Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych naftyrydyny o ogólnym wzorze 1 i ich soli addycyjnych z kwasami.Symbole o ogólnym wzorze 1 maja nastepujace znaczenie: jeden z symboli -x— oznacza =N- i kazdy z pozostalych trzech symboli x oznacza grupe =c~, w której y oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe y alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa, w której grupa alkilowa ma 1-4 atomy wegla, cyjanowa lub nitrowa, przy czym symbol y w trzech grupach =c— moze miec takie same lub rózne znaczenie; symbole =A— y i =Ai - oznaczaja grupe =CH- lub =N-; symbole Z oznaczaja takie same lub rózne atomy lub grupy, to jest atomy wodoru lub chlorowca i grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, alkoksylowe, w których grupa alkilowa zawiera 1-4 atomy wegla, grupy nitrowe i R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub hydroksyalkilo- wa, w której grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla lub grupe fenylowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez utlenienie zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1', w którym X, A, Ai, Z i R maja wyzej okreslone znaczenie, przy uzyciu nadkwasu organicznego E wybranego sposród: kwasu 3-chloronadbenzoesowego lub 4-nitronadbenzoesowego w srodowisku rozpuszczalnika organicznego na przyklad chloroformu i w temperaturze bliskiej 20°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 1' mozna wytwarzac dzialaniem chlorokarbonylopiperazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie na pochodne naftyrydyny o wzorze ogólnym 3, w którym X, A, Ai i Z maja wyzej okreslone znaczenie.Na ogól zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z sola alkaliczna, ewentualnie otrzymywana in situ, zwiazku o ogólnym wzorze 3, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takimjak dwumetyloformamid lub tetrahydrofuran, w temperaturze 60°C. Reakcje te mozna równiez przeprowadzac dzialajac sola zwiazku o ogólnym wzorze 2, najlepiej chlorowodorkiem, na zwiazek o ogólnym wzorze 3, w pirydynie i ewentualnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trójetyloamina, która uwalnia zwiazek o ogólnym wzorze 2 z jego soli.*? 94 079 Pochodna naftyrydyny o ogólnym wzorze 3 otrzymuje sie na drodze czesciowej redukcji imidu o ogólnym wzorze 4, w którym symbole X, A, A! i Z maja uprzednio podane znaczenie. Redukcje przeprowadza sie zazwyczaj przy uzyciu borowodorku metalu alkalicznego w roztworze organicznego lub hydroorganicznego roz¬ puszczalnika, takiego jak mieszanina dioksanu i metanolu, dioksanu i wody, metanolu i wody lub etanolu i wody.Czesciowa redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 4 mozna przeprowadzac z uzyskaniem izomerów, które mozna rozdzielac metodami fizykochemicznymi, takimi jak krystalizacja frakcjonowana lub chromatografia.Imid o ogólnym wzorze 4 otrzymuje sie dzialajac 2-aminonaftyrydyna o ogólnym wzorze 5, w którym X ma uprzednio podane znaczenie, na bezwodnik o ogólnym wzorze 6, w którym A, At i Z maja uprzednio podane znaczenia, przy czym przechodzi sie ewentualnie przez produkt posredni o ogólnym wzorze 7, w którym X, A, Ai i Z maja uprzednio podane znaczenia.Reakcje 2-aminonaftyrydyny o ogólnym wzorze 5 z bezwodnikiem o ogólnym wzorze 6 przeprowadza sie na ogól przez ogrzewanie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak kwas octowy, dwumetyloformamid, aceto- nitryl lub eter dwufenylowy.Cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze 7 do zwiazku o ogólnym wzorze 4 zazwyczaj przeprowadza sie przez ogrzewanie z chlorkiem acetylu w kwasie octowym lub bezwodnikiem octowym, przez dzialanie srodka konden¬ sacyjnego, takiego jak N.hF-dwucykloheksylokarbodwuimid w dwumetyloformamidzie w temperaturze okolo °C.Zwiazki o wzorze ogólnym V mozna wytwarzac równiez, dzialajac piperazyna o wzorze ogólnym 8, w którym R ma wyzej podane znaczenie na weglan mieszany o ogólnym wzorze 9, w którym X, A, At i Z maja uprzednio podane znaczenia, Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1-4 ato¬ mach wegla lub grupe nitrowa. Reakcje prowadzi sie w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym takim jak na przyklad acetonitryl lub dwumetyloformamid w temperaturze bliskiej 20°C.Weglan mieszany o ogólnym wzorze 9 otrzymuje sie dzialajac chloromrówczanem o ogólnym wzorze 10, w którym Ar ma uprzednio podane znaczenie, na zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X, A, Ai, i Z maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna, w temperaturze 0—20°C.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie oczyszczac metodami fizycznymi takimi jak desty¬ lacja, krystalizacja, chromatografia lub chemicznymi takimi jak utworzenie soli, jej krystalizacja a nastepnie rozklad w srodowisku alkalicznym, przy czym charakter anionu soli nie ma tu znaczenia i jedynym warunkiem, jest latwe tworzenie soli i jej krystalizacja.Nowe zwiazki wytworzone wedlug sposobu tego wynalazku mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne mozna wytwarzac dzialajac tymi nowymi zwiazkami na kwasy w odpowiednich roz¬ puszczalnikach Jako organiczne rozpuszczalniki stosuje sie tu na przyklad alkohole, etery, ketony lub rozpusz¬ czalniki chlorowane. Utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu roztworu i jest wydzielana przez odsaczenie lub dekantacje.Otrzymywane sposobem tego wynalazku nowe zwiazki i ich sole addycyjne maja interesujace wlasciwosci farmakologiczne. Sa one szczególnie aktywne jako srodki uspakajajace i przeciwkonwulsyjne. Zwiazki te dzialaja aktywnie na zwierzeta (myszy) w dawkach 0,1-100 mg/kg ciezaru ciala, co przede wszystkim wykazuja naste¬ pujace testy: — wstrzasy elektryczne wywolywane metoda podobna do opisanej przez TedeschTegoi in, J.PharmacoL, 125,28(1959), — drgawki wywolane pentetrazolem metoda podobna do opisanej przez Everett'a, J.PharmacoL, 81, 402 (1944), — silny dektroszok wywolany metoda opisana przez Swinyard'a i in* J.PharmacoL, 106, 319 (1952) i dzialanie lokomotoryczne wedlug metody Courvoisier'a, Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes, Tours, 8-13 czerwca 1959 oraz Julou, Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille nr 2, str. 7, styczen 1967.Z drugiej strony zwiazki te wykazuja jedynie slaba toksycznosc, ich dawka smiertelna (Dl50) wynosi zazwyczaj powyzej 300 mg/kg ciezaru ciala (u myszy).Szczególnie interesujace sa zwiazki o ogólnym wzorze 10, w którym symbole Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, alkoksylowa, w której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów wegla, albo cyjanowa, =A- i =Ai- oznacza grupe =CH- lub =N-, przy czym jesli =A- oznacza =CH- to =Ai - oznacza =CH- lub =N-, ajesli =A- oznacza =N- to Ax oznacza =N-, R oznacza grupe jak równiez sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.W zastosowaniach farmakologicznych nowe te zwiazki wykorzystuje sie w formie zasad i w formie dopusz¬ czalnych w farmacji soli addycyjnych, to znaczy nie toksycznych w stosowanych dawkach. Jako przyklady94079 3 dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych mozna wymienic sole kwasów mineralnych, takie jak chlorowodor¬ ki, siarczany, azotany, fosforany lub kwasów organicznych, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzo¬ esany, fumarany, maleiniany, teofilinooctany, salicyniany, ftaleiniany, metyleno bis^-oksynaftoesany, albo sole z pochodnymi takich kwasów.P r z y k l a d. Do roztworu 2,7 g 6-/7-chloro-1,8 naftyrydynylo- 2/Ó-/4- metylopiperazynylo-1/karbonylo- ksy-7-keto-6,7-dwuhydro-5H- pirolo-/3,4-b/pirazyny w 45 cm3 chloroformu dodaje sie roztwór 1,77 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 60 cm3'chloroformu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu I godziny w tempera¬ turze okolo 20 C, po czym dodaje sie 40 cm3 wodnego, nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 50 cm chlorku metylenu. Warstwe wodna dekantuje sie i przemywa 2 porcjami po 50 cm3 chlorku metylenu.Warstwy organiczne laczy sie, przemywa 2 porcjami po 30 cm3 wody, suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 cm3 chlorku metylenu i uzyskany roztwór przesacza sie przez kolumne o srednicy 1,8 cm wypelniona 25 g silikazelu.Eluuje sie kolejno 620 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku objetosciowym 94:6 i 190 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku objetosciowym 90:10. Eluaty te odrzuca sie.Nastepnie eluuje sie 140 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku objetosciowym 90:10, 330 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku objetosciowym 85:15 i 330 cm3 mieszaniny chlor¬ ku metylenu i metanolu w stosunku objetosciowym 80:20. Odpowiednie eluaty laczy sie i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z 20 cm3 metanolu i otrzymuje sie 0,6 g 1-metylo-l-ke¬ to/^/7-chloro- 1,8- naftyrydynylo-2/-7-keto-6,7-dwuhydro-5H-pirolo- /3,4*b/-pirazynylo-5/karbonyloksy pipera¬ zyne o temperaturze topnienia 245°C (rozklad). 6-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/-5-/4-metylo-piperazynylo-1 /karbonyloksy-7- keto-6,7-dwuhydro-5H-piro- lo-/3,4-b/pirazyne mozna otrzymywac w nastepujacy sposób: Przyklad XXIV. Do zawiesiny 5 g 6-/7 -dwuhydro-5H-pirolo/3,4-b/pirazyny w 31 cmJ acetonitrylu dodaje sie 5,75 cm3 1-metylopiperazyny. Miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 20°C i dodaje sie 50 cm3 tlenku izopropylu. Uzyskana zawiesine wylewa sie do 300 cm3 tlenku izopropylu i nierozpuszczalny produkt odsacza sie oraz przemywa 40 cm3 tlenku izopro¬ pylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 3,6 g produktu o temperaturze topnienia 185°C, który rozpuszcza sie w 150 cm3 chlorku metylenu. Roztwór ten przesacza sie przez kolumne o srednicy 3,2 cm wypelniona 95 g silikazelu. ¦ . "' Eluuje sie kolejno 1000 cm3 chlorku metylenu, 500 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 75:25, 300 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku objetoscio¬ wym 50:50 i 1500 cm3 czystego octanu etylu. Eluaty te odrzuca sie. Nastepnie eluuje sie 1750 cm3 mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku objetosciowym 90:10, odpowiednie eluaty zateza sie do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z 38 cm3 acetonitrylu i otrzymuje sie 1,3 g 6-/7-chloro-l,8-naf- tyrydynylo-2/ -5-/4-metylopiperazynylo-l-/karboksynylo-7-keto- 6,7-dwuhydro-5H-pirolo/3,4-b/piryzyny o tem¬ peraturze topnienia 245°C. 677-chloro-1,8-naftyrydyny1o-2/-7-oksy-5«fenoksyoksykarbonylo -6,7-dwuhydro- 5H-pirolo-3,4-b/pirazyne mozna otrzymywac, dodajac w temperaturze okolo 5°C i mieszajac 9,4 g chloromrówczanu fenylu do zawiesiny 6,3 g 6-/7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2/- 5-hydroksy- 7-keto-6l7-dwuhydro-5H-pirolo-/3,4-b/pirazyny w 63 cm3 bezwodnej pirydyny. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie stopniowo do temperatury 60°C i utrzymuje sie w tej temperaturze wciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna oziebia sie nastepnie przez wylanie-do 350 cm3 wody destylowanej w temperaturze okolo 10°C. Nierozpuszczalny produkt odsacza sie, przemywa kolejno 120 cm3 wody, 40 cm3 acetonitrylu i 40 cm3 tlipku izopropylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 7,2 g 6-/7-chloro-ll8-naftyrydynylo- 2/-7-keto-5-fenoksyoksykarbonylo-6,7- dwuhydro-5H-pirolo-/3,4-b/piryzyny o temperaturze topnienia 270°C. 6-7/-chloro-l ,8-nafryrydynylo-2/-5-hydroksy-7-keto-6,7 -dwuhydro-5H-j)irolo-/3,4-b/pirazyne mozna otrzy¬ mywac dodajac w temperaturze okolo 3°C i mieszajac 0,97 g borowodorku potasowego do zawiesiny 7,45 g 6-/7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2/-5,7 -dwuketo- 6,7-dwuhydro-5H-pirolo-/3,4-b/pirazyny w 288 cm3 mieszaniny dioksanu i metanolu w stosunku objetosciowym 50:50. Miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 3°C i nierozpuszczalny produkt odsacza sie, przemywa kolejno 24 cm3 mieszaniny dioksanu i metanolu w stosunku objetosciowym 50:50, 24 cm3 wody, 24 cm3 mieszaniny dioksanu i metanolu w stosunku objetosciowym 50:50 i 12 cm3 tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 5,3 g 6-/7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2/-5-hydioksy -7-keto-6J-dwuhydro- 5H-pirolo-/3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia 270°C (rozklad). 6-/7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2/-5,7- dwuketo-6,7-dwuhydro-5H-pirolo-/3,4-b/ pirazyne mozna otrzymy¬ wac dodajac kolejno w temperaturze okolo 15°C 32 g 6-/7-hydroksy-l,8- naftyrydynylo-2/-5,7-dwuketo-6,7- -dwuhydro-5H- pirolo-/3,4-b/pirazyny do roztworu 3,8 cm3 dwumetyloformamidu w 128 cm3 oksychlorku fos- \4 94 079 foru. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia, po czym oziebia sie i wylewa malymi porcjami na 1,3 kg kawalków lodu. Nierozpuszczalny produkt odsacza sie i przemywa woda do chwili az wartosc pH popluczyn wynosi 5. Po wysuszeniu otrzymuje sie 21,3 g 6-/7-chlo- ro-1,8- nattyrydynylo 2/-5,7-dwuketo-ó,7-dwuhydro -5H-pirolo-/3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia okolo 340°C (rozklad). ó-/7-hydroksy-l ,8-naftyrydynylo-2/-5,7-dwuketo-6s7- dwuhydro-5H-3,4-b/pirazyne mozna otrzymywac przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia zawiesiny 22,4 g 2-amino- 7-hydroksy- 1,8-naftyrydyny i 23 g bezwod¬ nika kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 w 280 cm3 kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia, oziebia sie do temperatury okolo 30°C i dodaje sie do niej 280 cm3 bezwodnika octowego. Mieszanine ogrzewa sie jeszcze wciagu 10 minut w temperaturze wrzenia, po czym oziebia sie do temperatury okolo 20°C. Nierozpuszczalny produkt odsacza sie i przemywa 40 cm3 kwasu octo¬ wego w 200 cm3 tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 32,1 g 6-/7-hydroksy-l,8-naftyrydynylo*2/ -5,7-dwuketo-ó,7-dwuhydro-5H -pirolo-/3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia 373°C. 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyrydyne mozna otrzymywac sposobem opisanym przez S.Carbonfego iih^ Gazz. Chim. ItaL, 95, 1498 (1965).Postepujac jak wyzej, lecz wychodzac z odpowiedniego surowca mozna wytworzyc tlenek 4-[2/7-chloro-2- -naftyrydylo-1,8/3-keto-1 -izoindolinylo]oksykarbonylo-1 -metylopiperazyny o temperaturze topnienia 200°C (z rozkladem). PL