JPS5827279B2 - 新規なナフチリジン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有用な 一般式 〔式中、Ｙは夫々は水素もしくは・・ロゲン（好ましく
は塩素もしくは臭素）原子、炭素数が１〜４のアルキル
基（好ましくはメチル）、又は炭素数が１〜４のアルコ
キシ基（好ましくはメトキシ）を表わし、記号−人〜は
基−ＣＨ−又は−Ｎ−を表わし、そしてＲは炭素数１〜
４のアルキル基（例えばエチル、インプロビル、ｔ−ブ
チル、特にメチル）を表わす〕 の新規なナノチリジン誘導体及びそれらの酸付加塩の製
造方法に関するものである。

上記式においてＹは同一もしくは異なる上記の原子又は
基を表わすことができる。

本発明の特徴に従うと一般式■の化合物は一般式 〔式中、Ｒは上記の意義を有す〕 のクロルカルボニルピペラジンと 一般式 〔式中、Ａ及びＹは上記で定義されているとおりである
〕 のす７チリジン誘導体とを反応させることからなる方法
により製造される。

一般的には一般式■の化合物を、所望によりその場で製
造されたものでもよい一般式■の化合物のアルカリ金属
塩と反応させる。

該反応は無水有機溶媒（例えばジメチルホルムアミドも
しくはテトラヒドロフラン）中で３０℃より低い温度で
実施される。

該反応はまた一般式■の化合物の酸付加塩（好ましくは
塩酸塩）と、ピリジン中でそして所望により一般式■の
化合物をその塩から遊離させる第３級アミン（例えばト
リエチルアミン）の存在下で、一般式■の化合物と反応
させることによっても実施できる。

一般式■のナフチリジン誘導体は 一般式 〔式中、Ａ及びＹは上記で定義されているとおりである
〕 のイミドを部分的に還元してカルボニル基の１個をヒド
ロキシメチレン基に転化させることにより得られる。

この還元はアルカリ金属ホウ水素化物を用いて有機又は
水−有機溶液（例えばジオキサンとメタノールの混合物
又はジオキサンと水の混合物又はメタノールと水の混合
物又はエタノールと水の混合物）中で実施される。

一般式■のイミドの部分的還元は異性体生成物を与え、
それらは例えば分別結晶化又はクロマトグラフィの如き
物理化学的方法により分離できる。

一般式■のイミドは 一般式 〔式中、Ｙは上記で定義されているとおりである〕の２
−アミノナフチリジンと 〔式中、Ａは上記で定義されている通りである〕の無水
物とを反応させることにより製造でき、所望により中間
生成物として一般式 〔式中、Ａ及びＹは上記で定義されているとおりである
〕 の生成物を生成させる。

一般式Ｖの２−アミノナフチリジンと一般式■の無水物
の反応は一般に有機溶媒（例えば酢酸、ジメチルホルム
アミド、アセトニドニル又はフェニルエーテル）中で加
熱することにより実施される。

一般式■のイミド生成物を製造するための一般式■の中
間生成物の環化は一般に酢酸もしくは無水酢酸中で塩化
アセチルと共に加熱するか、又はジメチルホルムアミド
中で約２０℃の温度において縮合剤（例えばＮ−Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド）の作用により実施で
きる。

本発明の他の特徴に従うと一般式■の化合物は一般式 〔式中、Ｒは上記で定義されているとおりである〕のピ
ペラジンと 一般式 〔式中、Ａ及びＹは上記で定義されているとおりであり
、そしてＡｒは炭素数１〜４のアルキル基又はニトロ基
により置換されていてもよいフェニル基を表わす〕 の混合カーボネートとを反応させることからなる方法に
より製造される。

反応は一般に無水有機溶媒（例えばアセトニ） ＩＪル
又はジメチルホルムアミド）中で約２０℃（例えば１５
°Ｃ〜２５℃）の温度において実施される。

一般式■の混合カーボネートは ブ般式 〔式中、Ａｒは上記で定義されている通りである〕のク
ロルホルメートを一般式■のナフチリジン誘導体と反応
させることにより製造できる。

反応は一般に塩基性有機溶媒（例えばピリジン）中でＯ
℃〜２０℃の間の温度において実施される。

上記の方法により得られる一般式■のナフチリジン誘導
体は物理的方法（例えば蒸留、結晶化もしくはクロマト
グラフィ）又は化学的方法（例えば塩の生成、塩の結晶
化及びアルカリ性媒体中でのそれらの分解）により精製
できる。

このような化学的方法を行なう場合には塩の陰イオンの
性質は重要ではなく唯一の条件は塩がはっきり定義され
たものでありそして易結晶性でなければならないという
ことである。

一般式■のナフチリジン誘導体はそれ自体は公知である
方法により酸付加塩に変えることができる。

酸付加塩は適当な溶媒中でのナフチリジン誘導体に対す
る酸の作用により得られる。

有機溶媒としてはアルコール、エーテル、ケトン又は塩
素化された炭化水素が使用できる。

必要に応じて溶液を濃縮した後に、生成した塩を沈でん
させそして濾過又は傾斜により単離する。

本発明のナフチリジン誘導体及びそれらの酸付加塩は価
値ある薬理学的性質を有している。

それらは特に精神安定剤及び抗けいれん剤として活性が
ある。

動物（）・ツカネズミ）中では特に下記の試験で経口的
に０．１〜１００ｍ９／ｋｇ・動物体重の投薬量でその
まま投与したときにそれらは活性であることが証明され
ている； （ｉ） テデシ（’ｌ’ｅｄｅｓｃｈｉ ）他（Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 。

１２５．２８（１９５９）の方法と同様な方法に従う電
気的パラトル試験 （＋＊）−ｒ−ベレット（Ｅｖｅｒｅｔｔ ）及びリチ
ャーズ（Ｒｉｃｈａｒｄｓ ） （Ｊ 、 Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ 、８１．４０２（１９４４））の方法と同様
な方法に従うベンテトラゾールを用いての痙彎。

（１１Ｄ スインヤード（５ｗ１ｎｙａｒｄ ）池Ｃ
Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１０６．３１９（１９５２））の
方法に従う超最大電撃ショック。

６ｖ） クールボアージエ（Ｃｏｕｒｖｏｉｓｉｅｒ
）（Ｃｏｎｇｒｅｓ ｄｅｓ Ｍｅｄｅｃｉｎｓ 、
Ａ１１ｅｎｉｓｔｅｓ ｅｔＮｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ
ｅｓ −Ｔｏｕｒｓ −（１９５９年６月８〜１３日）
〕及びシュ／Ｌ／ （Ｊｕｌｏｕ ）（Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ ｄｅ ｌａ ５ｏｃｉｅｔｅ ｄｅ Ｐｈａｒｍａ
ｃｉｅｄｅ Ｌｉ１ｌｅ、 Ａ２．１９６７年１月、７
頁〕の方法に従う運動活性。

さらに、それらは低い毒性しか示さずハッヵネヅミの場
合のそれらの５０％致死量（ＬＤ５０）は経口投与のと
きには一般に３００１ｒ１９／ｋｇ・動物体重より、多
量である。

式■のナフチリジン誘導体の中でも、Ｙの一つが水素原
子を表わし、他がハロゲン原子又は炭素数１〜４のアル
キル又はアルコキシ基を表わし、そしてＡ及びＲが上記
の定義のとおりであるものが殊に特別重量である。

優れて価値のあるものは、６−（７−クロロート８−ナ
フチリジン−２−イル）−５（４−メチルピペリジン−
１−イル）カルボニルオキシ−７−オキソ−６・７−シ
ヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン及びその
酸付加塩である。

治療目的のためには一般式■のナフチリジン誘導体をそ
のままで使用することもでき又は非毒性の酸付加塩、す
なわち塩の治療量では動物有機体に対して比較的無害で
ある陰イオンを含有している塩（例えば塩酸塩、硫酸塩
、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、こはく
酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、テオフイリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノール
フタリネート及びメチレン−ビス−β−ヒドロキシナフ
トエ酸塩）の形でも使用できその結果塩基中で固有な有
利な生理学的性質は陰イオンに帰因する副作用により損
なわれることはない。

下記の実施例は本発明のナフチリジン誘導体の製造を説
明するものである。

実施例 １ １−クロルカルボニル−４−メチルピペラジン（１２？
）を５−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１・８−ナフ
チリジン−２−イル）−７−オキソ−６・７−シヒドロ
ー５Ｈ−ピロロ〔３・４ｂ〕ピラジン（７，２ｆ）の無
水ピリジン（１２３ｃｃ）中の懸濁液に加えた。

次に反応混合物を約５０℃の温度に２時間加熱した。

冷却後得られた懸濁液を水（７５０Ｃｅ）、炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液（２５０ｃｃ）及び塩化メチレン
（２５０ＣＣ）の混合物中に注入した。

水層を傾斜させそして塩化メチレン（１ｏｏｃｃ）で４
回洗浄した。

有機層を一緒にし、水（１００ＣＣ）で４回洗浄し、無
水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧
下で蒸発乾固した。

得られた残渣を塩化メチレン（５Ｑ ｃｃ ）中に溶解
させそして生成した溶液を直径３．８ｃＩｒＬのカラム
中のシリカゲル（２００Ｐ）を通して濾過した。

純粋な塩化メチレン（１０００ｃｃ）を用いて溶離しそ
して次に塩化メチレンとメタノールの（９５〜５容量）
混合物を用いて溶難した。

これらの溶離液を棄てた。次に塩化メチレンとメタノー
ルの（９５−５容量）混合物（１２００ｃｃ）を用いて
溶難した。

相当する溶離液を減圧下で濃縮乾固した。

アセトニトリル（４０ｃｃ）から残渣を再結晶化させた
後に、融点１８４℃の６−（５−メチル−１・８−ナフ
チリジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−カルボニルオキシ−７−オキソ−６・７−
シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（５，
１Ｓ’）が得られた０ ５−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１・８ナフチリジ
ン−２−イル）−７−オキソ−６・７−シヒドロー５Ｈ
−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（融点２６０℃、分解
を伴なう）はジオキサンと水の（９７−３容量）混合物
中でホウ水素カリウムを６−（５−メチル−１・８−ナ
フチリジン２−イル）−５・７−シオキソー６・７−ジ
ヒドｏ−５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジンと約２０
℃の温度で反応させることにより製造できた。

６−（５−メチル−１・８−ナフチリジン−２−イル）
−５・７−シオキソー６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ
〔３・４−ｂ〕ピラジンは３−（５−メチル−１・８−
ナフチリジン−２−イル）カルバモイル−ピラジン−２
−カルボン酸（７７？）の無水ジメチルホルムアミド（
２５ｏｏｃｃ）中懸濁液にジシクロへキシルカルボジイ
ミド（２５１’）を加えることにより製造できた。

次に反応混合物を約２０℃の温度において７２時間攪拌
した。

結晶化したシンクロヘキシル尿素を次に濾別しそしてジ
メチルホルムアミド（３ｏｏｃｃ）及びジイソプロプル
エーテル（ｚｏｏｃｃ）で洗浄した。

次に濾液にジインプロピルエーテル（２５１）を加えた
。

結晶化した生成物を濾別しそして次にジイソプロピルエ
ーテル（２０００ＣＯ）で洗浄し乾燥すると６−（５−
メチル−１・８−ナフチＩＪジンー２−イル）−５・７
−シオキソー６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４
−ｂ〕ピラジン（６０，１’）が得られ、それは２６５
℃で分解を伴なって融解した。

２６５℃で分解を伴なって融解する３−（５メチ／Ｌ／
−１・８−ナフチリジン−２−イル）カルバモイル−ピ
ラジン−２−カルボン酸は還流しているアセトニトリル
中で無水ピラジン−２・３ジカルボン酸を２−アミノ−
５−メチル−１・８−ナフチリジンと縮合させることに
より製造できた。

２−アミノ−５−メチル−１・８−ナフチリジンはＥ、
Ｖ、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ ）のＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、３Ｏ−１６０７（１９６５）の方法に従って
製造できた。

無水ピラジン−２・３−ジカルボン酸はＳ、ガブリｘル
（Ｇａｂｒｉｅｌ ）及びＡ、ソン（Ｓｏｎｎ）のＣｈ
ｅｍ、Ｂｅｒ、４Ｏ−４８５０（１９０７）の方法に従
って製造できた。

実施例 ２ ７−ヒトロキシー６−（７−クロルート８−ナフチリジ
ン−２−イル）−５−オキソ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピ
リジン（５，４Ｐ）の無水ジメチルホルムアミド（５５
ｃｃ）中懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散
液）（１，８３Ｐ）を一度に全て加えた。

気体の発生がやんだときに１−クロルカルボニル−４−
メチルピペラジン（６，２２）の無水ジメチルホルムア
ミド（６２ｃｃ）中溶液を５分間にわたって加えた。

反応混合物を約２０℃の温度において２時間攪拌しそし
て次に無水へキサメチルホスホトリアミド（７０ｃｃ）
を加えた。

１８時間放置した後に反応混合物を氷水（５５０ｃｃ）
中に注入した。

生成した沈でんを濾別し、水（４ｃｃ）で洗浄しそして
乾燥した。

このようにして粗製生成物（２，１’）が得られた。

水性濾液を塩化メチレン（１００ＣＣ）で３回抽出した
。

抽出物を一緒にしそして水（１５０ｃｃ）で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして５Ｑｃｃの容積となるま
で濃縮した。

次にジイソプロピルエーテル（１１０ｃｃ）を加え、そ
して結晶化した生成物を濾別すると粗製生成物（１，１
）が得られた。

全ての粗製生成物（３，７Ｐ）を塩化メチレン（９０Ｃ
Ｃ）中に溶解し、そして得られた溶液をシリカゲル（３
７ｆ）のカラム中に通した。

最初に塩化メチレン（５Ｘ９ＱＣＣ）を用いて溶離し、
そして次に塩化メチレンとメタノールの（５０５０容量
）混合物（３Ｘ４０ｃｃ）を用いて溶離した。

最後の３留分を蒸発乾固すると湿った生成物（３，７Ｐ
）が得られ、それをグリコールのジメチルエーテル（６
００ＣＣ）から再結晶化させた。

このようにして融点２７０℃の６−（７−クロル１ ・
８−ナフチリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−カルボニルオキシ−５−オキソ−
ピロロ〔３・４−ｂ〕ピリジン（１，８Ｆｌ’）が得ら
れた。

７−ヒトロキシー６−（７−クロルート８−ナノチリジ
ン−２−イル）−５−オキンーピロロ〔３・４−ｂ〕ピ
リジンは下記の方法で製造できた：２−アミノー７−ヒ
ドロキシー１・８−ナフチリジン（８４，２Ｐ）、酢酸
（１２０ＣＣ）中ノ無水キノリン酸（４５Ｐ）及び無水
酢酸（４５ｃｃ）から１３０〜１３５℃において１時間
にわたって２−（７−ヒトロキシート８−ナフチリジン
−２−イル）−キノリンイミド（３１，６Ｐ１融点３６
４℃）を製造した。

オキシ塩化リン（ｓｏｃｃ）及びジメチルホルムアミド
（２ＣＣ）中で２−（７−ヒトロキシート８−ナフチリ
ジン−２−イル）キノリンイミド（１４Ｓ’）から９５
〜９７℃において１時間にわたって２−（７−クロルー
ト８−ナフチリジン−２−イル）キノリンイミド（１１
，４ｆ？、融点）を製造した。

メタノールとジオキサンの（５０−５０容量）混合物（
４１０ｃｃ）中で２−（７−クロルート８−ナフチリジ
ン−２−イル）キノリンイミド（１０，４Ｐ）及びホウ
水素化カリウム（１，３６ｒ）から１０〜１５℃におい
て３０分間にわたって６−（７−クロルート８−ナフチ
リジン−２−イル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−ピ
ロロ〔３・４−ｂ）ピリジン（７，ｘ？、融点２９０°
Ｃ）を製造した。

実施例 ３ 実施例２の方法を繰返すが出発物質として６−（７−メ
チル−１・８−ナフチリジン−２−イル）７−ヒドロキ
シ−５−オキソ−ピロロ〔３・４ｂ〕ピリジン（２，７
Ｆ）の無水テトラヒドロフラン（２７ＣＣ）中懸濁液、
水素化す） ＩＪウム（鉱油中５０％分散液）（０，８
８５Ｐ）、及び無水テトラヒドロフラン（３０ｃｃ）中
に溶解されている１−クロル−カルボニル、−４−メチ
ルピペラジン（３１）を使用すると反応混合物が得られ
、それを氷水（２１０ｃｃ）中に注入した。

混合物を塩化メチレン（３Ｘ４００ｃｃ）を用いて抽出
した。

抽出物を一緒にし、炭酸カリウム上で乾燥しそして濃縮
乾燥した。

４．９ｆ？の残渣が得られ、これをジイソプロピルエー
テル（５Ｑｃｃ）を用いて粉砕した。

生成した沈でんを濾別した。生じた生成物（３，６？
）を塩化メチレン（７２ＣＣ）中に溶解しそして溶液を
シリカゲル（３６′？）のカラム中に通した。

連続して塩化メチレン（３Ｘ５００ｃｃ）、塩化メチレ
ンと酢酸エチルの（５０−５０容量）混合物（３Ｘ５０
０ＣＣ）、純粋な酢酸エチル（３Ｘ５００ＣＣ）及び酢
酸エチルとメタノールの（９０−１０容量）混合物（４
Ｘ５００ｅＣ）を用いて溶離した。

最後の４つの溶離液を濃縮乾固しそして得られた残渣を
アセトニトリル（５８ｃｃ）から再結晶化させた。

このようにして融点２２６℃の６−（７−メチル−１・
８−ナノチリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペ
ラジン−ｌイル）−カルボニルオキシ−５−オキソ−ピ
ロロ〔３・４−ｂ〕ピリジン（１，１２Ｓ’）が得られ
た。

６−（７−メチン１／−ｉ・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−ピロロ〔３・４−
ｂ〕ピリジンは下記の方法で製造できたニアセトニ）
ｌイル（２００ｃｃ）中で還流下で２−アミノ−７−メ
チル−１・８−ナフチリジン（１０，６Ｐ ）及び無水
キノリン酸（ｔｏ、９Ｐ）を１５分間加熱することによ
り２−Ｎ−（７−メチル−１・８−ナフチリジン−２−
イル）カルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸を製造
した。

このようにして融点２２０℃の生成物（１６，ＩＪ）が
得られた。

上記の酸を酢酸中で塩化アセチル（２，８ｃｃ）で処理
することにより（７−メチルト８−ナフチリジンー２−
イル）キノリンイミドを製造した。

混合物を８５℃で３０分間保ちそして次に冷却しそして
濾別した。

融点２７０℃の生成物（５，２Ｐ）が集められた。

メタノール（３８ｃｃ ）中で２−（７−メチルート８
−ナフチリジン−２−イル）キノリンイミド（３，７Ｐ
）及びホウ水素化ナトリウム（０，６９Ｐ）から融点２
６０°ｃ＋７）６−（７−メｆルー１−８−ナフチリジ
ン−２−イル）−７−ヒドロキシ−５−ｔキソービロロ
〔３・４−ｂ〕ピリジン（２，７Ｐ）を製造した。

実施例 ４ ６−（７−クロルート８−ナフチリジン−２−イル）−
７−オキソ−５−フェノキ７カルボニルオキシー６・７
−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（５
ｔ）のアセトニトリル（３１ｃｃ ）中懸濁液に１−メ
チルピペラジン（５，７５ｃｃ）に加えた。

反応混合物を約２０℃の温度において１時間攪拌しそし
て次にジイソプロピルエーテル（５Ｑｃｃ）を加えた。

得られた懸濁液をジインプロピルエーテル（３ｏｏｃｃ
）中に注入しそして不溶性生成物を濾別しそしてジイソ
プロピルエーテル（４０ｃｃ）で洗浄した。

乾燥後約１８５℃で融解する生成物（３，６Ｐ）が得ら
れ、それを塩化メチレン（１５ｏｃｃ）中に溶解した。

生成した溶液を直径３．２ＣｒｒＬのカラム中のシリカ
ゲル（９５Ｆ）上で濾過した。

連続的に塩化メチレン（１ｏｏｏｃｃ）、塩化メチレン
と酢酸エチルの（７５−２５容量）混合物（５００ｃｃ
）、塩化メチレンと酢酸エチルの（５０−５０容量）混
合物（３００ＣＣ）及び純粋な酢酸エチル（１５００Ｃ
Ｃ）を用いて溶離した。

これらの溶離液を棄て、次に酢酸エチルとメタノールの
（９０−１０容量） 混合物（１７５０Ｃｅ）を用いて
溶離を行ない相当する溶離液を減圧下で濃縮乾固した。

残渣をアセトニトリル（３８ｃｃ）から再結晶させると
、融点２４５℃の６−（７−クロルート８−ナフチリジ
ン−２−イル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−
イル）カルボニルオキシ−７−オキソ６・７−シヒドロ
ー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（Ｌ３Ｐ）が得
られた。

６−（７−クロルート８−ナフチリジン−２−２−イル
）−７−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシ−６
・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン
は６−（７−クロルート８−ナフチリジン−２−イル）
−５−ヒドロキシ−７−オキソ−６・７−シヒドロー５
Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（６，、ｌ）の無水
ピリジン（６３ＣＣ）中懸濁液にフェニルノロルホルメ
ー）（９，４ｙ′）を攪拌しながら約５℃の温度を保ち
ながら加えることにより製造できた。

添加が完了したときに反応混合物をゆっくりと６０℃に
加熱しそしてこの温度を１時間保った。

反応混合物を冷却しそして次に温度を約１０℃に保ちな
がら蒸留水（３５０ＣＣ）中に注入した。

不溶性生成物を濾別し、そして連続的に水（１２０ｃｃ
）、アセトニトリル（４Ｑｃｃ）及びジイソプロピルエ
ーテル（’４０ｃｃ）で洗浄した。

乾燥後に、融点２７０℃の６−（７−クロルート８−ナ
フチリジン−２イル）−７−オキソ−５−フェノキシカ
ルボニルオキシ−６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３
・４−ｂ〕ピラジン（７，２ｒ）が得られた。

６−（７−クロルート８−ナフチリジン−２イル）−５
−ヒドロキシ−７−オキソ−６・７ジヒドロー５Ｈ−ピ
ロロ〔３・４−ｂ〕ピラジンハロー（７−クロルート８
−ナフチリジン２−イル）−５・７−シオキソー６・７
−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（７
，４５５’）のジオキサンとメタノールの（５０５０容
量）混合物中懸濁液にホウ水素化カリウム（０，９７５
’）を攪拌しながら約３℃の温度に保ちながら加えるこ
とにより製造できた。

約３℃の温度で２時間攪拌した後に不溶性生成物を濾別
しそして連続的にジオキサンとメタノールの（５０５０
容量）混合物（２４ｃｃ）、水（２４ｃｃ）、ジオキサ
ンとメタノールの（５０−５０容量）混合物（２４ＣＣ
）及びジイソプロピルエーテル（１２ｃｃ）で洗浄した
。

乾燥後に、２７０℃で分解を伴なって融解する６−（７
−クロルート８−ナフチリジン−２，−イル）−５−ヒ
ドロキシ７−オキソ−６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ
（３−４−ｂ ） ヒーｙシン（５−３？ ）が得うレ
タ。

ジメチルホルムアミド（３，８ｃｃ）のオキシ塩化リン
（１２８ｃｃ）中溶液に６−（７−ヒトロキシト８−ナ
フチリジン−２−イル）−５・７−シオキソー６・７−
シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（３ｚ
Ｐ）をゆっくりとそして約１５℃の温度において加える
ことにより６−（７−クロルート８−ナフチリジン−２
−イル→−５・７−シオキソー６・７−ジヒドロ５Ｈ−
ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジンが製造できた。

添加が完了したときに反応混合物を還流下で１時間半加
熱しそして次に冷却しそして少部分ずつ砕氷（１，３ｋ
ｇ）中に注入した。

不溶性生成物を濾別しそして次に洗液がｐＨ５となるま
で水で洗浄した。

乾燥後に、約３４０℃で分解を伴なって融解する６−（
７−クロルート８−ナフチリジン−２−イル）−５・７
−シオキソー６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４
−ｂ〕ピラジン（２１，３Ｐ）が得られた。

還流下で２−アミノ−７−ヒドロキシ−１・８−ナフチ
リジン（２２，４Ｓ’）及び無水ピラジン−２・３−ジ
カルボン酸（２３Ｐ）の酢酸（２８０ｃｃ）生息濁液を
加熱することにより６−（７−ヒドロキシ−１・８−ナ
フチリジン−２−イル）−５・７−シオキソー６・７−
シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジンが製造
できた。

１時間還流した後に反応混合物を約３０℃の温度に冷却
し、そして無水酢酸（２８０ｃｃ）を加えた。

反応混合物を再び還流下で１０分間加熱しそして次に約
２０℃の温度に冷却した。

不溶性生成物を濾別しそして次に酢酸（４９ｃｃ ）及
びジイソプロピルエーテ／１／（２００ｃｃ）で洗浄し
た。

乾燥後に融点３７３℃の６−（７−ヒドロキシ−１・８
−ナフチリジン−２−イル）−５・７−シオキンー６゜
７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（
３２，１ｒ）が得られた。

２−アミノ−７−ヒドロキシ−１・８−ナフチリジンは
Ｓ、カルボニ他のＧａｚｚ 、Ｃｈｉ ｍ、 Ｉ ｔａ
ｌ 。

■・１４９８（１９６５）の方法に従って製造できた。

実施例 ５ ６−（７−メドキシート８−ナフチリジン−２−イル）
−７−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシ−６・
７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（
５１）のジメチルホルムアミド（５Ｑｃｃ）生息濁液に
１−メチルビペラジン（８，１５Ｓ’）を加えた。

反応混合物を約１７℃の温度において７分間攪拌しそし
て次にジイソプロピルエーテル（２５０ｃｃ）を加えた
。

不溶性生成物を濾別し、ジ・イソプロピルエーテル（３
０ｃｃ）で洗浄しそして乾燥した。

得られた生成物を塩化メチレン（１３０ＣＣ）中に溶各
しそして溶液を直径２．４ ｃｍＯカラムのシリカゲル
（９１’）上でクロマトグラフにかげた。

連続的に塩化メチレンと酢酸エチルの（７５−２５容量
）混合物（１３０ＣＣ）、塩化メチレンと酢酸エチルの
（５０−５０容量）混合物（１３０’ＣＣ）、塩化メチ
レンと酢酸エチルの（２５−７５容量）混合物（１３０
ＣＣ）、純粋な酢酸エチ／Ｌ／（７８０ｃｃ ）、酢酸
エチルとメタノールの（９８−２容量）混合物（３９０
ｃｃ）、酢酸エチルとメタノールの（９５−４容量）混
合物（３９０ＣＣ）及び酢酸エチルとメタノールの（９
０−１０容量）混合物（６５０ｃｃ）を用いて溶離した
。

これらの溶離液を棄てた。

次に酢酸エチルとメタノールの（９０−１０容量）混合
物を用いて溶離した。

相当する溶離液を減圧下で濃縮乾固した。

残渣をアセトニトリル（６２ｃｃ）から再結晶させた後
に、融点２３７℃の６−（７−メドキシート８−ナフチ
リジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１
−イル）カルボニルオキシ−７−オキソ−６・７−シヒ
ドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（１，８Ｐ
）が得られた。

６−（７−メドキシート８−ナフチリジン２−イル）−
７−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシ−６・７
−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（融
点２５５℃）は無水ピリジン中で約２０℃の温度におい
てフェニルクロルホルメートを５−ヒドロキシ−６−（
７−メトキン−１・８−ナフチリジン−２−イル）−７
−オキソ−６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−
ｂ〕ピラジンと反応させることにより製造できた。

５−ヒドロキシ−６−（７−メドキシー１ ・８−ナフ
チリジン−２−イル）−７−オキソ〜６・７−シヒドロ
ー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（融点２５５℃
）はジオキサンと水の（９８２容量）混合物中で約２０
℃の温度においてホウ水素化カリウムを６−（７−メド
キシート８−ナフチリジン−２−イル）−５・７−シオ
キソ６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピ
ラジンと反応させることにより製造できた。

６−（７−メドキシート８−ナフチリジン２−イル）−
５・７−シオキソー６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔
３・４−ｂ〕ピラジン（融点２９６℃）は酢酸中で無水
酢酸の存在下で還流温度において無水ピラジン−２・３
−ジカルボン酸を２−アミノ−７−メドキシー１・８−
ナフチリジンと反応させることにより製造できた。

実施例 ６ 実施例５の方法を繰返すが出発物質としてジメチルホル
ムアミド（７ｃｃ）中の６−（５・７−シメチルー１・
８−ナフチリジン−２−イル）−７＝オキソ−５−フェ
ノキシカルボニルオキシ−６・７−シヒドロー５Ｈ−ピ
ロロ〔３・４−ｂ〕−ピラジン（２，８Ｐ ）及びｌ−
メチルピペラジン（７ｃｃ ）を使用すると、融点２５
５℃の６−（５・７ジメチルー１・８−ナフチリジン−
２−イル）５−（４−メチルビヘラジン−１−イル）カ
ルボニルオキシ−７−オキソ−６・７−シヒドロー５Ｈ
−ピロ□〔３・４−ｂ〕ピラジン（０，７ｆりが得られ
た。

６−（５・７−シメチルー１・８−ナフチリジン−２−
イル）−７−オキソ−５−フェノキシカルボニルオキシ
−６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラ
ジン（融点２２０℃）は無水ピリジン中で約２℃の温度
においてフェニルク□ルホルメートを６−（５・７−シ
メチルー１・８−ナフチリジン−２−イル）−５−ヒド
ロキシ−７−オキンー６・７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ
〔３・４−ｂ〕ピラジンと反応させることにより製造で
きた。

６−（５・７−シメチルー１・８−ナフチリジン−２−
イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ６・７−シヒドロ
ー５Ｈ−ピロロ〔３・４−ｂ〕ピラジン（融点２６５℃
、分解を伴なう）はジオキサンと水の（９９−１容量）
混合物中で約２０℃の温度においてホウ水素化カリウム
を６−（５・７−シメチルー１′・８−ナフチリジン−
２−イル）５・７−シオキソー６・７−シヒドロー５Ｈ
−ピロロ−〔３・４−ｂ〕ピラジンと反応させることに
より製造できた。

６−（５・７−シメチルー１・８−ナフチリジン−２−
イル）−５・７−シオキソー６・７−シヒドロー５Ｈ−
ピロロ〔３・４−ｂ）ピラジンは還流下で３−（５・７
−シメチルー１・８−ナフチリジン−２−イル）カルバ
モイル−ピラジン−２−カルボン酸（ｔ２Ｐ）の塩化チ
オニル（１２０ｃｃ）生息濁液を加熱することにより製
造できた。

気体の発生がやんだときに反応混合物を約５℃の温度に
冷却しそして次にジイソプロピルエーテル（２ｏｏｃｃ
）を加えた。

不溶性生成物を濾別しそしてジイソプロピルエーテル（
６０ｃｃ）で洗浄した。

乾燥後に、約２５０℃で分解を伴なって融解する６−（
５・７−シメチルー１・８−ナフチリジン−２−イル）
−５・７−シオキソー６・７−ジヒドロ＝５Ｈ−ピロロ
〔３・４−ｂ）ピラジン（ｉｉ、５ｙ）が得られた。

３−（５・７−シメチルー１・８−ナフチリジン−２−
イル）カルバモイル−ピラジン−２−カルボン酸（融点
２５５℃、分解を伴なう）は無水ジメチルホルムアミド
中で約１００℃の温度において無水ピラジン−２・３−
ジカルボン酸を２アミノ−５・７−シメチルー１・８−
ナフチリジンと反応させることにより製造できた。

２−アミノ−５・７−シメチルー１・８−ナフチリジン
（融点２２５〜２２６℃）はＪ、バーンスタイン（Ｂｅ
ｒｎｓｔｅｉｎ ）他のＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、６９ 、１１５１ （１９４７）の方法に従っ
て製造できた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （ここで、Ｙの夫々は水素又はハロゲン原子、炭素数１
   〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を表
   わし、＝Ａ−は−ＣＨ−又は−Ｎ−基を表わし、そして
   Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす） のナフチリジン誘導体及びそれ等の酸付加塩の製法であ
   って、 式 （ここでＲは上記の意義を有す） のクロロカルボニルピペラジンと式 （ここで、Ａ及びＹは上記の意義を有す）のナフチリジ
   ン誘導体又はそれ等のアルカリ金属誘導体を反応させ、
   所望により得られたナフチリジン塩基を既知の方法で酸
   付加塩に変える、ナフチリジン誘導体及びそれ等の酸付
   加塩の製法。 ２式 （ここでＹの夫々は水素、・・ロゲン原子、炭素数１〜
   ４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を表わ
   し、−Ａ−は−Ｃ−又は−Ｎ−基を表わし、Ｒは炭素数
   １〜４のアルキル基を表わす）のナフチリジン誘導体又
   はそれ等の酸付加塩の製法であって、 式 （ここでＲは上記の意義を有す） のピペラジンと 式 （ここでＡ及びＹは上記の意義を有し、Ａｒは随意炭素
   数１〜４のアルキル又はニトロ基によって置換されてい
   てもよいフェニル基を表わす）の混合カーボネートと反
   応させ、所望により得られたナフチリジン塩基を既知の
   方法で酸付加塩に変える、ナノチリジン誘導体及びそれ
   等の酸付加塩の製法。