CN1025196C - 喹啉羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由一般式[I](见摘要附图)表示的喹啉羧酸衍生物及其生理学上容许的盐的制备方法，式中：R1氢、烷基、或者取代的或未取代苯基，R2为氢或烷基，N-表示取代或未取代的环状氨基，而作为组成原子，还可以包括氮、氧或硫原子，通过对相应化合物进行环化反应、卤化反应、分解置换反应可制得式[I]化合物。本发明化合物对绿脓菌、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌具有极强的抗菌性且毒性极低，可作为全身感染症或尿路感染症或胆道感染症那样的局部感染症的治疗剂，安全地用于包括人在内的哺乳动物。

Description

本发明涉及具有抗菌作用且作为各种感染症的治疗剂而有用的新型喹啉羧酸衍生物。
更具体地说，本发明涉及由以下一般式[Ⅰ]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理学上容许的盐，
式中：R1为氢、烷基、或者取代的或未取代的苯基，R2为氢或者烷基。
Figure 881076880_IMG11
表示取代的或末取代的环状氨基，而作为组成原子，也可以包括氮、氧或者硫原子。
现在，广泛地应用萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸、埃诺基桑（エノキサミン）（AT-2266）、奥佛洛基桑（オフロキサミン）（DL-8280）等作为由革兰氏阴性菌引起的感染的治疗剂的合成抗菌剂。然而，这些抗菌剂对近年正在增加、且为难治性疾病慢性绿脓菌感染症和革兰氏阳性菌感染症的治疗，并不令人满意。为了解决这个问题，已合成各种化合物，并作出很多专利申请。
本发明人也合成了各种各样的化合物，发现了具有良好抗菌作用的喹啉羧酸，并已提出了专利申请（特愿昭62-079993号）。
在上述申请的说明书中叙述了8位为氯原子或溴原子的チァゼト喹 啉羧酸的具体实例，但是本发明化合物涉及由一般式[Ⅰ]表示的8位为氟原子的噻丁啶喹啉羧酸，其具体内容并未揭示。
这样的现有的抗菌剂其效果有一定界限，另外，其安全性也未必能使人感到满足。
本发明人在为克服上述之点所继续进行研究的过程中，获得了具有明显地优于上述的各种抗菌剂的药理作用且毒性低的一组化合物，而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于开发具有比上述现有的合成抗菌剂好得多的新药。
本发明化合物是文献中未曾记载的新型化合物，其化学结构上具有以下两个特征：
（1）在2-巯基喹啉酮骨架氮原子与硫原子之间所形成的环是噻丁啶环
（2）喹啉骨架的8位由氟取代，其7位由胺取代。
一般式[Ⅰ]中，由R1、R2所表示的烷基可以为直链状或者支链状的碳原子数为1～4个的低级烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
由R1所表示的苯基的取代基可以为1～多个卤素（如氟、氯、溴、碘等）。最好为氟。
由
Figure 881076880_IMG12
所表示的环状氨基是环中有5～6个原子数的环，另外作为组成原子可以包括氮、氧或者硫原子。这样的环状氨基可以为诸如，吡咯烷基（ピロリジノ）、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代等。
这样的环状氨基的取代基可以为烷基、或者未取代的或烷基取代的氨基。这样的烷基可以为如上所述以R1、R2表示的烷基。
本发明中所包括的化合物[1]的盐可以为诸如，盐酸、硫酸、硝 酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等的无机酸的盐，甲酸、醋酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三烯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等的有机酸的盐，钠、钾、钙等的碱金属或者碱土类金属的盐等。
本发明化合物，例如可用以下方法制备。
A法
Figure 881076880_IMG13
式中R1、
Figure 881076880_IMG14
同上所述，Y、Z为相同的或者不相同的卤素，R3为烷基。
B法
Figure 881076880_IMG15
式中：R1、R3、 、Y、Z与A法中相同。
C法
Figure 881076880_IMG17
式中：R1、R3、 与A法中相同。
D法
式中：R1、
Figure 881076880_IMG20
同上所述。
正如从上述可清楚地看出的那样，本发明化合物大致上可由两种途径来制备。
即，一种途径是以7位由环状氨基取代的喹啉羧酸作为起始物质，生成噻丁啶环的方法（A、B法），另一种途径是在形成噻丁啶环之后，把环状氨基引入7位的方法（C、D法）。以下分别详细地叙述每种制备方法。
A法：在反应不活性的溶剂中、脱酸剂（如，碳酸钠、碳酸钙、三乙胺等）的存在下，通常在0～120℃下，使式[Ⅱ]的化合物与二卤化物（二碘甲烷、乙叉二溴、苄叉溴等）反应，经环化制备式[Ⅰa]化合物。
溶剂最好为诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、二甲亚砜、环丁砜等的非质子性溶剂。二卤化物及脱酸剂的用量对1摩[Ⅱ]化合物为相当的摩尔以上，最好为1.1～2.5摩尔。为了加速反应，还可以加入0.01～3.0等量摩尔的碘化钠或者碘化钾来进行反应。
B法：采用与A法相同的反应溶剂、脱酸剂，在0～80℃下，使式[Ⅱ]化合物与卤化物（ZCH2-R1）反应，制备式[Ⅳ]化合物。
接着，在不活性溶剂（如，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳那样的卤代烃系溶剂）中，用卤化剂（如，N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等）使式[Ⅳ]化合物卤化，制备式[Ⅴ]化合物，采用与A法相同的反应溶剂、脱酸剂、通常在0～80℃下，使式[Ⅴ]化合物环化，可以制备式[Ⅰa]化合物。
C法：使环状胺和式[Ⅵ]化合物缩合，可以制备式[Ⅰa]化合物。本反应在反应不活性的溶剂（如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、乙腈等的非质子性溶剂）中，最好在脱酸剂（如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺等）的存在下，通常在0～80℃，例如在40～60℃，使环状胺反应。环状胺的用量对于1摩尔式[Ⅵ]化合物为1.5～2.5摩尔。
D法：用酸（如，浓硫酸、发烟硫酸、多磷酸或者它们的混合物等）使式[Ⅵ]化合物加水分解，制备式[Ⅶ]化合物。本反应以过量（1～30倍重量，最好为5～10倍重量）的酸作为溶剂，通常在0～60℃下进行。本加水分解反应也可以在20～30倍量（最好5～10倍量）的1～5%氢氧化钾或者氢氧化钠的含水醇类（甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等）中，通常在室温～60℃下进行。
接着，在与C法相同的溶剂中使式[Ⅶ]化合物与环状胺反应来制备式[Ⅰb]化合物。反应通常在0～60℃下进行，但最好在0℃～ 室温下进行。
此外，还可以以其它的方法，由一般式[Ⅷ]，经以下的反应途径来制备。
式中：R1、R3、 与A法相同。
即，在脱酸剂（如，碳酸钾等）的存在下，在不活性溶剂（如，N，N-二甲基甲酰胺等）中，使式[Ⅷ]化合物与二卤化物反应。接着，使式[Ⅸ]化合物闭环，制备式[Ⅰa]化合物。本闭环反应可以采用本身公知的方法来进行。例如，加热法，采用氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、发烟硫酸、浓硫酸、多磷酸、多磷酸酯等的酸性物质的方法。例如，采用酸性物质时，相对于1摩尔式[Ⅸ]化合物，采用1摩尔～过量很多的，最好是20～30摩尔的酸性物质，通常在0～100℃，最好在0～60℃下进行。
在以6，7-二氟代体作为起始物料，形成噻丁啶环之后，可以以与C法相同的方法，使胺缩合来制备式[Ⅰa]化合物。
在上述的制备方法中，使如哌嗪那样的二胺反应时，根据需要，用公知的方法保护一方的氮原子，再与式[Ⅵ]化合物反应，接着去 除保护基，可以获得目的化合物（N-未取代体）。
此外，由N-未取代体用本身公知的方法，通过把取代基导入氮原子中，也可以制备N-取代的二氨基化合物。
在用以上的方法制备的化合物为酯（R2为烷基）时，可以根据要求加水分解，转换成羧酸（R2为氢）。本加水分解反应以过量很多的酸（如，硫酸、发烟硫酸、盐酸、氢溴酸、氢溴酸/醋酸、氯磺酸、多磷酸等），最好以10～20倍数量的酸作为溶剂，在室温～110℃下进行。或者在20～30倍数量（最好5～10倍数量）的1～5%氢氧化钾或者氢氧化钠的含水醇类[甲醇、乙醇、丙醇、丁醇（最好为叔丁醇）]溶液中，在室温～60℃下通过搅拌也可以加水分解。
另外，把酯在相当于10～100倍数量所要求的酯的醇中，催化量的浓硫酸存在下，在60～150℃，最好在100～110℃，通过加热搅拌，可以转换成所要求的酯形式。
再有，在羧酸（R2为氢）的情况下，根据需要，可以经酯化转换成酯（R2为烷基）。本酯化反应可以通过其本身公知的酯化，例如，亚硫酰氯与醇、醇与缩合剂（如，双环碳化二亚胺）、或烷基卤化物与醇等来实现。在羧酸的情况下，用本身公知的方法，可使其成为药理上容许的盐的形式（如，钠、钾）而应用。
原料化合物[Ⅱ]以及[Ⅷ]为新型的化合物，但是这些新型化合物可以用公知的方法（如，特开昭57-136588号）的方法制备。
新型的原料化合物[Ⅵ]作为参考例由下所述，可以依据上述的A法或者B法制备。环状胺是公知的物质，可以由公知的方法来制备。
这样生成的目的化合物[Ⅰ]可以通过本身公知的手段，例如，浓缩、液性变换、转溶、溶剂提取、结晶化、再结晶、分馏、色谱等离析纯化。
在以本发明化合物作为药物给药的情况下，本发明化合物可以直接或者在医药上容许的无毒性且不活性的载体中，例如作为含有0.1～99.5%，最好为0.5～90%的医药组合物，给药于包括人在内的动物。
载体采用固型、半固型、或者液状稀释剂、充填剂、以及其他一种以上的处方用的助剂。要求医药组合物以给药单位的形态给药。本发明医药组合物可以口服给药、组织内给药、局部给药（经皮给药等）或者直肠给药。当然，要以与这些给药方法相适应的剂型给药。例如，最好口服给药。
作为感染症治疗剂的用量应按患者的年令、体重等状态，给药途径、疾病的性质与程度等方面考虑来配制，通常作为本发明的有效成分数量，对成人来说，一般每1天为50～1000毫克/人，最好为100～300毫克/人。视情况不同，有时在上述范围以下也够了，有时则相反需要超过上述用量。希望每天分2～3次给药。
实施例
以下将结合有关本发明化合物的制备的参考例、实施例以及本发明化合物的试验例，对本发明作更详细地说明。
参考例
（1）将1.4克硫光气溶解于25毫升乙醚中，在冰冷搅拌下，在20℃以下，加入2.0克三乙胺，然后，在相同温度下，慢慢地滴入1.4克2，3，4-三氟苯胺与3毫升乙醚的混合物，在相同温度下搅拌1小时。滤除析出物，浓缩滤液，用正己烷提取残留物，再滤除不溶物，所得的己烷可溶物在硅胶柱色谱（15克ヮコ-胶C-200）用正己烷洗脱，获得1.39克2，3，4-三氟苯基异硫氰酸酯。
（2）将2.0克60%氢化钠悬浮于90毫升干燥的四氢呋喃中，在室温搅拌下，滴入8.0克丙二酸二乙酯。在相同温度下搅拌1小时之后， 在室温度搅拌下滴入在5毫升干燥四氢呋喃中溶有9.0克由（1）获得的化合物的混合物。1小时之后，加入1.0克三乙胺，再滴入4.2克氯甲基甲醚，搅拌1小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，分别用1%盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压馏去乙酸乙酯，获得18.3克2，3，4-三氟苯基氨基甲氧基甲基硫代亚甲基丙二酸二乙酯。
（3）将18克由（2）所得的化合物加入到100毫升二苯醚中，在230℃下在减压下，边去除乙醇，边搅拌15分钟。冷却后，在硅胶柱色谱（300克ヮコ-胶C-300）上，用正己烷洗脱二苯醚以后，用氯仿洗脱，获得10.62克6，7，8-三氟代-4-羟基-2-甲氧基甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯。
（4）使10.5克由上述（3）所得的化合物在60毫升乙醇中悬浮之后，滴入60毫升浓盐酸在50℃下搅拌1.5小时。将反应液倒入冰水中，滤取析出的结晶，经水洗。通风干燥后，用正己烷洗净，获得6.8克6，7，8-三氟代-4-羟基-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯。
（5）将12克二碘乙烷、8.3克碳酸钠加入25毫升N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下，在100～105℃下，慢慢地滴入60毫升N，N-二甲基甲酰胺中溶有6.07克由上述（4）所得的化合物的溶液，在相同温度下搅拌30分钟。减压馏去N，N-二甲基甲酰胺，再溶于氯仿-甲醇（2∶1）的混合溶剂中，水洗。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。用乙醚洗净析出的结晶，获得3.35克6，7，8-三氟代-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯。
实施例1
6，8-二氟代-1-甲基-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
使0.33克6，7，8-三氟代-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并 [3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯、0.14克碳酸钾、10亮升N，N-二甲基甲酰胺悬浮之后，加入0.13克无水哌嗪，在60℃下搅拌2小时。减压馏去N，N-二甲基甲酰胺，把残留物溶于氯仿中水洗。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残留物置于硅胶柱色谱上（30克ヮコ-胶C-300），用氯仿-甲醇（4∶1）洗脱，获得0.29克目的化合物。熔点：195～198℃（分解）。
元素分析值（C18H19F2N3O3S·1/4H2O）
计算值（%）    C：54.06，H：4.91，N：10.51
实测值（%）    C：54.12    H：5.02    N：10.35
实施例2
6，8-二氟代-1-甲基-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
在0.5克由实施例1所得的6，8-二氟代-1-甲基-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯中加入10毫升5%氢氧化钾/叔丁醇∶水（3∶1）溶液，在60℃下搅拌30分钟。减压馏去叔丁醇，用醋酸中和。冷却后，滤取析出结晶，水洗。用丙酮、乙醚洗净，获得0.43克目的化合物。熔点：260℃（分解）。
元素分析值（C19H21F2N3O3S·3/4H2O）
计算值（%）    C：50.46，H：4.37，N：11.03
实测值（%）    C：50.29    H：4.54    N：10.97
实施例3
6，8-二氟代-1-甲基-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
使1.05克6，7，8-三氟代-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯、0.44克碳酯钾、20毫升N，N-二甲基甲酰胺悬浮之后，加入0.48克N-甲基哌嗪，在60℃下搅拌6小时。 减压馏去N，N-二甲基甲酰胺，使残留物溶于氯仿中，水洗。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。把残留物置于硅胶柱色谱（50克ヮコ-胶C-300）上，用氯仿-甲醇（50∶1）洗脱，获得0.79克目的化合物。熔点：183～185℃。
元素分析值（C19H21F2N3O3S·1/4H2O）
计算值（%）    C：55.13，H：5.23，N：10.15
实测值（%）    C：54.99    H：5.29    N：10.12
实施例4
6，8-二氟代-1-甲基-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
在0.5克由实施例3所得的6，8-二氟代-1-甲基-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯中，加入10毫升5%氢氧化钾/叔丁醇∶水（3∶1）的溶液，在60℃下搅拌30分钟。减压馏去叔丁醇，用醋酸中和。用氯仿/甲醇（3∶1）的混合溶剂洗脱，用饱和食盐水洗净。用硫酸镁使洗脱液干燥，馏去溶剂。把残留物置于硅胶柱色谱（30克ヮコ-胶C-300）上，用氯仿-甲醇（10∶1）洗脱，获得0.18克目的化合物。熔点：238℃（分解）。
元素分析值（C17H17F2N3O3S·1/4H2O）
计算值（%）    C：52.91，H：4.57，N：10.89
实测值（%）    C：52.93    H：4.64    N：10.95
以同样的方法，获得以下的化合物。
实施例5
6，8-二氟代-4-氧代-7-（1-哌嗪基）--4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C15H13F2N3O3S）M+：353
实施例6
6，8-二氟代-4-氧代-7-（1-哌嗪基）--4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C17H17F2N3O3S）M+：381
实施例7
6，8-二氟代-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C16H15F2N3O3S）M+：367
实施例8
6，8-二氟代-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C18H19F2N3O3S）M+：395
实施例9
7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-6，8-二氟代-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C15H13F2N3O3S）M+：353
实施例10
7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-6，8-二氟代-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C17H17F2N3O3S）M+：381
实施例11
6，8-二氟代-7-（3-甲基氨基-1-吡咯烷基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C16H15F2N3O3S）M+：367
实施例12
6，8-二氟代-7-（3-甲基氨基-1-吡咯烷基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C18H19F2N3O3S）M+：395
实施例13
6，8-二氟代-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C16H15F2N3O3S）M+：367
实施例14
6，8-二氟代-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C18H19F2N3O3S）M+：395
实施例15
6，8-二氟代-7-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C17H17F2N3O3S）M+：381
实施例16
6，8-二氟代-7-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C19H21F2N3O3S）M+：409
实施例17
6，8-二氟代-7-硫代吗啉基-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C16H14F2N3O3S2）M+：384
实施例18
6，8-二氟代-7-硫代吗啉基-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C18H18F2N2O3S）2M+：412
实施例19
6，8-二氟代-7-吗啉基-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C16H14F2N2O4S）M+：368
实施例20
6，8-二氟代-7-吗啉基-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C18H18F2N2O4S）M+：396
实施例21
6，8-二氟代-4-氧代-1-苯基-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C21H17F2N3O3S）M+：429
实施例22
6，8-二氟代-4-氧代-1-苯基-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C23H21F2N3O3S）M+：457
实施例23
6，8-二氟代-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1-苯基-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C22H19F2N3O3S）M+：443
实施例24
6，8-二氟代-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1-苯基-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C24H23F2N3O3S）M：471
实施例25
6，8-二氟代-1-（4-氟苯基）-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C21H16F3N3O3S）M+：447
实施例26
6，8-二氟代-1-（4-氟苯基）-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C23H20F3N3O3S）M+：475
实施例27
6，8-二氟代-1-（4-氟苯基）-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C22H18F3N3O3S）M+：461
实施例28
6，8-二氟代-1-（4-氟苯基）-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C24H22F3N3O3S）+M：489
实施例29
6，8-二氟代-1-（2，4-二氟苯基）-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C21H15F4N3O3S）M+：465
实施例30
6，8-二氟代-1-（2，4-二氟苯基）-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C23H19F4N3O3S）M+：493
实施例31
6，8-二氟代-1-（2，4-二氟苯基）-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C22H17F4N3O3S）M+：479
实施例32
6，8-二氟代-1-（2，4-二氟苯基）-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C24H21F4N3O3S）M+：507
实施例33
6，8-二氟代-1-（3，4-二氟苯基）-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C26H15F4N3O3S）M+：465
实施例34
6，8-二氟代-1-（3，4-二氟苯基）-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C28H19F4N3O3S）M+：493
实施例35
6，8-二氟代-1-（3，4-二氟苯基）-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸
质谱分析（C22H17F4N3O3S）M+：479
实施例36
6，8-二氟代-1-（3，4-二氟苯基）-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯
质谱分析（C24H21F4N3O3S）M+：507
试验例
以下所示为本发明化合物的代表例中表示其有用性的药理试验的结果。
1，最小抑菌浓度（MIC）测定
试验方法：依据日本化学疗法学会标准法[参照日本化学疗法学会志29（1）76～79（1981）]，用琼脂平板稀释法测定MIC。即，把使用供感受性测定的肉汤，在37℃下经18小时培养的菌液，用同一培养 基稀释成106CFU/毫升。用微型接种机把它接种到含有试剂的测定感受性用的琼脂培养基上，37℃下经18小时培养后测定MIC。用奥佛洛基桑（オフロキサシン）作为比较对照药物，其结果示于表1。本发明化合物对绿脓菌、革兰氏阳性菌以及革兰氏阴性菌具有极强的抗菌活性。
表1
菌株    MIC（μg/ml）
本发明物    对照
Staphylococcus    aureus    209-PJC    0.1    0.39
金葡球菌
Streptococcus    pyogenes    S23    0.39    1.56
溶血连锁球菌
Streptococcus    pneumonias    Type    I    0.39    1.56
肺炎球菌
Bacillus    subtilis    ATCC    6633    0.05    0.1
枯草菌
Escherichia    coli    NIHJ    JC-2    0.0125    0.1
大肠菌
Klebsiella    pneumoniae    NCTC9632    0.0125    0.05
Serratia    marcescens    IFO    3736    0.1    0.78
沙雷菌
Proteus    mirabilis    IFO    0.025    0.39
变形杆菌
Shigella    flexneri    2a    EW-10    ≤0.00625    0.025
赤痢菌
Pseudomonas    aeruginosa    IFO-3445    0.1    1.56
绿脓菌
本发明物表示实施例2的化合物，对照表示オフロキサシン。 2，对小鼠感染的治疗效果
试验方法：将大肠菌（E.coli KC-14）、绿脓菌（P.aeruginosa E-2）悬浮在4%粘蛋白中，再把其0.25毫升接种在ddy系雄鼠（体重约20克、4周令、1群10只）的腹腔内。接种菌量：大肠菌为5.1×104CFU/小鼠，绿脓菌为7.5×104CFU/小鼠。菌接种2小时后，口服给药一次，由概率单位（probit）法自1周后的存活率求出ED50。用オフロキサシン作为比较对照药物，其结果示于表2
表2
化合物 ED50（mg/小鼠）
（实施例序号）    大肠菌    绿脓菌
1    0.0046    0.09
2    0.0078    0.154
オフロキサシン    0.011    0.692
本发明化合物对小鼠感染具有很强的治疗效果。
正如以上事实所表明的那样，本发明化物与现有抗菌剂相比不要说对绿脓菌，就是对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均能以非常少的用量就具有效果，具有广谱抗菌作用。
另外，本发明化合物的毒性极低。因此，本发明化合物可以作为全身感染症、或者尿路感染症或者胆道感染症那样的局部感染症的治疗剂，安全地用于包括人在内的哺乳动物。

Claims (1)

1、一种下式[Ⅰ]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理上容许的盐的制备方法，
Figure 881076880_IMG1
式中，R1为氢、烷基，或者取代的或未取代的苯基，R2为氢或为烷基，
表示取代的或未取代的环状氨基，而作为组成原子，也可以包括氮、氧或硫原子，其特征在于，该方法包括：
(1)使下式[Ⅱ]代表的化合物和二卤化物在碱类存在下进行反应，必要时对其进行加水分解：
Figure 881076880_IMG3
其中R1、 同上所述，Y、Z为相同的或者不相同的卤素，R3为烷基；
(2)使式(Ⅱ)化合物与卤化物反应制得式[Ⅳ]化合物后，再用卤化剂与之反应制得式[Ⅴ]化合物，使式[Ⅴ]进行环化反应而制得式[Ⅰa]化合物，必要时对其进行加水分解：
Figure 881076880_IMG5
(3)使式[Ⅵ]化合物与环状胺反应而制得式[Ⅰa]化合物：
Figure 881076880_IMG6
式中：R1、R3、
Figure 881076880_IMG7
同上；
(4)使式[Ⅵ]化合物加水分解成式[Ⅶ]化合物后再与环状胺反应制得式[Ⅰb]化合物：
Figure 881076880_IMG8
式中：R1、
Figure 881076880_IMG9
同上所述。
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