KR970002641B1

KR970002641B1 - 퀴놀린 카르복실산의 유도체

Info

Publication number: KR970002641B1
Application number: KR1019880014592A
Authority: KR
Inventors: 마사히로 키세; 마사히코 키다노; 마사구니 오자키; 켄지 가즈노; 마사토 마츠다; 이치로 시라하세; 요리후미 도미이
Original assignee: 닛본 신야쿠 가부시기가이샤; 아만 히데아키
Priority date: 1987-11-07
Filing date: 1988-11-07
Publication date: 1997-03-07
Also published as: US5011831A; CA1303612C; DE3869906D1; CN1033054A; CN1025196C; KR890008151A; EP0315827B1; EP0315827A1

Abstract

내용없음.

Description

퀴놀린 카르복실산의 유도체

본 발명은, 항균작용을 가지며, 각종 감염증의 치료제로서 유용한 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체에 관한것 이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 일반식[I]로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식중에서, R¹은 수소, 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고, R²는, 수소 또는 알킬을 나타낸다.

은, 치환되거나 치환되지 않은 환상 아미노를 나타내고, 추가로 구성원자로서 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수도 있다.

현재, 그램음성균에 의한 감염의 치료제로서의 합성 항균제로는, 날리딕시산(nalidixic acid), 피로미드산, 피페미드산, 에녹사신(AT-2266), 오플록사신(DL-8280)등이 널리 사용되고 있다. 그러나, 이들은 근래 증가하는 추세이며 난치성 질환인 만성 녹농균 감염증이나 그램양성균 감염증의 치료에 대해서는 만족할 만한것이 못된다. 이 문제를 해결하기 위하여 각종 화합물이 합성되어 다수의 특허출원이 되어 있다.

본 발명자들도 며러가지 화합물을 합성하여 우수한 항균작용을 가진 퀴놀린 카르복실산을 발견하고 이미 특허 출원한 바 있다(특허원 소62-079993호).

이 출원 명세서중에는, 8위치가 염소원자 또는 브롬원자인 티아제트 쿼놀린 카르복실산의 구체예가 기재되어 있으나, 본 발명의 화합물인 일반식[I]으로 표시되는 8위치가 플루오르 원자인 티아제토 튀놀린 카르복실산에 관하여는 구체적으로 개시하지 않고 있다.

전술한 기존의 항균제는, 그 효과에 있어서, 일정한 한계가 있고, 또한 그 안전성에 대하여 반드시 만족할 만한 것은 아니다.

본 발명자들은 이러한 점을 극복하기 위하여 연구를 속행하는 과정에서 기존의 것을 훨씬 능가하는 약리작용을 가지고 또한 독성이 낮은 화합물군에 도달하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 기존의 합성 항균제보다 현저하게 우수한 신규 의약품을 개발하려는 점에 있다.

본 발명의 화합물은, 문헌에 기재된 바 없는 신규 화합물이며, 이의 화학구조상의 특징은,

① 2-에르캅토퀴놀론 골격의 질소원자와 황원자간에 형성되는 고리가 티아제티딘 고리인 점,

② 퀴놀린 골격의 8위치가 플루오르이고,7위치가 환상 아민으로 치환되어 있는 점의 2가지이다.

일반식[I]에 있어서, R¹, R²로 표시되는 알킬로서는, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1∼4의 저급 알킬이바람직한데, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸등이다.

R¹으로 표시되는 페닐의 치환기로서는, 1∼수개의 할로겐(예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드등)을 들 수 있다. 그 중에서도 특히 플루오르가 바람직하다.

로 표시되는 환상 아미노로서는, 5∼6원 고리이고, 추가로 구성 원자로서, 질소, 산소 또는 황원자를 함유할 수도 있다. 이러한 환상 아미노로서는, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린등을 들 수 있다.

이러한 환상 아미노의 치환기로서는, 알킬, 또는 치환되지 않거나 알킬치환된 아미노기를 들 수 있다. 이러한 알킬로서는 상기에서 R¹, R²로 예시한 것들을 들 수 있다.

본 발명에 포함되는 화합물[I]의 염의 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 플루오르화수소산, 브롬화수소산 등의 무기산의 염, 포름산, 아세트산, 주석산, 락트산, 구인산, 푸마르산, 말레인산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 캄포설폰산 등의 유기산의 염, 나트륨, 칼륨, 칼슘등의 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 염등을 들 수 있다.

본 발명 화합물은, 예를 들면, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.

A법

상기 식중 R¹,

은 전술한 바와 같다. Y, Z는 동일하거나 상이한 할로겐이고, R3는 알킬을 나타낸다.

B법

상기 식중, R¹, R³,

, Y, Z는 A법과 같다.

C법

상기 식중, R¹, R³,

는 A법과 같다.

D법

상기 식중, R¹,

는 전술한 바와 같다.

상기로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 크게 2개의 경로를 통해 제조할 수 있다.

즉, 하나는 7위치가 환상 아미노이고 치환된 퀴놀린 카르복실산을 출발원료로 하여 티아제티딘 고리를 형성시키는 방법(A,B법)이고, 하나는 티아제티딘 고리를 형성시킨 후, 7위치에 환상 아미노를 도입시키는 방법(C,D법)이다. 이하에 각각의 제법에 대하여 상세히 설명하였다.

A법:[Ⅱ]와 디할로겐화물(예,요오드화메틸렌,브롬화에틸리덴, 브롬화벤질리덴등)을 반응에 불활성인 용매중에서 탈산제(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민등)의 존재하에 통상 0∼120℃의 온도에서 반응시키고, 고리화시켜[Ia]를 제조한다.

용매로서는, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메설폭사이드, 절포란등의 비양성자성 용매가 바람직하다. 디할로겐화물 및 탈산제의 사용량은 [Ⅱ] I몰들에 대하여 몰당량 이상, 바람직하게는 1.1∼2.5몰일 수 있다. 반응을 촉진시키기 위하여, 0.01∼3.0몰 당량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 첨가하여 반응을 수행할 수도 있다.

B법:[IV]와 할로겐화물(ZCH₂-R¹)을 A법과 같은 반응용매, 탈산제를 사용하여 통상 0∼80℃에서 반응시켜 [IV]를 제조한다.

이어서 [IV]를 불활성인 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소계 용매)중에서 할로겐화제(예, N-브로모숙신산이미드, N-클로로숙신산이미드등) 으로 할로겐화시켜 [V]를 제조한다. [V]를 A법과 같은 반응용매, 탈산제를 사용하여, 통상 0∼80℃에서 고리화시키므로써, [Ia]를 제조할 수 있다.

C법:[VI]에 환상 아민을 축합시키므로써, [Ia]를 제조할 수 있다. 본 반응에서는, 반응에 불활성인 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 아세토니트릴등의 비양성자성 용매)중에서 바람직하게는, 탈산제(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민등)의 존재하에, 통상 0∼80℃ 예를 들면, 40∼60t에서 환상 아민을 반응시킨다. 환상 아민의 사용량은, [VI] 1몰에 대하여 1.5∼2.5몰이다.

D법:[VI]를 산(예, 진한 황산, 발연황산, 폴리인산 또는 이들의 혼합물등)으로 가수분해하여 [VII]를 제조한다. 본 반응은 과량(1∼30배 중량, 바람직하게는, 5∼10배 중량)의 산을 용매로 하여, 통상 0∼60℃에서 수행한다. 본 가수분해 반응은, 20∼30배 중량(바람직하게는 5∼10배 중량)의 1∼5% 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 함수 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올등)중에서, 통상적으로 실온∼60℃하에 수행할 수도 있다.

이어서 [VII]과 환상 아민을 C법과 같은 용매중에서 반응시켜서 [Ib]를 제조한다. 반응은 통상 0∼60℃의 온도에서 수행하는데, 0℃∼실온이 바람직하다.

또한, 기타의 방법으로서, 일반식[VⅢ]의 화합물로부터, 하기의 반응 경로를 통해서도 제조할 수 있다.

상기 식중, R¹, R²,

는 A법과 동일하다.

즉, [VⅢ]과 디할로겐화들을 탈산제(예, 탄산칼륨등) 의 존재하에 불활성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드등)중에서 반응시킨다. 이어서,[IX]를 폐환시켜, [Ia]를 제조한다. 본 폐환 반응은 자체 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들면 가열에 의한 방법, 옥시염화인, 오염화인, 삼염화연, 티오닐클로라이드, 발연황산, 진한 황산, 폴리인산 에스테르등의 산성 물질을 사용하는 방법등을 들 수 있다. 예를 들어, 산성 물질을 사용할 경우, [IX] 1몰에 대하여 1몰 내지 과량, 바람직하게는 20∼30몰의 산성물질을 사용하여, 통상 0℃ ∼100℃, 바람직하게는 0℃ ∼60℃에서 수행한다.

2,3,4-트리플루오로체를 출발원료로 하여 티아제티딘 고리를 형성시킨후 폐환시키고, 이어서 C법과 같이 아민을 축발시켜서 [Ia]를 제조할 수도 있다.

상기의 제조법에 있어서 피페라진과 같은 디아민을 반응시킬 경우, 필요에 따라 한쪽의 질소 원자를 공지된 방법으로 보호시켜 [VI]와 반응시킨 후에, 보호기를 제거하여 목적화합물(N-무치환체)를 얻을 수 있다.

또한, N-무치환체로부터 자체 공지된 방법으로 질소 원자에 치환기를 도입시키므로써, N-치환 디아민화함들을 제조할 수도 있다.

이상의 방법에 의하여 제조한 화합물이 에스테르(R²가 알킬)인 경우, 필요에 따라, 가수분해하여 카르복실산(R²가 수소)으로 변환시킬 수 있다. 본 가수분해 반응은 과량의 산(예, 황산, 발연 황산, 염산, 브롬화수소산, 브롬화수소산/아세트산, 클로로설폰산, 폴리인산등), 바람직하게는 10 내지 20배량의 산을 용매로 하여, 실온∼110℃에서 수행한다. 또는 2∼30배량(바람직하게는 5∼10배량)의 1∼5% 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 함수 알콜[메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올(바람직하게는 tert-부탄올)]용액중에서, 실온∼60℃하에 교반시키므로써 가수분해할 수도 있다.

또한, 에스테르를 10∼100배량의 소정 에스테르에 대응하는 알콜중에서 촉매량의 진한 황산의 존재하에 60∼150℃, 바람직하게는 100∼110℃에서 가열교반시키므로써 소정의 에스테르 화합물로 변환시킬 수 있다.

또한, 카르복실산(R²가 수소)의 경우에는, 필요에 따라 에스테르화시켜 에스테르(R²가 알킬)로 변환시킬수 있다. 본 에스테르화 반응은, 그 자체로 공지된 에스테르화, 예컨대, 염화티오닐과 알콜, 알콜과 축합제(예, 디시클로카르보디미이드), 또는 알킬 할라이드와 알콜레이트 등에 의하여 수행할 수 있다. 또한, 카르복실산의 경우는, 자체 공지된 방법에 의하여 약리상 허용되는 염의 형태(예, 나트륨, 칼륨)로 만들어 사용할수도 있다.

원료 화합물[Ⅱ] 및 [Ⅷ]은, 신규의 화합물이며, 이들 신규 화합물은 공지의(예, 특허공제 57-136588호공보) 방법에 의하여 제조할 수 있다.

신규의 원료 화합물[VI]은, 참고예로서 후술하겠지만, 상기 A법 또는 B법에 준하여 제조할 수 있다. 환상아민은 공지된 물질이며, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

이렇게 생성되는 목적 화합물 [I]은, 자체 공지된 수단, 예컨대, 농축, 액성변환, 전용, 용매추출, 결정화, 재결정, 분류, 크로마토그래피등에 의하여 분리 정제할 수 있다.

본 발명의 화합물을 의약으로 투여할 경우, 본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 의약적으로 허용되는 무독성이고 불활성인 담체중에, 예를 들면 0.1∼ 내지 99.5%, 바람직하게는 0.5∼90%를 함유하는 의약조성물로서, 사람을 비롯한 동물에 투여된다.

담체로서는 고형, 반고형, 또는 액상의 희석제, 충전제 및 기타의 처방용 보조제 1종 이상이 사용된다. 의약조성물은, 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약조성물은, 경구투여, 조직내투여,국소투여(경피투여등) 또는 직장경유 투여할 수 있다. 이들 투여방법에 적합한 제형으로 투여됨은 물론이다. 예컨대, 경구투여가 바람직하다.

감염증 치료제로서의 용량은, 연령, 체중등의 환자의 상태, 투여경로, 병기의 성질과 정도등을 고려하여 제조하는 것이 바람직하나, 통상적으로 성인에 대하여 본 발명의 유효성분량으로서, 1일당 50∼1000mg/

인의 범위, 바람직하게는, 100mg∼300mg/

인의 범위가 일반적이다. 경우에 따라서는, 상기 유효성분량 이하로 충분하고, 또 반대로 그 이상의 용량을 필요로 할 수도 있다. 또한,1일 2∼3회로 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.

[실시예]

이하에서는 본 발명의 화합물의 제조에 관한 참고예, 실시예 및 본 발명의 화합물의 시험예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다.

[참고예]

(1) 티오포스겐 1.4g을 에테르 25ml에 용해시키고, 빙냉교반하에 20℃ 이하에서 트리에틸아연 2.0g을 첨가하고, 이어서 같은 온도에서 2,3,4-트리플루오로아닐린 1.4g과 에테르 3ml의 혼합물을 서서히 가하고 같은 온도에서 1시간 교반시켰다. 석출물을 여과에 의해 제거하고, 여액올 농축하여, 잔류물을 n-헥산으로 추출한 후 불용물을 여과에 의해 제거하고, 수득한 헥산 가용물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200 15g)에 가하고 n-헥산으로 용출시켜,2,3,4-트리플루오로페닐 이소티오시아네이트 1.39g을 수득했다.

(2) 건조 테트라히드로푸란 90ml중에, 60% 수소화나트륨 2.0g를 현탁시키고, 실온교반하에 말론산 디에틸 8.0g를 적가했다. 같은 온도에서 1시간 교반시킨 후,(1)에서 얻은 화합물 9.0g를 전조 데트라히드로푸란 5ml에 용해시킨 용액을 실온교반하에 적가했다.1시간후 트리에틸아연 1.0g를 가하고, 클로로메틸메틸에테르 4.2g를 적가하고, 1시간 교반시켰다. 반응액을 빙수중에 붓고 아세트산에틸로 추출하고, 1% 염산 수용액, 탄산수소 나트륨 수용액, 식염수로 각기 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 전조시켰다. 아세트산에틸을 감압증류제거하여, 디에틸2,3,4-트리플루오로페닐아미노메톡시메틸티오에틸렌말로네이트 18.3g를 수득했다.

(3) 디페닐 에테르 100ml중에 (2)에서 얻은 화합물 18g를 가하고, 230℃에서 감압하에 에탄올을 제거하면서 15분간 교반시켰다. 냉각후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-300 300g)에 부하하고, n-헥산으로 디페닐에테르를 용출시킨 후, 클로로포름으로 용출시켜, 6,7,8-트리플루오로-4-하이드록시-2-메톡시메틸티오퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 10.62g를 수득했다.

(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 10.5g과 에탄올 60ml를 현탁시킨 후, 진한 염산 60ml을 적가하고, 50℃에서 1.5시간 교반시켰다. 반응액을 빙수중에 붓고, 석출 결정을 여과하여 수집하고 수세하였다, 통풍건조시킨후 헥산으로 세정하여, 6,7,8-트리플루오로-4-하이드록시-2-메르캅토퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 6.8g 수득했다.

(5) N,N-디메틸포름아미드 25ml중에 디요오도에탄 12g, 탄산 칼륨 8.3g을 가하고, 교반하에 100 내지 105℃에서, 상기 (4)에서 얻은 화합물 6.07g를 N,N-디메틸포름아미드 60ml에 용해시킨 용액을 서서히 적가하고, 같은 온도에서 30분간 교반시 켰다. N,N-디 메틸포름아미드를 감압 증류제거하고, 클로로포름-메탄올(2:1) 혼합용매에 용해시켜 수세하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거했다.석출결정을 에테르로 세정하여, 6,7,8-트리플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3티아제토[3,2-a퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 3.35g 수득했다.

[실시예1]

6,8 - 디플루오로 -1- 메틸 -4 - 옥소 -7 - (1-피페라지닐)-4H - [1,3]티아제토 [3,2 -a]퀴놀린-3 - 카르복실산 에틸 에스테르

6,7,8-트리플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]튀놀린-3-카르복실산에틸에스테르0.33g, 탄산칼륨 0.14g, N,N-디메틸포름아미드 10ml를 현탁시킨 후, 무수 피페라전 0.13g를 가하고, 60℃에서 2시간 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 증류제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해시켜 수세했다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와 코겔 C-300 30g)에 가하고, 클로로포름-메탄올(4:1)로 용출시켜, 목적화합물 0.29g를 수득했다.

융점 195∼198℃(분해).

원소분석치 (C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S,1/4H₂O)

계산치(%) : C ; 54.06, H ; 4.91, N ; 10.51

실측치(%) : C ; 54.12, H ; 5.02, N ; 10.35

[실시예2]

6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-4H-[1,3티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

실시예 1에서 얻은 6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-4H-[l,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 0.5g중에 5% 수산화 칼륨/tert-부탄올:물(3:1) 용액 10ml를 가하고 60℃에서 30분간 교반시켰다. tert-부탄올을 감압 증류제거하고, 아세트산으로 중화시켰다. 냉각후, 석출결정을 여과에 의해 수집하고 수세하였다. 아세톤, 에테르로 세정하여, 목적화합물 0.43g를 수득했다.

융점 260℃(분해).

원소분석치(C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S, 3/4H₂O)

계산치(%) : C ; 50.46, H ; 4.37, N ; 11.03

실측치(%) : C ; 50.29, H ; 4.54, N ; 10.97

[실시예 3]

6,8-디플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

6,7,8-트리플루오로-1-메틸-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 1.05g, 탄산칼륨, 0.44g, N,N-디메틸포름아미드 20ml를 현탁시킨후, N-메틸피페라진 0.48g를 가하고 60℃

에서 6시간 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 증류제거하고, 잔사를 클로로포름에 용해시켜 수세하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마로그래피(와코겔C-300 50g)에 가하고, 클로로포름-에탄올(50:1)로 용출시켜, 목적화합물 0.79g를 수득했다.

융점 183∼185℃.

원소분석치(C₁₉H₂₁F₂N₃O₃S, 1/4H₂O)

계산치(%) : C ; 55.13, H ; 5.23, N ; 10.15

실측치(%) : C ; 54.99, H ; 5.29, N ; 10.12

[실시예4]

6,8-디플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

실시예 3에서 얻은 6,8-디플루오로-1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 0.5g중에,5% 수산화칼륨/tert-부탄올:물(3:1) 용액 10ml을 가하고, 60℃에서 30분간 교반시켰다. tert-부탄올을 감압 증류제거하고, 아세트산으로 중화시켰다. 클로로포름/메탄올(3:1)의 혼합용매로 추출하고 포화식염수로 세정했다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-300 30g)에 가하고, 클로로포름-메탄올(10:1)로 용출시켜, 목적화합물 0.18g을 수득했다.

융점 238℃(분해).

원소분석치(C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S, 1/4H₂O)

계산치(%) : C ; 52.91, H ; 4.57, N : 10.89

실측치(%) : C ; 52.93, H ; 4.64, N ; 10.95

동일한 방식으로 이하의 화합물을 수득했다.

[실시예5]

6,8-디플루오로 -4 - 옥소 -7 - (1-퍼페라지닐) -4 - 옥소 -4H - [1,이 티 아제 트 [3,2 -a] 퀴놀린 -3 - 카르복실산

융점 300℃ 이상.

원소분석치(C₁₅H₁₃F₂N₃O₃S, H₂O)

계산치(%) : C ; 48.51, H ; 4.07, N ; 11.31

실측치(%) : C ; 48.75, H ; 4.11, N ; 11.07

절량분석(C₁₅H₁₃F₂N₃O₃S)M⁺: 353

[실시예6]

6,8-디플루오로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르

융점 220∼230℃(분해).

원소분석치(C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S, 1/2H₂O)

계산치(%) : C ; 52.30, H ; 4.65, N ; 10.76

실측치(%) : C ; 52.42, H ; 4,59, N ; 10.68

질량분석(C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S)M⁺: 381

[실시예7]

6,8-디플루오로-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

융점 249∼252℃(분해).

원소분석치(C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S, 1/2H₂O)

계산치(%) : C : 51.06, H : 4.28, N : 11.16

실측치(%) : C ; 51.23, H : 4.01, N : 10.96

절량분석(C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S) M⁺: 367

[실시예8]

6,8 -디플루오로-7 - (4 -에틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3 - 카르복실산 에틸 에스테르

융점 227∼230℃(분해).

원소분석치 (C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S)

계산치(%) : C ; 54.67, H ; 4.84, N ; 10.63

실측치(%) : C ; 54.54, H ; 4.97, N ; 10.59

질량분석 (C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S) M⁺: 395

[실시예9]

7 -(3 - 아미노 -1- 피롤리디닐) -6,8 - 디플루오로 -4 - 옥소 -4H - [1,3]티아제토 [3,2 -a] 퀴놀린 -3 - 카르복실산

융점 250℃(분해).

원소분석치(C₁₅H₁₃F₂N₃O₃S, 1/2H₂O)

계산치(%) : C : 49.72, H ; 3.89, N :1 1.60

실측치(%) : C : 49.57, H : 3.72, N : 11.24

질량분석 (C₁₅H₁₃F₂N₃O₃S) M⁺: 353

[실시예10]

7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-6,8-디플루오로-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 300℃(분해).

원소분석치(C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S, H₂O)

계산치(%) : C ; 51.12, H ; 4.79, N ; 10.52

실측치(%) : C ; 50.70, H ; 4.35, N ; 10.50

질량분석 (C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S) M⁺: 381

[실시예11]

6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-1-피롤리디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

질량분석 (C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S) M⁺: 367

[실시예12]

6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-1-피롤리디닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

질량분석(C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S)M⁺: 395

[실시예13]

6,8-디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2 -a]퀴놀린-3 -카르본실산

융점 160℃(분해).

원소분석치(C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S, 2H₂O)

계산치(%) : C ; 47.64, H ; 4 75, N ; 10.42

실측치(%) : C ; 47.78, H ; 4.37, N ; 10.22

질량분석(C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S)M⁺: 367

[실시예14]

6,8 -디플루오로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제 토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 162℃(분해).

질량분석(C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S) M⁺: 395

[실시예15]

6,8-디플루오로-7-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

융점 223∼224℃(분해).

원소분석치(C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S, 1/2H₂O)

계산치(%) : C ; 52.30, H ; 4.64, N ; 10.52

실측치(%) : C ; 52.46, H ; 4.59, N ; 10.72

질량분석(C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S) M⁺: 381

[실시예16]

6,8 -디플루오로-7 -(3,4-디에틸-1-피페라지닐)-4 -옥소-4H-[1,3] 티아제토 [3,2 -a]퀴놀린 -3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 229∼230℃(분해).

원소분석치 (C₁₉H₂₁F₂N₃O₃S)

계산치(%) : C ; 55.74, H ; 5.17 N ; 10.26

실측치(%) : C ; 55.70, H ; 4.87, N ; 10.23

질량분석 (C₁₉H₂₁F₂N₃O3S) M⁺: 409

[실시예17]

6,8-디플루오로-7-티오모르폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

질량분석(C₁₆H₁₄F₂N₂O₃S₂) M⁺: 384

[실시예18]

6,8-디플루오로-7-티오모르폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제트[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르

질량분석(C₁₈H₁₈F₂N₂O₃S₂) M⁺: 412

[실시예19]

6,8-디플루오로-7-모르폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

질량분석(C₁₆H₁₄F₂N₂O₄S)M⁺: 368

[실시예20]

6,8-디플루오로-7-모르폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

질량분석(C₁₈H₁₈F₂N₂O₄S) M⁺: 396

[실시예21]

6,8-디플루오로-4 -옥소-1-페닐-7-(1-피페라지닐)-4H-[1,3]티아제 토[3,2-a]퀴놀린-3 -카르복실산

융점 260∼264℃(분해).

원소분석치(C₂₁H₁₇F₂N₃O₃S, 1/4H₂O)

계산치(%) : C ; 58.13, H ; 4.06, N ; 9 .68

실측치(%) : C ; 58.00, H ; 4.03, N ; 9.95

질량분석(C₂₁H₁₇F₂N₃O₃S) M⁺: 429

[실시예22]

6,8-디플루오로-4 -옥소-1-페닐-7-(1-피페라지닐)-4H-[1,3]티아제 토[3,2-a]퀴놀린-3 -카르복실산 에틸 에스테르

융점 236∼239℃(분해).

원소분석치 (C₂₃H₂₁F₂N₃O₃S, 1/4H₂O)

계산치(%) : C ; 59.80, H ; 4.69, N ; 9.10

실측치(%) : C ; 59.79, H ; 4.75, N ; 9.05

질량분석 (C₂₃H₂₁F₂N₃O₃S) M⁺: 457

[실시예23]

6,8-디플루오로-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1-페닐-4H-[1,여티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

융점 188∼190℃(분해).

원소분석치 (C₂₂H₁₉F₂N₃O₃S, 1/5H₂O)

계산치(%) : C : 59.11, H : 4.37, N : 9.40

실측치(%) : C : 59.10, H : 4.47, N : 9.28

질량분석(C₂₂H₁₉F₂N₃O₃S) M⁺: 443

[실시예24]

6,8-디플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1-페닐-4H-[1,3]티아제토[3,2 -a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 216∼218℃(분해).

원소분석치(C₂₄H₁₉F₂N₃O₃S, 1/4H₂O)

계산치(%) : C ; 60.56, H ; 4.98, N ; 8.83

실측치(%) : C ; 60.77, H ; 5.12, N ; 8.71

질량분석(C₂₄H₂₃F₂N₃O₃S) M⁺: 471

[실시예24a]

6,8 -디플루오로-1-(4-플루오로페리)-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-4H -[1,3]티아제 트[3,2 -a]퀴놀린-3-카르복실산

융점 300℃ 이상.

원소분석치(C₂₁H₁₆F₃N₃O₃S, 1/2H₂O)

계산치(%) : C : 55.26, H ; 3.75, N ; 9.21

실측치(%) : C ; 55.19, H : 3.56, N ; 9.38

질량분석(C₂₁H₁₆F₃N₃O₃S) M⁺: 447

[실시예25]

6,8-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 159∼163℃(분해).

원소분석치 (C₂₃H₂₀F₃N₃O₃S, 1/10H₂O)

계산치(%) : C ; 57.88, H ; 4.26, N : 8.80

실측치(%) : C ; 57.83, H : 4.31, N ; 8.66

질량분석 (C₂₃H₂₃F₃N₃O₃S) M⁺: 475

[실시예26]

6,8-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2 -a] 퀴놀린-3-카르복실산

융점 268∼271℃(분해).

원소분석치(C₂₂H₁₈F₃N₃O₃S, 11/10H₂O)

계산치(%) : C ; 54.90, H ; 4.23, N ; 8.73

실측치(%) : C ; 54.98, H ; 4.03, N ; 8.85

질량분석(C₂₂H₁₈F₃N₃O₃S) M⁺: 461

[실시예27]

6,8 -디플루오로-1- (4 -플루오로페닐)-7 -(4-에틸-1-피페라지닐)-4 -옥소-4H-[1,3]티아제토 [3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 165∼167℃(분해).

원소분석치 (C₂₄H₂₂F₃N₃O₃S)

계산치(%) : C ; 58.89, H ; 4.53, N ; 8.58

실측치(%) : C ; 58.69, H ; 4.59, N ; 8.57

질량분석(C₂₄H₂₂F₃N₃O₃S) M⁺: 489

[실시예28]

6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린 -3-카르복실산

융점 300℃ 이상.

원소분석치(C₂₁H₁₅F₄N₃O₃S, 1/2H₂O)

계산치(%) : C ; 53.17, H ; 3.40, N ; 8.76

실측치(%) : C ; 53.19, H ; 3.32, N ; 8.76

질량분석(C₂₁H₁₅F₄N₃O₃S) M⁺: 465

[실시예29]

6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 285℃(분해).

원소분석치(C₂₃H₁₉F₄N₃O₃S, 1/2H₂O)

계산치(%) : C ; 54.98, H ; 4.01, N ; 8.36

실측치(%) : C ; 54.94, H ; 3.87, N ; 8.39

질량분석(C₂₃H₁₉F₄N₃O₃S)M⁺: 493

[실시예30]

6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

융점 204∼206℃(분해).

원소분석치(C₂₂H₁₇F₄N₃O₃S, 1/4H₂O)

계산치(%) : C ; 54.60, H ; 3.64, N ; 8.68

실측치(%) : C ; 54.64, H ; 3.58, N ; 8.65

질량분석(C₂₂H₁₇F₄N₃O₃S) M⁺: 479

[실시예31]

6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 185∼187℃(분해).

원소분석 치 (C₂₄H₂₁F₄N₃O₃S)

계산치(%) : C ; 56.80, H ; 4.l7, N ; 8.28

실측치(%) : C ; 56.83, H ; 4.25, N ; 8.38

질량분석(C₂₄H₂₁F₄N₃O₃S) M⁺: 507

[실시예32]

6,8-디플루오로-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

융점 300℃ 이상.

원소분석치(C₂₁H₁₅F₄N₃O₃S, 1/2H₂O)

계산치(%) : C ; 53.17, H ; 3.40, N ; 8.86

실측치(%) : C ; 53.11, H ; 3.40, N ; 9.03

질량분석(C₂₁H₁₅F₄N₃O₃S) M⁺: 465

[실시예33]

6,8-디플루오로-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 278℃(분해).

원소분석치(C₂₃H₁₉F₄N₃O₃S, 1/10H₂O)

계선치(%) : C ; 55.78, H ; 3.91, N ; 8.48

실측치(%) : C ; 55.69, H ; 3.84, N ; 8.51

질량분석(C₂₃H₁₉F₄N₃O₃S) M⁺: 493

[실시예34]

6,8-디플루오로-1-(3,4-디플루오로페닐)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

융점 230∼233℃(분해).

원소분석치 (C₂₂H₁₇F₄N₃O₃S)

계산치(%) : C ; 55.11, H : 3.57, N ; 8.76

실측치(%) : C : 54.89, H : 3.64, N : 8.60

질량분석(C₂₂H₁₇F₄N₃O₃S) M⁺: 479

[실시예35]

6,8-디플루오로-1-(3,4-디플루오로페닐)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 190∼192℃(분해).

원소분석치(C₂₄H₂₁F₄N₃O₃S, 1/10H₂O)

계산치(%) : C ; 56.60, H ; 4.20, N ; 8.25

실측치(%) : C ; 56.52, H ; 4.10, N ; 8.12

질량분석(C₂₄H₂₁F₄N₃O₃S) M⁺: 507

[실시예36]

6,8-디플루오로-1-메틸-7-모르폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산

융점 245∼246℃(분해).

원소분석치 (C₁₆H₁₄F₂N₂O₄S)

계산치(%) : C ; 52.17, H ; 3.83, N ; 7.61

실측치(%) : C ; 52.22, H ; 3.72, N ; 7.59

질량분석(C₁₆H₁₄F₂N₂O₄S) M⁺: 368

[실시예37]

6,8-디플루오로-1-메틸-7-모르폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 185∼189℃(분해).

원소분석치 (C₁₈H₁₈F₂N₂O₄S)

계산치(%) : C ; 54.54, H ; 4.58, N ; 7.07

실측치(%) : C ; 54.38, H ; 4.53, N ; 7.07

질량분석(C₁₈H₁₈F₂N₂O₄S) M⁺: 396

[실시예38]

융점 185∼189℃(분해).

원소분석치 (C₁₈H₁₈F₂N₂O₄S)

계산치(%) : C ; 54.54, H ; 4.58, N ; 7.07

실측치(%) : C ; 54.38, H ; 4.53, N ; 7.07

질량분석(C₁₈H₁₈F₂N₂O₄S) M⁺: 396

[실시예39]

6,8-디플루오로-1-에틸-7-티오모르폴리노-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르

융점 188∼190℃(분해).

원소분석 치 (C₁₈H₁₈F₂N₂O₃S₂)

계산치(%) : C : 52.42, H : 4.40, N : 6.79

실측치(%) : C : 52.32, H : 4.51, N : 6.71

질량분석(C₁₈H₁₈F₂N₂O₃S₂) M⁺: 412

[시험예]

이하에 본 발명의 화합물의 대표예에 대하여 그 유용성을 보여주는 약리시험의 결과를 제시했다.

1. 최소 발육저지 농도(MIC)측정

시험법:일본 화학요법학회 표준법(일본 화학요법 학회지 29(1) 76-79(1981)참조)에 준하여 한천 평판회석 법으로 MIC를 측정하였다. 즉, 감수성 측정용 부이용을 사용하여 37℃에서 18시간 배양한 균액을, 동일한 배지에서 10⁶CFU/ml로 희석한다. 이것을 마이크로플랜터로 약제 함유 감수성 측정용 한천배지에 접종하고 37℃에서 18시간 배양한후 MIC를 측정하였다. 비교 대조약물로서 오플록사신을 사용하였다. 결과를 표 1에 나타내었다. 본 발명의 화합물은 녹농균을 비룻하여 그램양성균 및 그램음성균에 대하여 매우 강력한 항균활성을 나타내었다.

[표 1]

본 발명의 화합물은 실시예 번호로 표시했다. 대조는 오플록사신을 나타낸다.

2. 마우스 감염에 대한 치료효과

시험법:대장균(E.coli KC-14), 녹농균(P.aeruginosa E-2)을 5% 무틴에 현탁시키고 그 0.5ml를 ddY계수컷 마우스(체중 약 20g, 4주령,1군 10마리)의 복강내에 접종하였다. 접종균량은, 대장균은 5.1×10⁴CFU/마우스, 녹농균은 7.5×10⁴CFU/마우스이다. 약물은 균접종의 2시간후에 1회 경구투여하고, 1주간후의 생존율로부터 ED₅₀을 프로비트(Probit)법에 의해 구하였다. 비교 대조약물로서 오플록사신을 사용하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

동일한 방식으로 대장균(E.coli KC-14) 2.5×10⁵CEU/마우스 및 녹농균(P.aeruginosa E-2)을 5% 무틴에 1.25×10⁵CEU/마우스를 접종한 경우의 결과를 표 3에 나타냈다.

[표 3]

본 발명의 화합물은, 마우스 감염증에 대하여 강력한 치료효과를 나타냈다.

이상의 사실에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 녹농균은 물론 그랭양성균, 그램음성균의 어느쪽에도 기존의 항균제에 비하여 훨씬 작은 용량으로 효과를 나타내고, 광범위한 항균 스팩트럼을 갖는다.

또한, 본 발명의 화합물의 독성은 극히 낮다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전신감염증, 또는 요로감염증이나 담도감염증과 같은 국소 감염증의 치료제로서 사람을 비롯한 포유동물에서 안전하게 사용할 수 있다.

Claims

하기 일반식[I]로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 이의 생리화적으로 허용되는 염:

상기 식에서, R¹은 수소, 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고, R²는, 수소 또는 알킬을 나타내며,
는 치환되거나 치환되지 않은 환상 아미노를 나타내고, 추가로 구성원자로서 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수도 있다.