-toluensulfonat, smeltepunkt 160-166°C; maleat, smeltepunkt 180-182°C (dekomponering); natriumsalt, smeltepunkt 290-300°C 25 (dekomponering).
6-fluor-4-oxo-l-phenyl-7- (l-piperazinyl) -4H- [1,3] thiazeto [3,2- 29 DK 171967 B1 a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 210-230°C (dekompone-ring); hydrochlorid, smeltepunkt 220°C (dekomponering); p-to-luensulfonat, smeltepunkt 200-205°C (dekomponering); maleat, smeltepunkt 210°C (dekomponering).
5 6-fluor-8-methoxy-l-methyl-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo- 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 220°C (dekomponering).
6-fluor-8-methoxy-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-l-phenyl-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 10 176-177°C. Ethylester, smeltepunkt 96-98°C (dekomponering).
Ethyl-6-fluor-8-methoxy-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat. Smeltepunkt 219°C (dekomponering).
1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-15 ΟΧΟ-4Η-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 209-211°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 212-214°C.
1-(2,5-difluorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-ΟΧΟ-4Η-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smelte-20 punkt 213-215°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 218-220°C.
1-(2,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smelte punkt 229-232°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 144-25 147°C (dekomponering).
1-(3,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-ΟΧΟ-4Η-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smelte punkt 277-280°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 170-173 °C.
30 DK 171967 B1 6-fluor-l- (4-fluorphenyl) -7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 208-215°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 121-122°C.
6-fluor-l- (3-fluorphenyl) -7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H-5 [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 222- 225°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 180-183°C.
6-fluor-l- (2-fluorphenyl) -7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]guinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 203-205°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 198-201°C.
10 6-fluor-l- (4-methylphenyl) -7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H-[1,3]thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 191-193°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 156-160°C.
6-fluor-l- (2-methylphenyl) -7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 15 185-187°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 162-165°C.
6-fluor-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -1- (4-trifluormethylphenyl) - 4-oxo- 4H-[l,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 239-242°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 200-203 °C.
20 6-fluor-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -1- (3-trifluormethylphenyl) - 4-oxo- 4H-[l,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre. Smeltepunkt 223-226°C (dekomponering). Ethylester, smeltepunkt 206-209°C.
Forsøgseksempel.
25 Resultaterne af antibakterielle forsøg med repræsentative eksempler for forbindelserne ifølge opfindelsen med hensyn til deres anvendelighed er herefter anført.
1. Måling af minimal inhiberingskoncentration (MIC).
31 DK 171967 B1
Forsøgsmetode: MIC blev målt ved hjælp af en agarpladefortyn-dingsfremgangsmåde i overensstemmelse med en standardmetode ifølge Japan Chemotherapeutic Society (jvf. Nippon Kagaku Ryoho Gakkaishi, 29(1), 76-79, 1981). Organismerne, der blev 5 inkuberet ved 37°C i 18 timer under anvendelse af sensitivitet sforsøgsnæringssuppe (Nissei), blev således fortyndet til 106 CFU/ml under anvendelse af den samme næringssuppe. Derefter blev der podet under anvendelse af et mikropodeapparat i en lægemiddelholdig følsomhedsforsøgsagar (Nissei) , dyrket ved 10 37°C i 18 timer og MIC blev målt. Som en kontrol blev enoxacin og ofloxacin anvendt i henholdsvis forsøg 1 og 2. Resultaterne er anført i tabel l. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser meget stærk antibakteriel virkning både mod grampositive og gramnegative bakterier omfattende Pseudomonas 15 aeruginosa.
Tabel 1 (forsøg 1)
Anvendte stammer__Enoxacin__(1)__(2)_ S. aureus 209 - P JC__0,78__0,05__0,1_ 2 S. aureus Smith__0,78__0.05__0.05 3 H. luteus ATCC 9341__25__12.5__1.56 4 B. subtilis ATCC 6633__0^2__0.025 0,025 5 E. coli NIHJ JC-2__0j_2__0.0125 0.025 6 E. coli KC-1A__0,1 *0.0063 *0.0063 7 K. pneumoniae K-1966__0.2__0,025 0.025 8 E. cloacae Nr. 1_ 0.1__ 0,025__0.025 9 S. marcescens IF0 3736 __0,39 0.05 0.05 10 32 DK 171967 B1
Tabel 1 (fortsat) P. vulgaris HX-19__0,05 =*0,0063__0.0125 11 S. flexneri__0^_1__40,0063__0,0125 12 P. aeruginosa E-2__0,78__0,39__0,39 13 A. ca 1 coaceticus 54__1,56 _0,39 0,2
Stammer__LU__LU__LU__(6) Π) (8) (9) (10) 1 0,025 0,05 0,1__0,05 0.1 0,025 0,39 0.05 _2_£0,00 63 0,05 0,05 *0,0063 0,2 0,05 0,2 40,~0063 _3_12,5__1,56 1,56 1,56 1,56 0,2 50_0,39 _4_£0,0063 0,025 0,025 40,0063 0,2 0,05 0,2 £0,0063 5 0,1__0,05 0,025 0,2 0,05 0,05 0,1 0,2 ’ 6 0,025 0,025 4.0,0063 0,05 0,025 40,0063 0,05 0,05 7 0,025 0,05 0,025 0,1 0,025 0,025 0,1 0,2 8 0,39 0,1 0,025 0,39 0,05 0,025 0,2 0,39 9 0,2 0.2 0,05 0,78 0,1 0,1 0,39 1,56 10 _40,0063 0,0125 0,0125 ^-0.0063 0,025 £0,0063 0,025 0,1 11 0,025 0,025 0,0125 0,1 0,0125*0,0063 0,05 0,1 12 0.78 0,78 0,39 0,78 1,56 0,1 1,56 3,13 13 0.39 0.1 0.19 0,2 13,13 0,78 0.78 1 0,39 33 DK 171967 B1
Tabel 1 (forseg 2)
Anvendte Ofloxacin (11) (12) (13) (14) stammer_ S. aureus 0,78 0,2 0,2 0,1 0,1 209-P 0C 2 S. epidermidis 1,56 1,56 0,39 3,13 0,39 3 M. luteus 3,13 3,13 1,56 1,56 0,2 ATCC 9341 4 B. subtilis 0,2 0,05 0,05 0,1 0,025 ATCC 6633 5 E. coli 0,05 0,025 0,025 0,0125 0,05 NIHJ JC-2 6 K. pneumoniae 0,1 0,025 0,0125 0,0125 0,025 K-1966 7 S. Marcescens 0,39 0,05 0,39 0,05 0,2 I FO 3736 8
Proteus mirabilis 0,1 0,05 0,2 0,025 0,0125 181 9 S. flexneri 0,1 0,025 0,025 0,0125 0,0125 10 P. aeruginosa 1,56 0,2 0,39 0,2 0,39 E-2 34 DK 171967 B1 I tabellen ovenfor er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse følgende.
(I) : 6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiaze-to[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre; 5 (2): 6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre; (3) : 6-fluor-7-morpholino-4-oxo-4H-[1,3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3 -carboxylsyre ; (4) : 7-(4-allyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H-[1,- 10 3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre; (5) : 6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyresulfat; (6) :6-fluor-l-methyl-7-thiomorpholino-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto-[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyresulfat; 15 (7): 6-chlor-l-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiaze to [3 , 2-a] quinolin-3-carboxylsyre; (8) : 6-fluor-l-methyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyreethansulfonat; (9) :8-amino-6-fluor-l-methyl-7(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo- 20 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre; (10) : 7-(4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-ΟΧΟ-4Η-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre; (II) :6-fluor-4-oxo-1-pheny1-7-(l-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre; 25 (12): 6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-4-OXO-7-(1-piperazinyl)-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre; (13) :6-fluor-l-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre, og (14) :6-fluor-8-methoxy-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-30 OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre.
Antallet af podede bakterier var 106 i alle tilfælde, og MIC-enheden var mikrogram/ml.
35 DK 171967 B1 2. Terapeutisk virkning ved infektion hos mus.
Forsøgsmetode: Escherichia coli KC-14 og Pseudomonas aeruginosa E-2 blev suspenderet i 4% mucin og 0,25 ml heraf blev podet i peritoneale hulrum hos ddY-stamme hanmus (legemsvægt ca. 20 5 g, 4 uger gamle, 10 mus pr. gruppe) . Antallet af podede bakterier var 5,1 x 104 CFU/mus og 7,5 x 104 CFU/mus for henholdsvis E. coli og P. aeruginosa. Lægemidlet blev indgivet oralt en gang 2 timer efter infektionen af bakterierne, og ud fra overlevelsesantallet efter en uge blev ED^q-værdierne beregnet 10 ved hjælp af Behrens-Karber-metode. Som kontrolforbindelser blev ofloxacin og enoxacin anvendt. Resultaterne er vist i tabel 2.
Tabel 2.
Forbindelse ED50 15 _LU_[21_
Ofloxacin 0,8 16,0 enoxacin 1,8 13,1 (1) 0,5 4,2 (2) 0,5 4,0 20 (3) 0,6 5,0 (4) 0,5 4,4 (5) 0,4 4,5 (6) 0,6 5,0 (7) 0,5 4,0 25 _
Bakterier anvendt til beregning af ED50 var Ε. coli KC-14 for (1) og P. aeruginosa E-2 for (2) . De anvendte forbindelser ifølge opfindelsen var som følger: (1) : 6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- 30 [1,3] thiazeto [3,2-a] quinolin-3-carboxylsyre,· (2) : ethyl-6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat; 3 6 DK 171967 Bl (3) : ethyl-7-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-methyl-4-OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat; (4) : ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l-phenyl-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat,· 5 (5): ethyl-7-(4-acetonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-methyl-4- OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat; (6) : 7-(4-acetonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre, og (7) : 6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H- 10 [1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyresulfat.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviste stærk terapeutisk virkning ved infektionssygdomme hos mus. De udviste især stærkere aktivitet mod P. aeruginosa end enoxa-cin, som er blevet anført som havende stærk virkning.
15 3. Akut toksicitet:
Resultaterne af oral administration til ddY-stamme hanmus (7 uger gamle, legemsvægt ca. 35 g, 3 mus pr. gruppe) i 2 uger gives. Alle forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, der blev undersøgt, udviste lav toksicitet. F.eks. var LD50-20 værdierne for de følgende forbindelser ikke mindre end 3 g/kg til enhver tid.
6-fluor-l-methyl-4-oxo-7- (l-piperazinyl) -4H- [1,3] thiazeto [3,2- a]quinolin-3-carboxylsyre; ethyl-7- (3,4-dimethyl-l-piperazinyl) -6-fluor-l-methyl-4-oxo-25 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat; ethyl-7-(4-acetonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H- [1.3] thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylat,· og 6-fluor-l-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H-[1,3]-thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre.
30 Det er indlysende fra de førnævnte kendsgerninger, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er effektive i meget mindre doser end de konventionelle antibakterielle midler
Claims (4)
1. Quinolincarboxylsyrederivater med den almene formel I O X.COOR* II Cl) ^ S R 2 T R i DK 171967 B1 hvori R1 er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med C-^-Cg-alkyl, halogen eller trifluormethyl; R2 er hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^-C^alkoxy, halogen eller amino,· R3 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl; R4 og R^ sammen med na-5 bonitrogenatomet danner en gruppe valgt blandt pyrrolidino, piperazino, homopiperazino, morpholino, thiomorpholino, imida-zolino, imidazolidino, imidazolinino, pyrazolidino og pyrazo-lino, hvilken gruppe eventuelt er substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt C1-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, amino, 10 acetyl-C1-C4alkyl, propionyl-C1-C4-alkyl, buturyl-C1-C4-alkyl, pivaloyl-C-j_-C4-alkyl og C7-C12-aralkyl, hvori eventuelle benzenringe eventuelt er substitueret med amino; og X er halogen, samt fysiologisk acceptable salte deraf.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrede-15 rivater med den almene formel I O c o o r
3 Γ C n R I R 2 I R l hvori R1, R2, R3, R4, R5 og X har de i krav 1 angivne betydninger , kendetegnet ved, at A. en forbindelse med den almene formel II X 0 COOR3' VrV Rs^ R2 H C D ) hvori R2, R4, R^ og X har de i krav l angivne betydninger, og R3* er Cj-Cg-alkyl, omsættes med en dihalogenforbindel se med den almene formel DK 171967 B1 s \ 1
5. CH-R y hvori Y og Z er ens eller forskellige og er halogen, og R1 har den i krav 1 angivne betydning, til fremstilling af en 10 forbindelse med den almene formel la X 0 C00R3' XkX R*^ R2 RI (la) hvori R1, R2, R4, R^ og X har de i krav l angivne betydninger, og R3' er Cj-Cg-alkyl, om ønsket efterfulgt af hydrolyse til fremstilling af en forbindelse med den almene formel Ic
0 CO OH JJS*^ R 2 R| C I C J 15 hvori R1, R2, R4, R^ og X har de i krav l angivne betyd ninger, eller DK 171967 B1 B. en forbindelse med den almene formel VI F 0 C00R3' R2 RI evn hvori R1 og R2 har de i krav l angivne betydninger, og R3< er C^-Cg-alkyl, omsættes med en aminoforbindelse med den almene formel
5 R4 / HN v,. 10 hvori R4 og R5 har de i krav l angivne betydninger, til fremstilling af en forbindelse med den almene formel Id P 0 COOR3' ΥχΊ RS^ R2 RI (Id) hvori R1, R2, R4 og R5 har de i krav l angivne betydninger, og R3' er C-^-Cg-alkyl; eller udgangsforbindelsen med den almene formel VI angivet oven-15 for underkastes alternativt hydrolyse til fremstilling af mellemproduktet med den almene formel VII DK 171967 B1 p O COOH :x&>. p2 ri evn hvori R1 og R2 har de i krav l angivne betydninger, hvorefter mellemproduktet med den almene formel VII omsættes med ovennævnte aminoforbindelse med den almene formel R1 2 5 / NH V hvori R2 og R5 har de i krav l angivne betydninger, til 10 fremstilling af en forbindelse med den almene formel Ib
0 COOH t* *' CI b) hvori R1, R2, R2 og R5 har de i krav l angivne betydninger . Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrede 2 rivater med den almene formel I DK 171967 B1 O C ° °R 3 :>V^vs R R> hvori R1, R2, R2, R4, R5 og X har de i krav l angivne betydninger, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel IXa C 0 0 r3< (IXa) : v* R R ' hvori R1, R2, R4, R5 og X har de i krav l angivne betydninger, 5 og er C-^-Cg-alkyl, ringsluttes til dannelse af en forbin delse med den almene formel la x 0 C 0 0 R 3‘ 'VVV RS R2 RI c I a ) hvori R1, R2, R4, R5 og X har de i krav 1 angivne betydninger, og r3' er C^-Cg-alkyl, der om ønsket hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ic DK 171967 B1 v 0 CO OH VrY r <—nnyy5 RS^ R2 ri ( I C ) hvori R1, R2, R4, R^ og X har de i krav 1 angivne betydninger, 5 eller en forbindelse med den almene formel IXb Cv R 3-00C COOR3’ η Y Γ -'-'"Yy R 2 R 1 ( IX b) hvori R1 og R2 har de i krav l angivne betydninger, og R3< er Ci-Cg-alkyl, ringsluttes og kondenseres med en aminoforbin-delse med den almene formel
10 R4 / NH \s 15 hvori R4 og R5 har de i krav 1 angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med den almene formel Id Fv 0 COOR3' *s *2 b« (id) hvori R1, R2, R4 og R5 har de i krav l angivne betydninger, og R3' er C^-C^-alkyl, der om ønsket hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ib DK 171967 B1 F 0 COOH RR2 RI (Ib) hvori R1, R2, R4 og R5 har de i krav 1 angivne betydninger.
4. Farmaceutisk middel, som er egnet til behandling af bakte rielle infektioner hos mennesker og dyr, kendetegnet ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11162086 | 1986-05-14 | ||
| JP11162086 | 1986-05-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK248387D0 DK248387D0 (da) | 1987-05-14 |
| DK248387A DK248387A (da) | 1987-11-15 |
| DK171967B1 true DK171967B1 (da) | 1997-09-01 |
Family
ID=14565935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK248387A DK171967B1 (da) | 1986-05-14 | 1987-05-14 | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4843070A (da) |
| EP (1) | EP0249043B1 (da) |
| JP (1) | JPS63107990A (da) |
| KR (1) | KR870011145A (da) |
| AT (1) | ATE92493T1 (da) |
| BE (1) | BE1002102A4 (da) |
| CA (1) | CA1272482C (da) |
| CH (1) | CH674368A5 (da) |
| DE (1) | DE3786843T2 (da) |
| DK (1) | DK171967B1 (da) |
| ES (1) | ES2006142A6 (da) |
| FI (1) | FI87076C (da) |
| FR (1) | FR2598709B1 (da) |
| GB (1) | GB2190376B (da) |
| IL (1) | IL82395A (da) |
| IT (1) | IT1205958B (da) |
| NL (1) | NL193319C (da) |
| NO (1) | NO173445C (da) |
| ZA (1) | ZA873179B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0312794B1 (en) * | 1987-09-22 | 1993-05-19 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Thiazetidine derivatives |
| EP0315827B1 (en) * | 1987-11-07 | 1992-04-08 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Derivatives of quinolinecarboxylic acid |
| JPH0751579B2 (ja) * | 1987-11-07 | 1995-06-05 | 日本新薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体 |
| GB8907865D0 (en) * | 1989-04-07 | 1989-05-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Tetrahydroquinoline derivatives |
| AU618460B2 (en) * | 1989-04-18 | 1991-12-19 | Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. | Thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| WO1991007412A1 (en) * | 1989-11-17 | 1991-05-30 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| US5194439A (en) * | 1990-04-06 | 1993-03-16 | John Wyeth & Brother Limited | N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes |
| WO1992000280A1 (en) * | 1990-06-22 | 1992-01-09 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Quinoline derivative and production thereof |
| WO1992006099A1 (en) * | 1990-10-03 | 1992-04-16 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| DE4315625A1 (de) * | 1993-05-11 | 1994-11-17 | Hoechst Ag | Neue Derivate des 3-Fluorphenols, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JP3329572B2 (ja) * | 1994-04-15 | 2002-09-30 | 福田金属箔粉工業株式会社 | 印刷回路用銅箔およびその表面処理方法 |
| EP0768303A4 (en) * | 1994-06-27 | 1999-02-03 | Nippon Shinyaku Co Ltd | OPTICALLY ACTIVE QUINOLINE-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| CN1321997C (zh) * | 2004-03-03 | 2007-06-20 | 刘玉辉 | 一种稳定的噻丁啶喹啉羧酸盐在制备抗感染药物中的应用 |
| CN100386081C (zh) * | 2005-12-23 | 2008-05-07 | 重庆生物制品有限公司 | 一种含三环氟喹诺酮甲磺酸盐的注射剂及其制备方法和用途 |
| WO2007082472A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Factory | Anti-infective quinolone compound, preparation method thereof and use thereof |
| CN101003540A (zh) * | 2006-01-18 | 2007-07-25 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种抗感染化合物和用途 |
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| CN102424689B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-05-28 | 广州医药工业研究院 | 甲磺酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
| CN102424688B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-08-20 | 广州医药工业研究院 | 甲磺酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
| JP6313685B2 (ja) | 2014-05-01 | 2018-04-18 | キヤノン株式会社 | 撮像装置およびその制御方法 |
| JP6478496B2 (ja) | 2014-07-03 | 2019-03-06 | キヤノン株式会社 | 撮像装置およびその制御方法 |
| JP6429546B2 (ja) | 2014-09-11 | 2018-11-28 | キヤノン株式会社 | 撮像装置、制御方法、プログラム、および、記憶媒体 |
| JP2018528260A (ja) * | 2015-07-28 | 2018-09-27 | ビオーム バイオサイエンシズ プライベート リミティド | 抗菌性治療薬及び予防薬 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3592811A (en) * | 1967-08-09 | 1971-07-13 | Du Pont | 2-hexafluoroisopropylidene-1,3-thiazetidines and the preparation thereof |
| US4620007A (en) * | 1980-09-03 | 1986-10-28 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid |
| JPS57136588A (en) * | 1981-02-18 | 1982-08-23 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Carboxylic acid derivative |
| DE3267485D1 (en) * | 1981-02-18 | 1986-01-02 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Substituted carboxylic acid derivatives |
| JPS59210093A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ピリドピリミジン誘導体 |
| US4659734A (en) * | 1983-08-15 | 1987-04-21 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Olinecarboxylic acid derivatives |
| US4550104A (en) * | 1984-07-20 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial thiazolo-quinolines and thiazolo-naphthyridines |
-
1987
- 1987-03-31 JP JP62079993A patent/JPS63107990A/ja active Granted
- 1987-04-30 IL IL82395A patent/IL82395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-30 GB GB8710340A patent/GB2190376B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-04 ZA ZA873179A patent/ZA873179B/xx unknown
- 1987-05-07 NL NL8701071A patent/NL193319C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-05-07 CH CH1746/87A patent/CH674368A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-11 BE BE8700508A patent/BE1002102A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-11 FR FR878706569A patent/FR2598709B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-12 FI FI872091A patent/FI87076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-13 ES ES8701431A patent/ES2006142A6/es not_active Expired
- 1987-05-13 NO NO871990A patent/NO173445C/no unknown
- 1987-05-13 IT IT47926/87A patent/IT1205958B/it active
- 1987-05-13 CA CA537028A patent/CA1272482C/en not_active Expired
- 1987-05-13 EP EP87106953A patent/EP0249043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-13 US US07/049,814 patent/US4843070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-13 AT AT87106953T patent/ATE92493T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-13 DE DE87106953T patent/DE3786843T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-14 DK DK248387A patent/DK171967B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-14 KR KR870004728A patent/KR870011145A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| FI71155C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de/ /1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat | |
| US4880806A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| Segawa et al. | Studies on pyridonecarboxylic acids. 1. Synthesis and antibacterial evaluation of 7-substituted-6-halo-4-oxo-4H-[1, 3] thiazeto [3, 2-a] quinoline-3-carboxylic acids | |
| US3300499A (en) | 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives | |
| DK162638B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| CZ170693A3 (en) | NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF | |
| DK173330B1 (da) | Pyrido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, disse forbindelser til anvendelse | |
| RU2041226C1 (ru) | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP0286089B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives, a composition comprising the same, process for preparing the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments | |
| US6423715B1 (en) | Thiazolobenzoheterocycles, their preparation and medicaments containing them | |
| KR970002641B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산의 유도체 | |
| US4684648A (en) | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| EP0312794B1 (en) | Thiazetidine derivatives | |
| JPH037674B2 (da) | ||
| KR0131990B1 (ko) | 신규한 퀴놀론계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| JPH01230585A (ja) | チアゼチジン誘導体 | |
| KR101178495B1 (ko) | 3,6-이치환-4,5,6,7-테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로［3,4-ｃ］피리딘-7-온 화합물과 이 화합물의 제조방법 | |
| AU603352B2 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| JPH0616677A (ja) | ７−（アルキル置換ピロリジニル）チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| JPH01230584A (ja) | キノリンカルボン酸の誘導体 | |
| IE903117A1 (en) | Pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin (and thiazepin)-5(6H)-ones and -thiones and their use in the prevention or treatment of HIV infection | |
| JPH03291226A (ja) | 骨粗鬆症予防および治療剤 | |
| HU195649B (en) | Process for producing oxazepinone derivatives condensed with aromatic ring and their sulfur analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |