CN1024194C - 喹啉羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由一般式[I](见摘要附图)表示的喹啉羧酸衍生物及其生理学上容许的盐的制备方法，式中：R1为氢、烷基或者取代的或未取代的苯基，R2为氢或烷基，R3为氢、卤素或烷氧基，通过使式[II]和式[III]化合物在碱存在下进行反应可制得式[I]化合物。本发明化合物对绿脓菌、革兰氏阳性菌及阴性菌具有极强的抗菌活性并且毒性极低。可作为全身感染症或尿路感染症或胆道感染那样的局部感染症的治疗剂，安全地用于包括人在内的哺乳动物。

Description

本发明涉及具有抗菌作用且作为各种感染症的治疗剂而有用的新型喹啉羧酸衍生物。
更具体地说，本发明涉及由以下一般式[1]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理学上容许的盐，
Figure 881076899_IMG4
式中：R1为氢、烷基、或者是取代的或未取代的苯基，R2为氢或烷基，R3为氢、卤素或烷氧基。
现在，广泛地应用萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸、埃诺基桑（エノキサミン）（AT-2266）、奥佛洛基桑（オフロキサミン）（DL-8280）等作为由革兰氏阴性菌引起的感染的治疗剂的合成抗菌剂。然而，这些抗菌剂并不能满足近年来正在增长的、且为难治性疾病即慢性绿脓菌感染症和革兰氏阴性菌感染症的治疗。为了解决这个问题，已经合成了各种化合物，并作出了很多专利申请。
本发明者们也合成了各种各样化合物，发现了具有良好抗菌作用的喹啉羧酸，并已提出了专利申请（特开昭62-079993号）。
这样的抗菌剂虽是一种良好的抗菌剂，但是其生物药效率未必 能使人感到满意。
本发明人在为克服上述之点的所继续进行的研究的过程中，获得了具有明显地优于上述的各种抗菌剂的生物药效率的一组化合物，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于开发具有比上述现有的合成抗菌剂好得多的生物药效率的新药。
本发明的化合物是文献中未曾记载过的新型化合物，其化学结构上具有以下两个特征：
（1）在2-巯基喹啉酮骨架的氮原子与硫原子之间所形成的环是噻丁啶环。
（2）喹啉骨架的6位由氟取代，其7位由N-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基哌嗪取代。
一般式〔1〕中，由R1、R2所表示的烷基最好为直链状或者支链状的碳原子数为1～4个的低级烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
由R1所表示的苯基的取代基可以为1～多个卤素（例如氟、氯、溴、碘）。最好为氟。由R3所表示的烷氧基最好为直链状或者支链状的碳原子数为1～4个的低级烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
卤素可以为氯、溴、碘、氟，但是最好为氟。
本发明中所包括的化合物〔1〕的盐可以为诸如、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的盐，甲酸、醋酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等的有机酸的盐、钠、钾、钙等的碱金属或者碱土类金属的盐等。
本发明的化合物，例如可用以下方法制备。
Figure 881076899_IMG5
（式中：R1、R2、R3同上所述。X为卤素。）在无溶剂下或者反应不活性的溶剂中，有碱（碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺等）的存在下，通常在-20～80℃，最好在-5℃～近室温下，使式〔Ⅱ〕的化合物与式〔Ⅲ〕的化合物反应来制备式〔1〕的化合物。
溶剂最好为诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甘醇二甲醚（ジグラィム）那样的醚类非质子溶剂。
式〔Ⅲ〕的用量相对于式〔Ⅱ〕1摩尔，最好为等摩尔乃至过量。反应时间随起始物料、溶剂、碱的种类及其用量、反应温度而异，通常为2～20小时。
当由以上的方法制备的化合物为酯类（R2为烷基）时，可以按要求加水分解转换成羧酸（R2为氢）。所说的加水分解反应以过量很多的酸（例如，硫酸、发烟硫酸、盐酸、氢溴酸、氢溴酸/醋酸、氯磺酸、多磷酸等），最好以10～20倍数量的酸作为溶剂，在室温～110℃下进行。
另外，可以在相应于10～100倍数量的要求的酯的醇中，有催化量的浓硫酸下，在60～150℃，最好在100～110℃下，通过加热 搅拌转换成所要求的酯形式。
此外，在羧酸（R2为氢）时，可以根据需要进行酯化而转换成酯（R2为烷基）。所说的酯化反应可以通过其本身公知的酯化，例如，氯化亚硫酰与醇、醇与缩合剂（例如，双环碳化二亚胺），或者烷基卤化物与醇盐等进行。而在羧酸的情况下，也可以通过本身公知的方法，制成药理上容许的盐的形式（例如，钠、钾）来应用。
原料化合物〔Ⅱ〕和〔Ⅲ〕是公知的化合物，它们分别记载在特开昭62-079993号和特开昭57-203067号的说明书中。
这样生成的化合物〔1〕可以用本身公知的手段，例如，浓缩、液性变换，转溶、溶剂提取、结晶化、再结晶、分馏、色谱法等，离析精制。
在本发明化合物用作药物给药时，本发明化合物可以直接或者以在医药上容许的无毒性且不活性的载体中包含诸如0.1%～99.5%，最好0.5%～90%的本发明化合物制成的医药组合物给药于包括人在内的动物。
用作载体的有固体型、半固体型、或者液状的稀释剂、充填剂以及一种以上的其他处方用助剂。要求医药组合物最好以给药单位的形态给药。本发明的医药组合物可以以口服给药、组织内给药、局部给药（皮下给药）、或者直肠给药。当然，这些均应以与这些给药方法相适应的剂型给药。例如，口服给药是特别好的。
作为感染症治疗剂的用量，要求按患者的年龄、体重等状态、给药途径、疾病的性质与程度等调制，但是，通常对成人来说，本发明的有效成分量，一般是一天左右为50～1000毫克/人，更好为100～300毫克/人。有时，在上述范围以下也够了，而有时则相反，用量必须在上述范围以上。另外，还希望每日分成2～3次给药。
以下将结合有关本发明化合物的制备的实施例以及本发明化合物的试验对本发明作更详细的说明。
实施例1
6-氟代-1-甲基-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基（ピパラジニル）〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶并（チアゼト）〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸乙酯
将3.88克6-氟代-1-甲基-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸乙酯，1.23克碳酸氢钾悬浮于20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下，滴入2.38克4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，搅拌3小时。反应后，在减压、50℃下馏出溶剂，在含有少量甲醇的氯仿中提取残留物。用水洗涤提取液并经干燥之后，馏去溶剂，用柱色谱（氯仿-甲醇/硅胶）使残留物纯化，获得3.32克目的化合物。熔点241-243℃（分解）。
元素分析值（%）（C23H24FN3O6S）
计算值（%）    C：56.43，H：4.94，N：8.58
实测值（%）    C：56.13，H：4.99，N：8.26
红外光谱（KBr） ν（cm-1）：1820，1720（羰基）
核磁共振（CF3CO2D）（ppm）
1.51（3H，COOCH2CH3，t），2.31（3H，CH3 ，S），
2.35（3H，
Figure 881076899_IMG7
，d），3.40～4.30（8H，哌嗪环质子，m），
4.55（2H，
Figure 881076899_IMG8
，s），4.65（2H，COOCH2CH3，q），
6.51（1H，
Figure 881076899_IMG9
，q），7.05（1H，8位质子，d），
8.11（1H，5位质子，d）
实施例2
6-氟代-1-甲基-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基甲基- 1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
将2.5克6-氟代-1-甲基-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-4H-〔1，3〕チアゼト〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸、1.52克碳酸氢钾悬浮于40毫升N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷下滴入1.52克4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，搅拌3小时。反应后，在减压、60℃下，馏去溶剂，把残留物倒入冰水中，滤出不溶物，经水洗涤，风干，以氯仿-甲醇（10∶1）的混合溶液使粗结晶再结晶。获得2.05克目的化合物。熔点138～140℃（分解）。
元素分析值（%）（C21H30FN3O6S·12/3H2O）
计算值（%）    C：51.32，H：4.79，N：8.55
实测值（%）    C：51.39，H：4.94，N：8.30
红外光谱（KBr） ν（cm-1）：1815，1700
核磁共振（CF3CO2D）（ppm）
2.31（3H， ，t），2.35（3H，
Figure 881076899_IMG11
，d），
3.40～4.30（8H，哌嗪环质子，m）
4.55（2H，
Figure 881076899_IMG12
，s），6.55（1H，
Figure 881076899_IMG13
，q），
7.05（1H，8位质子，d），8.15（1H，5位质子，d）
实施例3
6-氟代-1-甲基-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸盐酸盐。
使500毫克由实施例2所得的化合物溶解在氯仿中，加入0.5毫升33%盐酸/甲醇溶液。滤出析出的结晶。用少量甲醇，接着用乙醚洗涤，经减压干燥，获得目的化合物470毫克。熔点234～237℃（分解）。
元素分析值（%）（C21H20FN3O6S·HCl·2H2O）
计算值（%）    C：47.24，H：4.72，N：7.87
实测值（%）    C：47.54，H：4.59，N：7.77
实施例4
6-氟代-1-甲基-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸甲磺酸盐
以与实施例3同样的方法，获得目的化合物。熔点230～233℃（分解）。
元素分析值（%）（C21H20FN3O6S·CHSOH·1 1/2H2O）
计算值（%）    C：45.20，H：4.66，N：7.19
实测值（%）    C：45.14，H：4.50，N：7.01
实施例5
6-氟代-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-1-苯基-4H-〔1，3〕噻丁啶〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
将3.0克6-氟代-4-氧代-1-苯基-7-（1-哌嗪基）-4H-〔1，3〕チアゼト〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸、0.88克碳酸氢钾悬浮于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下，滴入1.69克4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，搅拌3小时。反应后，把内容物注入冰水中，滤出析出的结晶，经水洗、减压干燥，用氯仿-乙醇使所得粗结晶再结晶。获得1.3克目的化合物。熔点201～202℃（分解）。
元素分析值（%）（C26H22FN3O6S·3/4H2O）
计算值（%）    C：58.15，H：4.41，N：7.82
实测值（%）    C：58.10，H：4.31，N：7.80
红外光谱（KBr） ν（cm-1）：1810，1710
核磁共振（CF3CO2D）（ppm）
2.25（3H， ，s），
3.00～4.30（8H，哌嗪环质子，m）4.42（2H， ，s），
6.43（1H，8位质子，d），7.25（1H， ，s），
7.53（5H，ph，s），8.08（1H，5位质子，d）
实施例6
6-氟代-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-1-苯基-4H-〔1，3〕噻丁啶卜〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸乙酯
将3.0克6-氟代-4-氧代-1-苯基-7-（1-哌嗪基）-4H-〔1，3〕チアゼト〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸乙酯、0.82克碳酸氢钾悬浮于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下，滴入1.58克4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，搅拌3小时。反应后，把内容物注入冰水中，滤出析出的结晶。将其溶解在氟仿中，经水洗，减压干燥，用色谱（硅胶/甲醇-氯仿（1∶50）纯化所得的油状残留物。获得2.47克目的化合物。熔点223～226℃（分解）。
元素分析值（%）（C28H26FN3O6S·1/2H2O）
计算值（%）    C：59.99，H：4.85，N：7.50
实测值（%）    C：60.10，H：5.04，N：7.34
核磁共振（CF3CO2D）（ppm）
1.54（3H，COOCH2CH3，t），2.25（3H，
Figure 881076899_IMG17
，d），
2.28（3H，-CH3，s），3.10～4.20（8H，哌嗪环质子，m），
4.47（2H， ，s），
4.65（2H，COOCH2-CH3，q）
6.45（1H，8位质子，d），7.28（1H， ，s），
7.55（5H，ph，s），8.10（1H，5位质子，d）
以同样方式获得以下的化合物。
实施例7
6，8-二氟代-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
质谱分析（C20H17F2N3O6S），M+：465
实施例8
6，8-二氟代-1-甲基-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
质谱分析（C21H19F2N3O6S），M+：479
实施例9
6，8-二氟代-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-1-苯基-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
质谱分析（C26H21F2N3O6S），M+：541
实施例10
6，8-二氟代-1-（4-氟苯基）-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
质谱分析（C26H20F3N3O6S），M+：559
实施例11
6，8-二氟代-1-（2，4-二氟苯基）-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁 茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
质谱分析（C26H19F4N3O6S），M+：577
实施例12
6，8-二氟代-1-（3，4-二氟苯基）-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
质谱分析（C26H19F4N3O6S），M+：577
实施例13
6-氟代-8-甲氧基-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
质谱分析（C21H20FN3O7S），M+：515
实施例14
6-氟代-8-甲氧基-1-甲基-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
质谱分析（C22H22FN3O7S），M+：529
实施例15
6-氟代-8-甲氧基-7-〔4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基）甲基-1-哌嗪基〕-4-氧代-1-苯基-4H-〔1，3〕噻丁啶并〔3，2-a〕喹啉-3-羧酸
质谱分析（C27H24FN3O7S），M+：591
试验例
以下所示为本发明化合物的代表例中表示其有用性的药理试验的结果。
1.最小抑菌浓度（MIC）测定
试验方法：依据日本化学疗法学会标准法（参照日本化学疗法学会志29（1）76～79（1981）〕，用琼脂平板稀释法测定MIC。即，使用供感受性测定的肉汤，把在37℃下经18小时培养的菌液，在同一培养基内稀释成106CFU/毫升。用微型接种机把它接种在含有试剂的测定感受性用琼脂培养基上，测定37℃下经18小时培养后的MIC。用奥佛洛基桑（オフロキサシン）作为比较对照药物，其结果示于表1。本发明化合物对绿脓菌、革兰氏阳性菌化以及革兰氏阴性菌具有极强的抗菌活性。
表1
MIC（μg/ml）
菌株    本发明物    对照
Staphylococcus    aureus209-PJC-1    0.1    0.39
金葡球菌
Streptococcus    pyogenes    S23    0.39    1.56
溶血连锁球菌
Streptococcus    pneumoniaes    TypeⅠ    0.39    1.56
肺炎球菌
Bacillus    subtilis    ATCC    6633    0.05    0.1
枯草菌
Escherichia    coli    NIHJ    JC-2    0.0125    0.1
大肠菌
Klebsiella    pneumoniae    NCTC9632    0.0125    0.05
肺炎杆菌
Serratia    marcescens    IFO    3736    0.2    0.78
沙雷菌
Proteus    mirabilis    IFO    3849    0.025    0.39
变形杆菌
Shigella    flexneri    2a    EW-10    0.0125    0.025
赤痢菌
Pseudomonas    aeruginosa    IFO-3445    0.2    1.56
绿脓菌
本发明物代表实施例2的化合物，对照代表オフロキサシン。
2.对小鼠感染的治疗效果
试验方法：将大肠菌（E.coli    KC-14）、绿脓菌（P，aeruginosa    E -2）悬浮在5%粘重蛋白中，再把其0.5毫升接种在ddy系雄性，小鼠（体重约20克、4周龄、1群10只）的腹腔内。接种菌量：大肠菌为5.1×104CFU小鼠，绿脓菌为7.5×104CFU/小鼠。2小时后，口服给药1次，由概率单位（Probit）法自1周后的存活率求出ED50。用作为比较对照药物，其结果示于表2。
化合物 ED50（mg/小鼠）
（实施例序号）    大肠菌    绿脓菌
1    ……    0.354
2    0.0078    0.154
3    0.0078    0.125
4    0.0078    0.125
オフロキサシン    0.011    0.692
本发明化合物对小鼠感染具有很强的治疗效果。
正如以上事实所表明的那样，本发明化合物与现有的抗菌相比不要说绿脓菌，就是对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均能以非常少的用量就具有效果，具有广谱抗菌作用。
而且，与现有的药物相比，经口服给药后的吸收性良好，能迅速地转变为活性本体，显示了良好的治疗效果。
另外，本发明化合物的毒性极低。因此，本发明化合物可以作为全身感染症、或者尿路感染症或胆道感染症那样的局部感染症的治疗剂，安全地用于包括人在内的哺乳动物。

Claims (1)

1、一种由以下一般式[Ⅰ]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理学上容许的盐的制备方法
Figure 881076899_IMG2
其中：
R1为氢、烷基、或者取代或未取代的苯基，
R2为氢或烷基，R3为氢、卤素或烷氧基，
其特征在于该方法包括使下式[Ⅱ]表示的化合物与下式[Ⅲ]表示的化合物在碱类物质存在下进行反应：
Figure 881076899_IMG3
其中：R1、R2、R3同上所述，X为卤素。
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