JPS59227887A - ナフチリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌活性を有する新規なナフチリジン誘導体に
関する。更に詳しくは下記の一般式（１）〔式中Ａは炭
素数１〜５個よりなるアルキレンを示す。該アルキレン
は、途中に不飽和結合を含んでもよく、また該アルキレ
ンは置換基として、低級アルキル、ヒドロキシ、置換若
しくは無置換のフェニル。

アルコキシ、置換若しくは無置換のフェノキシ、アルキ
ルチオ、置換若しくは無置換のフェニルチオ。

ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、アミノ置換アルキル
、アルコキシカルボニル置換アルキル、カルボキシ置換
アルキル、アルコキシ置換アルキル、アルキルチオ置換
アルキル、ヒドロキシ置換アルキル。

アシルオキシ置換アルキル、アルキルアミノ、置換若し
くは無置換のフェニルアミノ、カルボキシ。

ニトロ、又は、シアノを有してもよく、また鎖中にカル
ボニル、チオカルボニル、又は、イミノを有してもよい
。

最も一般的なものとして。

し）２−１　戸、　　−ノ ＣＨヨ　　　　ＣＨ３ 等を挙げることができる。

Ｒ１は、水素、置換若しくは無置換のアルキル。

置換若しくは無置換のベンジル、又はアシル基を示す。

　Ｒ２は、水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、アルキル、ピバロイルオキシメチル、又は、
フタリジルを示す。Ｘはハロゲンを示す。〕 で示される化合物又はその薬理的に許容される塩。

それらの製造法、及びそれらを主成分とする抗菌剤に関
する。

現在、ダラム陰性菌による感染の治療に合成抗菌剤とし
ては、ナリジクス酸、ピロミド酸或いはピペミド酸が広
く用いられている。しかし、これらは。

近年増加しつつあり、しかも難治性疾患である緑膿菌感
染症や、ダラム陽性菌感染症の治療に対しては満足すべ
き効果を示さない。この点を改良するために各種化合物
が合成され１種々の菌に対する抗菌活性が調べられてい
る。既存の合成抗菌剤の改良型として、６−ハロゲノ−
１−置換−７−（４−置換ピペラジノ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体（特
開昭５３−８５８８７号公報、特開昭５３−１４１２８
６号公報、特開昭５４−６６６８６号公報、特開昭５５
−４７６５８号公報）や、６−フルオロ−１，８−ナフ
チリジン誘導体（特開昭５５−８３７８５号公報）等が
既に知られている。公知の合成抗菌剤の中には、２位に
置換基を有するキノリンカルボン酸誘導体、１．８−ナ
フチリジン誘導体は含まれてはいない。

ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー２０巻
、　７９１　　（１９７７）　、　　同２１巻、　４８
５　　（１９７８）　。

及び　ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　ケミス
トリー　１７巻、　１７２９　（１９８０）に、２位に
メチル基、ヒドロキシル基を有する置換キノリン−３−
カルボン酸、及び２位の炭素原子と１位の窒素原子が縮
環した置換キノリン−３−カルボン酸誘導体の記載があ
るが、いずれも抗菌活性にはみるべきものがない。

本発明者らは、これらの２位に置換基を有する化合物中
に、抗菌活性を有する化合物を見出すため。

未知の全く新しい骨格を有する化合物（１）を合成し抗
菌活性を検討したところ、幸運にも、これらが公知の合
成抗菌剤には見られない優れた抗菌力を有する化合物で
あることを発見し、これに基いて本発明を完成するに至
った。

本発明に係る化合物（１）は、緑膿菌は言うに及ばず、
その他のダラム陰性菌及びダラム陽性菌の双方に対して
過去の文献に見られない程の強力なる抗菌作用を有する
。本発明に係る化合物は、感染症予防及び治療のために
、経口剤としても、注射剤等非経口投与剤としても人体
に対して安全に投与することができる。これらはまた、
広く動物に対しても安全に投与することができるもので
ある。

本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示して説明す
る。

本発明における非常に重要な中間体である４−オキ”／
−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル誘導体（７）は例えば次のような
反応径路で合成することができる。なお１式中、■は保
護基を表わす。Ｒ３はアルコキシカルボニル等の窒素保
護基を示し　Ｒ４は低級アルキルを示す。

アルコキシカルボニルとしては１例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル等を挙げることができる。Ｘはハロゲンを示す。

（−６）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（’ｌ
）即ち、置換アミノピリジン（２）（式中Ｘ、Ｒ３は前
記と同じ。）に塩基触媒の存在下にチオホスゲンを作用
させると置換ピリジンイソチオシアナート（３）（式中
Ｘ、Ｒ３は前記と同じ。）を得ることができる。本反応
は、一般には、適当な不活性溶媒（例えばエーテル、ベ
ンゼン）中、適当な塩基触媒（例えば、トリエチルアミ
ン及びその他の各種アミン、或いは炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の各種アルカリ）の存在下に、冷時（−２
０〜０℃、好ましくは一１８〜０℃）に実施すればよい
。或いは。

化合物（２）に塩基の存在下に二硫化炭素を作用させ、
得られる置換ピリジルジチオカルバミン酸の塩とし、こ
れをクロル炭酸エチルで処理するか、又は金属塩と処理
することによっても、化合物（３）を得ることができる
。本反応の最初の工程は、一般には、適当な不活性溶媒
（例えばベンゼン）中、或いは無溶媒で、適当な塩基触
媒（例えば、大過剰のトリエチルアミン及びその他の各
種アミン、或いは各種アルカリ金属）の存在下に、冷時
（−２０〜０℃。

好ましくは一１８〜０℃）に実施すればよい。２番目の
工程は、一般には、適当な溶媒（例えばクロロホルム、
塩化メチレン等）中、適当な塩基触媒（例えば、トリエ
チルアミン等）の存在下に、クロル炭酸エチルで処理す
るか、或いは、適当な金属塩（例えば、硫酸銅、硝酸鉛
、硫酸鉄、硫化亜鉛等）で処理することにより実施され
る。得られる化合物（３）は、公知の処理手段（例えば
、抽出、濃縮、再結晶、クロマトグラフィー）により容
易に単離精製することができる。

次いで化合物（３）にマロン酸ジエチルのナトリウム塩
を作用させることにより化合物（４）（式中Ｘ、Ｒ３は
前記と同じ。Ｒ４は低級アルキルを示す。

）を得ることができる。本反応は、一般には、適当な不
活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
ーテル等）中、冷却下に実施すればよい。

得られる化合物（４）は、上記の公知の方法（例えば、
抽出、濃縮、クロマトグラフィー）で単離、精製するこ
とができる。化合物（４）のメルカプト基は、一般的な
保護基（ザ　ケミストリー　オブ　ザチオール　グルー
プ　パート２．ソウル　パタイ編、ジョン　ワイリー　
アンド　サンズ、６６９頁。

１９７４）　、或いは置換アルキルで公知の方法によっ
て保護することができ、化合物（５）（式中Ｘ、Ｒ３゜
Ｒ４，及び■は前記と同じ）を得ることができる。

一般的なチオールの保護基としては、■として、置換ベ
ンジル、アルコキシメチル、２．４−ジニトロフェニル
、アルキルチオメチル、置換カルバモイル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、ピコリル。

アセトアミドメチル、　β、β、β−トリフルオローα
−アシルアミノエチル、β、β−ジェトキシカルボニル
エチル、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボ
ニル、テトラヒドロピラニル、フェニルチオメチル、イ
ソブチロキシメチル、或いは、化合物（４）の二量体と
してのジスルフィド等が有用である。

−例として置換ベンジルについて詳細に説明すると。

ｐ−メトキシベンジルクロリドを適当な不活性溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトニトリル）中、適当な塩基触媒（例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下に、化合
物（４）と反応させると化合物（５）が得られる。本反
応は、冷却下或いは加熱下にも進行するが、好ましくは
室温付近で行えばよい。

得られる化合物（５）は上記の公知の方法により単離、
精製することができる。

化合物（５）を１次いで環化反応に付すことにより化合
物（６）（式中、Ｘ、Ｒ３，Ｒ４，及び［Ｆ］は前記と
同じ）を得ることができる。本反応は従来の公知の各種
環化反応に準じて行えばよい。一般には。

加熱による方法、適当な酸性物質（例えば、オキシ塩化
リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニルクロリド、濃
硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル等）を用いる環
化法を例示することができる。例えば。

酸性物質を用いる環化法は、化合物（５）に対して等モ
ル量〜大過剰量、好ましくは１０〜２０倍量の酸性物質
を用い１通常５０〜２００℃の温度範囲で数分〜数時間
反応させればよい。或いは、加熱による環化法では、適
当な高沸点の不活性溶媒（例えば、ジクロルベンゼン、
テトラリン、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル）中１通常。

１００〜３００℃の温度範囲で数分〜数時間反応させれ
ばよい。得られる（６）は、公知の処理手段（例えば、
抽出、濃縮、再結晶、クロマトグラフィー）により容易
に単離、精製することができる。化合物（６）は、公知
の適当な脱保護基の処理をすることにより２Ｍ要な中間
体である化合物（７）（式中Ｘ。

Ｒ３及びＲ４は前記と同じ。）を収率よく得ることがで
きる。例えば、化合物（６）の［Ｆ］が、ｐ−メトキシ
ベンジルのときは、少過剰量のアニソールの存在下に、
−２０〜３０℃の温度範囲で、適当な酸（例えば。

メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸。

トリフルオロ酢酸、或いはこれらの混合物）で処理すれ
ばよい。得られる化合物（７）は上記の公知の手段によ
り単離、精製することができる。化合物（７）を一般式
（１１）　　（式中、Ｙはハロゲンを示し。

Ｂは置換若しくは無置換のメチレン鎖を示す。〕で表わ
されるジハロゲン化物と反応させると、２−メルカプト
−１，８−ナフチリジン骨格の１位の窒素原子と硫黄原
子とを第３の同一環内に有する化合物（８）〔式中、Ｘ
、Ｒ３，Ｒ４及びＢは前記と同じ。〕を得ることができ
る。本反応は、一般には、適当な不活性溶媒（例えば、
ジメチホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等
）中、適当な塩基性触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン
等の各種アミン）の存在下、０〜２００℃の温度範囲で
２〜５０時間実施すればよい。得られる化合物は、上記
の公知の方法で単離、精製することができる。

一方、化合物（７）を一般式（１２）　　Ｃ式中Ｙは前
記と同じ。Ｒ５は、水素、低級アルキル、ハロゲン置換
アルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しく
は無置換のベンジル、置換若しくは無置換のアルコキシ
、置換若しくは無置換のフェノキシ。

置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置
換のフェニルチオ、又はテトラゾールやチアゾール等異
項環を有するチオ体を示す。Ｒｅ、Ｒ７゜Ｒ８は、同−
又は異なって、水素、低級アルキル。

又は置換若しくは無置換のフェニルを示す。Ｚは。

酸素、又はアルコキシを示す。ｎは、０，１又は２を示
す。ｎが２のときは、Ｒｅは同一の基に限定されない。

〕で表わされるハロゲン置換アルデヒド。

ハロゲン置換アセタール、ハロゲン置換ケタールと反応
させると、化合物（９）〔式中Ｘ、Ｒ３，Ｒ４゜Ｒ５，
Ｒ８，Ｒ７，Ｒｅ、Ｚ及びｎは前記と同じ。

〕を得ることができる。本反応は、一般には、適当な不
活性溶媒（例えば、ジメチホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン等）中、適当な塩基性触媒（例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の各種アルカリ、或い
はトリエチルアミン等の各種アミン）の存在下、０〜２
００℃の温度範囲で２〜５０時間実施すればよい。得ら
れる化合物（９）は、上記の公知の方法で単離、精製す
ることができるが。

分離することな（粗製物をそのまま次の工程の原料とす
ることもできる。

ここに得られた化合物（９）を閉環させれば、第３の環
内に不飽和結合を有する化合物を得ることができる。即
ち、ｎが１又は２のときは、一般式（１０）ｃ式中Ｘ、
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒｅ、Ｒ７，Ｒｔ３汝藁；は前記と
同じ。〕、また、ｎが００ときは。

一般式（１０′）（式中Ｘ、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ”、Ｒ６゜
Ｒ７，Ｒ８汝ジーは前記と同じ。〕を得ることができる
。本反応は、一般には、適当な酸（例えば、硫酸、塩酸
、硝酸）を用い、Ｏ℃〜２゛００℃、数分〜数時間処理
するという方法で実施すればよい。

得られる化合物（１０）　、　　（１０’）は上記の公
知の方法で単離、精製することができる。

得られた化合物（８）及び（１０）　、　　（１０’　
）は加水分解することにより、それぞれカルボン酸（１
３）及び（１４）　、　　（１４’）　　Ｃ式中、Ｘ、
Ｒ３，Ｒ４゜Ｒ５，Ｒ８，Ｒ７，Ｒ”、Ｂ及びｎは前記
と同じ。

〕に収率よく導くことができる。本反応は、一般には、
適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール。

プロパツール等の低級アルコール）中、適当な塩基（例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等）で加熱下に処理することにより
実施すればよい。得られる化合物（１３）及び（１４）
　、　　（１４’）は上記の公知の方法によって単離、
精製することができる。

ここに得られる化合物（１３）及び（１４）　、　　（
１４’）は公知の方法でアルキル化或いはアシル化して
目的のカルボン！（１５）に収率よく導くことができる
Ｃ式中、Ｘ、Ａ及びＲ１は前記と同じ。）。

例えば、アルキル化は、一般に、少過剰のアルキル化剤
を用い、適当な不活性溶媒（例えば、ジメチホルムアミ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、アセトン等）中、適当な塩基性触媒（例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の各種アルカリ、或いはトリ
エチルアミン等の各種アミン）の存在下、０〜２００℃
の温度範囲で数時間〜数十時間実施すればよい。得られ
る化合物は上記の公知の方法で容易に単離、精製するこ
とができる。

（Ｉｓ）　　　　　　　　　　（／ン 更に、化合物（１５）は公知の方法で適当なエステルと
するか、或いは、薬理的に許容される塩にするコトニヨ
ッテ、一般式（１）（式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記
と同じ。）で表わされる化合物に導くことができる〔こ
こに化合物（１）は、化合物（１５）を含むものである
〕。

こうして得られた一般式（１）で表わされる化合物は、
公知の方法で酸化することにより、相当するスルホキシ
ド、スルホンに導くことができる。又。

公知の方法で相当するスルフィルイミン、スルホキシイ
ミンに導くこともできる。

以上のように、一般式（１）で表わされる化合物及びそ
の塩を極めて収率よく安価に製造することができる。　
他の合成方法としては、化合物（４）より、以下のよう
な反応径路で化合物（１７）を合成することができる。

〔式中　ｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＡは前記と同じ。〕 即ち、化合物（４）に一般式（１１）で示されるジハロ
ゲン化物を反応させるか、或いは、一般式（１２）で示
されるハロゲン置換アルデヒド、ハロゲン置換ケトン、
ハロゲン置換アセタール、ハロゲン置換ケタールを反応
させ、引き続き鉱酸で処理することにより化合物（１６
）　　Ｃ式中Ｘ、Ｒ３，Ｒ４及びＡは前記と同じ。〕を
得ることができる。この（４）と（１１）　、　　（１
２）との反応は、一般には、適当な溶媒（例えば、ジメ
チホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等）中
、適当な塩基性触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン等の
各種アミン）の存在下、０〜２００℃の温度範囲で２〜
５０時間ハロゲン化物を過剰に用いて実施すればよい。

得られる化合物（１６）は上記の公知の方法で単離、精
製することができる。次いで化合物（１６）を環化する
と、化合物（１７）　　Ｃ式中、Ｘ、Ｒ３，Ｒ４及びＡ
は前記と同じ。）を得ることができる。本環化反応は、
従来公知の各種環化反応に準じて行えばよい。一般には
。

適当な高沸点不活性溶媒（例えば、ジクロルベンゼン、
テトラリン、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル）中、１００〜３００℃に加熱して
閉環する方法、或いは、適当な酸性物質（例えば、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン。

チオニルクロリド、濃硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エ
ステル）を用いる環化法を例示することができる。

例えば、酸性物質を用いる環化法は、化合物（工６）に
対して等モル量〜大過剰量、好ましくは１０〜２０倍量
の酸性物質を用い１通常室温〜２００℃で、数時間反応
することにより実施される。得られる化合物（１７）は
、上記の公知の方法により単離、精製することができる
。

一般式（１７）で表わされる化合物のうちＡがエチレン
の場合は９次のような反応径路で製造することもできる
〔式中、Ｘはハロゲンを示す。Ｒ９，ＲＩＯは、同−又
は異なって、水素又は低級アルキルを示す。Ｒ３，Ｒ４
は前記と同じ。〕 （２λ〕 即ち、化合物（１８）に、１，３−チアゾリジン−２−
イリデンマロン酸ジエチルエステル誘導体（２３）　　
Ｃ式中、Ｒ４，Ｒ９及びＲＩＧは前記と同じ。〕を反応
させれば、一般式（１９）　　Ｃ式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ
９及びＲＩＧは前記と同じ。〕で表わされる化合物を得
ることができる。本反応は、一般には、適当な不活性溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、ジオキサン）中、又は無溶
媒中で、適当な塩基性触媒（例えば。

水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、金属ナトリウム
等のアルカリ）の存在下、５０〜２５０℃の温度範囲で
０．５〜５時間、化合物（２３）を少過剰用いて実施す
ればよい。化合物（１９）は上記の公知の方法に・　よ
り単離、精製することができる。次いで、化合物（１９
）を環化すると、一般式（２０）　　Ｃ式中、Ｒ３゜Ｒ
４、Ｒ９及びＲＩＯは前記と同じ。〕で表わされる化合
物が好収率で得られる。本反応は、一般には。

適当な高沸点不活性溶媒（例えば、ジクロルベンゼン、
テトラリン、ジフェニルエーテル、ジエチレングコール
ジメチルエーテル）中、１００〜３００℃に加熱するか
、或いは適当な酸性物質（例えば、オキシ塩化リン、五
塩化リン、三塩化リン、チオニルクロリド、濃硫酸、ポ
リリン酸、ポリリン酸エステル等）中、数時間、室温〜
２００℃に加熱することにより実施することができる。

得られる化合物（２０）は。

上記の公知の方法により単離、精製することができる。

次いで、化合物（２０）を還元すれば、一般式（２１）
〔式中、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ９及びＲＩＧは前記と同じ。〕
で表わされるアミノ体を得ることができる。

本反応は、一般には、適当な溶媒（例えば、メタノール
、エタノール）中、適当な触媒（例えば、酸化白金、パ
ラジウム炭、ラネーニッケル）の存在下に水素添加する
か、或いは適当な溶媒中（例えば、メタノール、エタノ
ール中）、適当な金属（例えば。

還元鉄、錫）を用い、塩酸存在下、加熱することによっ
て実施することができる。得られる化合物（２１）は上
記の公知の方法により単離、精製することができる。次
いで化合物（２１）は、いわゆるジ−マン反応、或いは
ザンドマイヤー反応によってハロゲン化して、一般式（
２２）　　Ｃ式中、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ９゜ＲＩＯ及びＸは
前記と同じ。〕で示される化合物に導くことができる。

得られた化合物（２２）は、上記の公知の方法により単
離、精製することができる。

硫黄の保護基を用いない別の便利な合成法として化合物
（４）を一般式（１２）　　Ｃ式中　Ｒ５，Ｒｅ。

Ｒ７，Ｒ”、Ｙ、　　　Ｚ、及びｎは前記と同じ。〕で
表わされるハロゲン置換アルデヒド、ハロゲン置換ケト
ン、ハロゲン置換アセタール、ハロゲン置換ケタールと
反応させれば、化合物（２４）〔式中、Ｒ３゜Ｒ４，Ｒ
５，Ｒ８，Ｒ７，Ｒ８，Ｚ、Ｘ及びｎは前記と同じ。〕
を得ることができる。本反応は、一般には、適当な溶媒
（例えば、ジメチホルムアミド。

ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトン等）中、適当な塩基性触
媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ及びトリエチルアミン等の各種アミン）の存在下、０
〜２００℃の温度範囲で２〜５０時間、化合物（１２）
を少過剰用いて実施すればよい。

得られる化合物（２４）は上記の公知の方法により単離
、精製することができる。化合物（２４）を閉環すれば
、化合物（９）〔式中　Ｒ３，Ｒ４’、Ｒ５゜Ｒｅ、Ｒ
７，Ｒ８，Ｚ、Ｘ及びｎは前記と同じ。〕を得ることが
できる。本反応は、一般には、適当な高沸点不活性溶媒
（例えば、ジクロルベンゼン、テトラリン、ジフェニル
エーテル、ジエチレングコールジメチルエーテル等）中
、１００〜３００℃に加熱することにより実施すればよ
い。

得られる化合物（９）は、上記の公知の方法によくこと
ができる。

以上記述した方法で製造される本発明化合物として２例
えば１次の如き化合物を挙げることができる。

７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラジニル）
　−Ｌ２−ジヒドロ−５トチアゾロ（３，２−ａ　）　
　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸、７−フル
オロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ
　）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸、８
−＜４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−
５−オキソ−１，２−ジヒドロ−５トチアゾロ（３，２
−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸
、７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−（１−
ピペラジニル）−１，２−ジヒドロ−５■−チアゾロ（
３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４−カル
ボン酸、７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒドロ
−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフ
チリジン−４−カルボン酸、８−（４−アリル−１−ピ
ペラジニル）−７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ
−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）
　　（１，８）ナフチＩＪジンー４−カルボン酸、７−
フルオロ−５−オキソ−８−（Ｌ−ピペラジニル）−５
Ｈ−チアゾｏ　（３，２−ａ）　　（１，８）ナフチリ
ジン−４−カルボン酸、７−フｌレオロー８−（４−メ
ｆルーｌ−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアソ
゛口〔３，２−ａ　）　　ＣＬ８　）ナフチリジン−４
−カルボン酸、８−（４−アリル−１−ピペラジニル）
−７−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ（３，２
−ａ　）　　（１，８）ナフチツノジン−４−カルボン
酸、７−フルオロ−トメチル−５−オキ゛ノー８−　　
（１−ピペラジニル）−５■−チアゾロ（３，２−ａ　
）　　（１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸、７−
フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−５トチアゾロ（３，２−ａ　）
　　（１，８）ナフチ１ノジンー４−カルボン酸、８−
（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−ト
メチルー５−オキ゛ハ５Ｈ−チアソ゛口〔３，２−ａ　
）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸、１−
カルボキシメチル−７−フルオロ−５−オキソ−８−（
１−ピペラジニル）−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　Ｌ
　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸。

本発明化合物の生物学的性状は以下に示す通りである。

■本発明化合物の抗菌スペクトル 実施例２７の化合物、実施例２８の化合物、実施例２９
の化合物の抗菌試験を日本化学療法学会の方法（日本化
学療法学会誌、２９巻、　１号、７６〜７９頁（１９８
１）　）に従って実施した結果を表１に示す。

表より明らかなように９本発明化合物は、ダラム陽性菌
及び緑膿菌を含むダラム陰性菌に対して極めて強い抗菌
活性を示す。

（以下余白） 表１ 刈賑はピベスシ４設 ■本発明化合物のマウス全身感染に対する治療効果感染
治療実験には、　ＳｌｃのｄｄＹ雄性マウス（体重２０
±Ｉｇ）を用い、感染菌はすべて４％ムチン中に懸濁し
て、腹腔内に接種感染させた。治療効果は、感染２時間
後に本発明化合物を１同経口投与し、４日後の生存率よ
り　５０％有効な投与量（ＥＤ５０）をＢｅｈｒｅｎｓ
−Ｋｉｒｂｅｒ法により求めた。本発明化合物（実施例
番号表記）の数種の菌による全身感染症に対する試験結
果を表２に示す。

表から明らかなように９本発明化合物はマウス全身感染
症に対して極めて優れた治療効果を示す。

表２ 対照は１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸■本発明化合物のマウス上行性尿路感染に対
する効果 実験には、　ＳＰＦのＩＣＲ雌性マウス（６週）を用い
た。１８時間絶水したマウスをさらに強制的に排尿させ
、ベンドパルビタール６０ｎｇ／　ｋｇを腹腔内に投与
して麻酔し、菌を経尿道的に膀胱内に注入して、外尿道
口をビンクリップで４時間止めることにより、上行性尿
路感染マウスを作成した。本発明化合物及び対照薬は、
菌注入後４時間目に１回、翌日より午前９時及び午後５
時の１日　２回を３日間経口的に投与した。感染４日目
にマウスより腎臓を摘出し、９倍量の生理食塩水を加え
てホモジナイズ後、さらに希釈してトリガルスキー改良
培地を用いて腎臓１ｇ当りの菌数を求め、１０４に満た
ない場合を有効とし。

ウィルコクラン−リッチフィールド法によりＥＤ５゜及
び５％信頼限界を求めた。本発明の化合物の緑膿菌及び
大腸菌による上行性尿路感染症治療試験結果を表３に示
す。

本発明化合物（実施例２３の化合物）は、対照として用
いた１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸に比し、低い投与量で優れた治
療効果が得られた。

表３ （１）試験菌：シュードモナス・アエルギノーザＥ−２
（以下余白） （２）試験菌：エシェリヒア・コリーＫＣ−１４−４し 「 対照は、１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 ＥＤ５．の信頼限界は、ｐ＝０．０５ ＊　腎臓中の生菌数を常用対数で表示。

■本発明化合物の経口投与による急性毒性ｄｄＹ系雄性
マウス（体重２０±Ｉｇ）を１群１０匹として用い１本
発明化合物の経口投与による急性毒性試験を行った。実
施例化合物はいずれも、　　２０００　ｍｇ／に８投与
したときに毒性を認めなかった。

本発明化合物及びその塩は２通常結晶性粉末又は粉末と
して得られ、低毒性で親水性、親油性ともに優れている
ため、抗菌剤として用いる場合、各種の剤型（例えば、
注射剤２錠剤、カプセル剤、液剤。

座剤、軟膏）の医薬組成物として、非経口的又は経口的
に安全に投与することができる。注射剤９点滴注射剤等
の製剤化は９例えば生理食塩水又はブドウ糖やその他の
補助剤を含む水溶液を用い、常法に従って行われる。

錠剤、カプセル剤等も常法に従って調製することができ
る。例えば適当な固体担体（希釈剤、増量剤等）と混合
するか、或いはこれに吸着させ、必要な場合には、さら
にこれらに適当な添加剤５例えば乳化剤２分散剤、懸濁
剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤。

粘漿剤、安定剤などを添加して１例えば溶液剤、顆粒剤
、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、散剤、噴霧剤、パスタ−剤、
パップ剤などの剤型とすることができる。

これらの剤型は、投薬単位形態としてその投与目的に応
じて１例えば注射剤の場合、静脈内、皮下。

患部への直接投与などの非経口投与９錠剤、カプセル剤
などの場合は、経口投与などの適当な投与径路によって
使用することができる。

人に対する投与量は、一般的に約０．１〜１５０　ｍｇ
／ｋｇ／日　程度、好ましくは、約５〜２０ｍｇ／　ｋ
ｇ／日程度の範囲で、症状、投与径路等に応じて適宜決
定することができる。投与回数は通常１日　１〜４回程
度の連続投与である。

抗菌剤の有効成分量は限定されるべきものではないが１
通常は製剤全体に対して１本発明化合物　約０．０１〜
７０重量％、より好ましくは約０．１〜５重量％である
。抗真菌剤の投与は、常法に従って、　１日１〜数回患
部に塗布、噴霧などの手段で適用される。

以下１本発明化合物の製造に関する実施例を示して１本
発明を更に詳しく説明する。

実施例１６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノメルカプ
トメチレンマロン酸ジ エチルエステル ａ）乾燥エーテル５００ｍ１にチオホスゲン８．６９ｇ
とトリエチルアミン１５．２ｇを加え、水冷攪拌下２−
アミノ−６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−フルオロピリジン１６．８ｇを乾燥エーテ
ル１００ｍ１に溶かした溶液を１時間を要して滴下する
。同温度で３０分間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減
圧下２５℃で１００ｍ１の溶液まで濃縮する。このエー
テル溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル）
によって精製する。得られる６−（４−エトキシカルボ
ニル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−イソチ
オシアナートピリジンは不安定なため、単離することな
くテトラヒドロフラン溶沼に置換して次の工程に用いる
。

赤外吸収スペクトル（Ｎｅａｔ　　ｃｍ’　）２０５０
　（幅広イ）　、　１７００．１６１０ｂ）乾燥テトラ
ヒドロフラン１５０ｍ１に水素化ナトリウム（油性　約
５０％）　　３．３１ｇを加え氷水冷却下マロン酸ジエ
チルエステル１１．０３ｇを滴下する。

滴下終了後３０分間攪拌し、　　６−（４−エトキシカ
ルボニル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−イ
ソチオシアナートピリジンをテトラヒドロフラン１００
ｍ１に溶かした溶液を滴下する。　１時間反応後。

減圧下テトラヒドロフランを留去し、残留物に水１００
ｍ１加え溶解し、この水溶液は酢酸エチルで洗浄後酢酸
で中和し、析出油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出物
は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼ
ン、　ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し
、６−（４〜エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノメルカプトメチ
レンマロン酸ジエチルエステル２２．８　ｇを得た。収
率７７％。

褐色オイル。

元素分析値（Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４０６　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５１．０５　　Ｈ：　５．７８　−Ｎ
　：　１１．９１実測値（％）　Ｃ：　５１．３２　　
Ｈ：　５．６２　　Ｎ　：　１１．７５赤外線吸収スペ
クトル（Ｎｅａｔ、　ｃｍ−’　）３２４０、　１７５
０〜１６７０　（幅広い）、　　１６１１核磁気共鳴ス
ペクトル　δ（ＣＤＣＩａ　）１．１１〜１．５６　（
９Ｈ，ｍ　＞ ３．３０〜３．８２　（８Ｈ，ｍ　） ３．９１〜４．５０　（６Ｈ，ｍ　） ５．０２　（ＩＨ，ｓ　） ７．２５　（１８，ｑ　） ８．３８　（ＩＩ（、Ｑ　） 実施例２６−（４−エトキシカルボニル小ピペラジニル
）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノ−（４−メト
キシベンジルチオ）メチレンマロン酸ジエチルエステル Ｃ）６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）　−５−７／Ｉｚオロー２−ピリジニルアミノメルカ
プトメチレンマロン酸ジエチルエステル２２．８ｇにア
セトニトリル１５０ｍ１と炭酸カリウム　１３．４ｇを
加え室温で２０分間攪拌後、この混合物にｐ−メトキシ
ベンジルクロライド７．５ｇを滴下する。滴下終了後。

２時間攪拌する。反応混合物は不溶物を濾別し。

減圧下アセトニトリルを留去する。残留物を酢酸エチル
に溶かし水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルを
留去し、６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノ−（４−
メトキシベンジルチオ）メチレンマロン酸ジエチルエス
テルの褐色オイル２６．９ｇを得る。収率９８％。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４０６　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５９．５７　　Ｈ：　４．４６　　Ｎ
　：　　９．９２実測値（％）　Ｃ：　５９．７３　　
Ｈ：　４．３１　　Ｎ　：　１０．２２赤外線吸収スペ
クトル（Ｎｅａｔ、　ｃｍ’　）１７３０〜１６４０　
（幅広１．Ｎ）　、　１６１０．１５７０．１５１０核
磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１３）１．０１〜１．
４７　（９Ｈ，ｍ　） ３．２１〜３．８４　（１３Ｈ，ｍ　）３．９０〜４．
９０（６■ｌ１ｌｌ） ６．５４〜７．４０　（６８，ｍ　） 実）ｌＪ’３　７−　（４−エトキシカルボニル小ピペ
ラジニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル ｄ）６−（４−エトキシヵルボニルートビペラジニル）
−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノ−（４−メトキ
シベンジルチオ）メチレンマロン酸ジエチルエステル２
６．９　ｇにビフェニルエーテル６５ｇを加え油浴上浴
温１７０　’ｃで３０分間加熱反応する。反応液を室温
まで冷却後、ｎ−ヘキサンを加え析出結晶を濾取し、ｎ
−へキサン洗浄後、エチルアルコールから再結晶し、？
−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルチオ）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル１９．５ｇを得る。収率７
５％。融点１６７．４℃。

元素分析値（Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４０ｓ　Ｓとし？）理論
値（％）　Ｃ：　５７．３４　　Ｈ：　５．３７　　Ｎ
　：　１０．２９実測値（％）Ｃ：５７．４５　　Ｈ：
５．３７　　Ｎ：　　９．９３赤外線吸収スペクトルＣ
ＫＢｒ　　ｃｍ−’　）２８００〜１８００．１７０５
．１６５０．１６１５．１５００．１４３０核磁気共鳴
スペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）１．００〜１．６１　（
６Ｈ，ｍ　） ３．３０〜４．７２　（１７８，ｍ） ６．７１　（２Ｈ，ｄ　） ７．３２　（２８，ｄ　） ７．７４　（ＩＨ，ｄ　） １３．００　　（ＩＨ，ｓ　） チリジン−３−カルボン酸エチルエステル ｅ）７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）−６−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルチオ）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸ジエチルエステル１８．０ｇにアニ
ソール２１．４ｇとトリフルオロ酢酸４５．２ｇを加え
溶解する。氷水浴で冷却し攪拌下トリフルオロメタンス
ルホン酸９９．２ｇを加え１０分間攪拌後徐々に室温に
戻し、３時間攪拌する。冷却後、氷２０ｇと水１００ｍ
１ヲ加工た後、　　４Ｎ−水酸化ナトリウムでアルカリ
性にする。アルカリ溶液を酢酸エチルで洗浄、アルカリ
層を酢酸で酸性にする。析出結晶を濾取。

水洗、乾燥し、黄色結晶の標記化合物１２．０ｇを得る
。収率８６％。融点２１８〜２２４℃（分解）。

元素分析値（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４０５　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５０．９４　　Ｈ：　４．９９　　Ｎ
　：　１３．２０実測値（％）Ｃ：　５１．１６　　Ｈ
：　４．８２　　Ｎ　：　１３．３５赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　　ｃｍ−’　）２８００〜１８００．１
？１０．１６３２．１６０７．１５０４．１４１５核磁
気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１３）１．２７　（３８
，ｔ　） １．４８　（３Ｈ，ｔ　） ３．４０〜３．９２　（８Ｈ，ｍ） ４．１１　（２Ｈ，ｑ　） ４．４５　（２Ｈ，ｑ　） ７．６０　（ＩＨ，ｄ　） 実施例５Ｂ−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ
−５■−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８〕ナフ
チリジン−４−カルボン酸エチルエステル ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル０．４１ｇにジメチルホルムアミド１０ｍ１
と炭酸カリウム０．５９ｇを加え室温で１ｏ分間攪拌後
、これに１，２−ジブロモエタン０．１８ｇを加え１８
時間攪拌する。次いで反応混合物を氷３０ｇに加え析出
結晶を濾取する。結晶は水洗後、乾燥し、エタノールか
ら再結晶する。８−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８
）ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエステル０．３
１８　ｇを得る。

収率７３％。融点２０３．３℃。

元素分析値（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４０５　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５３．３２　　Ｈ：　５．１５　　Ｎ
　：　１２．４４実測値（％）Ｃ：　５３．１５　　Ｈ
：　５．１４　　Ｎ　：　１２．１４赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　　ｃｍ−１）１７１５、１６６０．１６
００．１４７２核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ３　Ｇ
ＯＯＤ）１．１２〜１．８０　（６Ｈ，ｍ　） ３．４２〜４．８１　（１４Ｈ，ｍ） ５．１２　（２０，ｔ　） ７．９５　（ＬＨ，ｄ　） 実施例６　３−（６−（４−エトキシカルボニル−１−
ピペラジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルフチア
ゾリン−２−イリデンマロン酸ジエチルエステル ａ）６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノメルカプトメ
チレンマロン酸ジエチルエステル２９．３ｇにジメチル
ホルムアミド４００ｍ１と炭酸カリウム３４．４ｇを加
え室温で３０分間攪拌後、これに１．２−ジブロモエタ
ン１４．０ｇを加え１８時間攪拌する。次いで反応混合
物中の不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。残留
物を酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル溶液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを留去する。残留
する結晶性物質をエチルエーテルから再結晶して、　３
−　（６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−５−フルオロ−２−ヒリジニル〕チアゾリンー２
−イリデンマロン酸ジエチルエステル２１．５ｇ　　を
得る。収率７０％。

融点１０７〜１０８℃。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４０６　Ｓとして）理論
値（％）Ｃ：　５３．２１　　Ｈ：　５．８９　　Ｎ　
：　１１．２８実測値（％）　Ｃ：　５３．４６　　Ｈ
：　５．７２　　Ｎ　：　１１．３４赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　　ｃｍ’　）１７１５、１７００．１６
１０．１４８０核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１３
）０．８２〜１．４４　（９ｔ（、、ｍ　）３．０２　
（２１１，ｔ　） ３．４９　（８Ｈ，ｓ　） ３．７５〜４．４１　（８Ｈ，ｍ　） ６．４０　（１８，ｑ　） ７．１１　（ＬＨ，ｑ　） チルエステル ｂ）３−　（６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニル〕チアゾリ
ンー２−イリデンマロン酸ジエチルエステル２１．６ｇ
にポリリン酸エステル１００ｇを加え油浴中８０℃で２
時間加熱攪拌する。冷却後１反応混合物を氷５００ｇに
徐々に加え析出結晶を濾取する。結晶は水洗、乾燥後エ
チルアルコールから再結晶して標記化合物１８．４３ｇ
を得る。収率９４％。

融点２０３．４℃。

実ｊｉＨ１１８３−（６−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕チ
アゾリンー２−イリデンマロン酸ジエチルエステル ａ）無水テトラヒドロフラン３０　ｌ１ｌｌに水素化ナ
トリウム０．５５ｇ　（油性、約５０％）を加え攪拌下
に１゜３−チアゾリン−２−イリデンマロン酸ジエチル
エステル−２，７９ｇを加え室温で３０分間攪拌する。

次いでこの溶液に２−クロロ−６−（４−エトキシカル
ボニＪレー１−ピペラジニル）−５−二トロピリジン３
．５７ｇを加え５分間攪拌した後、減圧下テトラヒドロ
フランを留去する。残留物を油浴中１６０℃で４０分間
熔融反応に付す。反応混合物を室温まで冷却し、タール
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）によって精製する。得られた
結晶をエタノールから再結晶して、　３−　（６−（４
−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−５−ニト
ロ−２−ピリジニルフチアゾリン−２＝イリデンマロン
酸ジエチルエステル２．７８　ｇを得る。

収率４７％。融点１６２．１’Ｃ０ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５０８　Ｓとして）理論値
（％）　Ｃｊ　５０．４６　　Ｈ：　５．５８　　Ｎ　
：　１３．３７実測値（％）　Ｃ：　５０．３１　　Ｈ
：　５．５７　　Ｎ　：　１２．９７赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　　ｃｍ−’　）１７１５、１６８５．１
５９７．１５７５．１４９１．１４３５核磁気共鳴スペ
クトル　δ（ＣＤＣｌ２）１．１０〜１．５６　（９Ｈ
，ｔｎ　）３．１０　（２１１，ｔ　） ３．２７〜３．８５　（ＩＯＨ，ｍ） ４．００〜４．５２　（６■＋ｍ） ６．４０　（１８，ｄ　） ８．１０　（１１（、ｄ　） 実施例９Ｂ−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−ニトロ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−
５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（１゜８）ナフチ
リジン−４−カルボン酸エチルエステル ｂ）　３−　（６−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−５−ニトロ−２−ピリジニル）チアゾリ
ン−２＝イリデンマロン酸ジエチルエステル　３．８ｇ
にポリリン酸エステル１９．を加え油浴中８０℃で３時
間加熱攪拌する。冷却後９反応混合物を氷１５０ｇに徐
々に加え析出結晶を濾取する。結晶は水洗。

乾燥後エチルアルコールから再結晶して８−（４−エト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）−７−ニトロ−５
−オキソ−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２
−ａ］　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル　２．９１ｇを得る。収率８３％。

融点２３６．８℃。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２ａＮ５０７　Ｓとして）理論値
（％’Ｊ　Ｃ：　５０．３１　　Ｈ：　４．８６　　Ｎ
　２１４．６７実測値（％）　Ｃ：　５０．４３　　Ｈ
：　４．７２　　Ｎ　：　１４．９１赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　　ｃｍ−’　）１７００．１６７０．１
６３０．１６１０．１４１４核磁気共鳴スペクトル　δ
（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）１．１０〜１．３５　（６Ｈ，ｍ
　） ３．３５　（２Ｈ，ｔ　） ３．４４　（８Ｈ，ｓ　） ３．７７〜４．７２　（６Ｈ，ｍ　） ８．４５　（ＩＬ　ｓ　） 実施例１０　７−アミノ−８−（４−エトキシカルボニ
ル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（１８〕ナフ
チリジン−４−カルボン酸エチルエステル Ｃ）８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）−７−ニトロ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−５■
−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジ
ン−４−カッ繭ン酸エチルエステル０．５５ｇに鉄（還
元鉄）　　０．３３゜とエタノール４ｍｌを加え、水冷
攪拌下に濃塩酸３ｍｌを滴下する。反応混合物は１５分
間攪拌後、　４０’Ｃで１時間加熱攪拌する。冷後反応
液に水３０ｍ　ｌを加え１０％水酸化ナトリウムで中和
しクロロホルムで抽出する。抽出液は水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、クロロホルムを留去する。残留する
結晶性物質をエタノールから再結晶し、７−アミノ−８
−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−５
−オキソ−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２
−ａ　）　　（１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸
エチルエステル０．２６ｇを得る。収率５０％。

融点２５２〜２５５℃ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５０５　Ｓとして）理論値
（％）　Ｃ：　５３．６８　　Ｈ：　５．６３　　Ｎ　
：　１５．６５実測値（％）　Ｃ：　５３．８４　　Ｈ
：　５．９９　　Ｎ　：　１５．４２赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　　ｃｍ−’　）３２６０、１７００．１
６８０．１６４０．１５９０．１４２５核磁気共鳴スペ
クトル　δ（ＣＤＣ１３）１．１２〜１．６５　（６Ｈ
，ｍ　） ３．３４　（２Ｈ，ｔ　） ３．５６　（８Ｈ，ｓ　） ３．９４〜４．８２　（６Ｈ，Ｉｔ＋　）７．４２　（
１０，ｓ　） １５．０５　　（２Ｈ，ｂ　） 実施例１１８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−５■−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８〕ナ
フチリジン−４−カルボン酸エチルエステル ｅ＞’ｔ−アミノー８−（４−エトキシカルボニル−１
−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−５
Ｌチアゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジ
ン−４−カルボン酸エチルエステル　０．２０ｇにエタ
ノール０．９ｍｌとホウフッ化水素酸（４２％）　０．
１４ｍ１を加え溶解し。

この溶液に水冷攪拌下、亜硝酸イソアミル０．０５２ｇ
を加え１時間攪拌する。反応混合液にエーテルを加え析
出結晶を濾取する。得られた結晶は、エーテル、クロロ
ホルムで洗浄し、五酸化リンで乾燥し、粗製のジアゾニ
ウム塩０．１８　ｇを得る。

次いでこの結晶０．１８ｇを油浴中１８０℃で５０分間
加熱分解する。冷却後９反応混合物をクロロホルムに溶
かし、このクロロホルム溶液を１０％水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
クロロホルムを留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）によって精製し標記化合物０．０４　ｇを得る。

収率２７％。融点２０３．３℃。

実施例１２７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペ
ラジニル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，
２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４＝カルボン
酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−５トチ
アゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−
４−カルボン酸エチルエステル　０．２１ｇに水酸化カ
リウム　０゜１３ｇを水５ｍｌに溶かした溶液とエタノ
ール１５ｍ１を加え溶解し、この溶液はエタノールを留
去しながら２時間還流する。冷却下１０％酢酸で中和し
析出結晶を濾取する。得られた結晶は水洗、乾燥後。

ジメチルホルムアミドから再結晶し、標記化合物を０．
９５ｇ得る。収率５８％。

融点２８３〜２８６℃（分解） 元素分析値（ＣＩ５Ｈ１５ＦＮ４０３　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５１．４２　　Ｈ：　４．３２　　Ｎ
　：　１５．９９実測値（％）Ｃ：　５１．４３　　Ｈ
：　４．４９　　Ｎ　：　１５．７２赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　　ｃｍ’　）３４００、２７００〜２０
００．１６９０．１６６５．１６３０核磁気共鳴スペク
トル　δ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）３．５０〜４．０５　（
８■＋ｍ） ４．２５〜４．６２　（２Ｈ，ｍ　） ４．９５〜５．４２　（２８，ｍ　） ８．０５　（ＩＬ　ｄ　） 実施例１３　８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−
Ｃ２−ジヒドロ−５■−チアゾロ〔３，２−ａ　）　　
（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエステ
ル ａ）？−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）−６−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル２．００　ｇに炭酸カリウム２．６０ｇ
とジメチルホルムアミド６０ｍ１を加え、この溶液に室
温で攪拌下、１．２−ジブロモプロパン１．１４ｇを加
え７０℃で３時間加熱攪拌する。反応混合物は減圧下ジ
メチルホルムアミドを留去し、残留物に水を加え析出し
た結晶を濾取し、得られた結晶を水洗、乾燥後、エタノ
ールから再結晶して８−（４−エトキシカルボニル−１
−ピペラジニル）−７−フルオロ−１−メチル−５−オ
キソ−Ｃ２−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ　
）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸エチル
エステルを１．９０ｇ得る。収率８７％。

融点１７８．６℃。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４０５　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５４．３０　　Ｈ：　５．４３　　Ｎ
　：　１７．２２実測値（％）Ｃ：　５４．４９　　Ｈ
：　５．４２　　Ｎ　：　１７．４１赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　、　ｃｍ’　）１７０８、１６Ｂ０．１
６１２．１４５０核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１
３）１．１１〜１．５５　（６Ｈ，ｍ　） ２．８７　（２８，ｄ　） ３．６２　（８Ｈ，ｓ　） ３．９２〜４．５７　（４８，ｍ　） ５．３６〜５．７１　（ｌｔｌ、　ｍ　）７．９２　（
ｉｌｌ、　ｄ　） ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−５トチアゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナ
フチリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．９ｇに
水酸化ナトリウム１．６ｇを水１０ｍ１に熔かした溶液
とエタノール１５ｍ１を加え溶解する。この溶液はエタ
ノールを留去しながら１８時間加熱攪拌する。反応混合
物側ま室温まで冷却後、イオン交換樹脂（ＩＲＣ−５０
）に吸着させ、２％アンモニア水溶液で溶出する。溶出
液を減圧下６０°Ｃで濃縮乾固し、残留する結晶性物質
を少量のエタノールで洗浄後、ジメチルホルムアミド 収率４６％。融点２８４℃（分解）。

元素分析値 （Ｃ１６ＨＩＢＦＮ４　０３　Ｓ−３４Ｈ２　０として
）理論値（％）　Ｃ　：　５２．０２　　Ｈ　：　４．
５５　　Ｎ　：　１５．１６実測値（％）　Ｃ　：　５
２．１７　　Ｈ　：　４．６３　　Ｎ　：　１５．１９
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ’　）、３４
００．　２７００〜２０００．　１７００，　１６３０
，　１４９０．　１４４０核磁気共鳴スペクトル　δ（
ＣＦ３　ＧＯＯＤ）３、２５　（３Ｈ，　　ｓ　） ３．３４〜４．５０　（１０■＋　　ｍ）５．９６　（
ＩＨ，ｍ　） ８．０７　（ＩＨ，ｄ　） 実施例１５８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−７−フルオロ−５−オキソ−５■−チアゾロ
（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステル ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
６＝フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル３．５ｇをジメチルホルムアミドに懸濁し。

炭酸カリウム４．４ｇとブロモアセトアルデヒドジエチ
ルアセクール１．７８ｇを加え８０℃で加熱攪拌する。

４５時間後、減圧下１反応溶液を濃縮し、得られた残留
物に水を加え、塩化メチレンにて抽出する。抽出液は水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し。

溶媒を留去する。得られた結晶（これは閉環体と未閉環
体との混合物であり、後者は単離しない。

）　　４．１ｇ　　（収率９２％）を濃硫酸３３ｇに加
えて室温下２０分攪拌し、６０℃で５分間加熱する。反
応終了後１反応溶液を氷水中に注ぎ、２５％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ＝９．０に調整し、クロロホルムで
３回抽出する。抽出液は合一し、水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し。

標記化合物３．３５ｇを得る。収率９９％。

融点１８５〜１８６℃。

元素分析値（Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４０５　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５３．５６　　Ｈ：　４．７２　　Ｎ
　７１２．４９実測値（％）　Ｃ：　５３．．４２　　
Ｈ：　４．８０　　Ｎ　７１２．６１赤外線吸収スペク
トル（νＫＢｒ　、　ｃｍ−’　）１６９０、１６６０
．１６３５．１６１５．１４６０．　８００核磁気共鳴
スペクトル　δ（ＣＰａ　Ｃ００Ｄ）１．２９　（３Ｈ
，ｔ　）　　　　　１．４５　（３１１，ｔ　）３．６
９　（８Ｈ，ｂｒ、ｓ、　）　　　４．２７　（２Ｈ，
ｑ　）４．４１　（２Ｈ，ｑ　）　　　　　６．９５　
（ＩＨ，ｄ　）８．１８　（ＩＨ，ｄ　）　　　　　８
．２０　（１１（、ｄ　）実施例１６フーフルオロー５
−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−５Ｈ−チアゾｌ
：ｌ　（３＋２−ａ）　　ＣＩ＋８〕ナフチリジン−４
−カルボン酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−５−オキソ−５■−チアゾロ（３，２−
ａ　）　　（１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル２．３ｇを５θ％エタノール水溶液に懸濁
し、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を１５ｍ１加えて加
熱還流する。２０分後、エタノールを留去しつつ加熱還
流する。１６時間後１反応混合物を室温まで冷却し析出
結晶を濾取する。得られた結晶は冷水で洗浄後乾燥する
。ここに得られた標記化合物のナトリウム塩１．３５ｇ
　（収率７１％）を、水に熱時溶解し不溶物を濾過除去
する。母液にＩＮ酢酸を加えｐＨを５．０とし不溶物を
濾過除去する。母液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐ
ｉを７．２とし、析出結晶を濾取、乾燥する。得られた
結晶をジメチルホルムアミアミド−エーテルから再結晶
し、標記化合物Ｉｇ　　（収率５４％）を得る。融点２
４７℃。

元素分析値（ＣＩ５ＨＩ３ＦＮ４０３　Ｓとして）理論
値（％）Ｃ：　５１．７２　　Ｈ：　３．７６　　Ｎ　
：　１６．０Ｂ実測値（％）　Ｃ：　５１．６２　　Ｈ
：　３．５１　　Ｎ　：　１５．８７赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　、　ｃｍ’　）１６３０、１６００．１
４４０．１３４０核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ３　
ＧＯＯＤ）３．５０〜４．１０　（４１（、ｒｎ　）４
．２０〜４．８０　（４■＋ｍ） ７．９０　（ＩＨ，ｄ　） ８．３２　（ＩＨ，ｄ　） ８．９８　（ＩＩ、　ｄ　） 実施例１７２−アセトニルチオ−７−（４−エトキシカ
ルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル ａ）７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）−６−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−ＩＨ
４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル３．５ｇをエタノールに懸濁し、室温攪
拌下にナトリウムエトキサイド溶液（無水エタノール５
０　ｍｌと金属ナトリウム１．６ｇより調整する）　　
１．６ｍｌを加え均一溶液とした後、クロルアセトン８
０１ｍ１を加える。２４時間室温で攪拌した後１反応溶
液を減圧下で濃縮する。得られた残留物に水を加え結晶
性物質を濾取し、アセトン・エーテルで洗浄後、エタノ
ールから再結晶して１２−アセトニルチオ−７−（４−
エトキシカルボニル−１−ヒヘラジニル）−６−フルオ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル３．４５ｇを得る
。

収率８７％。融点１８５℃（分解）。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４０６　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５２．４９　　Ｈ：　５．２４　　Ｎ
　：　１１．６６実測値（％）　Ｃ：　５２．３１　　
Ｈ：　５．２１　　Ｎ　：　１１．８０赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ　、　Ｃｍ−１）１７００、１６７５．
１６２０．１６００．１４４０．１２４０核磁気共鳴ス
ペクトル　δ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）１．４５　（３１（
、ｔ　）　　　　１．６２　（３０，ｔ　）２．２５　
（３Ｈ，ｓ　） ３．６０〜５．００　（１４Ｈ，ｍ） ８．０９　（ＬＨ，ｄ　） 実施例１８　８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−７−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４−
カルボン酸エチルエステル ｂ）２−アセトニルチオ−７−（４−エトキシカルボニ
ル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ化８−ナフチサジシー３−カルボン酸
エチルエステル３．４ｇに濃硫酸２０ｇを加え室温下２
０分間攪拌し、６０℃で５分加熱攪拌する。反応終了後
、氷水中に反応溶液を注ぎクロロホルムで３回抽出する
。抽出液は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去する。得られた固形物をエーテルで粉末化し、標記
化合物を３．２４ｇ得る。

収率９７．５％。融点２５３℃。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４０５　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５４．５４　　Ｈ：　５．０１　　Ｎ
　：　１２．１１実測値（％）　Ｃ：　５４．４６　　
Ｈ：　４．９３　　Ｎ　：　１２．３６赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ’　）１７１０、１６５０．
１６１０．１４３０．１２５０．１２３５．　８００核
磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）１．４２
　（３Ｈ，ｔ　）　　　　１．６８　（３１１，ｔ　）
３．３０　（３Ｈ，ｓ　） ３．７０〜４．３１　（８Ｈ，ｍ） ４．３５　（２Ｈ，ｑ　）　　　　４．８０　（２Ｈ，
ｑ　）７．４０　（ＩＨ，ｓ　） ８．２５　（ＩＨ，ｄ　） 実施例１９７−フルオロ−１−メチル−５オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−５Ｈ−チアゾロ（３，２−８）
　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸 ７−フルオロ−８−（１−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４−
カルボン酸エチルエステル２３８ｍｇを５０％エタノー
ル水溶液に懸濁し、　２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１
０　ｍｌを加え加熱還流する。２時間後、エタノールを
留去しつつ加熱還流する。反応終了後１反応混合物を室
温まで冷却し、析出結晶を濾取する。得られた粗結晶を
水に熱時熔解し、不溶物を濾過除去する。母液をＩＮ酢
酸にてｐＨ約５．０に調整し、不溶物を除去後、母液を
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７，２に稠整する
。析出した結晶を濾取し、ジメチルホルムアミド−アセ
トニトリルから再結晶し。

標記化合物を６２．６　ｍｇ得る。収率３３．６％。

融点２６４〜２６５℃（分解）。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４０３　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５３．０３　　Ｈ：　４．１７　　Ｎ
　：　１５．４６実測値（％）Ｃ：　５３．２４　　Ｈ
：　４．２９　　Ｎ　７１５．３７赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−１）１６Ｂ０．１６３０．１５
７０．１４８０．１４４５．　８０５核磁気共鳴スペク
トル　δ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ＞３．２８　（３８，ｓ　
）　　３．５０〜４．１０　（４Ｈ，ｍ　）４．１０〜
４．７０　（４Ｂ、　ｍ　）　　７．４９　（ＩＬ　ｓ
　）８．３７　（ＩＨ，ｄ　＞ 実施例２０７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−２−（エトキシカルボニル−２−オキソ−１
−プロピルチオ）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−Ｃ４−ジ
ヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル５３０ｍｇをナトリウムエトキサイド（ナトリ
ウム２９ｍｇ／エタノール２０ｎ＋１）のエタノール溶
液に溶解し、これにエチル４−クロロアセトアセテ）　
２３０ｎ＋ｇを加え室温で４時間攪拌する。反応混合物
を濃縮し、残留する結晶性物質を水洗、乾燥後、エタノ
ールから再結晶して、７−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−２−（エトキシカルボニル−２−
オキソ−１−プロピルチオ）−６−フルオロ−４−オキ
゛ル１．４−ジヒドロ−１，８−ナフチ１ノジン−３−
カルボン酸エチルエステルを３７０ｍｇ得た。

収率５４％。　　融点１７７．０℃。

元素分析値（Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４０８　Ｓとして）理論
値（％）Ｃ：　５２．１７　　Ｈ：　５．２９　　Ｎ　
７１０．１４実測値（％）　Ｃ：　５２．２５　　Ｈ：
　５．４１　　Ｎ　：　１０．０２赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−’　）１’７１０．１６Ｂ５．
１６２０．１６００．１４４０核磁気共鳴スペクトル　
δ（ＣＤＣ１３）１、ｌＯ〜１．５６　（９８，ｒｎ　
）　　３．２２　（２Ｈ，ｓ　）３．４０〜３．８４　
（ＩＯＨ，ｍ） ３．９０〜４．０５　（６Ｈ，ｍ） ７．９８　（１）１．　　ｄ　） 実施例２１１−エトキシカルボニルメチル−８−（４−
エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−７−フルオ
ロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）　　
（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエステ
ル ｂ）？−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）−２−（エトキシカルボニル−２−オキソ−１−プロ
ピルチオ）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル３００ｍｇに硫酸１ｇを加え７０℃で２５分間加
熱攪拌する。冷却後２反応混合物を氷１５ｇに注ぎ、析
出結晶を濾取する。得られた結晶は水洗、乾燥後。

エタノールから再結晶して、１−エトキシカルボニルメ
チル−８−（４−エトキンカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−７−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ（３
，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボ
ン酸エチルエステルを２００ｍｇ得る。

収率６９％。融点２２７．３℃。

元素分析値（Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４０７　Ｓとして）理論
値（％）　ＣＦ　５３．９３　　Ｈ：　５．０９　　Ｎ
　７１０．４８実測値（％）　Ｃ：　５３．８７　　Ｈ
：　５．１１　　Ｎ　：　１０．４２赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　、　ｃ＋ｎ−’　）１７３５、１７００
．１６５２．１６２０．１４３０核磁気共鳴スペクトル
　δ（ＣＤＣ１３）０．９２〜１．６８　（９Ｈ，ｍ　
） ２．７２　（２Ｈ，ｓ　） ３．６１　（８Ｈ，ｓ　） ３．７２〜４．６２　（６Ｈ，ｍ　） ６．７４　（ＩＨ，ｓ　） ８．１６　（ＩＨ，ｄ　） 実施例２２１−（カルボキシメチル）−７−フルオロ−
５−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−５Ｈ−チアゾ
ロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４−
カルボン酸 ｃ）１−（エトキシカルボニルメチル）−７−フルオロ
−８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（
１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４Ｎ−水酸化ナトリウム３ｍ１．水１０ｍｌとエタノー
ル１０ｍｌの混合物をエタノールを徐々に留去しながら
４時間加熱還流する。冷却後３反応混合物を酢酸で中和
し、析出結晶を濾取する。得られた結晶は氷水洗浄、エ
タノール洗浄後、乾燥し、標記化合物　１２０ｍｇを得
る。

収率６２％。融点３１１〜３１５℃（分解）。

元素分析値 （ＣＩ７Ｈ１５ＦＮ４０５　Ｓ　−Ｖ２Ｈ２０として）
理論値（％）　Ｃ：　４９．１５　　Ｈ：　３．８８　
　Ｎ　７１３．４９実測値（％）　ＣＦ　４９．０５　
　Ｈ：　３．７４　　Ｎ　７１３．０７赤外線吸収スペ
クトル＜ＫＢｒ　、　ｃｍ−１）３３２０、２８００〜
１８００．１６７０．１６１５．１５６５．１４６０核
磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）３．３０
　（２Ｈ，ｓ　） ３．４５〜４．４０　（８Ｈ，ｍ　） ７．６５　（１８，ｓ　） ８．０５　（ＩＨ，ｄ　） 実施例２３７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ビイ
ラフ−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラジニル
）−１１２−ジヒドロ−５■−チアゾロ（３，２−ａ　
）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸０．４
５　ｇにギ酸１．２５１Ｉｌｌと３７％ホルマリン０．
９３　ｍｌを加え、油浴中１２５℃で４時間加熱還流す
る。次いで反応混合物は減圧下ギ酸を留去し、残留物に
水を加え溶解後、その溶液を７％炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和する。析出結晶をクロロホルムで抽出する。

クロロホルム層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後。

クロロホルムを留去する。残留する結晶性物質をエタノ
ールから再結晶し、標記化合物を０．２２ｇ得る。収率
４７％。融点２６８〜２７０℃（分解）。

元素分析値（ＣＩ８ＨＩ７ＦＮ４０ａ　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５２．７４　　Ｈ：　４．７０　　Ｎ
　：　１５．３８実測値（％）　Ｃ：　５２．６９　　
Ｈ：　４．６７　　Ｎ　：　１５．２５赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ　、　ｃｔｎ−’　）２７００〜１８４
０．１７１０．１６１４．１５５６．１４９２．１４７
２．１４４５核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１３）
２．３５　（３Ｈ，ｓ　） ２．１０〜２．７５　（４Ｈ，ｍ　） ３．２１〜４．１９　（６■＋ｍ） ４．２５〜５．１６　（２Ｈ，ｍ　） ７．７４　（ＬＨ，ｄ　） 実施例２４８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７
−フルオロ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−５■−チ
アゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−
４−カルボン酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラジニル）
−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）
　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸３００ｍ
ｇに炭酸カリウム４７３１Ｉ１ｇとジメチルホルムアミ
ド２０ｍ１を加え、これに７０℃で加熱攪拌下アリルブ
ロマイド１１４ｍｇを加え１時間３０分加熱攪拌する。

反応混合物のジメチルホルムアミドを留去し、残留物に
水２０ｍ１を加え１０分間攪拌する。不溶物を濾別し、
濾液を酢酸で中和し、析出結晶をクロロホルムで抽出す
る。

クロロホルム層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
クロロホルムを留去する。残留する固形物をエタノール
から再結晶し、標記化合物を９０ｍｇ得る。収率２７％
。融点２３９〜２４０℃（分解）。

元素分析値（Ｃ，９Ｈ，９ＦＮ４　ｏ３　Ｓとして）理
論値（％）　Ｃ：　５５．３７　　Ｈ：　４．９１　　
Ｎ　７１４．３５実測値（％）　Ｃ：　５５．２３　　
Ｈ：　４．９１　　Ｎ　７１４．２８赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−’　）１７０５、１６３０．
１５Ｂ３．１４９５．１４７２．１４４５核磁気共鳴ス
ペクトル　δ（ＣＤＣ１３）２．４４〜２．７４　（４
Ｈ，ｍ　） ３．１０　（２Ｈ，ｄ　’） ３．３７（２■、１） ３．７１〜３．９９　（４Ｈ，ｍ　） ４．６８　（２Ｈ，ｔ　） ５．１４　（２Ｈ，ｄ　） ５．６５〜５．８０　（ＩＨ，ｍ　） ７．６９（１■、ｄ） 実施例２５７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチ
ル７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−（１−
ピペラジニル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（
３，２−ａ）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボ
ン酸０．２２ｇにギ酸０．６ｍｌと３７％ホルマリン０
．４４　ｍｌを加え、溶解した後、油浴中で１２５℃４
時間加熱攪拌する。

次いで反応混合物は減圧下ギ酸を留去し、残留物に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し。

析出結晶をクロロホルムで抽出する。抽出液は水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。

残留する固形物をエタノールから再結晶し、標記化合物
を０．１４ｇ得る。

収率６１％。融点２５８〜２５９℃（分解）。

元素分析値 （ＣＩ７ＨＩ９ＦＮ４０ａｓ−３ＡＨ２０として）理論
値（％）Ｃ：　５３．１１　　Ｈ：　５．１６　　Ｎ　
：　１４．５７実測値（％）　Ｃ：　５３．３５　　Ｈ
：　５．０９　　Ｎ　：　１４．３８赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　、　ｃｍ’　）１７００、１６３０．１
５７５．１４９０．１４４５核磁気共鳴スペクトル　δ
（ＣＤＣ１３）１．５０　（３Ｈ，ｄ　） ２．３８　（３Ｈ，ｓ　） ２．１０〜２．８４　（４Ｈ，ｍ　） ３．３１〜４．１５　（６Ｈ，ｍ　） ５．２０〜５．８１　（１）１．　ｍ　）７．７８　（
１１（、ｄ　、） ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−（１−ピ
ペラジニル）−１，２−ジヒドロ−５■−チアゾロ（３
，２−ａ）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン
酸３００ｍｇに炭酸カリウム４５６ｍｇとジメチルホル
ムアミド１５ｍ１を加え、この混合物に攪拌下アリルブ
ロマイド１１０ｍｇを加え７０〜７５℃　１時間４０分
加熱攪拌する。

次いで反応混合物はジメチルホルムアミドを留去し、残
留物に水２０ｍ１を加え溶解後、酢酸で中和し。

析出結晶をクロロホルムで抽出する。抽出液は水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。

残留する固形物をエタノールから再結晶し、標記化合物
を１６３ｍｇ得る。

収率４９％。融点１７８〜１８０℃。

元素分析値 （ＣＩ９Ｈ２１ＦＮ４０３　Ｓ−！４Ｈ２０として）理
論値（％）　Ｃ：　５５．１９　　Ｈ：　５．２４　　
Ｎ　７１３．５５実測値（％）　Ｃ：　５５．１７　　
Ｈ：　５．３５　　Ｎ　７１３．４０赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−’　）１７１０、１６３２．
１５６３．１４９２．１４４５核磁気共鳴スペクトル　
δ（ＣＤＣ１３）１．５０　（３Ｈ，ｄ　） ２．４４〜２．７４　（４Ｂ、　ｍ　）３．１５　（２
１，ｄ） ３．４２　（２Ｈ，ｄ　） ３．７２〜３．１９（４■＋ｍ） ５．１３〜５．８２　（４Ｈ，ｍ　） ７．７２　（ＩＨ，ｄ　） 実施例２７フーフルオロー８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ
　）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸 一５トチアゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチ
リジン−４−カルボン酸１５０ｍｇをギ酸０．４１ｍ１
と３７％ホルマリン水溶液０．３１ｍ１に溶解し、１２
５℃で加熱還流を４時間行う。反応終了後１反応混合物
を減圧上濃縮乾固する。得られた残留物に水３ｍｌを加
え、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐｏ　７．
２に調整しクロロホルムで抽出する。抽出液は水洗し。

硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。

残留する固形物をシリカゲルクロマトグラフィーを用い
て精製し、標記化合物を　ａｓ、ａｍｇ得る。

収率２４．７％。融点２５０℃。

元素分析値（ＣＩ［１ＨＩ５ＦＮ４０３３として）理論
値（％）　Ｃ：　５３．０３　　Ｈ：　４．１７　　Ｎ
　？　１５．４６実測値（％）　Ｃ：　５２．９０　　
Ｈ：　４．３０　　Ｎ　７１５．２１赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ　、　ｃｍ’　）１６９０、１８３０．１
５Ｂ０．１４８５．１４４５．　８０５．　７９５核磁
気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）３．３０　
（３Ｈ，ｓ　） ３．５５〜４．３０　（８Ｈ，ｍ　） ７．８８　（ＩＨ，ｄ　） ８．３０（１■、ｄ） ８．９９　（ＩＨ，ｄ　） 実施例２８Ｂ−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７
−フルオロ−５−オキソ−５■−チアゾロ（３゜２−ａ
　）　　（１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラジニル）
−５８−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフ
チリジン−４−カルボン酸３００ｍｇと炭酸カリウム４
２８ｍｇをジメチルホルムアミド３０ｍ１に懸濁し、ア
リルブロマイド１０９ｍｇを加えて７０℃で加熱攪拌す
る。６時間後。

減圧下に反応物の溶媒を留去する。得られた残留物に水
を加え、不溶物を濾過除去した後、　　ＩＮ酢酸にてｐ
Ｈ７，２に調整し析出結晶を濾取、アセトンで洗浄し、
乾燥する。得られた粗結晶はシリカゲルクロマトグラフ
ィーを用いて精製し、標記化合物を１５６．６ｍｇ得る
。

収率４８．９％。融点２１３〜２１４℃。

元素分析値（Ｃ１７ＨＩ７ＦＮ４０３　Ｓとして）理論
値（％’）　Ｃ：　５５．６６　　Ｈ：　４．４１　　
Ｎ　７１４．４９実測値（％）　Ｃ：　５５．５９　　
Ｈ：　４．３８　　Ｎ　：　１４．５３赤外線吸収スペ
クトル（ν！ｉＲＬ　ｃｍ−’　）１６９０、１６３０
．１５Ｂ０．１４９０．１４５０．　８０５．　７９５
核磁気共鳴スペクトル（νＫＢｒ　、　ｃｍ’　）３．
５０〜３．７５　（２Ｈ，ｍ　） ３．７５〜４．２０　（８Ｈ，ｔｎ　）４．８０〜５．
４０　（２Ｈ，ｖａ　）５．６０〜６．０（ｊ（ＩＨ，
ｍ　） ７．８９　（１Ｂ、　　ｄ　） ８．３０　（ＩＨ，ｄ　） ８．９８　（ＩＬ　　ｄ　） 実施例２９７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ〜チアゾロ
（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４−カ
ルボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−（１−ピ
ペラジニル）−５Ｈ−チアゾロＣ３，２−ａ　）　　（
１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸１５０Ｂをギ酸
０．４　ｍｌと３７％ホルマリン水溶液０．３　ｍｌに
溶解し、１２５℃で加熱還流を行う。反応終了後９反応
混合物を減圧下濃縮乾固する。得られた残留物に水を加
え、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７，２
に調整する。析出した結晶を濾取し、エタノール・エー
テルで洗浄、乾燥し、標記化合物７８．４　ｍｇを得る
。

収率５０．６％。融点２６８℃（分解）。

元素分析値（Ｃ１７ＨＩ７ＦＮ４　ｏ３　Ｓとして）理
論値（％）　Ｃ：　５４．２５　　Ｈ：　４．５５　　
Ｎ　：　１４．８８実測値（％）Ｃ：　５４．２１　　
Ｈ：　４．３９　　Ｎ　：　１４．７６赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ’　）１６９５、１６３０．
１５７０．１４Ｂ０．１４４０．　８０５核磁気共鳴ス
ペクトル　δ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）３．２５　（３Ｈ，
ｓ　） ３．３０　（３Ｌ　ｓ　） ３．５５〜４．３０　（８Ｈ，ｍ　） ７．５２　（１Ｂ、　ｓ　） ８．４０　（ＩＨ，ｄ　） 実施例３０Ｂ−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７
−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ
（３，２−ａ　）　　（１，８）ナフチリジン−４−カ
ルボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−（１−ピ
ペラジニル）−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）　　（
１，８）ナフチリジン−４−カルボン酸４００ｍｇをジ
メチルホルムアミド３０ｍ１に懸濁し、炭酸カリウム４
８０ｍｇ存在下にアリルブロマイド１３４ｍｇを加えて
７０℃で加熱攪拌する。３時間後、減圧下濃縮する。得
られた残留物に水を加え、　　ＩＮ酢酸にてｐＨ７，２
に調整し析出結晶を濾取、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製し、標記化合物を１８４．７ｍｇ
得る。

収率４３．７％。融点２３３〜２３３．５℃。

元素分析値（ＣＩ９Ｈ１９ＦＮ４０３　Ｓとして）理論
値（％）　Ｃ：　５６．７０　　Ｈ：　４．７６　　Ｎ
　：　１３．９２実測値（％）Ｃ：　５６．５９　　Ｈ
：　４．７０　　Ｎ　７１３．７９赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−’　）１６９５、１６３０．１
５７０．１４Ｂ５．１４４５．　８０５核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＦａ　Ｃ００Ｄ）３．２８　（３８，ｓ　） ３．５０〜３．７５　（２Ｈ，ｍ　） ３．７５〜４．３０　（８Ｈ，ｖｎ　）４．７０〜５．
３０（２■、ｍ） ５．６０〜６．１０　（１［１，ｍ　）７．５０　（Ｉ
Ｈ，ｓ　） ８．４０　（ＩＨ，ｄ　） 出願人　日本新薬株式会社 代理人　弁理士　片間　宏

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１次の一般式 〔式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレンを示す。 該アルキレンは、途中に不飽和結合を含んでもよく、ま
   た該アルキレンは置換基として、低級アルキル、ヒドロ
   キシ、置換若しくは無置換のフェニル、アルコキシ、置
   換若しくは無置換のフェノキシ、アルキルチオ、置換若
   しくは無置換のフェニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換
   アルキル。 アミノ置換アルキル、アルコキシカルボニルｌ換アルキ
   ル、カルボキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル
   、アルキ）Ｌ＜チオ置換アルキル、ヒドロキシ置換アル
   キル、アシルオキシ置換アルキル。 アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフェニルアミノ
   、カルボキシ、ニトロ、又は、シアノを有してもよく、
   また鎖中にカルボニル、チオカルボニル、又は、イミノ
   を有してもよい。 Ｒ１は、水素、置換若しくは無置換のアルキル。 置換若しくは無置換のベンジル、又はアシル基を示す。 Ｒ２は、水素、アルキル、リチウム、ナトリウム、カリ
   ウム、カルシウム、ピバロイルオキシメチル、又は、フ
   タリジルを示す。Ｘはハロゲンを示す。〕 で表わされる化合物、又はその薬理学的に許容される塩
   。 ２、次の一般式 Ｃ式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレンを示す。 該アルキレンは、途中に不飽和結合を含んでもよく、ま
   た該アルキレンは置換基として、低級アルキル、ヒドロ
   キシ、置換若しくは無置換のフェニル、アルコキシ、置
   換若しくは無置換のフェノキシ、アルキルチオ、置換若
   しくは無置換のフェニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換
   アルキル。 アミノ置換アルキル、アルコキシカルボニル置換アルキ
   ル、カルボキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル
   、アルキルチオ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル
   、アシルオキシ置換アルキル。 アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフェニルアミノ
   、カルボキシ、ニトロ、又は、シアノを有してもよ（、
   また鎖中にカルボニル、チオカルボニル、又は、イミノ
   を有してもよ（，５０Ｒ１は、水素、置換若しくは無置
   換のアルキル置換若しくは無置換のベンジル、又はアシ
   ル基を示す。Ｒ２は．水素，アルキル、リチウム、ナト
   リウム、カリウム、カルシウム、ピノ〈ロイルオキシメ
   チル、又は、フタリジルを示す。ＸＬよ〕＼ロゲンを示
   す。〕 で表わされる化合物．又はその薬理学的に許容される塩
   を主成分とする抗菌剤。 ３、次の一般式 〔式中　Ｒ３は．アルコキシカルボニルを示し。 Ｒ４は，低級アルキルを示し，Ｘは／’ｔロゲンを示す
   。〕で表わされる化合物に，次の一般式〔式中Ｙはハロ
   ゲンを示し．Ｂは置換基を有するか又は有しないアルキ
   レン鎖を示す。〕で表わされる化合物を反応させること
   を特徴とする，次の一般式 〔式中，Ｒ３，Ｒ４，Ｂ及びＸは前記と同じ。〕で表わ
   される化合物の製造方法。 ４、次の一般式 Ｃ式中．Ｒ３は．アルコキシカルボニルを示し。 Ｒ４は，低級アルキルを示す。Ｘはハロゲンを示す。〕
   で表わされる化合物に，次の一般式％式％ 〔式中Ｒ５は，水素．低級アルキル、ハロゲン置換アル
   キル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無
   置換のベンジル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置
   換若しくは無置換のフェノキシ、置換若しくは無置換の
   アルキルチオ、置換若しくは無置換のフェニルチオ、又
   は、テトラゾール若しくはチアゾールを有するチオ体を
   示す。 Ｒ６，Ｒ７，Ｒｅは、同−又は異なって、水素。 低級アルキル、又は置換若しくは無置換のフェニルを示
   す。Ｙはハロゲンを示す。Ｚは、酸素又は２個のアルコ
   キシ基を示す。ｎは、０，１又は２を示す。ｎが２のと
   きは、Ｒｅは同一の基に限定されない。〕で表わされる
   化合物を反応させて。 次の一般式 〔式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｘ、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒｅ。 ｎ及び２は前記と同じ。〕で表わされる化合物に導き１
   次いでこれを鉱酸で処理することを特徴とする１次の一
   般式 〔式中、Ｒ３，’Ｒ４，Ｘ、Ｒ５，Ｒｅ、Ｒ７，ＲＩ３
   及びＺは前記と同じ。ｎは１又は２を示す。〕で表わさ
   れる化合物の製造方法。 ５、次の一般式 〔式中Ｒ３はアルコキシカルボニルを示し、　Ｒ４は低
   級アルキルを示す。Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキ
   レンを示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含ん
   でもよく、また該アルキレンは置換基として、低級アル
   キル、ヒドロキシ、置換若しくは無置換のフェニル、ア
   ルコキシ、置換若しくは無置換のフェノキシ、アルキル
   チオ、置換若しくは無置換のフェニルチオ、ハロゲン、
   ハロゲン置換アルキル、アミノ置換アルキル、アルコキ
   シカルボニル置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、
   アルコキシ置換アルキル、アルキルチオ置換アルキル、
   ヒドロキシ置換アルキル、アシルオキシ置換アルキル、
   アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフェニルアミノ
   、カルボキシ、ニトロ、又は−、シアノを有してもよく
   、また鎖中にカルボニル、チオカルボニル、又は、イミ
   ノを有してもよい。Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされ
   る化合物を、加熱するか、又は酸性物質で処理すること
   を特徴とする９次の一般式。 〔式中、Ａ、Ｒ３，Ｒ４及びＸは前記と同じ。〕で表わ
   される化合物の製造方法。 ６、次の一般式 〔式中Ｒ３はアルコキシカルボニルを示し、　　Ｒ４は
   低級アルキルを示す、Ｒ９及びＲＩＯは、同−又は異な
   って、水素、又は低級アルキルを示す。〕で表わされる
   化合物を、加熱するか、又は酸性物質で処理することを
   特徴とする３次の一般式。 （式中、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ９及びＲ’Ｊｔ前記と同ｕ。 〕で表わされる化合物の製造方法。 ７、次の一般式 ｃ式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレンを示す。 該アルキレンは、途中に不飽和結合を含んでもよく、ま
   た該アルキレンは置換基として、低級アルキル、ヒドロ
   キシ、置換若しくは無置換のフェニル、アルコ牛シ、置
   換若しくは無置換のフェノキシ、アルキルチオ、置換若
   しくは無置換のフェニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換
   アルキル。 アミノ置換アルキル、アルコキシカルボニル置換アルキ
   ル、カルボキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル
   、アルキルチオ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル
   、アシルオキシ置換アルキル。 アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフェニルアミノ
   、カルボキシ、ニトロ、又は、シアノを有してもよく、
   また鎖中にカルボニル、チオカルボニル、又は、イミノ
   を有してもよい。 Ｒ３は、アルコキシカルボニルを示し、Ｒ４は低級アル
   キルを示す、、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされる化
   合物を、溶媒中で、アルカリで加熱処理することを特徴
   とする１次の一般式 〔式中、Ｘ及びＡは前記と同じ。〕で表わされる化合物
   の製造方法。 ８、次の一般式。 〔式中人は炭素数１〜５個よりなるアルキレンを示す。 該アルキレンは、途中に不飽和結合を含んでもよ（、ま
   た該アルキレンは置換基として、低級アルキル、ヒドロ
   キシ、置換若しくは無置換のフェニル、アルコキシ、置
   換若しくは無置換のフェノキシ、アルキルチオ、置換若
   しくは無置換のフェニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換
   アルキル。 アミノ置換アルキル、アルコキシカルボニル置換７）ｌ
   ｉキ）Ｌｔ、　カルボキシ置換アルキル、アルコキシ置
   換アルキル、アルキルチオ置換アルキル、ヒドロキシ置
   換アルキル、アシルオキシ置換アルキル。 アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフェニルアミノ
   、カルボキシ、ニトロ、又は、シアノを有してもよく、
   また鎖中にカルボニル、チオカルボニル、又は、イミノ
   を有してもよい。Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされる
   化合物を、溶媒中、アルキル化剤又はアシル化剤で処理
   することを特徴とする９次の一般式。 〔式中　Ｒ１は、置換若しくは無置換のアルキル。 置換若しくは無置換のベンジル、又はアシル基を示す。 Ｘ及びＡは前記と同じ。〕で表わされる化合物の製造方
   法。 （以下余白）