JPH0441152B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は抗菌活性を有する新規なナフチリジン
誘導体に関する。更に詳しくは下記の一般式(1) 〔式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレン
を示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含
んでもよく、また該アルキレンは置換基として、
低級アルキル、ヒドロキシ、置換若しくは無置換
のフエニル、アルコキシ、置換若しくは無置換の
フエノキシ、アルキルチオ、置換若しくは無置換
のフエニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキ
ル、アミノ置換アルキル、アルコキシカルボキニ
ル置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、アル
コキシ置換アルキル、アルキルチオ置換アルキ
ル、ヒドロキシ置換アルキル、アシルオキシ置換
アルキル、アルキルアミノ、置換若しくは無置換
のフエニルアミノ、カルボキシ、ニトロ、又は、
シアノを有してもよく、また鎖中にカルボニル、
チオカルボニル、又は、イミノを有してもよい。 最も一般的なものとして、
誘導体に関する。更に詳しくは下記の一般式(1) 〔式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレン
を示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含
んでもよく、また該アルキレンは置換基として、
低級アルキル、ヒドロキシ、置換若しくは無置換
のフエニル、アルコキシ、置換若しくは無置換の
フエノキシ、アルキルチオ、置換若しくは無置換
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ル、アミノ置換アルキル、アルコキシカルボキニ
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コキシ置換アルキル、アルキルチオ置換アルキ
ル、ヒドロキシ置換アルキル、アシルオキシ置換
アルキル、アルキルアミノ、置換若しくは無置換
のフエニルアミノ、カルボキシ、ニトロ、又は、
シアノを有してもよく、また鎖中にカルボニル、
チオカルボニル、又は、イミノを有してもよい。 最も一般的なものとして、
【式】
【式】を挙げることができる。
R1は水素、置換若しくは無置換のアルキル、
置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは
無置換のベンジル、又はアシル基を示す。R2は、
水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、アルキル、ピバロイルオキシメチル、又
は、フタリジルを示す。Ｘはハロゲンを示す。〕 で示される化合物又はその薬理的に許容される
塩、それらの製造法、及びそれらを主成分とする
抗菌剤に関する。 現在、グラム陰性菌による感染の治療に合成抗
菌剤としては、ナリジクス酸、ピロミド酸或いは
ピペミド酸が広く用いられている。しかし、これ
らは、近年増加しつつあり、しかも難治性疾患で
ある緑膿菌感染症や、グラム陽性菌感染症の治療
に対しては満足すべき効果を示さない。この点を
改良するために各種化合物が合成され、種々の菌
に対する抗菌活性が調べられている。既存の合成
抗菌剤の改良型として、６−ハロゲノ−１−置換
−７−（４−置換ピペラジノ）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
（特開昭53−65887号公報、特開昭53−141286号公
報、特開昭54−66686号公報、特開昭55−47658号
公報）や、６−フルオロ−１，８−ナフチリジン
誘導体（特開昭55−83785号公報）等が既に知ら
れている。公知の合成抗菌剤の中には、２位に置
換基を有するキノリンカルボン酸誘導体、１，８
−ナフチリジン誘導体は含まれてはいない。 ジヤーナル オブ メデイシナル ケミストリ
ー 20巻、791（1977）、同21巻、485（1978）、及び
ジヤーナル オブ ヘテロサイクリツク ケミ
ストリー 17巻、1729（1980）に、２位にメチル
基、ヒドロキシル基を有する置換キノリン−３−
カルボン酸、及び２位の炭素原子と１位の窒素原
子が縮環した置換キノリン−３−カルボン酸誘導
体の記載があるが、いずれも抗菌活性にはみるべ
きものがない。 本発明者らは、これらの２位に置換基を有する
化合物中に、抗菌活性を有する化合物を見出すた
め、未知の全く新しい骨格を有する化合物(1)を合
成し抗菌活性を検討したところ、幸運にも、これ
らが公知の合成抗菌剤には見られない優れた抗菌
力を有する化合物であることを発見し、これに基
いて本発明を完成するに至つた。 本発明に係る化合物(1)は、緑膿菌は言うに及ば
ず、その他のグラム陰性菌及びグラム陽性菌の双
方に対して過去の文献に見られない程の強力なる
抗菌作用を有する。本発明に係る化合物は、感染
症予防及び治療のために、経口剤としても、注射
剤等非経口投与剤としても人体に対して安全に投
与することができる。これらはまた、広く動物に
対しても安全に投与することができるものであ
る。 本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。 本発明における非常に重要な中間体である４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル誘導体(7)は例
えば次のような反応径路で合成することができ
る。なお、式中、は保護基を表わす。R3はア
ルコキシカルボニル等の窒素保護基を示し、R4
は低級アルキル示す。アルコキシカルボニルとし
ては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げる
ことができる。Ｘはハロゲンを示す。 即ち、置換アミノピリジン(2)（式中Ｘ、R3は
前記と同じ。）に塩基触媒の存在下にチオホスゲ
ンを作用させると置換ピリジンイソチオシアナー
ト(3)（式中Ｘ、R3は前記と同じ。）を得ることが
できる。本反応は、一般には、適当な不活性溶媒
（例えばエーテル、ベンゼン）中、適当な塩基触
媒（例えば、トリエチルアミン及びその他の各種
アミン、或いは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の各種アルカリ）の存在下に、冷時（−20〜０
℃、好ましくは−18〜０℃）に実施すればよい。
或いは、化合物(2)に塩基の存在下に二硫化炭素を
作用させ、得られる置換ピリジルジチオカルバミ
ン酸の塩とし、これをクロル炭酸エチルで処理す
るか、又は金属塩と処理することによつても、化
合物(3)を得ることができる。本反応の最初の工程
は、一般には、適当な不活性溶媒（例えばベンゼ
ン）中、或いは無溶媒で、適当な塩基触媒（例え
ば、大過剰のトリエチルアミン及びその他の各種
アミン、或いは各種アルカリ金属）の存在下に、
冷時（−20〜０℃、好ましくは−18〜０℃）に実
施すればよい。２番目の工程は、一般には、適当
な溶媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン等）
中、適当な塩基触媒（例えば、トリエチルアミン
等）の存在下に、クロル炭酸エチルで処理する
か、或いは、適当な金属塩（例えば、硫酸銅、硝
酸鉛、硫酸鉄、硫化亜鉛等）で処理することによ
り実施される。得られる化合物(3)は、公知の処理
手段（例えば、抽出、濃縮、再結晶、クロマトグ
ラフイー）により容易に単離精製することができ
る。 次いで化合物(3)にマロン酸ジエチルのナトリウ
ム塩を作用させることにより化合物(4)（式中Ｘ、
R3は前記と同じ。R4は低級アルキルを示す。）を
得ることができる。本反応は、一般には、適当な
不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、エーテル等）中、冷却下に実施すればよ
い。得られる化合物(4)は、上記の公知の方法（例
えば、抽出、濃縮、クロマトグラフイー）で単
離、精製することができる。化合物(4)のメルカプ
ト基は、一般的な保護基（ザ ケミストリー オ
ブ ザ チオール グループ パート２、ソウル
パタイ編、ジヨン ワイリー アンド サン
ズ、669頁、1974）、或いは置換アルキルで公知の
方法によつて保護することができ、化合物(5)（式
中Ｘ、R3、R4、及びは前記と同じ）を得るこ
とができる。一般的なチオールの保護基として
は、として、置換ベンジル、アルコキシメチ
ル、２，４−ジニトロフエニル、アルキルチオメ
チル、置換カルバモイル、ジフエニルメチル、ト
リフエニルメチル、ピコリル、アセトアミドメチ
ル、β，β，β−トリフルオロ−α−アシルアミ
ノエチル、β，β−ジエトキシカルボニルエチ
ル、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカル
ボニル、テトラヒドロピラニル、フエニルチオメ
チル、イソブチロキシメチル、或いは、化合物(4)
の二量体としてのジスルフイド等が有用である。
一例として置換ベンジルについて詳細に説明する
と、ｐ−メトキシベンジルクロリドを適当な不活
性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル）
中、適当な塩基触媒（例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム）の存在下に、化合物(4)と反応させ
ると化合物(5)が得られる。本反応は、冷却下或い
は加熱下にも進行するが、好ましくは室温付近で
行えばよい。得られる化合物(5)は上記の公知の方
法により単離、精製することができる。 化合物(5)を、次いで環化反応に付すことにより
化合物(6)（式中、Ｘ、R3、R4、及びは前記と
同じ）を得ることができる。本反応は従来の公知
の各種環化反応に準じて行えばよい。一般には、
加熱による方法、適当な酸性物質（例えば、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニル
クロリド、濃硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エス
テル等）を用いる環化法を例示することができ
る。例えば、酸性物質を用いる環化法は、化合物
(5)に対して等モル量〜大過剰量、好ましくは10〜
20倍量の酸性物質を用い、通常50〜200℃の温度
範囲で数分〜数時間反応させればよい。或いは、
加熱による環化法では、適当な高沸点の不活性溶
媒（例えば、ジクロルベンゼン、テトラリン、ジ
フエニルエーテル、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル）中、通常、100〜300℃の温度範囲で
数分〜数時間反応させればよい。得られる(6)は、
公知の処理手段（例えば、抽出、濃縮、再結晶、
クロマトグラフイー）により容易に単離、精製す
ることができる。化合物(6)は、公知の適当な脱保
護基の処理をすることにより、重要な中間体であ
る化合物(7)（式中Ｘ、R3及びR4は前記と同じ。）
を収率よく得ることができる。例えば、化合物(6)
のが、ｐ−メトキシベンジルのときは、少過剰
量のアニソールの存在下に、−20〜30℃の温度範
囲で、適当な酸（例えば、メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸、或いはこれらの混合物）で処理すればよい。
得られる化合物(7)は上記の公知の手段により単
離、精製することができる。化合物(7)を一般式
（11）〔式中、Ｙはハロゲンを示し、Ｂは置換若し
くは無置換のメチレン鎖を示す。〕で表わされる
ジハロゲン化物と反応させると、２−メルカプト
−１，８−ナフチリジン骨格の１位の窒素原子と
硫黄原子とを第３の同一環内に有する化合物(8)
〔式中、Ｘ、R3、R4及びＢは前記と同じ。〕を得
ることができる。本反応は、一般には、適当な不
活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトン等）中、適当な
塩基性触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン
等の各種アミン）の存在下、０〜200℃の温度範
囲で２〜50時間実施すればよい。得られる化合物
は、上記の公知の方法で単離、精製することがで
きる。 一方、化合物(7)を一般式（12）〔式中Ｙは前記
と同じ、R5は、水素、低級アルキル、ハロゲン
置換アルキル、置換若しくは無置換のフエニル、
置換若しくは無置換のベンジル、置換若しくは無
置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のフエノ
キシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換
若しくは無置換のフエニルチオ、又はテトラゾー
ルやチアゾール等異項環を有するチオ体を示す。
R6，R7，R8は、同一又は異なつて、水素、低級
アルキル、又は置換若しくは無置換のフエニルを
示す。Ｚは、酸素、又はアルコキシを示す、ｎ
は、０，１又は２を示す。ｎが２のときは、R6
は同一の基に限定されない。〕で表わされるハロ
ゲン置換アルデヒド、ハロゲン置換アセタール、
ハロゲン置換ケタールと反応させると、化合物(9)
〔式中Ｘ，R3，R4，R5，R6，R7，R8、Ｚ及びｎ
は前記と同じ。〕を得ることができる。本反応は、
一般には、適当な不活性溶媒（例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トン等）中、適当な塩基性触媒（例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の各種アルカリ、或い
はトリエチルアミン等の各種アミン）の存在下、
０〜200℃の温度範囲で２〜50時間実施すればよ
い。得られる化合物(9)は、上記の公知の方法で単
離、精製することができるが、分離することなく
粗製物をそのまま次の工程の原料とすることもで
きる。 ここに得られた化合物(9)を閉環させれば、第３
の環内に不飽和結合を有する化合物を得ることが
できる。即ち、ｎが１又は２のときは、一般式(10)
〔式中Ｘ、R3，R4，R5，R6，R7，R8は前記と同
じ。〕、また、ｎが０のときは、一般式（10′）〔式
中Ｘ、R3，R4，R5，R6，R7，R8は前記と同じ。〕
を得ることができる。本反応は、一般には、適当
な酸（例えば、硫酸、塩酸、硝酸）を用い、０℃
〜200℃、数分〜数時間処理するという方法で実
施すればよい。 得られる化合物(10)，（10′）は上記の公知の方法
で単離、精製することができる。 得られた化合物(8)及び(10)，（10′）は加水分解す
ることにより、それぞれカルボン酸（13）及び
（14），（14′）〔式中、Ｘ、R3，R4，R5，R6，R7，
R8及びｎは前記と同じ。〕に収率よく導くことが
できる。本反応は、一般には、適当な溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール等の
低級アルコール）中、適当な塩基（例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）で加熱下に処理することに
より実施すればよい。得られる化合物（13）およ
び（14），（14′）は上記の公知の方法によつて単
離、精製することができる。 ここに得られる化合物（13）及び（14）、（14′）
は公知の方法でアルキル化或いはアシル化して目
的のカルボン酸（15）に収率よく導くことができ
る〔式中、Ｘ、Ａ及びR1は前記と同じ。〕 例えば、アルキル化は、一般に、少過剰のアル
キル化剤を用い、適当な不活性溶媒（例えば、ジ
メチホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトン等）中、適当な
塩基性触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン
等の各種アミン）の存在下、０〜200℃の温度範
囲で数時間〜数十時間実施すればよい。得られる
化合物は上記の公知の方法で容易に単離、精製す
ることができる。 更に、化合物（15）は公知の方法で適当なエス
テルとするか、或いは、薬理的に許容される塩に
することによつて、一般式(1)〔式中Ｘ、R1，2及
びＡは前記と同じ。〕で表わされる化合物に導く
ことができる。〔ここに化合物(1)は、化合物（15）
を含むものである〕。 こうして得られた一般式(1)で表わされる化合物
は、公知の方法で酸化することにより、相当する
スルホキシド、スルホンに導くことができる。
又、公知の方法で相当するスルフイルイミン、ス
ルホキシイミンに導くこともできる。 以上のように、一般式(1)で表わされる化合物及
びその塩を極めて収率よく安価に製造することが
できる。他の合成方法としては、化合物(4)より、
以下のような反応径路で化合物（17）を合成する
ことができる。（式中、Ｘ、R3，R4及びＡは前記
と同じ。〕 即ち、化合物(4)に一般式（11）で示されるジハ
ロゲン化物を反応させるか、或いは、一般式
（12）で示されるハロゲン置換アルデヒド、ハロ
ゲン置換ケトン、ハロゲン置換アセタール、ハロ
ゲン置換ケタールを反応させ、引き続き鉱酸で処
理することにより化合物（16）〔式中Ｘ，R3，R4
及びＡは前記と同じ。〕を得ることができる。こ
の(4)と（11），（12）との反応は、一般には、適当
な溶媒（例えば、ジメチホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトン等）中、適当な塩基
性触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン等の
各種アミン）の存在下、０〜200℃の温度範囲で
２〜50時間ハロゲン化物を過剰に用いて実施すれ
ばよい。得られる化合物（16）は上記の公知の方
法で単離、精製することができる。次いで化合物
（16）を環化すると、化合物（17）〔式中、Ｘ，
R3，R4及びＡは前記と同じ。）を得ることができ
る。本環化反応は、従来公知の各種環化反応に準
じて行えばよい。一般には、適当な高沸点不活性
溶媒（例えば、ジクロルベンゼン、テトラリン、
ジフエニルエーテル、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル）中、100〜300℃に加熱して閉環す
る方法、或いは、適当な酸性物質（例えば、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニル
クロリド、濃硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エス
テル）を用いる環化法を例示することができる。 例えば、酸性物質を用いる環化法は、化合物
（16）に対して等モル量〜大過剰量、好ましくは
10〜20倍量の酸性物質を用い、通常室温〜200℃
で、数時間反応することにより実施される。得ら
れる化合物（17）は、上記の公知の方法により単
離、精製することができる。 一般式（17）で表わされる化合物のうちＡがエ
チレンの場合は、次のような反応径路で製造する
こともできる〔式中、Ｘはハロゲンを示す。R9，
R10は、同一又は異なつて、水素又は低級アルキ
ルを示す。R3，R4は前記と同じ。〕 即ち、化合物（18）に、１，３−チアゾリジン
−２−イリデンマロン酸ジエチルエステル誘導体
（23）〔式中、R4，R9及びR10は前記と同じ。〕を
反応させれば、一般式（19）〔式中、R3，R4，R9
及びR10は前記と同じ。〕で表わされる化合物を
得ることができる。本反応は、一般には、適当な
不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン）中、又は無溶媒中で、適当な塩基性触媒
（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
金属ナトリウム等のアルカリ）の存在下、50〜
250℃の温度範囲で0.5〜５時間、化合物（23）を
少過剰用いて実施すればよい。化合物（19）は上
記の公知の方法により単離、精製することができ
る。次いで、化合物（19）を環化すると、一般式
（20）〔式中、R3，R4，R9及びR10は前記と同じ。〕
で表わされる化合物が好収率で得られる。本反応
は、一般には、適当な高沸点不活性溶媒（例え
ば、ジクロルベンゼン、テトラリン、ジフエニル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル）中、100〜300℃に加熱するか、或いは適当な
酸性物質（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、三塩化リン、チオニルクロリド、濃硫酸、ポ
リリン酸、ポリリン酸エステル等）中、数時間、
室温〜200℃に加熱することにより実施すること
ができる。得られる化合物（20）は、上記の公知
の方法により単離、精製することができる。次い
で、化合物（20）を還元すれば、一般式（21）
〔式中、R3，R4，R9及びR10は前記と同じ。〕で表
わされるアミノ体を得ることができる。本反応
は、一般には、適当な溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール）中、適当な触媒（例えば、酸化
白金、パラジウム炭、ラネーニツケル）の存在下
に水素添加するか、或いは適当な溶媒中（例え
ば、メタノール、エタノール中）、適当な金属
（例えば、還元鉄、錫）を用い、塩酸存在下、加
熱することによつて実施することができる。得ら
れる化合物（21）は上記の公知の方法により単
離、精製することができる。次いで化合物（21）
は、いわゆるシーマン反応、或いはザンドマイヤ
ー反応によつてハロゲン化して、一般式（22）
〔式中、R3，R4，R9，R10及びＸは前記と同じ。〕
で示される化合物に導くことができる。得られた
化合物（22）は、上記の公知の方法により単離、
精製することができる。 硫黄の保護基を用いない別の便利な合成法とし
て化合物(4)を一般式（12）〔式中、R5，R6，R7，
R8、Ｙ、Ｚ、及びｎは前記と同じ。〕で表わされ
るハロゲン置換アルデヒド、ハロゲン置換ケト
ン、ハロゲン置換アセタール、ハロゲン置換ケト
タールと反応させれば、化合物（24）〔式中、
R3，R4，R5，R6，R7，R8，Ｚ、Ｘ及びｎは前記
と同じ。〕を得ることができる。本反応は、一般
には、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等）
中、適当な塩基性触媒（例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ及びトリエチルア
ミン等の各種アミン）の存在下、０〜200℃の温
度範囲で２〜50時間、化合物（12）を少過剰用い
て実施すればよい。 得られる化合物（24）は上記の公知の方法によ
り単離、精製することができる。化合物（24）を
閉環すば、化合物(9)〔式中、R3，R4，R5．R6，
R7，R8，Ｚ，Ｘ及びｎは前記と同じ。〕を得るこ
とができる。本反応は、一般には、適当な高沸点
不活性溶媒（例えば、ジクロルベンゼン、テトラ
リン、ジフエニルエーテル、ジエチレングコール
ジメチルエーテル等）中、100〜300℃に加熱する
ことにより実施すればよい。 得られた化合物(9)は、上記の公知の方法により
単離、精製することができる。ここに得られた化
合物(9)は、前記の方法により化合物(10)，（10′）に
導くことができる。 以上記述した方法で製造される本発明化合物と
して、例えば、次の如き化合物を挙げることがで
きる。 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カル
ボン酸、７−フルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒドロ
−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４−カルボン酸、８−（４−アリル−１
−ピペラジニル）−７−フルオロ−５−オキソ−
１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸、７−
フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−（１−
ピペラジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−
カルボン酸、７−フルオロ−１−メチル−８−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−
１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸、８−
（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ
−１−メチル−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸、７−フルオロ−５−オキ
ソ−８−（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カル
ボン酸、７−フルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カル
ボン酸、８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸、７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８
−（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸、
７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カル
ボン酸、８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−5H−
チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン
−４−カルボン酸、１−カルボキシメチル−７−
フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラジニル）
−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４−カルボン酸。 本発明化合物の生物学的性状は以下に示す通り
である。 本発明化合物の抗菌スペクトル 実施例27の化合物、実施例28の化合物、実施例
29の化合物の抗菌試験を日本化学療法学会の方法
（日本化学療法学会誌、29巻、１号、76〜79頁
（1981））に従つて実施した結果を表１に示す。 表により明らかなように、本発明化合物は、グ
ラム陽性菌及び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対し
て極めて強い抗菌活性を示す。
置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは
無置換のベンジル、又はアシル基を示す。R2は、
水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、アルキル、ピバロイルオキシメチル、又
は、フタリジルを示す。Ｘはハロゲンを示す。〕 で示される化合物又はその薬理的に許容される
塩、それらの製造法、及びそれらを主成分とする
抗菌剤に関する。 現在、グラム陰性菌による感染の治療に合成抗
菌剤としては、ナリジクス酸、ピロミド酸或いは
ピペミド酸が広く用いられている。しかし、これ
らは、近年増加しつつあり、しかも難治性疾患で
ある緑膿菌感染症や、グラム陽性菌感染症の治療
に対しては満足すべき効果を示さない。この点を
改良するために各種化合物が合成され、種々の菌
に対する抗菌活性が調べられている。既存の合成
抗菌剤の改良型として、６−ハロゲノ−１−置換
−７−（４−置換ピペラジノ）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
（特開昭53−65887号公報、特開昭53−141286号公
報、特開昭54−66686号公報、特開昭55−47658号
公報）や、６−フルオロ−１，８−ナフチリジン
誘導体（特開昭55−83785号公報）等が既に知ら
れている。公知の合成抗菌剤の中には、２位に置
換基を有するキノリンカルボン酸誘導体、１，８
−ナフチリジン誘導体は含まれてはいない。 ジヤーナル オブ メデイシナル ケミストリ
ー 20巻、791（1977）、同21巻、485（1978）、及び
ジヤーナル オブ ヘテロサイクリツク ケミ
ストリー 17巻、1729（1980）に、２位にメチル
基、ヒドロキシル基を有する置換キノリン−３−
カルボン酸、及び２位の炭素原子と１位の窒素原
子が縮環した置換キノリン−３−カルボン酸誘導
体の記載があるが、いずれも抗菌活性にはみるべ
きものがない。 本発明者らは、これらの２位に置換基を有する
化合物中に、抗菌活性を有する化合物を見出すた
め、未知の全く新しい骨格を有する化合物(1)を合
成し抗菌活性を検討したところ、幸運にも、これ
らが公知の合成抗菌剤には見られない優れた抗菌
力を有する化合物であることを発見し、これに基
いて本発明を完成するに至つた。 本発明に係る化合物(1)は、緑膿菌は言うに及ば
ず、その他のグラム陰性菌及びグラム陽性菌の双
方に対して過去の文献に見られない程の強力なる
抗菌作用を有する。本発明に係る化合物は、感染
症予防及び治療のために、経口剤としても、注射
剤等非経口投与剤としても人体に対して安全に投
与することができる。これらはまた、広く動物に
対しても安全に投与することができるものであ
る。 本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。 本発明における非常に重要な中間体である４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル誘導体(7)は例
えば次のような反応径路で合成することができ
る。なお、式中、は保護基を表わす。R3はア
ルコキシカルボニル等の窒素保護基を示し、R4
は低級アルキル示す。アルコキシカルボニルとし
ては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げる
ことができる。Ｘはハロゲンを示す。 即ち、置換アミノピリジン(2)（式中Ｘ、R3は
前記と同じ。）に塩基触媒の存在下にチオホスゲ
ンを作用させると置換ピリジンイソチオシアナー
ト(3)（式中Ｘ、R3は前記と同じ。）を得ることが
できる。本反応は、一般には、適当な不活性溶媒
（例えばエーテル、ベンゼン）中、適当な塩基触
媒（例えば、トリエチルアミン及びその他の各種
アミン、或いは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の各種アルカリ）の存在下に、冷時（−20〜０
℃、好ましくは−18〜０℃）に実施すればよい。
或いは、化合物(2)に塩基の存在下に二硫化炭素を
作用させ、得られる置換ピリジルジチオカルバミ
ン酸の塩とし、これをクロル炭酸エチルで処理す
るか、又は金属塩と処理することによつても、化
合物(3)を得ることができる。本反応の最初の工程
は、一般には、適当な不活性溶媒（例えばベンゼ
ン）中、或いは無溶媒で、適当な塩基触媒（例え
ば、大過剰のトリエチルアミン及びその他の各種
アミン、或いは各種アルカリ金属）の存在下に、
冷時（−20〜０℃、好ましくは−18〜０℃）に実
施すればよい。２番目の工程は、一般には、適当
な溶媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン等）
中、適当な塩基触媒（例えば、トリエチルアミン
等）の存在下に、クロル炭酸エチルで処理する
か、或いは、適当な金属塩（例えば、硫酸銅、硝
酸鉛、硫酸鉄、硫化亜鉛等）で処理することによ
り実施される。得られる化合物(3)は、公知の処理
手段（例えば、抽出、濃縮、再結晶、クロマトグ
ラフイー）により容易に単離精製することができ
る。 次いで化合物(3)にマロン酸ジエチルのナトリウ
ム塩を作用させることにより化合物(4)（式中Ｘ、
R3は前記と同じ。R4は低級アルキルを示す。）を
得ることができる。本反応は、一般には、適当な
不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、エーテル等）中、冷却下に実施すればよ
い。得られる化合物(4)は、上記の公知の方法（例
えば、抽出、濃縮、クロマトグラフイー）で単
離、精製することができる。化合物(4)のメルカプ
ト基は、一般的な保護基（ザ ケミストリー オ
ブ ザ チオール グループ パート２、ソウル
パタイ編、ジヨン ワイリー アンド サン
ズ、669頁、1974）、或いは置換アルキルで公知の
方法によつて保護することができ、化合物(5)（式
中Ｘ、R3、R4、及びは前記と同じ）を得るこ
とができる。一般的なチオールの保護基として
は、として、置換ベンジル、アルコキシメチ
ル、２，４−ジニトロフエニル、アルキルチオメ
チル、置換カルバモイル、ジフエニルメチル、ト
リフエニルメチル、ピコリル、アセトアミドメチ
ル、β，β，β−トリフルオロ−α−アシルアミ
ノエチル、β，β−ジエトキシカルボニルエチ
ル、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカル
ボニル、テトラヒドロピラニル、フエニルチオメ
チル、イソブチロキシメチル、或いは、化合物(4)
の二量体としてのジスルフイド等が有用である。
一例として置換ベンジルについて詳細に説明する
と、ｐ−メトキシベンジルクロリドを適当な不活
性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル）
中、適当な塩基触媒（例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム）の存在下に、化合物(4)と反応させ
ると化合物(5)が得られる。本反応は、冷却下或い
は加熱下にも進行するが、好ましくは室温付近で
行えばよい。得られる化合物(5)は上記の公知の方
法により単離、精製することができる。 化合物(5)を、次いで環化反応に付すことにより
化合物(6)（式中、Ｘ、R3、R4、及びは前記と
同じ）を得ることができる。本反応は従来の公知
の各種環化反応に準じて行えばよい。一般には、
加熱による方法、適当な酸性物質（例えば、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニル
クロリド、濃硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エス
テル等）を用いる環化法を例示することができ
る。例えば、酸性物質を用いる環化法は、化合物
(5)に対して等モル量〜大過剰量、好ましくは10〜
20倍量の酸性物質を用い、通常50〜200℃の温度
範囲で数分〜数時間反応させればよい。或いは、
加熱による環化法では、適当な高沸点の不活性溶
媒（例えば、ジクロルベンゼン、テトラリン、ジ
フエニルエーテル、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル）中、通常、100〜300℃の温度範囲で
数分〜数時間反応させればよい。得られる(6)は、
公知の処理手段（例えば、抽出、濃縮、再結晶、
クロマトグラフイー）により容易に単離、精製す
ることができる。化合物(6)は、公知の適当な脱保
護基の処理をすることにより、重要な中間体であ
る化合物(7)（式中Ｘ、R3及びR4は前記と同じ。）
を収率よく得ることができる。例えば、化合物(6)
のが、ｐ−メトキシベンジルのときは、少過剰
量のアニソールの存在下に、−20〜30℃の温度範
囲で、適当な酸（例えば、メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸、或いはこれらの混合物）で処理すればよい。
得られる化合物(7)は上記の公知の手段により単
離、精製することができる。化合物(7)を一般式
（11）〔式中、Ｙはハロゲンを示し、Ｂは置換若し
くは無置換のメチレン鎖を示す。〕で表わされる
ジハロゲン化物と反応させると、２−メルカプト
−１，８−ナフチリジン骨格の１位の窒素原子と
硫黄原子とを第３の同一環内に有する化合物(8)
〔式中、Ｘ、R3、R4及びＢは前記と同じ。〕を得
ることができる。本反応は、一般には、適当な不
活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトン等）中、適当な
塩基性触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン
等の各種アミン）の存在下、０〜200℃の温度範
囲で２〜50時間実施すればよい。得られる化合物
は、上記の公知の方法で単離、精製することがで
きる。 一方、化合物(7)を一般式（12）〔式中Ｙは前記
と同じ、R5は、水素、低級アルキル、ハロゲン
置換アルキル、置換若しくは無置換のフエニル、
置換若しくは無置換のベンジル、置換若しくは無
置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のフエノ
キシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換
若しくは無置換のフエニルチオ、又はテトラゾー
ルやチアゾール等異項環を有するチオ体を示す。
R6，R7，R8は、同一又は異なつて、水素、低級
アルキル、又は置換若しくは無置換のフエニルを
示す。Ｚは、酸素、又はアルコキシを示す、ｎ
は、０，１又は２を示す。ｎが２のときは、R6
は同一の基に限定されない。〕で表わされるハロ
ゲン置換アルデヒド、ハロゲン置換アセタール、
ハロゲン置換ケタールと反応させると、化合物(9)
〔式中Ｘ，R3，R4，R5，R6，R7，R8、Ｚ及びｎ
は前記と同じ。〕を得ることができる。本反応は、
一般には、適当な不活性溶媒（例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トン等）中、適当な塩基性触媒（例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の各種アルカリ、或い
はトリエチルアミン等の各種アミン）の存在下、
０〜200℃の温度範囲で２〜50時間実施すればよ
い。得られる化合物(9)は、上記の公知の方法で単
離、精製することができるが、分離することなく
粗製物をそのまま次の工程の原料とすることもで
きる。 ここに得られた化合物(9)を閉環させれば、第３
の環内に不飽和結合を有する化合物を得ることが
できる。即ち、ｎが１又は２のときは、一般式(10)
〔式中Ｘ、R3，R4，R5，R6，R7，R8は前記と同
じ。〕、また、ｎが０のときは、一般式（10′）〔式
中Ｘ、R3，R4，R5，R6，R7，R8は前記と同じ。〕
を得ることができる。本反応は、一般には、適当
な酸（例えば、硫酸、塩酸、硝酸）を用い、０℃
〜200℃、数分〜数時間処理するという方法で実
施すればよい。 得られる化合物(10)，（10′）は上記の公知の方法
で単離、精製することができる。 得られた化合物(8)及び(10)，（10′）は加水分解す
ることにより、それぞれカルボン酸（13）及び
（14），（14′）〔式中、Ｘ、R3，R4，R5，R6，R7，
R8及びｎは前記と同じ。〕に収率よく導くことが
できる。本反応は、一般には、適当な溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール等の
低級アルコール）中、適当な塩基（例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）で加熱下に処理することに
より実施すればよい。得られる化合物（13）およ
び（14），（14′）は上記の公知の方法によつて単
離、精製することができる。 ここに得られる化合物（13）及び（14）、（14′）
は公知の方法でアルキル化或いはアシル化して目
的のカルボン酸（15）に収率よく導くことができ
る〔式中、Ｘ、Ａ及びR1は前記と同じ。〕 例えば、アルキル化は、一般に、少過剰のアル
キル化剤を用い、適当な不活性溶媒（例えば、ジ
メチホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトン等）中、適当な
塩基性触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン
等の各種アミン）の存在下、０〜200℃の温度範
囲で数時間〜数十時間実施すればよい。得られる
化合物は上記の公知の方法で容易に単離、精製す
ることができる。 更に、化合物（15）は公知の方法で適当なエス
テルとするか、或いは、薬理的に許容される塩に
することによつて、一般式(1)〔式中Ｘ、R1，2及
びＡは前記と同じ。〕で表わされる化合物に導く
ことができる。〔ここに化合物(1)は、化合物（15）
を含むものである〕。 こうして得られた一般式(1)で表わされる化合物
は、公知の方法で酸化することにより、相当する
スルホキシド、スルホンに導くことができる。
又、公知の方法で相当するスルフイルイミン、ス
ルホキシイミンに導くこともできる。 以上のように、一般式(1)で表わされる化合物及
びその塩を極めて収率よく安価に製造することが
できる。他の合成方法としては、化合物(4)より、
以下のような反応径路で化合物（17）を合成する
ことができる。（式中、Ｘ、R3，R4及びＡは前記
と同じ。〕 即ち、化合物(4)に一般式（11）で示されるジハ
ロゲン化物を反応させるか、或いは、一般式
（12）で示されるハロゲン置換アルデヒド、ハロ
ゲン置換ケトン、ハロゲン置換アセタール、ハロ
ゲン置換ケタールを反応させ、引き続き鉱酸で処
理することにより化合物（16）〔式中Ｘ，R3，R4
及びＡは前記と同じ。〕を得ることができる。こ
の(4)と（11），（12）との反応は、一般には、適当
な溶媒（例えば、ジメチホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトン等）中、適当な塩基
性触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン等の
各種アミン）の存在下、０〜200℃の温度範囲で
２〜50時間ハロゲン化物を過剰に用いて実施すれ
ばよい。得られる化合物（16）は上記の公知の方
法で単離、精製することができる。次いで化合物
（16）を環化すると、化合物（17）〔式中、Ｘ，
R3，R4及びＡは前記と同じ。）を得ることができ
る。本環化反応は、従来公知の各種環化反応に準
じて行えばよい。一般には、適当な高沸点不活性
溶媒（例えば、ジクロルベンゼン、テトラリン、
ジフエニルエーテル、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル）中、100〜300℃に加熱して閉環す
る方法、或いは、適当な酸性物質（例えば、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニル
クロリド、濃硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エス
テル）を用いる環化法を例示することができる。 例えば、酸性物質を用いる環化法は、化合物
（16）に対して等モル量〜大過剰量、好ましくは
10〜20倍量の酸性物質を用い、通常室温〜200℃
で、数時間反応することにより実施される。得ら
れる化合物（17）は、上記の公知の方法により単
離、精製することができる。 一般式（17）で表わされる化合物のうちＡがエ
チレンの場合は、次のような反応径路で製造する
こともできる〔式中、Ｘはハロゲンを示す。R9，
R10は、同一又は異なつて、水素又は低級アルキ
ルを示す。R3，R4は前記と同じ。〕 即ち、化合物（18）に、１，３−チアゾリジン
−２−イリデンマロン酸ジエチルエステル誘導体
（23）〔式中、R4，R9及びR10は前記と同じ。〕を
反応させれば、一般式（19）〔式中、R3，R4，R9
及びR10は前記と同じ。〕で表わされる化合物を
得ることができる。本反応は、一般には、適当な
不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン）中、又は無溶媒中で、適当な塩基性触媒
（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
金属ナトリウム等のアルカリ）の存在下、50〜
250℃の温度範囲で0.5〜５時間、化合物（23）を
少過剰用いて実施すればよい。化合物（19）は上
記の公知の方法により単離、精製することができ
る。次いで、化合物（19）を環化すると、一般式
（20）〔式中、R3，R4，R9及びR10は前記と同じ。〕
で表わされる化合物が好収率で得られる。本反応
は、一般には、適当な高沸点不活性溶媒（例え
ば、ジクロルベンゼン、テトラリン、ジフエニル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル）中、100〜300℃に加熱するか、或いは適当な
酸性物質（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、三塩化リン、チオニルクロリド、濃硫酸、ポ
リリン酸、ポリリン酸エステル等）中、数時間、
室温〜200℃に加熱することにより実施すること
ができる。得られる化合物（20）は、上記の公知
の方法により単離、精製することができる。次い
で、化合物（20）を還元すれば、一般式（21）
〔式中、R3，R4，R9及びR10は前記と同じ。〕で表
わされるアミノ体を得ることができる。本反応
は、一般には、適当な溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール）中、適当な触媒（例えば、酸化
白金、パラジウム炭、ラネーニツケル）の存在下
に水素添加するか、或いは適当な溶媒中（例え
ば、メタノール、エタノール中）、適当な金属
（例えば、還元鉄、錫）を用い、塩酸存在下、加
熱することによつて実施することができる。得ら
れる化合物（21）は上記の公知の方法により単
離、精製することができる。次いで化合物（21）
は、いわゆるシーマン反応、或いはザンドマイヤ
ー反応によつてハロゲン化して、一般式（22）
〔式中、R3，R4，R9，R10及びＸは前記と同じ。〕
で示される化合物に導くことができる。得られた
化合物（22）は、上記の公知の方法により単離、
精製することができる。 硫黄の保護基を用いない別の便利な合成法とし
て化合物(4)を一般式（12）〔式中、R5，R6，R7，
R8、Ｙ、Ｚ、及びｎは前記と同じ。〕で表わされ
るハロゲン置換アルデヒド、ハロゲン置換ケト
ン、ハロゲン置換アセタール、ハロゲン置換ケト
タールと反応させれば、化合物（24）〔式中、
R3，R4，R5，R6，R7，R8，Ｚ、Ｘ及びｎは前記
と同じ。〕を得ることができる。本反応は、一般
には、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等）
中、適当な塩基性触媒（例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ及びトリエチルア
ミン等の各種アミン）の存在下、０〜200℃の温
度範囲で２〜50時間、化合物（12）を少過剰用い
て実施すればよい。 得られる化合物（24）は上記の公知の方法によ
り単離、精製することができる。化合物（24）を
閉環すば、化合物(9)〔式中、R3，R4，R5．R6，
R7，R8，Ｚ，Ｘ及びｎは前記と同じ。〕を得るこ
とができる。本反応は、一般には、適当な高沸点
不活性溶媒（例えば、ジクロルベンゼン、テトラ
リン、ジフエニルエーテル、ジエチレングコール
ジメチルエーテル等）中、100〜300℃に加熱する
ことにより実施すればよい。 得られた化合物(9)は、上記の公知の方法により
単離、精製することができる。ここに得られた化
合物(9)は、前記の方法により化合物(10)，（10′）に
導くことができる。 以上記述した方法で製造される本発明化合物と
して、例えば、次の如き化合物を挙げることがで
きる。 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カル
ボン酸、７−フルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒドロ
−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４−カルボン酸、８−（４−アリル−１
−ピペラジニル）−７−フルオロ−５−オキソ−
１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸、７−
フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−（１−
ピペラジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−
カルボン酸、７−フルオロ−１−メチル−８−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−
１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸、８−
（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ
−１−メチル−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸、７−フルオロ−５−オキ
ソ−８−（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カル
ボン酸、７−フルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カル
ボン酸、８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸、７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８
−（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸、
７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カル
ボン酸、８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−5H−
チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン
−４−カルボン酸、１−カルボキシメチル−７−
フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラジニル）
−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４−カルボン酸。 本発明化合物の生物学的性状は以下に示す通り
である。 本発明化合物の抗菌スペクトル 実施例27の化合物、実施例28の化合物、実施例
29の化合物の抗菌試験を日本化学療法学会の方法
（日本化学療法学会誌、29巻、１号、76〜79頁
（1981））に従つて実施した結果を表１に示す。 表により明らかなように、本発明化合物は、グ
ラム陽性菌及び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対し
て極めて強い抗菌活性を示す。
【表】
【表】
対照はピペミジン酸
本発明化合物のマウス全身感染に対する治療
効果 感染治療実験には、SIcのddY雄性マウス（体
重20±1g）を用い、感染菌はすべて、４％ムチ
ン中に懸濁して、腹腔内に接触感染させた。治療
効果は、感染２時間後に本発明化合物を１回経口
投与し、４日後の生存率より50％有効な投与量
（ED50）をBehrens−Ｋα¨rber法により求めた。
本発明化合物（実施例番号表記）の数種の菌によ
る全身感染症に対する試験結果を表２に示す。 表から明らかなように、本発明化合物はマウス
全身感染症に対して極めて優れた治療効果を示
す。
本発明化合物のマウス全身感染に対する治療
効果 感染治療実験には、SIcのddY雄性マウス（体
重20±1g）を用い、感染菌はすべて、４％ムチ
ン中に懸濁して、腹腔内に接触感染させた。治療
効果は、感染２時間後に本発明化合物を１回経口
投与し、４日後の生存率より50％有効な投与量
（ED50）をBehrens−Ｋα¨rber法により求めた。
本発明化合物（実施例番号表記）の数種の菌によ
る全身感染症に対する試験結果を表２に示す。 表から明らかなように、本発明化合物はマウス
全身感染症に対して極めて優れた治療効果を示
す。
【表】
本発明化合物のマウス上行性尿路感染に対す
る効果 実験には、SPFのICR雌性マウス（６週）を用
いた。18時間絶水したマウスをさらに強制的に排
尿させ、ペントバルビタール60mg／Kgを腹腔内に
投与して麻酔し、菌を経尿道的に膀胱内に注入し
て、外尿道口をピンクリツプで、４時間止めるこ
とにより、上行性尿路感染マウスを作成した。本
発明化合物及び対照薬は、菌注入後、４時間目に
１回、翌日より午前９時及び午後５時の１日２回
を３日間経口的に投与した。感染４日目にマウス
より腎臓を摘出し、９倍量の生理食塩水を加えて
ホモジナイズ後、さらに希釈してドリガルスキー
改良培地を用いて腎臓1g当りの菌数を求め、104
に満たない場合を有効とし、ウイルコクソン−リ
ツチフイールド法によりED50及び５％信頼限界
を求めた。本発明の化合物の緑膿菌及び大腸菌に
よる上行性尿路感染症治療試験結果を表３に示
す。 本発明化合物（実施例23の化合物）は、対照と
して用いた１−エチル−６−フルオロ−７−（１
−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸に比
し、低い投与量で優れた治療効果が得られた。
る効果 実験には、SPFのICR雌性マウス（６週）を用
いた。18時間絶水したマウスをさらに強制的に排
尿させ、ペントバルビタール60mg／Kgを腹腔内に
投与して麻酔し、菌を経尿道的に膀胱内に注入し
て、外尿道口をピンクリツプで、４時間止めるこ
とにより、上行性尿路感染マウスを作成した。本
発明化合物及び対照薬は、菌注入後、４時間目に
１回、翌日より午前９時及び午後５時の１日２回
を３日間経口的に投与した。感染４日目にマウス
より腎臓を摘出し、９倍量の生理食塩水を加えて
ホモジナイズ後、さらに希釈してドリガルスキー
改良培地を用いて腎臓1g当りの菌数を求め、104
に満たない場合を有効とし、ウイルコクソン−リ
ツチフイールド法によりED50及び５％信頼限界
を求めた。本発明の化合物の緑膿菌及び大腸菌に
よる上行性尿路感染症治療試験結果を表３に示
す。 本発明化合物（実施例23の化合物）は、対照と
して用いた１−エチル−６−フルオロ−７−（１
−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸に比
し、低い投与量で優れた治療効果が得られた。
【表】
本発明化合物の経口投与による急性毒性
ddY雄性マウス（体重20±1g）を１群10匹とし
て用い、本発明化合物の経口投与による急性毒性
試験を行つた。実施例化合物はいずれも、2000
mg／Kg投与したときに毒性を認めなかつた。 本発明化合物及びその塩は、通常結晶性粉末又
は粉末として得られ、低毒性で親水性、親油性と
もにすぐれているため、抗菌剤として用いる場
合、各種の剤型（例えば、注射剤、錠剤、カプセ
ル剤、液剤、座剤、軟膏）の医薬組成物として、
非経口的又は経口的に安全に投与することができ
る。注射剤、点滴注射剤等の製剤化は、例えば生
理食塩水又はブドウ糖やその他の補助剤を含む水
溶液を用い、常法に従つて行われる。 錠剤、カプセル剤等も常法に従つて調整するこ
とができる。例えば適当な固体担体（希釈剤、増
量剤等）と混合するか、或いはこれに吸着させ、
必要な場合には、さらにこれらに適当な添加剤、
例えば乳化剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透
剤、湿潤剤、粘漿剤、安定剤などを添加して、例
えば溶液剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、散
剤、噴霧剤、パスター剤、パツプ剤などの剤型と
することができる。 これらの剤型は、投薬単位形態としてその投与
目的に応じて、例えば注射剤の場合、静脈内、皮
下、患部への直接投与などの非経口投与、錠剤、
カプセル剤などの場合は、経口投与などの適当な
投与経路によつて使用することができる。 人に対する投与量は、一般的に約0.1〜150mg／
Kg／日 程度、好ましくは、約５〜20mg／Kg／日
程度の範囲で、症状、投与径路等に応じて適宜
決定することができる。投与回数は通常１日 １
〜４回程度の連続投与である。 抗菌剤の有効成分量は限定されるべきものでは
ないが、通常は製剤全体に対して、本発明化合物
約0.01〜70重量％、より好ましくは約0.1〜５重
量％である、抗真菌剤の投与は、常法に従つて、
１日１〜数回患部に塗布、噴霧などの手段で適用
される。 以下、本発明化合物の製造に関する実施例を示
して、本発明を更に詳しく説明する。 実施例 １ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノ
メルカプトメチレンマロン酸ジエチルエステル ａ 乾燥エーテル500mlにチオホスゲン8.69ｇと
トリエチルアミン15.2ｇを加え、氷冷攪拌下２
−アミノ−６−（４−エトキシカルボニル−１
−ピペラジニル）−５−フルオロピリジン16.8g
を乾燥エーテル100mlに溶かした溶液を１時間
を要して滴下する。同温度で30分攪拌後、不溶
物を濾別し、濾液を減圧下25℃で100mlの溶液
まで濃縮する。このエーテル溶液をシリカゲル
クロマトグラフイー（エーテル）によつて精製
する。得られる６−（４−エトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−イ
ソチオシアナートピリジンは不安定なため、単
離することなくテトラヒドロフラン溶液に置換
して次の工程に用いる。 赤外吸収スペクトル（Neat cm-1） 2050（幅広い）、1700、1610 ｂ 乾燥テトラヒドロフラン150mlに水素化ナト
リウム（油性 約50％）3.31gを加えた氷水冷
却下マロン酸ジエチルエステル11.03gを滴下す
る。 滴下終了後30分間攪拌し、６−（４−エトキ
シカルボニル−１−ピペラジニル）−５−フル
オロ−２−イソチオシアナ−トピリジンをテト
ラヒドロフラン100mlに溶かした溶液を滴下す
る。１時間反応後、減圧下テトラヒドロフラン
を留去し、残留物に水100ml加え溶解し、この
水溶液は酢酸エチルで洗浄後酢酸で中和し、析
出油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出物は水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチル
を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
イー（ベンゼン、ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）によつて精製し、６−（４−エトキシカル
ボニル１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２
−ピリジニルアミノメルカプトメチレンマロン
酸ジエチルエステル22.8gを得た。収率77％。
褐色オイル。 元素分析値（C20H27FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：51.05 Ｈ：5.78 Ｎ：11.91 実測値(%) Ｃ：51.32 Ｈ：5.62 Ｎ：11.75 赤外線吸収スペクトル（Neat、cm-1） 3240、1750〜1670（幅広い）、1611 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.11〜1.56（9H、ｍ） 3.30〜3.82（8H、ｍ） 3.91〜4.50（6H、ｍ） 5.02（1H、ｓ） 7.25（1H、ｑ） 8.38（1H、ｑ） 実施例 ２ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノ
−（４−メトキシベンジルチオ）メチレンマロ
ン酸ジエチルエステル ｃ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミ
ノメルカプトメチレンマロン酸ジエチルエステ
ル22.8gにアセトニトリル150mlと炭酸カリウム
13.4gを加え室温で20分間攪拌後、この混合物
にｐ−メトキシベンジルクロライド7.5gを滴下
する。滴下終了後、２時間攪拌する。反応混合
物は不溶物を濾別し、減圧下アセトニトリルを
留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし水洗、
硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルを留去
し、６−（エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノ
−（４−メトキシベンジルチオ）メチレンマロ
ン酸ジエチルエステルの褐色オイル26.9gを得
る。収率98％。 元素分析値（C28H25FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：59.57 Ｈ：4.46 Ｎ：9.92 実測値(%) Ｃ：59.73 Ｈ：4.31 Ｎ：10.22 赤外吸収スペクトル（Neat、cm-1） 1730〜1640（幅広い）、1610、1570、1510 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.01〜1.47（9H、ｍ） 3.21〜3.84（13H、ｍ） 3.90〜4.90（6H、ｍ） 6.54〜7.40（6H、ｍ） 実施例 ３ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシベン
ジルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル ｄ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミ
ノ−（４−メトキシベンジルチオ）メチレンマ
ロン酸ジエチルエステル26.9gにビフエニルエ
ーテル65gを加え油浴上浴温170℃で30分間加
熱反応する。反応液を室温まで冷却後、ｎ−ヘ
キサンを加え析出結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン
洗浄後、エチルアルコールから再結晶し、７−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−６−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル
チオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル19.5gを得る。収率75％。融点167.4℃。 元素分析値（C26H29FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：57.34 Ｈ：5.37 Ｎ：10.29 実測値(%) Ｃ：57.45 Ｈ：5.37 Ｎ： 9.93 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 2800〜1800、1705、1650、1615、1500、1430 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCI3） 1.00〜1.61（6H、ｍ） 3.30〜4.72（17H、ｍ） 6.71（2H、ｄ） 7.32（2H、ｄ） 7.74（1H、ｄ） 13.00（1H、ｓ） 実施例 ４ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−メルカプト−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル ｅ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ジエ
チルエステル18.0gにアニソール21.4gとトリフ
ルオロ酢酸45.2gを加え溶解する。氷水浴で冷
却し攪拌下トリフルオロメタンスルホン酸
99.2gを加え10分間攪拌後徐々に室温に戻し、
３時間攪拌する。冷却後、氷20gと水100mlを
加えた後、4N−水酸化ナトリウムでアルカリ
性にする。アルカリ溶液を酢酸エチルで洗浄、
アルカリ層を酢酸で酸性にする。折曲結晶を濾
取、水洗、乾燥し、黄色結晶の標記化合物
12.0gを得る。収率86％。融点218〜224℃（分
解）。 元素分析値（C18H21FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：50.94 Ｈ：4.99 Ｎ：13.20 実測値(%) Ｃ：51.16 Ｈ：4.82 Ｎ：13.35 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 2800〜1800、1710、1632、1607、1504、1415 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCI3） 1.27（3H、ｔ） 1.48（3H、ｔ） 3.40〜3.92（8H、ｍ） 4.11（2H、ｑ） 4.45（2H、ｑ） 7.60（1H、ｄ） 実施例 ５ ８−（４エトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−メルカプト−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル0.41gにジメチ
ルホルムアミド10mlと炭酸カリウム0.59ｇを加え
室温で10分間攪拌後、これに１，２−ジブロモエ
タン0.18gを加え18時間攪拌する。次いで反応混
合物を氷30gに加え析出結晶を濾取する。結晶は
水洗後、乾燥し、エタノールから再結晶する。８
−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−７−フルオロ−５−オキソ１，２−ジヒドロ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル0.318gを得
る。収率73％。融点203.3℃。 元素分析値（C20H23FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.32 Ｈ：5.15 Ｎ：12.44 実測値(%) Ｃ：53.15 Ｈ：5.14 Ｎ：12.14 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1715、1660、1600、1472 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 1.12〜1.80（6H、ｍ） 3.42〜4.81（14H、ｍ） 5.12（2H、ｔ） 7.95（1H、ｄ） 実施例 ６ ３−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニル〕
チアゾリニン−２−イリデンマロン酸ジエチル
エステル ａ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミ
ノメルカプトメチレンマロン酸ジエチルエステ
ル29.3gにジメチルホルムアミド400mlと炭酸カ
リウム34.4ｇを加え室温で30分間攪拌後、これ
に１，２−ジブロモエタン14.0gを加え18時間
攪拌する。次いで反応混合物中の不溶物を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エ
チルに溶かし、酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを留去す
る。残留する結晶性物質をエチルエーテルから
再結晶して、３−〔６−（４−エトキシカルボニ
ル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−
ピリジニル〕チアゾリン−２−イリデンマロン
酸ジエチルエステル21.5gを得る。収率70％。
融点107〜108℃。 元素分析値（C22H29FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.21 Ｈ：5.89 Ｎ：11.28 実測値(%) Ｃ：53.46 Ｈ：5.72 Ｎ：11.34 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1715、1700、1610、1480 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 0.82〜1.44（9H、ｍ） 3.02（2H、ｔ） 3.49（8H、ｓ） 3.75〜4.41（8H、ｍ） 6.40（1H、ｑ） 7.11（1H、ｑ） 実施例 ７ ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ｂ ３−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニル〕
チアゾリニン−２−イリデンマロン酸ジエチル
エステル21.6gにポリリン酸エステル100gを加
え油浴中80℃で２時間加熱攪拌する。冷却後、
反応混合物を氷500ｇに徐々に加え析出結晶を
濾取する。結晶は水洗、乾燥後エチルアルコー
ルから再結晶して標記化合物18.43gを得る。収
率94％。融点203.4℃。 実施例 ８ ３−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕チ
アゾリニン−２−イリデンマロン酸ジエチルエ
ステル ａ 無水テトラヒドロフラン30mlに水素化ナトリ
ウム0.55ｇ（油性、約50％）を加え攪拌下に
１，３−チアゾリン−２−イリデンマロン酸ジ
エチルエステル2.79gを加え室温で30分間攪拌
する。次いでこの溶液に２−クロロ−６−（４
−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
５−ニトロピリジン3.57ｇを加え５分間攪拌し
た後、減圧下テトラヒドロフランを留去する。
残留物を油浴中160℃で40分間熔融反応に付す。
反応混合物を室温まで冷却し、タール状物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）によつて精製する。
得られた結晶をエタノールから再結晶して、３
−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕チア
ゾリン−２−イリデンマロン酸ジエチルエステ
ル2.78gを得る。 収率47％。融点162.1℃ 元素分析値（C22H29N5O8Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：50.46 Ｈ：5.58 Ｎ：13.37 実測値(%) Ｃ：50.31 Ｈ：5.57 Ｎ：12.97 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1715、1685、1597、1575、1491、1435 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.10〜1.56（9H、ｍ） 3.10（2H、ｔ） 3.27〜3.85（10H、ｍ） 4.00〜4.52（6H、ｍ） 6.40（1H、ｄ） 8.10（1H、ｄ） 実施例 ９ ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−ニトロ−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ｂ ３−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕
チアゾリン−２−イリデンマロン酸ジエチルエ
ステル3.8gにポリリン酸エステル19gを加え油
浴中80℃で３時間加熱攪拌する。冷却後、反応
混合物を氷150ｇに徐々に加え析出結晶を濾取
する。結晶は水洗、乾燥後エチルアルコールか
ら再結晶して８−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−７−ニトロ−５−オキソ
−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸エチルエステル2.91gを得る。収率83％。 融点236.8℃ 元素分析値（C20H23N5O7Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：50.31 Ｈ：4.86 Ｎ：14.67 実測値(%) Ｃ：50.43 Ｈ：4.72 Ｎ：14.91 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1700、1670、1630、1610、1414 核磁気共鳴スペクトルδ（DMSO−d6） 1.10〜1.35（6H、ｍ） 3.35（2H、ｔ） 3.44（8H、ｓ） 3.77〜4.72（6H、ｍ） 8.45（1H、ｓ） 実施例 10 ７−アミノ−８−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ｃ ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−７−ニトロ−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル0.55gに鉄（還元鉄）0.33gとエタノール４
mlを加え、氷冷攪拌下に濃塩酸３mlを滴下す
る。反応混合物は15分間攪拌後、40℃で１時間
加熱攪拌する。冷却反応液に水30mlを加えて10
％水酸化ナトリウムで中和しクロロホルムで抽
出する。抽出液は水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、クロロホルムを留去する。残留する結
晶性物質をエタノールから再結晶し、７−アミ
ノ−８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４−カルボン酸エチルエステル0.26g
を得る。収率50％。 融点252〜255℃。 元素分析値（C20H25N5O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.68 Ｈ：5.63 Ｎ：15.65 実測値(%) Ｃ：53.84 Ｈ：5.99 Ｎ：15.42 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 3260、1700、1680、1649、1590、1425 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.12〜1.65（6H、ｍ） 3.34（2H、ｔ） 3.56（8H、ｓ） 3.94〜4.82（6H、ｍ） 7.42（1H、ｓ） 15.05（2H，ｂ） 実施例 11 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ｅ ７−アミノ−８−（４−エトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル0.20gにエタノール0.91mlとホウフツ化水
素酸（42％）0.14mlを加え溶解し、この溶液に
氷冷攪拌下、亜硝酸イソアミル0.052gを加え１
時間攪拌する。反応混合液にエーテルを加え析
出結晶を濾取する。得られた結晶は、エーテ
ル、クロロホルムで洗浄し、五酸化リンで乾燥
し、粗製のジアゾニウム塩0.18gを得る。次い
でこの結晶0.18gを油浴中180℃で50分間加熱分
解する。冷却後、反応混合物をクロロホルムに
溶かし、このクロロホルム溶液を10％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、クロロホルムを留去する、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール＝10：１）によつ
て精製し標記化合物0.04gを得る。 収率27％。融点203.3℃。 実施例 12 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カ
ルボン酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕
ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエステル
0.21gに水酸化カリウム0.13gを水５mlに溶かした
溶液とエタノール15mlを加え溶解し、この溶液は
エタノールを留去しながら２時間還流する。冷却
下10％酢酸で中和し析出結晶を濾取する。得られ
た結晶は水洗、乾燥後、ジメチルホルムアミドか
ら再結晶し、標記化合物を0.95g得る。収率58％。 融点283〜286℃（分解） 元素分析値（C15H15FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：51.42 Ｈ：4.32 Ｎ：15.99 実測値(%) Ｃ：51.43 Ｈ：4.49 Ｎ：15.72 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 3400、2700〜2000、1690、1665、1630 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3COOD） 3.50〜4.05（8H、ｍ） 4.25〜4.62（2H、ｍ） 4.95〜5.42（2H、ｍ） 8.05（1H、ｄ） 実施例 13 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−１−メチル−５−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボ
ン酸エチルエステル ａ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−６−フルオロ−２−メルカプト−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル2.00g
に炭酸カリウム2.60gとジメチルホルムアミド
60mlを加え、この溶液に室温で攪拌下、１，２
−ジブロモプロパン1.14gを加え70℃で３時間
加熱攪拌する。反応混合物は減圧下ジメチルホ
ルムアミドを留去し、残留物に水を加え析出し
た結晶を濾取し、得られた結晶を水洗、乾燥
後、エタノールから再結晶して８−（４−エト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−１−メチル−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テルを1.90g得る。収率87％。 融点178.6℃。 元素分析値（C21H25FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：54.30 Ｈ：5.43 Ｎ：17.22 実測値(%) Ｃ：54.49 Ｈ：5.42 Ｎ：17.41 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1708、1680、1612、1450 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.11〜1.55（6H、ｍ） 2.87（2H、ｄ） 3.62（8H、ｓ） 3.92〜4.57（4H、ｍ） 5.36〜5.71（1H、ｍ） 7.92（1H、ｄ） 実施例 14 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−１，２−ジヒドロ−5H
−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−１−メチル−５オキソ−
１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチル
エステル1.9gに水酸化ナトリウム1.6gを水10mlに
溶かした溶液とエタノール15mlを加え溶解する。
この溶液はエタノールを留去しながら18時間加熱
攪拌する。反応混合物は室温まで冷却後、イオン
交換樹脂（IRC−50）に吸着させ、２％アンモニ
ア水溶液で溶出する。溶出液を減圧下60℃で濃縮
乾固し、残留する結晶性物質を少量のエタノール
で洗浄後、ジメチルホルムアミドから再結晶して
標記化合物を0.68g得る。 収率46％。融点284℃（分解）。 元素分析値 （C16H16FN4O3S.1/3H2Ｏとして） 理論値(%) Ｃ：52.02 Ｈ：4.55 Ｎ：15.16 実測値(%) Ｃ：52.17 Ｈ：4.63 Ｎ：15.19 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 3400、2700〜2000、1700、1630、1490、1440 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.25（3H、ｓ） 3.34〜4.50（10H、ｍ） 5.96（1H、ｍ） 8.07（1H、ｄ） 実施例 15 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−5H−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４−カルボン酸エチルエステル ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−メルカプト４−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル3.5gをジメチルホル
ムアミドに懸濁し、炭酸カリウム4.4gとブロモア
セトアルデヒドジエチルアセタール1.78gを加え
80℃で加熱攪拌する。45時間後、減圧下、反応溶
液を濃縮し、得られた残留物に水を加え、塩化メ
チレンにて抽出する。抽出液は水洗後、硫酸マゲ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。得られた結
晶（これは閉環体と未閉環体との混合物であり、
後者は単離しない。）4.1g（収率92％）を濃硫酸
33gに加えて室温下20分攪拌し、60℃で５分間加
熱する、反応終了後、反応溶液を氷水中に注ぎ、
25％水酸化ナトリウム水溶液でPH＝9.0に調整し、
クロロホルムで３回抽出する。抽出液は合一し、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶
媒を留去し、標記化合物3.35gを得る。収率99％。 融点185〜186℃ 元素分析値（C20H21FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.56 Ｈ：4.72 Ｎ：12.49 実測値(%) Ｃ：53.42 Ｈ：4.80 Ｎ：12.61 赤外線吸収スペクトル（νKBr、cm-1） 1690、1660、1635、1615、1460、800 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 1.29（3H，ｔ） 1.45（3H，ｔ） 3.69（8H、br.s.）4.27（2H，ｑ） 4.41（2H、ｑ） 6.95（1H，ｄ） 8.18（1H，ｄ） 8.20（1H，ｄ） 実施例 16 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−５−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−
カルボン酸エチルエステル2.3gを50％エノール水
溶液に懸濁し、4N−水酸化ナトリウム水溶液を
15ml加えて加熱還流する。20分後、エタノールを
留去しつつ加熱還流する。16時間後、反応混合物
を室温まで冷却し析出結晶を濾取する。ここに得
られた結晶は冷水で洗浄後乾燥する。ここに得ら
れた標記化合物のナトリウム塩1.35g（収率71％）
を、水に熱時溶解し不溶物を濾過除去する。母液
に1N酢酸を加えPHを5.0とし不溶物を濾過除去す
る。母液を2N水酸化ナトリウム水溶液でPHを7.2
とし、析出結晶を濾取、乾燥する、得られた結晶
をジメチルホルムアミド−エーテルから再結晶
し、標記化合物1g（収率54％）を得る。融点247
℃。 元素分析値（C15H13N4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：51.72 Ｈ：3.76 Ｎ：16.08 実測値(%) Ｃ：51.62 Ｈ：3.51 Ｎ：15.87 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1630、1600、1440、1340 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.50〜4.10（4H、ｍ） 4.20〜4.80（4H、ｍ） 7.90（1H、ｄ） 8.32（1H、ｄ） 8.98（1H、ｄ） 実施例 17 ２−アセトニルチオ−７−（４−エトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフ
チリジン３−カルボン酸エチルエステル ａ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−６−フルオロ−２−メルカプト−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル3.5gを
エタノールに懸濁し、室温攪拌下にナトリウム
エトキサイド溶液（無水エタノール50mlを金属
ナトリウム1.6gより調整する）1.6mlを加え均
一溶液とた後、クロルアセトン801mlを加える。
24時間室温で攪拌した後、反応溶液を減圧出力
で濃縮する。得られ残留物に水を加え結晶性物
質を濾取し、アセトン・エーテルで洗浄後、エ
タノールから再結晶して、２−アセトニルチオ
−７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル3.45ｇを得る。 収率87％。融点185℃（分解）。 元素分析値（C21H25FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：52.49 Ｈ：5.24 Ｎ：11.66 実測値(%) Ｃ：52.31 Ｈ：5.21 Ｎ：11.80 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1700、1675、1620、1600、1440，1240 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 1.45（3H、ｔ） 1.62（3H、ｔ） 2.25（3H、ｓ） 3.60〜5.00（14H、ｍ） 8.099（1H、ｄ） 実施例 18 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−オキソ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステル ｂ ２−アセトニルチオ−７−（４−エトキシカ
ルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
3.44gに濃硫酸20gを加え室温下20分間攪拌し、
60℃で５分加熱攪拌する。反応終了後、氷水中
に反応溶液を注ぎクロロホルムで３回抽出す
る。抽出液は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去する。得られた固形物をエーテ
ルで粉末化し、標記化合物を3.24ｇ得る。収率
97.5％。融点253℃。 元素分析値（C21H23FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：54.54 Ｈ：5.01 Ｎ：12.11 実測値(%) Ｃ：54.46 Ｈ：4.93 Ｎ：12.36 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1710、1650、1610、1430、1250、1235、800 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 1.42（3H，ｔ） 1.68（3H，ｔ） 3.30（3H、ｓ） 3.70〜4.31（8H、ｍ） 4.35（2H、ｑ） 4.80（2H，ｑ） 7.40（1H、ｓ） 8.25（1H，ｄ） 実施例 19 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸 ７−フルオロ−８−（１−エトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）−１−メチル−５オキソ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル238mgを50
％エタノール水溶液に懸濁し、2N−水酸化ナト
リウム水溶液10mlを加え加熱還流する。２時間
後、エタノールを留去しつつ加熱還流する。反応
終了後、反応混合物を室温まで冷却し、析出結晶
を濾取する。得られた粗結晶を水に熱時溶解し、
不溶物を濾過除去する、母液を1N酢酸にてPH約
5.0に調整し、不溶物を除去後、母液を2N水酸化
ナトリウム水溶液にてPH7.2に調整する、析出し
た結晶を濾取し、ジメチルホルムアミド−アセト
ニトリルから再結晶し、標記化合物を62.6mg得
る。収率33。６％。融点264〜265℃（分解）。 元素分析値（C16H15FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.03 Ｈ：4.17 Ｎ：15.46 実測値(%) Ｃ：53.24 Ｈ：4.29 Ｎ：15.37 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1680、1630、1570、1480、1445、805 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.28（3H、ｓ） 3.50〜4.10（4H、ｍ） 4.10〜4.70（4H、ｍ） 7.49（1H、ｓ） 8.37（1H，ｄ） 実施例 20 ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−２−（エトキシカルボニル−２−オキソ
−１−プロピルチル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−メルカプト４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル530mgをナトリウ
ムエトキサイド（ナトリウム29mg／エタノール20
ml）のエタノール溶液に溶解し、これにエチル４
−クロロアセトアテート230mgを加え室温で４時
間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留する結晶
性物質を水洗、乾燥後、エタノールから再結晶し
て、７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−２−（エトキシカルボニル−２−オキソ
−１−プロピルチオ）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステルを370mg得た。 収率54％、融点177.0℃ 元素分析値（C24H29FN4O8Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：52.17 Ｈ：5.29 Ｎ：10.14 実測値(%) Ｃ：52.25 Ｈ：5.41 Ｎ：10.02 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1710、1685、1620、1600、1440 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.10〜1.56（9H、ｍ） 3.22（2H、ｓ） 3.40〜3.84（10H、ｍ） 3.90〜4.05（6H、ｍ） 7.98（1H、ｄ） 実施例 21 １−エトキシカルボニルメチル−８−（４−エ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）−７−
フルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボ
ン酸エチルエステル ｂ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−２（エトキシカルボニル−２−オキソ
−１−プロピルチオ）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル300mgに硫
酸1gを加え70℃で25分間加熱攪拌する。冷却
後、反応混合物を氷15gに注ぎ、析出結晶を濾
取する。得られた結晶は水洗、乾燥後、エタノ
ールから再結晶して、１−エトキシカルボニル
メチル−８−（４−エトキシカルボニル−１−
ピペラジニル）−７−フルオロ−５−オキソ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４−カルボン酸エチルエステルを200
mg得る。 収率69％。融点227.3℃。 元素分析値（C24H27FN4O7Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.93 Ｈ：5.09 Ｎ：10.48 実測値(%) Ｃ：53.87 Ｈ：5.11 Ｎ：10.42 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1735、1700、1652、1620、1430 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 0.92〜1.68（9H、ｍ） 2.72（2H、ｓ） 3.61（8H、ｓ） 3.72〜4.62（6H、ｍ） 6.74（1H、ｓ） 8.16（1H、ｄ） 実施例 22 １−（カルボキシルメチル）−７−フルオロ−５
−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−5H−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン
−４−カルボン酸 ｃ １−（エトキシカルボニルメチル）−７−フル
オロ−８−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステル250mg、4N−水酸化ナ
トリウム３ml、水10mlとエタノール10mlの混合
物をエタノールを徐々に留去しながら４時間加
熱還流する。冷却後、反応混合物を酢酸で中和
し、析出結晶を濾取する。得られた結晶は氷水
洗浄、エタノール洗浄後、乾燥し、標記化合物
120mgを得る。 収率62％。融点311〜315℃（分解）。 元素分析値 （C17H15FN4O5S.1/2H2Ｏとして） 理論値(%) Ｃ：49.15 Ｈ：3.88 Ｎ：13.49 実測値(%) Ｃ：49.05 Ｈ：3.74 Ｎ：13.07 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 3320、2800〜1800、1670、1615、1565、1460 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.30（2H、ｓ） 3.45〜4.40（8H、ｍ） 7.65（1H、ｓ） 8.05（1H、ｄ） 実施例 23 ７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−5H
−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸0.45gにギ酸1.25mlと37％ホルマリン0.93mlを加
え、油浴中125℃で４時間加熱還流する。次いで
反応混合物は減圧ギ酸を留去し、残留物に水を加
え溶解後、その溶液を、７％炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和する。析出結晶をクロロホルムで抽
出する。クロロホルム層は水洗し、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、クロロホルムを留去する。残留する
結晶性物質をエタノールから再結晶し、標記化合
物を0.22g得る。収率47％。融点268〜270℃（分
解）。 元素分析値（C16H17FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：52.74 Ｈ：4.70 Ｎ：15.38 実測値(%) Ｃ：52.69 Ｈ：4.67 Ｎ：15.25 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 2700〜1840、1710、1614、1556、1492、1472、
1445 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 2.35（3H、ｓ） 2.10〜2.75（4H、ｍ） 3.21〜4.19（6H、ｍ） 4.25〜5.16（2H、ｍ） 7.74（1H、ｄ） 実施例 24 ８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−5H
−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸300mgに炭酸カリウム473mgとジメチルホルムア
ミド20mlを加え、これに70℃で加熱攪拌下アリル
ブロマイド114mgを加え１時間30分加熱攪拌する。
反応混合物のジメチルホルムアミドを留去し、残
留物に水20mlを加え10分間攪拌する。不溶物を濾
別し、濾液を酢酸で中和し、析出結晶をクロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層は水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去す
る。残留する固形物をエタノールから再結晶し、
標記化合物を90mg得る。収率27％。融点239〜240
℃（分解）。 元素分析値（C18H19N4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：55.37 Ｈ：4.91 Ｎ：14.35 実測値(%) Ｃ：55.23 Ｈ：4.91 Ｎ：14.28 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1） 1705、1630、1583、1495、1472、1445 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl３） 2.44〜2.74（4H、ｍ） 3.10（2H、ｄ） 3.37（2H、ｔ） 3.71〜3.99（4H、ｍ） 4.68（2H、ｔ） 5.14（2H、ｄ） 5.65〜5.80（1H、ｍ） 7.69（1H、ｄ） 実施例 25 ７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−１，２−ジヒド−5H−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４−カルボン酸0.22gにギ酸0.6mlと37％ホルマリ
ン0.44mlを加え、溶解した後、油浴中で125℃４
時間加熱攪拌する。次いで反応混合物は減圧下ギ
酸を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え中和し、析出結晶をクロロホルムで抽
出する。抽出後は水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、クロロホルムを留去する。残留する固形物
をエタノールから再結晶し、標記化合物を0.14g
得る。 収率61％。融点258〜259℃（分解）。 元素分析値 （C17H19FN4O3Ｓ・1/3H2Ｏとして） 理論値(%) Ｃ：53.11 Ｈ：5.16 Ｎ：14.57 実測値(%) Ｃ：53.35 Ｈ：5.09 Ｎ：14.38 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1700、1630、1575、1490、1445 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.50（3H、ｄ） 2.38（3H、ｓ） 2.10〜2.84（4H、ｍ） 3.31〜4.15（6H、ｍ） 5.20〜５，81（1H、ｍ） 7.78（1H、ｄ） 実施例 26 ８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−１−メチル−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カル ボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−１，２−ジヒド−5H−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチチリジン
−４−カルボン酸300mgに炭酸カリウム456mgとジ
メチルホルムアミド15mlを加え、この混合物に攪
拌下アリルブロマイド10mgを加え70〜75℃１時間
40分加熱攪拌する。次いで反応混合物はジメチル
ホルムアミドを留去し、残留物に水20mlを加え溶
解後、酢酸で中和し、析出結晶をクロロホルムで
抽出する。抽出液は水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、クロロホルムを留去する。残留する固形
物をエタノールから再結晶し、標記化合物を163
mg得る。 収率49％。融点178〜180℃ 元素分析値 （C19H21FN4O3Ｓ・1/2H2Ｏとして） 理論値(%) Ｃ：55.19 Ｈ：5.24 Ｎ：13.55 実測値(%) Ｃ：55.17 Ｈ：5.35 Ｎ：13.40 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1710、1632、1563、1492、1445 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.50（3H、ｄ） 2.44〜2.74（4H、ｍ） 3.15（2H、ｄ） 3.42（2H、ｄ） 3.72〜3.19（4H、ｍ） 5.13〜5.82（4H、ｍ） 7.72（1H、ｄ） 実施例 27 ７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〔１，８〕
ナフチリジン−４−カルボン酸150mgをギ酸0.41
mlと37％ホルマリン水溶液0.31mlに溶解し、125
℃で加熱還流を４時間行う。反応終了後、反応混
合物を減圧下濃縮乾固する。得られた残留物に水
３mlを加え、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を用
いてPH7.2に調整しクロロホルムで抽出する。抽
出液は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、クロ
ロホルムを留去する。残留する固形物をシリカゲ
ルクロマトグラフイーを用いて精製し、標記化合
物を38.3mg得る。 収率24.7％。融点250℃。 元素分析値（C16H15FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.03 Ｈ：4.17 Ｎ：15.46 実測値(%) Ｃ：52.90 Ｈ：4.30 Ｎ：15.21 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1） 1690、1630、1580、1485、1445、805、795 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.30（3H、ｓ） 3.55〜4.30（8H、ｍ） 7.88（1H、ｄ） 8.30（1H、ｄ） 8.99（1H、ｄ） 実施例 28 ８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ−〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〔１，８〕−
ナフチリジン−４−カルボン酸300mgと炭酸カリ
ウム428mgをジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、
アリルブロマイド109mgを加えて70℃で加熱攪拌
する。６時間後、減圧下に反応物の溶媒を留去す
る。得られた残留物に水を加え、不溶物を濾過除
去した後、1N酢酸にてPH7.2に調整し析出結晶を
濾取、アセトンで洗浄し、乾燥する。得られた粗
結晶はシリカゲルクロマトグラフイーを用いて精
製し、標記化合物を156.6mg得る。 収率45.9％。融点213〜214℃。 元素分析値（C18H17FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：55.66 Ｈ：4.41 Ｎ：14.49 実測値(%) Ｃ：55.59 Ｈ：4.38 Ｎ：14.53 赤外線吸収スペクトル（νKBr nax、 cm-1） 1690、1630、1580、1490、1450、805、795 核磁気共鳴スペクトル（νKBr、cm-1） 3.50〜3.75（2H、ｍ） 3.75〜4.20（8H、ｍ） 4.80〜5.40（2H、ｍ） 5.60〜6.00（1H、ｍ） 7.89（1H、ｄ） 8.30（1H、ｄ） 8.98（1H、ｄ） 実施例 29 ７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−５−オキソ−H5−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４−カルボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸150mgを
ギ酸0.41mlと37％ホルマリン水溶液0.3mlに溶解
し、125℃で加熱還流を行う。反応終了後、反応
混合物を減圧下濃縮乾固する。得られた残留物に
水を加え、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
て、PH7.2に調整する。析出した結晶を濾取し、
エタノール・エーテルで洗浄、乾燥し、標記化合
物78.4mgを得る。 収率50.6％。融点268℃（分解）。 元素分析値（C17H17FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：54.25 Ｈ：4.55 Ｎ：14.88 実測値(%) Ｃ：54.21 Ｈ：4.39 Ｎ：14.76 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1695、1630、1570、1480、1440、805 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.25（3H、ｓ） 3.30（3H、ｓ） 3.55〜4.30（8H、ｍ） 7.52（1H、ｓ） 8.40（1H、ｄ） 実施例 30 ８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−１−メチル−５−オキソ−5H−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４−カルボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸400mgを
ジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、炭酸カリウ
ム480mg存在下にアリルブロマイド134mgを加えて
70℃で加熱攪拌する。３時間後、減圧下濃縮す
る。得られた残留物に水を加え、1N酢酸にてPH
7.2に調整し析出結晶を濾取、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーを用いて精製し、標記化合物
を184.7mg得る。 収率43.7％。融点233〜233.5℃。 元素分析値 （C19H19FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：56.70 Ｈ：4.76 Ｎ：13.92 実測値(%) Ｃ：56.59 Ｈ：4.70 Ｎ：13.79 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1695、1630、1570、1485、1445、805 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.28（3H、ｓ） 3.50〜3.75（2H、ｍ） 3.75〜4.30（8H、ｍ） 4.70〜5.30（2H、ｍ） 5.60〜6.10（1H、ｍ） 7.50（1H，ｓ） 8.40（1H，ｄ）
て用い、本発明化合物の経口投与による急性毒性
試験を行つた。実施例化合物はいずれも、2000
mg／Kg投与したときに毒性を認めなかつた。 本発明化合物及びその塩は、通常結晶性粉末又
は粉末として得られ、低毒性で親水性、親油性と
もにすぐれているため、抗菌剤として用いる場
合、各種の剤型（例えば、注射剤、錠剤、カプセ
ル剤、液剤、座剤、軟膏）の医薬組成物として、
非経口的又は経口的に安全に投与することができ
る。注射剤、点滴注射剤等の製剤化は、例えば生
理食塩水又はブドウ糖やその他の補助剤を含む水
溶液を用い、常法に従つて行われる。 錠剤、カプセル剤等も常法に従つて調整するこ
とができる。例えば適当な固体担体（希釈剤、増
量剤等）と混合するか、或いはこれに吸着させ、
必要な場合には、さらにこれらに適当な添加剤、
例えば乳化剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透
剤、湿潤剤、粘漿剤、安定剤などを添加して、例
えば溶液剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、散
剤、噴霧剤、パスター剤、パツプ剤などの剤型と
することができる。 これらの剤型は、投薬単位形態としてその投与
目的に応じて、例えば注射剤の場合、静脈内、皮
下、患部への直接投与などの非経口投与、錠剤、
カプセル剤などの場合は、経口投与などの適当な
投与経路によつて使用することができる。 人に対する投与量は、一般的に約0.1〜150mg／
Kg／日 程度、好ましくは、約５〜20mg／Kg／日
程度の範囲で、症状、投与径路等に応じて適宜
決定することができる。投与回数は通常１日 １
〜４回程度の連続投与である。 抗菌剤の有効成分量は限定されるべきものでは
ないが、通常は製剤全体に対して、本発明化合物
約0.01〜70重量％、より好ましくは約0.1〜５重
量％である、抗真菌剤の投与は、常法に従つて、
１日１〜数回患部に塗布、噴霧などの手段で適用
される。 以下、本発明化合物の製造に関する実施例を示
して、本発明を更に詳しく説明する。 実施例 １ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノ
メルカプトメチレンマロン酸ジエチルエステル ａ 乾燥エーテル500mlにチオホスゲン8.69ｇと
トリエチルアミン15.2ｇを加え、氷冷攪拌下２
−アミノ−６−（４−エトキシカルボニル−１
−ピペラジニル）−５−フルオロピリジン16.8g
を乾燥エーテル100mlに溶かした溶液を１時間
を要して滴下する。同温度で30分攪拌後、不溶
物を濾別し、濾液を減圧下25℃で100mlの溶液
まで濃縮する。このエーテル溶液をシリカゲル
クロマトグラフイー（エーテル）によつて精製
する。得られる６−（４−エトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−イ
ソチオシアナートピリジンは不安定なため、単
離することなくテトラヒドロフラン溶液に置換
して次の工程に用いる。 赤外吸収スペクトル（Neat cm-1） 2050（幅広い）、1700、1610 ｂ 乾燥テトラヒドロフラン150mlに水素化ナト
リウム（油性 約50％）3.31gを加えた氷水冷
却下マロン酸ジエチルエステル11.03gを滴下す
る。 滴下終了後30分間攪拌し、６−（４−エトキ
シカルボニル−１−ピペラジニル）−５−フル
オロ−２−イソチオシアナ−トピリジンをテト
ラヒドロフラン100mlに溶かした溶液を滴下す
る。１時間反応後、減圧下テトラヒドロフラン
を留去し、残留物に水100ml加え溶解し、この
水溶液は酢酸エチルで洗浄後酢酸で中和し、析
出油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出物は水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチル
を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
イー（ベンゼン、ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）によつて精製し、６−（４−エトキシカル
ボニル１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２
−ピリジニルアミノメルカプトメチレンマロン
酸ジエチルエステル22.8gを得た。収率77％。
褐色オイル。 元素分析値（C20H27FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：51.05 Ｈ：5.78 Ｎ：11.91 実測値(%) Ｃ：51.32 Ｈ：5.62 Ｎ：11.75 赤外線吸収スペクトル（Neat、cm-1） 3240、1750〜1670（幅広い）、1611 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.11〜1.56（9H、ｍ） 3.30〜3.82（8H、ｍ） 3.91〜4.50（6H、ｍ） 5.02（1H、ｓ） 7.25（1H、ｑ） 8.38（1H、ｑ） 実施例 ２ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノ
−（４−メトキシベンジルチオ）メチレンマロ
ン酸ジエチルエステル ｃ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミ
ノメルカプトメチレンマロン酸ジエチルエステ
ル22.8gにアセトニトリル150mlと炭酸カリウム
13.4gを加え室温で20分間攪拌後、この混合物
にｐ−メトキシベンジルクロライド7.5gを滴下
する。滴下終了後、２時間攪拌する。反応混合
物は不溶物を濾別し、減圧下アセトニトリルを
留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし水洗、
硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルを留去
し、６−（エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミノ
−（４−メトキシベンジルチオ）メチレンマロ
ン酸ジエチルエステルの褐色オイル26.9gを得
る。収率98％。 元素分析値（C28H25FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：59.57 Ｈ：4.46 Ｎ：9.92 実測値(%) Ｃ：59.73 Ｈ：4.31 Ｎ：10.22 赤外吸収スペクトル（Neat、cm-1） 1730〜1640（幅広い）、1610、1570、1510 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.01〜1.47（9H、ｍ） 3.21〜3.84（13H、ｍ） 3.90〜4.90（6H、ｍ） 6.54〜7.40（6H、ｍ） 実施例 ３ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシベン
ジルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル ｄ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミ
ノ−（４−メトキシベンジルチオ）メチレンマ
ロン酸ジエチルエステル26.9gにビフエニルエ
ーテル65gを加え油浴上浴温170℃で30分間加
熱反応する。反応液を室温まで冷却後、ｎ−ヘ
キサンを加え析出結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン
洗浄後、エチルアルコールから再結晶し、７−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−６−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル
チオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル19.5gを得る。収率75％。融点167.4℃。 元素分析値（C26H29FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：57.34 Ｈ：5.37 Ｎ：10.29 実測値(%) Ｃ：57.45 Ｈ：5.37 Ｎ： 9.93 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 2800〜1800、1705、1650、1615、1500、1430 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCI3） 1.00〜1.61（6H、ｍ） 3.30〜4.72（17H、ｍ） 6.71（2H、ｄ） 7.32（2H、ｄ） 7.74（1H、ｄ） 13.00（1H、ｓ） 実施例 ４ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−メルカプト−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル ｅ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ジエ
チルエステル18.0gにアニソール21.4gとトリフ
ルオロ酢酸45.2gを加え溶解する。氷水浴で冷
却し攪拌下トリフルオロメタンスルホン酸
99.2gを加え10分間攪拌後徐々に室温に戻し、
３時間攪拌する。冷却後、氷20gと水100mlを
加えた後、4N−水酸化ナトリウムでアルカリ
性にする。アルカリ溶液を酢酸エチルで洗浄、
アルカリ層を酢酸で酸性にする。折曲結晶を濾
取、水洗、乾燥し、黄色結晶の標記化合物
12.0gを得る。収率86％。融点218〜224℃（分
解）。 元素分析値（C18H21FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：50.94 Ｈ：4.99 Ｎ：13.20 実測値(%) Ｃ：51.16 Ｈ：4.82 Ｎ：13.35 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 2800〜1800、1710、1632、1607、1504、1415 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCI3） 1.27（3H、ｔ） 1.48（3H、ｔ） 3.40〜3.92（8H、ｍ） 4.11（2H、ｑ） 4.45（2H、ｑ） 7.60（1H、ｄ） 実施例 ５ ８−（４エトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−メルカプト−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル0.41gにジメチ
ルホルムアミド10mlと炭酸カリウム0.59ｇを加え
室温で10分間攪拌後、これに１，２−ジブロモエ
タン0.18gを加え18時間攪拌する。次いで反応混
合物を氷30gに加え析出結晶を濾取する。結晶は
水洗後、乾燥し、エタノールから再結晶する。８
−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−７−フルオロ−５−オキソ１，２−ジヒドロ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル0.318gを得
る。収率73％。融点203.3℃。 元素分析値（C20H23FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.32 Ｈ：5.15 Ｎ：12.44 実測値(%) Ｃ：53.15 Ｈ：5.14 Ｎ：12.14 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1715、1660、1600、1472 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 1.12〜1.80（6H、ｍ） 3.42〜4.81（14H、ｍ） 5.12（2H、ｔ） 7.95（1H、ｄ） 実施例 ６ ３−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニル〕
チアゾリニン−２−イリデンマロン酸ジエチル
エステル ａ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニルアミ
ノメルカプトメチレンマロン酸ジエチルエステ
ル29.3gにジメチルホルムアミド400mlと炭酸カ
リウム34.4ｇを加え室温で30分間攪拌後、これ
に１，２−ジブロモエタン14.0gを加え18時間
攪拌する。次いで反応混合物中の不溶物を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エ
チルに溶かし、酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを留去す
る。残留する結晶性物質をエチルエーテルから
再結晶して、３−〔６−（４−エトキシカルボニ
ル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−
ピリジニル〕チアゾリン−２−イリデンマロン
酸ジエチルエステル21.5gを得る。収率70％。
融点107〜108℃。 元素分析値（C22H29FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.21 Ｈ：5.89 Ｎ：11.28 実測値(%) Ｃ：53.46 Ｈ：5.72 Ｎ：11.34 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1715、1700、1610、1480 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 0.82〜1.44（9H、ｍ） 3.02（2H、ｔ） 3.49（8H、ｓ） 3.75〜4.41（8H、ｍ） 6.40（1H、ｑ） 7.11（1H、ｑ） 実施例 ７ ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ｂ ３−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−５−フルオロ−２−ピリジニル〕
チアゾリニン−２−イリデンマロン酸ジエチル
エステル21.6gにポリリン酸エステル100gを加
え油浴中80℃で２時間加熱攪拌する。冷却後、
反応混合物を氷500ｇに徐々に加え析出結晶を
濾取する。結晶は水洗、乾燥後エチルアルコー
ルから再結晶して標記化合物18.43gを得る。収
率94％。融点203.4℃。 実施例 ８ ３−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕チ
アゾリニン−２−イリデンマロン酸ジエチルエ
ステル ａ 無水テトラヒドロフラン30mlに水素化ナトリ
ウム0.55ｇ（油性、約50％）を加え攪拌下に
１，３−チアゾリン−２−イリデンマロン酸ジ
エチルエステル2.79gを加え室温で30分間攪拌
する。次いでこの溶液に２−クロロ−６−（４
−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
５−ニトロピリジン3.57ｇを加え５分間攪拌し
た後、減圧下テトラヒドロフランを留去する。
残留物を油浴中160℃で40分間熔融反応に付す。
反応混合物を室温まで冷却し、タール状物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）によつて精製する。
得られた結晶をエタノールから再結晶して、３
−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕チア
ゾリン−２−イリデンマロン酸ジエチルエステ
ル2.78gを得る。 収率47％。融点162.1℃ 元素分析値（C22H29N5O8Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：50.46 Ｈ：5.58 Ｎ：13.37 実測値(%) Ｃ：50.31 Ｈ：5.57 Ｎ：12.97 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1715、1685、1597、1575、1491、1435 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.10〜1.56（9H、ｍ） 3.10（2H、ｔ） 3.27〜3.85（10H、ｍ） 4.00〜4.52（6H、ｍ） 6.40（1H、ｄ） 8.10（1H、ｄ） 実施例 ９ ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−ニトロ−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ｂ ３−〔６−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕
チアゾリン−２−イリデンマロン酸ジエチルエ
ステル3.8gにポリリン酸エステル19gを加え油
浴中80℃で３時間加熱攪拌する。冷却後、反応
混合物を氷150ｇに徐々に加え析出結晶を濾取
する。結晶は水洗、乾燥後エチルアルコールか
ら再結晶して８−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−７−ニトロ−５−オキソ
−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸エチルエステル2.91gを得る。収率83％。 融点236.8℃ 元素分析値（C20H23N5O7Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：50.31 Ｈ：4.86 Ｎ：14.67 実測値(%) Ｃ：50.43 Ｈ：4.72 Ｎ：14.91 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1700、1670、1630、1610、1414 核磁気共鳴スペクトルδ（DMSO−d6） 1.10〜1.35（6H、ｍ） 3.35（2H、ｔ） 3.44（8H、ｓ） 3.77〜4.72（6H、ｍ） 8.45（1H、ｓ） 実施例 10 ７−アミノ−８−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ｃ ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−７−ニトロ−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル0.55gに鉄（還元鉄）0.33gとエタノール４
mlを加え、氷冷攪拌下に濃塩酸３mlを滴下す
る。反応混合物は15分間攪拌後、40℃で１時間
加熱攪拌する。冷却反応液に水30mlを加えて10
％水酸化ナトリウムで中和しクロロホルムで抽
出する。抽出液は水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、クロロホルムを留去する。残留する結
晶性物質をエタノールから再結晶し、７−アミ
ノ−８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４−カルボン酸エチルエステル0.26g
を得る。収率50％。 融点252〜255℃。 元素分析値（C20H25N5O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.68 Ｈ：5.63 Ｎ：15.65 実測値(%) Ｃ：53.84 Ｈ：5.99 Ｎ：15.42 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 3260、1700、1680、1649、1590、1425 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.12〜1.65（6H、ｍ） 3.34（2H、ｔ） 3.56（8H、ｓ） 3.94〜4.82（6H、ｍ） 7.42（1H、ｓ） 15.05（2H，ｂ） 実施例 11 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル ｅ ７−アミノ−８−（４−エトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル0.20gにエタノール0.91mlとホウフツ化水
素酸（42％）0.14mlを加え溶解し、この溶液に
氷冷攪拌下、亜硝酸イソアミル0.052gを加え１
時間攪拌する。反応混合液にエーテルを加え析
出結晶を濾取する。得られた結晶は、エーテ
ル、クロロホルムで洗浄し、五酸化リンで乾燥
し、粗製のジアゾニウム塩0.18gを得る。次い
でこの結晶0.18gを油浴中180℃で50分間加熱分
解する。冷却後、反応混合物をクロロホルムに
溶かし、このクロロホルム溶液を10％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、クロロホルムを留去する、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール＝10：１）によつ
て精製し標記化合物0.04gを得る。 収率27％。融点203.3℃。 実施例 12 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カ
ルボン酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕
ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエステル
0.21gに水酸化カリウム0.13gを水５mlに溶かした
溶液とエタノール15mlを加え溶解し、この溶液は
エタノールを留去しながら２時間還流する。冷却
下10％酢酸で中和し析出結晶を濾取する。得られ
た結晶は水洗、乾燥後、ジメチルホルムアミドか
ら再結晶し、標記化合物を0.95g得る。収率58％。 融点283〜286℃（分解） 元素分析値（C15H15FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：51.42 Ｈ：4.32 Ｎ：15.99 実測値(%) Ｃ：51.43 Ｈ：4.49 Ｎ：15.72 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 3400、2700〜2000、1690、1665、1630 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3COOD） 3.50〜4.05（8H、ｍ） 4.25〜4.62（2H、ｍ） 4.95〜5.42（2H、ｍ） 8.05（1H、ｄ） 実施例 13 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−１−メチル−５−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボ
ン酸エチルエステル ａ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−６−フルオロ−２−メルカプト−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル2.00g
に炭酸カリウム2.60gとジメチルホルムアミド
60mlを加え、この溶液に室温で攪拌下、１，２
−ジブロモプロパン1.14gを加え70℃で３時間
加熱攪拌する。反応混合物は減圧下ジメチルホ
ルムアミドを留去し、残留物に水を加え析出し
た結晶を濾取し、得られた結晶を水洗、乾燥
後、エタノールから再結晶して８−（４−エト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−１−メチル−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチルエス
テルを1.90g得る。収率87％。 融点178.6℃。 元素分析値（C21H25FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：54.30 Ｈ：5.43 Ｎ：17.22 実測値(%) Ｃ：54.49 Ｈ：5.42 Ｎ：17.41 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1708、1680、1612、1450 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.11〜1.55（6H、ｍ） 2.87（2H、ｄ） 3.62（8H、ｓ） 3.92〜4.57（4H、ｍ） 5.36〜5.71（1H、ｍ） 7.92（1H、ｄ） 実施例 14 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−１，２−ジヒドロ−5H
−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−１−メチル−５オキソ−
１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸エチル
エステル1.9gに水酸化ナトリウム1.6gを水10mlに
溶かした溶液とエタノール15mlを加え溶解する。
この溶液はエタノールを留去しながら18時間加熱
攪拌する。反応混合物は室温まで冷却後、イオン
交換樹脂（IRC−50）に吸着させ、２％アンモニ
ア水溶液で溶出する。溶出液を減圧下60℃で濃縮
乾固し、残留する結晶性物質を少量のエタノール
で洗浄後、ジメチルホルムアミドから再結晶して
標記化合物を0.68g得る。 収率46％。融点284℃（分解）。 元素分析値 （C16H16FN4O3S.1/3H2Ｏとして） 理論値(%) Ｃ：52.02 Ｈ：4.55 Ｎ：15.16 実測値(%) Ｃ：52.17 Ｈ：4.63 Ｎ：15.19 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 3400、2700〜2000、1700、1630、1490、1440 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.25（3H、ｓ） 3.34〜4.50（10H、ｍ） 5.96（1H、ｍ） 8.07（1H、ｄ） 実施例 15 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−5H−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４−カルボン酸エチルエステル ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−メルカプト４−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル3.5gをジメチルホル
ムアミドに懸濁し、炭酸カリウム4.4gとブロモア
セトアルデヒドジエチルアセタール1.78gを加え
80℃で加熱攪拌する。45時間後、減圧下、反応溶
液を濃縮し、得られた残留物に水を加え、塩化メ
チレンにて抽出する。抽出液は水洗後、硫酸マゲ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。得られた結
晶（これは閉環体と未閉環体との混合物であり、
後者は単離しない。）4.1g（収率92％）を濃硫酸
33gに加えて室温下20分攪拌し、60℃で５分間加
熱する、反応終了後、反応溶液を氷水中に注ぎ、
25％水酸化ナトリウム水溶液でPH＝9.0に調整し、
クロロホルムで３回抽出する。抽出液は合一し、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶
媒を留去し、標記化合物3.35gを得る。収率99％。 融点185〜186℃ 元素分析値（C20H21FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.56 Ｈ：4.72 Ｎ：12.49 実測値(%) Ｃ：53.42 Ｈ：4.80 Ｎ：12.61 赤外線吸収スペクトル（νKBr、cm-1） 1690、1660、1635、1615、1460、800 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 1.29（3H，ｔ） 1.45（3H，ｔ） 3.69（8H、br.s.）4.27（2H，ｑ） 4.41（2H、ｑ） 6.95（1H，ｄ） 8.18（1H，ｄ） 8.20（1H，ｄ） 実施例 16 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−５−オキソ−５−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−
カルボン酸エチルエステル2.3gを50％エノール水
溶液に懸濁し、4N−水酸化ナトリウム水溶液を
15ml加えて加熱還流する。20分後、エタノールを
留去しつつ加熱還流する。16時間後、反応混合物
を室温まで冷却し析出結晶を濾取する。ここに得
られた結晶は冷水で洗浄後乾燥する。ここに得ら
れた標記化合物のナトリウム塩1.35g（収率71％）
を、水に熱時溶解し不溶物を濾過除去する。母液
に1N酢酸を加えPHを5.0とし不溶物を濾過除去す
る。母液を2N水酸化ナトリウム水溶液でPHを7.2
とし、析出結晶を濾取、乾燥する、得られた結晶
をジメチルホルムアミド−エーテルから再結晶
し、標記化合物1g（収率54％）を得る。融点247
℃。 元素分析値（C15H13N4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：51.72 Ｈ：3.76 Ｎ：16.08 実測値(%) Ｃ：51.62 Ｈ：3.51 Ｎ：15.87 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1630、1600、1440、1340 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.50〜4.10（4H、ｍ） 4.20〜4.80（4H、ｍ） 7.90（1H、ｄ） 8.32（1H、ｄ） 8.98（1H、ｄ） 実施例 17 ２−アセトニルチオ−７−（４−エトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフ
チリジン３−カルボン酸エチルエステル ａ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−６−フルオロ−２−メルカプト−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル3.5gを
エタノールに懸濁し、室温攪拌下にナトリウム
エトキサイド溶液（無水エタノール50mlを金属
ナトリウム1.6gより調整する）1.6mlを加え均
一溶液とた後、クロルアセトン801mlを加える。
24時間室温で攪拌した後、反応溶液を減圧出力
で濃縮する。得られ残留物に水を加え結晶性物
質を濾取し、アセトン・エーテルで洗浄後、エ
タノールから再結晶して、２−アセトニルチオ
−７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル3.45ｇを得る。 収率87％。融点185℃（分解）。 元素分析値（C21H25FN4O6Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：52.49 Ｈ：5.24 Ｎ：11.66 実測値(%) Ｃ：52.31 Ｈ：5.21 Ｎ：11.80 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1700、1675、1620、1600、1440，1240 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 1.45（3H、ｔ） 1.62（3H、ｔ） 2.25（3H、ｓ） 3.60〜5.00（14H、ｍ） 8.099（1H、ｄ） 実施例 18 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−オキソ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステル ｂ ２−アセトニルチオ−７−（４−エトキシカ
ルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
3.44gに濃硫酸20gを加え室温下20分間攪拌し、
60℃で５分加熱攪拌する。反応終了後、氷水中
に反応溶液を注ぎクロロホルムで３回抽出す
る。抽出液は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去する。得られた固形物をエーテ
ルで粉末化し、標記化合物を3.24ｇ得る。収率
97.5％。融点253℃。 元素分析値（C21H23FN4O5Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：54.54 Ｈ：5.01 Ｎ：12.11 実測値(%) Ｃ：54.46 Ｈ：4.93 Ｎ：12.36 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1710、1650、1610、1430、1250、1235、800 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 1.42（3H，ｔ） 1.68（3H，ｔ） 3.30（3H、ｓ） 3.70〜4.31（8H、ｍ） 4.35（2H、ｑ） 4.80（2H，ｑ） 7.40（1H、ｓ） 8.25（1H，ｄ） 実施例 19 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸 ７−フルオロ−８−（１−エトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）−１−メチル−５オキソ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル238mgを50
％エタノール水溶液に懸濁し、2N−水酸化ナト
リウム水溶液10mlを加え加熱還流する。２時間
後、エタノールを留去しつつ加熱還流する。反応
終了後、反応混合物を室温まで冷却し、析出結晶
を濾取する。得られた粗結晶を水に熱時溶解し、
不溶物を濾過除去する、母液を1N酢酸にてPH約
5.0に調整し、不溶物を除去後、母液を2N水酸化
ナトリウム水溶液にてPH7.2に調整する、析出し
た結晶を濾取し、ジメチルホルムアミド−アセト
ニトリルから再結晶し、標記化合物を62.6mg得
る。収率33。６％。融点264〜265℃（分解）。 元素分析値（C16H15FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.03 Ｈ：4.17 Ｎ：15.46 実測値(%) Ｃ：53.24 Ｈ：4.29 Ｎ：15.37 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1680、1630、1570、1480、1445、805 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.28（3H、ｓ） 3.50〜4.10（4H、ｍ） 4.10〜4.70（4H、ｍ） 7.49（1H、ｓ） 8.37（1H，ｄ） 実施例 20 ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−２−（エトキシカルボニル−２−オキソ
−１−プロピルチル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−２−メルカプト４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル530mgをナトリウ
ムエトキサイド（ナトリウム29mg／エタノール20
ml）のエタノール溶液に溶解し、これにエチル４
−クロロアセトアテート230mgを加え室温で４時
間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留する結晶
性物質を水洗、乾燥後、エタノールから再結晶し
て、７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−２−（エトキシカルボニル−２−オキソ
−１−プロピルチオ）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステルを370mg得た。 収率54％、融点177.0℃ 元素分析値（C24H29FN4O8Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：52.17 Ｈ：5.29 Ｎ：10.14 実測値(%) Ｃ：52.25 Ｈ：5.41 Ｎ：10.02 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1710、1685、1620、1600、1440 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.10〜1.56（9H、ｍ） 3.22（2H、ｓ） 3.40〜3.84（10H、ｍ） 3.90〜4.05（6H、ｍ） 7.98（1H、ｄ） 実施例 21 １−エトキシカルボニルメチル−８−（４−エ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）−７−
フルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボ
ン酸エチルエステル ｂ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−２（エトキシカルボニル−２−オキソ
−１−プロピルチオ）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル300mgに硫
酸1gを加え70℃で25分間加熱攪拌する。冷却
後、反応混合物を氷15gに注ぎ、析出結晶を濾
取する。得られた結晶は水洗、乾燥後、エタノ
ールから再結晶して、１−エトキシカルボニル
メチル−８−（４−エトキシカルボニル−１−
ピペラジニル）−７−フルオロ−５−オキソ−
5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４−カルボン酸エチルエステルを200
mg得る。 収率69％。融点227.3℃。 元素分析値（C24H27FN4O7Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.93 Ｈ：5.09 Ｎ：10.48 実測値(%) Ｃ：53.87 Ｈ：5.11 Ｎ：10.42 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1735、1700、1652、1620、1430 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 0.92〜1.68（9H、ｍ） 2.72（2H、ｓ） 3.61（8H、ｓ） 3.72〜4.62（6H、ｍ） 6.74（1H、ｓ） 8.16（1H、ｄ） 実施例 22 １−（カルボキシルメチル）−７−フルオロ−５
−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−5H−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン
−４−カルボン酸 ｃ １−（エトキシカルボニルメチル）−７−フル
オロ−８−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステル250mg、4N−水酸化ナ
トリウム３ml、水10mlとエタノール10mlの混合
物をエタノールを徐々に留去しながら４時間加
熱還流する。冷却後、反応混合物を酢酸で中和
し、析出結晶を濾取する。得られた結晶は氷水
洗浄、エタノール洗浄後、乾燥し、標記化合物
120mgを得る。 収率62％。融点311〜315℃（分解）。 元素分析値 （C17H15FN4O5S.1/2H2Ｏとして） 理論値(%) Ｃ：49.15 Ｈ：3.88 Ｎ：13.49 実測値(%) Ｃ：49.05 Ｈ：3.74 Ｎ：13.07 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 3320、2800〜1800、1670、1615、1565、1460 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.30（2H、ｓ） 3.45〜4.40（8H、ｍ） 7.65（1H、ｓ） 8.05（1H、ｄ） 実施例 23 ７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−5H
−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸0.45gにギ酸1.25mlと37％ホルマリン0.93mlを加
え、油浴中125℃で４時間加熱還流する。次いで
反応混合物は減圧ギ酸を留去し、残留物に水を加
え溶解後、その溶液を、７％炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和する。析出結晶をクロロホルムで抽
出する。クロロホルム層は水洗し、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、クロロホルムを留去する。残留する
結晶性物質をエタノールから再結晶し、標記化合
物を0.22g得る。収率47％。融点268〜270℃（分
解）。 元素分析値（C16H17FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：52.74 Ｈ：4.70 Ｎ：15.38 実測値(%) Ｃ：52.69 Ｈ：4.67 Ｎ：15.25 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 2700〜1840、1710、1614、1556、1492、1472、
1445 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 2.35（3H、ｓ） 2.10〜2.75（4H、ｍ） 3.21〜4.19（6H、ｍ） 4.25〜5.16（2H、ｍ） 7.74（1H、ｄ） 実施例 24 ８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−5H
−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリ
ジン−４−カルボン酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ジヒドロ−5H−チゾロ〔３，
２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸300mgに炭酸カリウム473mgとジメチルホルムア
ミド20mlを加え、これに70℃で加熱攪拌下アリル
ブロマイド114mgを加え１時間30分加熱攪拌する。
反応混合物のジメチルホルムアミドを留去し、残
留物に水20mlを加え10分間攪拌する。不溶物を濾
別し、濾液を酢酸で中和し、析出結晶をクロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層は水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去す
る。残留する固形物をエタノールから再結晶し、
標記化合物を90mg得る。収率27％。融点239〜240
℃（分解）。 元素分析値（C18H19N4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：55.37 Ｈ：4.91 Ｎ：14.35 実測値(%) Ｃ：55.23 Ｈ：4.91 Ｎ：14.28 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1） 1705、1630、1583、1495、1472、1445 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl３） 2.44〜2.74（4H、ｍ） 3.10（2H、ｄ） 3.37（2H、ｔ） 3.71〜3.99（4H、ｍ） 4.68（2H、ｔ） 5.14（2H、ｄ） 5.65〜5.80（1H、ｍ） 7.69（1H、ｄ） 実施例 25 ７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カルボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−１，２−ジヒド−5H−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４−カルボン酸0.22gにギ酸0.6mlと37％ホルマリ
ン0.44mlを加え、溶解した後、油浴中で125℃４
時間加熱攪拌する。次いで反応混合物は減圧下ギ
酸を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え中和し、析出結晶をクロロホルムで抽
出する。抽出後は水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、クロロホルムを留去する。残留する固形物
をエタノールから再結晶し、標記化合物を0.14g
得る。 収率61％。融点258〜259℃（分解）。 元素分析値 （C17H19FN4O3Ｓ・1/3H2Ｏとして） 理論値(%) Ｃ：53.11 Ｈ：5.16 Ｎ：14.57 実測値(%) Ｃ：53.35 Ｈ：5.09 Ｎ：14.38 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1700、1630、1575、1490、1445 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.50（3H、ｄ） 2.38（3H、ｓ） 2.10〜2.84（4H、ｍ） 3.31〜4.15（6H、ｍ） 5.20〜５，81（1H、ｍ） 7.78（1H、ｄ） 実施例 26 ８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−１−メチル−５−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４−カル ボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−１，２−ジヒド−5H−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチチリジン
−４−カルボン酸300mgに炭酸カリウム456mgとジ
メチルホルムアミド15mlを加え、この混合物に攪
拌下アリルブロマイド10mgを加え70〜75℃１時間
40分加熱攪拌する。次いで反応混合物はジメチル
ホルムアミドを留去し、残留物に水20mlを加え溶
解後、酢酸で中和し、析出結晶をクロロホルムで
抽出する。抽出液は水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、クロロホルムを留去する。残留する固形
物をエタノールから再結晶し、標記化合物を163
mg得る。 収率49％。融点178〜180℃ 元素分析値 （C19H21FN4O3Ｓ・1/2H2Ｏとして） 理論値(%) Ｃ：55.19 Ｈ：5.24 Ｎ：13.55 実測値(%) Ｃ：55.17 Ｈ：5.35 Ｎ：13.40 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1710、1632、1563、1492、1445 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3） 1.50（3H、ｄ） 2.44〜2.74（4H、ｍ） 3.15（2H、ｄ） 3.42（2H、ｄ） 3.72〜3.19（4H、ｍ） 5.13〜5.82（4H、ｍ） 7.72（1H、ｄ） 実施例 27 ７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〔１，８〕
ナフチリジン−４−カルボン酸150mgをギ酸0.41
mlと37％ホルマリン水溶液0.31mlに溶解し、125
℃で加熱還流を４時間行う。反応終了後、反応混
合物を減圧下濃縮乾固する。得られた残留物に水
３mlを加え、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を用
いてPH7.2に調整しクロロホルムで抽出する。抽
出液は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、クロ
ロホルムを留去する。残留する固形物をシリカゲ
ルクロマトグラフイーを用いて精製し、標記化合
物を38.3mg得る。 収率24.7％。融点250℃。 元素分析値（C16H15FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：53.03 Ｈ：4.17 Ｎ：15.46 実測値(%) Ｃ：52.90 Ｈ：4.30 Ｎ：15.21 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1） 1690、1630、1580、1485、1445、805、795 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.30（3H、ｓ） 3.55〜4.30（8H、ｍ） 7.88（1H、ｄ） 8.30（1H、ｄ） 8.99（1H、ｄ） 実施例 28 ８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−５−オキソ−5H−チアゾロ−〔３，２
−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン
酸 ７−フルオロ−５−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〔１，８〕−
ナフチリジン−４−カルボン酸300mgと炭酸カリ
ウム428mgをジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、
アリルブロマイド109mgを加えて70℃で加熱攪拌
する。６時間後、減圧下に反応物の溶媒を留去す
る。得られた残留物に水を加え、不溶物を濾過除
去した後、1N酢酸にてPH7.2に調整し析出結晶を
濾取、アセトンで洗浄し、乾燥する。得られた粗
結晶はシリカゲルクロマトグラフイーを用いて精
製し、標記化合物を156.6mg得る。 収率45.9％。融点213〜214℃。 元素分析値（C18H17FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：55.66 Ｈ：4.41 Ｎ：14.49 実測値(%) Ｃ：55.59 Ｈ：4.38 Ｎ：14.53 赤外線吸収スペクトル（νKBr nax、 cm-1） 1690、1630、1580、1490、1450、805、795 核磁気共鳴スペクトル（νKBr、cm-1） 3.50〜3.75（2H、ｍ） 3.75〜4.20（8H、ｍ） 4.80〜5.40（2H、ｍ） 5.60〜6.00（1H、ｍ） 7.89（1H、ｄ） 8.30（1H、ｄ） 8.98（1H、ｄ） 実施例 29 ７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−５−オキソ−H5−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４−カルボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸150mgを
ギ酸0.41mlと37％ホルマリン水溶液0.3mlに溶解
し、125℃で加熱還流を行う。反応終了後、反応
混合物を減圧下濃縮乾固する。得られた残留物に
水を加え、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
て、PH7.2に調整する。析出した結晶を濾取し、
エタノール・エーテルで洗浄、乾燥し、標記化合
物78.4mgを得る。 収率50.6％。融点268℃（分解）。 元素分析値（C17H17FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：54.25 Ｈ：4.55 Ｎ：14.88 実測値(%) Ｃ：54.21 Ｈ：4.39 Ｎ：14.76 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1） 1695、1630、1570、1480、1440、805 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.25（3H、ｓ） 3.30（3H、ｓ） 3.55〜4.30（8H、ｍ） 7.52（1H、ｓ） 8.40（1H、ｄ） 実施例 30 ８−（４−アリル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−１−メチル−５−オキソ−5H−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４−カルボン酸 ７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−5H−チアゾロ３，２−ａ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４−カルボン酸400mgを
ジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、炭酸カリウ
ム480mg存在下にアリルブロマイド134mgを加えて
70℃で加熱攪拌する。３時間後、減圧下濃縮す
る。得られた残留物に水を加え、1N酢酸にてPH
7.2に調整し析出結晶を濾取、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーを用いて精製し、標記化合物
を184.7mg得る。 収率43.7％。融点233〜233.5℃。 元素分析値 （C19H19FN4O3Ｓとして） 理論値(%) Ｃ：56.70 Ｈ：4.76 Ｎ：13.92 実測値(%) Ｃ：56.59 Ｈ：4.70 Ｎ：13.79 赤外線吸収スペクトル（KBr cm-1） 1695、1630、1570、1485、1445、805 核磁気共鳴スペクトルδ（CF3 COOD） 3.28（3H、ｓ） 3.50〜3.75（2H、ｍ） 3.75〜4.30（8H、ｍ） 4.70〜5.30（2H、ｍ） 5.60〜6.10（1H、ｍ） 7.50（1H，ｓ） 8.40（1H，ｄ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレン
を示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含
んでもよく、また該アルキレンは置換基として、
低級アルキル、ヒドロキシ、置換若しくは無置換
のフエニル、アルコキシ、置換若しくは無置換の
フエノキシ、アルキルチオ、置換若しくは無置換
のフエニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキ
ル、アミノ置換アルキル、アルコキシカルボニル
置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、アルコ
キシ置換アルキル、アルキルチオ置換アルキル、
ヒドロキシ置換アルキル、アシルオキシ置換アル
キル、アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフ
エニルアミノ、カルボキシ、ニトロ、又は、シア
ノを有してもよく、また鎖中にカルボニル、チオ
カルボニル、又は、イミノを有してもよい。 R1は、水素、置換若しくは無置換のアルキル、
置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは
無置換のベンジル、又はアシル基を示す。R2は、
水素、アルキル、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、ピバロイルオキシメチル、又
は、フタリジルを示す。Ｘはハロゲンを示す。〕 で表わされる化合物、又はその薬理学的に許容さ
れる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10376083A JPS59227887A (ja) | 1983-06-09 | 1983-06-09 | ナフチリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10376083A JPS59227887A (ja) | 1983-06-09 | 1983-06-09 | ナフチリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59227887A JPS59227887A (ja) | 1984-12-21 |
| JPH0441152B2 true JPH0441152B2 (ja) | 1992-07-07 |
Family
ID=14362470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10376083A Granted JPS59227887A (ja) | 1983-06-09 | 1983-06-09 | ナフチリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59227887A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01230585A (ja) * | 1987-09-22 | 1989-09-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | チアゼチジン誘導体 |
| JPH0751579B2 (ja) * | 1987-11-07 | 1995-06-05 | 日本新薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体 |
| CN103965133B (zh) * | 2013-01-31 | 2018-11-30 | 华东理工大学 | 一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途 |
| CN103965134B (zh) * | 2013-01-31 | 2019-02-05 | 华东理工大学 | 一种具有杀线虫活性的含n、s杂环化合物及其制法和用途 |
-
1983
- 1983-06-09 JP JP10376083A patent/JPS59227887A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59227887A (ja) | 1984-12-21 |
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