DK161968B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-pyrazolo-pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

DK 161968 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazo-pyrazolo-pyrimi-diner med den i kravets indledning definerede almene formel I eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 5 hvilken fremgangsmåde er karakteriseret ved det i kravets kendetegnende del anførte.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede imidazo-pyrazolo-pyrimidiner udgør strukturelt en hidtil ukendt gruppe af forbindelser. J. Chem. Soc., 10 Perkin Trans., I (9) 2387 (1981) omtaler en gruppe af nucleosider, hvoraf visse indeholder et imidazo[1,2-c]-pyrazolo[4,3-e Jpyrimidin-ringsystem.

Forbindelserne, der fremstilles ifølge opfindelsen, har den almene formel I

*i T, jj /*3 ch3 20 b hvor de stiplede linier "a" og "b" betyder eventuelle dobbeltbindinger, forudsat at "a" ikke er en dobbeltbinding, når "b" ikke er en dobbeltbinding, og er (C.j-Cg)alkyl eller trifluor-(Cj-Cg)alkyl, R3 er H, (C^-Cg)alkyl eller cyclopropyl, R4 og Rg er H eller methyl, hvorhos når "a" betyder en enkeltbinding, kan R4 være H/H, og Rg er di-(C^-Cg)-alkyl, eller Rg kan være H/H, og R4 er di-(C^-Cg)- alkyl, 30 eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, hvor "a" er en enkeltbinding, og "b" er en dobbeltbinding, har strukturformlen la _ *5 ” /JvX, XX, a,, ch3 2

DK 161968 B

Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, hvor "a" og "b" hver er en dobbeltbinding, har strukturformlen Ib _As

s -1 inC

Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, hvor 10 "a" og "b" hver er en enkeltbinding, har strukturformlen IO As

T1 XI

ΝΪΤ , 4 Ic jljLa 15 CH3. g R3

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser er karakteriseret ved, at 20 a) til fremstilling af en forbindelse med formlen

I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og "b“ betyder en dobbeltbinding, en forbindelse med den almene formel V

r4 r5 » f,y .

CH3' hvor R,, R0, R. og Rc er som ovenfor defineret, behand-30 1 3 4 3 5 les med en anion valgt blandt iodid og azid, eller

b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og "b" betyder en dobbeltbinding, en forbindelse med den almene formel VI

3

DK 161968 B

K} NHCHKjCHR^OH '

Ι»'*'ιΓϊ'* W

jj_!l X

CH 3 ^W *3 5 hvor Rj, Rg, R^ og Rg er. som ovenfor defingret». behandles med et uorganisk halogeneringsmiddel, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og Mb" betyder en

10 dobbeltbinding, en forbindelse med den almene formel VIII

ϊ jQT

15 y\ CH f T«2 behandles med en orthoester med formlen RgC(OR)g, hvor R-j, R31 R4 og R5 er som ovenfor defineret, og R er alkyl 20 med 1-6 C-atomer, eller

d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en dobbeltbinding, og "b" betyder en dobbeltbinding, en forbindelse med den almene formel XVI

ΓΛ 25 0» /> Κι NHCHRj-C-R4 30 hvor R1, Rg, R4 og Rg er som ovenfor defineret, behandles med en syre, eller e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en dobbeltbinding, og "b" betyder en 35 dobbeltbinding, en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og "b" betyder en dobbeltbinding, oxideres, eller

DK 161968 B

4

f) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og "b" betyder en enkeltbinding, en forbindelse med den almene formel VIII

sV

I JJ-NH

Y VI11 CKf k nh2 10 behandles med et aldehyd med formlen R3CHO, hvor , R^, R4 o? R5 er som ovenfor defineret, og at, om ønsket, den fremstillede forbindelse overføres i et salt deraf.

15 Forbindelser med formlen I eller deres blandinger kan kombineres med farmaceutisk acceptable bærematerialer til præparater, der kan anvendes til behandling af psykoser hos pattedyr. Behandlingen består i at give patienten en effektiv mængde af præparatet.

20 Forbindelserne med formlen I, hvor "a" betegner

en enkeltbinding, og "b" betegner en dobbeltbinding, dvs. forbindelserne la, kan som anført fremstilles ved flere fremgangsmåder. Et hensigtsmæssigt udgangsmateriale for disse fremgangsmåder er den substituerede 7-halogen-1H-25 pyrazolo[4,3-d]pyrimidin med den almene formel IV

Ri X

ÅX

30 CH3 hvor R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning, og X betyder chlor eller brom, fortrinsvis chlor.

Forbindelsen med formlen IV kan behandles med en __ ethylenimin med formlen 35 Ri R5

V

H

5

DK 161968 B

til dannelse af en forbindelse med den almene formel V

r4 *5 *1 ?

5 'VS

ch3 i hvilke formler R^, R^, og R^ har den ovenfor 10 angivne betydning. Denne omsætning udføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, som f.eks. en chloreret alkan, en ether, et aromatisk carbonhydrid o.l., i nærværelse af en hydrogenhalogenid-acceptor, som f.eks. en trialkylamin, 15 pyridin, metalcarbonater eller -bicarbonater o.l.

Ved den foretrukne fremgangsmåde opløses forbindelsen med formlen IV i methylenchlorid og behandles med et lille molært overskud af triethylamin, ethylenaminen tilsættes, og blandingen omrøres, indtil reaktionen er i 20 det væsentlige afsluttet. Man lader sædvanligvis reaktionen forløbe i fra ca. 8 til ca. 40 timer, og den kan overvåges ved hjælp af eksempelvis tyndtlags-chromatografi. Produktet med formlen V isoleres og renses ved hjælp af sædvanlige fremgangsmåder.

25 Forbindelsen med formlen V behandles derpå med en anion valgt blandt et iodid eller azid, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor "a" er en enkeltbinding, og "b" er en dobbeltbinding. Denne omsætning udføres i et passende ikke-reaktivt opløsningsmiddel, 30 såsom en keton, dimethylsulfoxid, et N,N-dialkyl- acetamid o.l., ved forhøjet temperatur. Ved en fore-trukken fremgangsmåde opløses forbindelsen med formlen V i acetone og behandles med natriumiodid ved tilfcagesvalingstemperatur. Derpå isoleres og renses 35 produktet ved hjælp af sædvanlige fremgangsmåder.

Eksempelvis kan opløsningsmidlet afdampes og inddampnings-resten behandles ved fordeling mellem methylenchlorid og fortyndet base. Derefter fraskilles der organiske

DK 161968 B

6 lag, tørres og inddampes, og inddampningsresten omkrystalliseres .

Ved en alternativ fremgangsmåde kan forbindelsen med forfhlen IV behandles med en substitueret 5 2-aminoethanol med formlen H-NCHR..CHR.OH til dannelse Δ 5 4

af en forbindelse med den almene formel VI

pv1 nhcer5chr4ok 10 ch3 hvor R^, R^, r^ og R^ har den ovenfor angivne be-15 tydning. Omsætningen gennemføres i det væsentlige som beskrevet ovenfor for omsætningen mellem en forbindelse med formlen IV og substitueret ethylimin. Omsætningen mellem en forbindelse med formlen IV og visse amino-alkoholer kan fremmes ved opvarmning, f.eks. på damp-20 bad. Valget af de rette reaktionsvariable kan let foretages af fagmanden.

Forbindelsen med formlen VI ringsluttes til forbindelsen med formlen I, hvor "a" er en enkeltbinding, og "b" er en dobbeltbinding, ved behandling med eksempelvis 25 phosphoroxychlorid ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afdampning af phosphoroxychloridet isoleres forbindelsen med formel I og renses ved hjælp af sædvanlige fremgangsmåder i det væsentlige som beskrevet ovenfor. Forbindelsen med formlen VI kan også frem-30 stilles ved reduktion af en forbindelse med formlen VII

Ri NHCHRcCOoR

DK 161968 B

7 hvor og R^ har den ovenfor angivne betydning, og R er en alkylgruppe. Forbindelsen med formlen VII fremstilles ud fra forbindelsen med formel IV ved behandling med en aminosyreester med formlen 5 H2NCHRjC02R. Denne omsætning gennemføres i det væsentlige som beskrevet ovenfor for omsætningen mellem forbindelsen med formlen IV og en aminoalkohol. Forbindelsen med formlen VII kan reduceres til forbindelsen med formlen VI ved flere forskellige fremgangsmåder. Ved den fore-10 trukne fremgangsmåde anvendes natriumborhydrid i 95%'s ethanol under opvarmning til tilbagesvaling. Ved denne fremgangsmåde dannes forbindelser med formlen VI, hvor R4 betegner H.

Forbindelserne med formlen I, hvor "a" repræsente-15 rer en enkeltbinding,og "b" repræsenterer en dobbeltbinding, kan som nævnt også fremstilles ved behandling af en substitueret 2-( 4-amino-5-pyrazolyl )imidazolin med formlen VIII

, iU

20 ff T VIII

-sJ1-® ΓΤ CH3 med en orthoester med formlen R^CiOR)^, hvor 25 R^, R^, R^ og Rj. har den ovenfor angivne betydning, og R betyder alkyl med 1-6 C-atomer, fortrinsvis ethyl. Denne omsætning kan gennemføres i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom en alkohol, et aromatisk carbonhydrid, en ether o.1.. Omsætningen udføres bedst 30 ved tilbagesvalingstemperatur i nærværelse af en sur katalysator, såsom methansulfonsyre eller den syre, hvoraf orthoesteren er afledt. Produktet isoleres og renses ved hjælp af sædvanlige fremgangsmåder.

Eksempelvis kan reaktionsblandingen inddampes, og ind-35 dampningsresten fordeles mellem fortyndet base og et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid. Det organiske 8

DK 161968 B

lag frasepareres, tørres og inddampes, og remanensen omkrystalliseres.

Udgangsforbindelsen med formlen VIII kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema ud fra en forbin-5 delse med formlen IX, som på sin side kan fremstilles ved den fremgangsmåde, der er beskrevetri J. Med. Chem., 16, 1346 ( 1973) eller ved indlysende variationer deraf: »i *i 10 JlX -* JO.

CH f NOj CH, l»2 V *4

i r'V

vin *- J, JL-ffl ΓΤ CH3^-‘‘HOj 15 Π

Forbindelsen IX kan omdannes til forbindelsen X eksempelvis ved behandling med koncentreret ammoniumhydroxid i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom acetone. Forbindelsen X kan derefter omdannes til forbindelsen 20 XI ved behandling med en substitueret ethylendiamin med formlen I^NCHR^CHRi-NI^ . Derpå kan forbindelsen XI reduceres, f.eks. med H2/RaNi til dannelse af forbindelsen VIII. Fagmanden er bekendt med gennemførelse af reaktionerne i sekvensen IX til

25 X til XI til VIII såvel som eventuelle variationer i de reaktionsbetingelser, der kan være nødvendige eksempelvis til forbedring af et specielt område. Forbindelsen VIII kan også fremstilles direkte ud fra en forbindelse med strukturformlen XII

30 Rl

nxN^CN XII

Il 11

CH^ W

DK 161968 B

9 ved behandling med en ethylendiamin med formlen HjNCHR^-CHR5NH2 ved hjælp af fremgangsmåder, der er velkendte for fagmanden. Forbindelsen XII kan fremstilles ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet i beskrivel-5 sen til US-patent nr. 3.121.092 eller ved hjælp af indlysende variationer deraf.

Den ovenfor beskrevne forbindelse med formlen IV kan fremstilles ud fra den tilsvarende substituerede 7,8-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on med formlen 10 xiii

Ri 0 ^NY^NH X11! 15 hvor R.j og har den ovenfor angivne betydning. Forbindelsen XIII vil eksistere i ligevægt med forbindelsen med den tautomere struktur XIII'

Ri OH

20 xiii'

Forbindelsen XIII (XIII') kan behandles ved opvarmning under tilbagesvaling med et passende halogenerings-middel, såsom et phosphorpentahalogenid, et phosphor-trihalogenid, et thionylhalogenid, o.l., hvorved forbindelsen IV dannes. Der anvendes fortrinsvis blandinger af halogeneringsmidler, og den foretrukne halogeneringsmiddelblanding er phosphorpentachlorid i 30 phosphoroxychlorid. Den på denne måde dannede forbindelse IV isoleres og renses ved hjælp af sædvanlige fremgangsmåder. Eksempelvis kan reaktionsblandingen inddampes, og remanensen fordeles mellem chloroform og en fortyndet vandig base. Den organiske opløsning 35 frasepareres, tørres og inddampes, og remanensen renses ved krystallisation.

DK 161968 B

10

Flere forbindelser med formlen XIII (XIII1), hvor er methyl, er beskrevet i US-patent nr.

3.939.161. De deri beskrevne fremgangsmåder såvel som indlysende variationer deraf kan benyttes til frem-5 stilling af disse forbindelser. Alternativt kan XIII (XIII') fremstilles ved først at omdanne forbindelsen XII til acylderivatet med formlen XIV

“ rf'Y* 0ίζ nhcor3 med et acyleringsmiddel, f.eks. et syrehalogenid eller 15 et syreanhydrid ved hjælp af sædvanlige fremgangsmåder. Forbindelsen XIV omdannes derpå til forbindelsen XIII (XIII') ved behandling med eksempelvis basisk vandig hydrogenperoxid ved forhøjet temperatur.

Forbindelsen med formlen XIV kan også 20 fremstilles udfra en forbindelse med formlen X. Eksempelvis kan amidfunktionen i forbindelse X omdannes til en nitrilfunktion ved behandling af forbindelsen X med et dehydratiserende middel, såsom phosphoroxychlorid, til dannelse af den substituerede 25 5-cyano-4-nitropyrazol med formlen XV.

k^iKXN

JT

30 CH3 N°2

Nitrosubstituenten i forbindelsen XV kan reduceres til en aminosubstituent, eksempelvis ved hjælp af jernfil-spåner i eddikesyre, og den således dannede tilsvarende 35 substituerede 5-cyano-4-aminopyrazol kan acyleres med eksempelvis et syreanhydrid til dannelse af forbindelsen XIV.

DK 161968 B

11

Forbindelserne med formlen I, hvor "a" betegner en dobbeltbinding, og "b" betegner en dobbeltbinding, dvs. forbindelser med formlen Ib, kan som nævnt fremstilles ved behandling af en forbindelse med formlen XVI

5 R.r-1\ o

Ri NHCH—C R4 xvi

I I

λΛα 10 CH3 N R3 hvor , R3, R4 og R,. har den ovenfor angivne betydning, med en syre som f.eks. svovlsyre. Denne behandling gennemføres hensigtsmæssigt ved opvarmning uden behov for . _ et yderligere opløsningsmiddel. Forbindelsen med formlen XVI kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen IV ved behandling med en aminoketal (eller -acetal) med formlen I \ o o 20 H2NCHR^C—R4. Denne omsætning udføres i det væsentlige som beskrevet ovenfor for reaktionen mellem forbindelse IV og den substituerede ethylenimin til dannelse af forbindelse V.

Forbindelser med formlen Ib kan som anført også 23 fremstilles ved at oxidere en tilsvarende substitueret forbindelse med formlen la. Denne oxidation kan hensigtsmæssigt udføres ved anvendelse af oxidationsmidler som f.eks. chloranil, mangandioxid, o.l. under standard-betingelser.

3q Forbindelser med formlen I, hvor "a" betegner en enkeltbinding, og "b" betegner en enkeltbinding, dvs. forbindelser med formlen Ic, kan som anført fremstilles ved behandling af en forbindelse med formlen VIII med et aldehyd med formlen R3CHO. Denne omsætning udføres i det 3j. væsentlige som beskrevet ovenfor for reaktionen mellem forbindelse VIII og en orthoester til dannelse af en forbindelse med formlen I,

DK 161968 B

12 hvor "a" betegner en enkeltbinding, og "b" betegner en dobbeltbinding.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er hidtil ukendte kemiske stoffer, der er anvendelige 5 som farmaceutiske midler til behandling af psykoser.

Den antipsykotiske virkning af repræsentative forbindelser, fremstillet ifølge opfindelsen, blev fastslået ved hjælp af den nedenfor beskrevne Mouse Activity and Screen Test Procedure (MAST).

10 DYR; 9 Swiss-Webster hanmus (Buckberg Labs), som ikke har fastet og som vejer 20 - 30 g, deles i 3 lige store grupper for hver testdosering, dvs. at data for hver dosisniveau tilvejebragtes ved hjælp af tre forskellige grupper på hver tre mus.

15 LÆGEMIDLER: For hvert lægemiddel testes mindst tre dosisniveauer (10, 30 og 100 mg/kg). Behandlingerne foregår ved intraperitoneal indgivelse 1 time før testningen. Alle doseringer beregnes på basis af stam-forbindelsen og indgives i voluminer med 10 mg/kg.

20 Forbindelserne opløses eller suspenderes i 0,2%'s Methocel. Kontroldyr fik injiceret Methocel.

TESTNING: En todelt testmetode påbegyndes en time efter injektion. Først gennemføres screen-testen (se Pharmac. Biochem. Behav. 6, 351-353, 1977) .

25 Kort fortalt består denne test i at anbringe mus på individuelle trådnet, som derpå drejes 180° ved begyndelsen af en 60 sekunders observationsperiode. Det antal mus, som falder af det omvendte net, registreres.

Umiddelbart efter screen-testningen indledes 30 næste trin i testningen ved at anbringe hver gruppe på tre mus i et actophotometer (Life Sciences, 22, 1067 -1076, 1978). Actophotometeret består af et cylindrisk kammer, hvis centerdel optages af en anden cylinder, der indeholder belysningen for seks fotoceller, anbragt på 35 kammerets perimeter. Seks lysstråle-afbrydelser registreres som et tællertrin. Dyrenes bevægelsesaktivitet registreres ved hjælp af computer i 60 minutter med intervaller på 10 minutter.

DK 161968 B

13 DATA: De fra screen-testningen opnåede data udtrykkes som den procentmæssige andel af musene, der falder af nettet.. De data der hidrører fra bevægelsesaktiviteten af de med lægemiddel behandlede mus, sawænlignes med ^ aktiviteten af de med hjælpemidlet behandlede dyr og udtrykkes som den procentmæssige hæmning af den spontane bevægelse. Alle de procenter, der er angivet for inhibering af bevægelse, er baseret på data opsamlet en time. Begge faser af testningen gradueres på 10 følgende måde: A=60-100%; C=31-59% og N=0-30%. En hovedkarakter opnås ved hjælp af følgende kriterier: ' * 1

Inhibering af Screen-test Hovedbevægelse karakter

15 A N eller C = A

A - A = C

C N eller C = C

Alle andre kombinationer = N

Forbindelser, som opnåede hovedkarakter A ved en dosis 20 på 100 mg/kg eller derunder, anses som aktive. Under anvendelse af denne fremgangsmåde opnåedes der en hovedkarakter på A for de forbindelser og ved den dosis, der er angivet i tabel I.

Tabel I

14

DK 161968 B

?> r-r ,ΜΛ R-, I R2 I R^ I Ry I R^ I Dosis(mg/kg) ch3 i ch3 I H I H I H I 100 ch3 i ch3 i η I η i ch3 I 100 CH3 i CH3 I CH3 ih I CH3 1 l 100; 30 ch3 i ch3 i ch3 -|h i ch3 2 i 100 CH3 i CH3 I CH3 ih I CH3 3 I 100; 30 ch3 i ch3 i σπ3 i ch3 i ch3 i ioo CH3 i CH3 i CH3 I η I C2H5 i 100; 30 CH3 i CH3 i CH3 i Η I i-C3H? 2 | 100 CH3 i CH3 ! CH3 i H/(C93)2 4 I 100 CH3 i CH3 I C2H5 i η I η i 905 CK3 l CH3 i C2H5 i H i CH3 i 100; 30 CH3 i ch3 i c2h5 i CH3 i H I 100 CH3 I CH3 Ί cyc.-C3H5 | Η I CH^ I 100 C2H5 I CH3 i CH3 I η I Η I 100; 30 C2H5 i CH3 I IH I CH3 i 100; 30 C2H5 i CH3 i C2H5 ih i CH3 i 100 n-C,H7 l CH3 i CH3 IH t CH 3 | 100 CF~CH, | CH-, j CH- I Η | CH, I 100 " - 1 3 I 3_I I 3 I_ I - 1 Racemat.

2 S-isomer.

3 R-isomer.

4 Angiver at det ene af symbolerne R^ eller er H, medens den anden substituent er (C&3)2.

5 Forbindelse indgivet oralt.

DK 161968 B

15

Med henblik på sammenligning blev beslægtede forbindelser undersøgt ved den ovenfor beskrevne "MAST"-prøve.

5 Tabel «ssBSstssssssssssssszssszcsssssc^isaatssessssassssssisssscs·

Dosis "Hov«4-

Forbindele· Img/kg) karakter*

I 10,0 N

'0 .—f

10.0 H

15 i "i 10,0 N

30.0 n ζΛΛ.

Af ovenstående fremgår, at ingen af de forbindel-20 ser, hvor en benzenring er kondenseret til det hetero-cycliske system, dvs. forbindelser af den type, der er beskrevet i US patentskrift nr. 3.309.369, viser nogen aktivitet ved de undersøgte doser (aktivitet med "hovedkarakter" "N"), mens alle forbindelserne i den ovenstå-25 ende Tabel I har opnået en "hovedkarakter" på "A" ved 100 mg/kg.

Med henblik på yderligere vurdering af deres anvendelighed blev repræsentative forbindelser, fremstillet ifølge opfindelsen, testet i en konditioneret v 30 undgåelses-undvigelses-test. Ved denne test konditioneres et dyr (Wistar-hanrotte) til at reagere på en stimulans for at undgå et ubehageligt elektrisk chok. Såfremt dyret ikke viser nogen reaktion til undgåelse af choket, er en undvigelsesvej tilgængelig, så at dyret kan undslip-35 pe choket, såsnart det er afgivet. Fortrinsvis vil forbindelserne vise variationer mellem den dosis, som vil undertrykke den betingede undgåelses-reaktion, og den dosis, der vil undertrykke undvigelses-reaktionen.

DK 161968 B.

16

De for repræsentative forbindelser opnåede resultater ved denne test er vist i tabel II.

5 x

Modifikation af "pole-climb avoidance paradigm" beskrevet i Ann. NY Acad, Sci., 740, (1957).

DK 161968 B

17

Tabel II N-r'R5\ I1 Π Γ rNV'^N ^ ^—^n^r3 CH3 j II II I Oral 5P50 mg/kg R1 | R2 I R3_I Ri| I R5 I Undgåelse [yjgeise~ ch3 i ch3 I h Ih Ih I 18 1.5¾ CH3 I CH3 I H IH I CH3 | 18 | 56 CH3 i ch3 i CH3 IH I CH3 1 I 10 i 32 CH3 I CH3 I CH3 IH I CH3 2 I 11,5 I 20 CH3 I CH3 I CH3 IH I CH3 3 | < 65 I < 65 CH3 I CH3 I CH3 i C«3 I CH3 i 20 I 57 CK3 i CH3 I CH3 I H i C2H5 I 7,5 I 32 CH3 j CH3 I CH3 |H 1 i-C3H? 2 I 20 1 70 CH3 i CH3 i CH3 l (CH3)21 H2 I 32 I 80 CH3 I rø3 i CH3 I H2 I (OH3)2 I 18 120 CH3 I ra3 ] C2H5 IH i CH3 ! 6,¾ I 66 ch3 I ch3‘ I c2h5 I ch3 Ih i 35 : · ! 52 CH3 I CH3 I cyc.-C3H5 | Η I CH3 I 11,5 I 110 C2H- I CH3 I CH3 |H Ih I 10 I 28 C2H5 I CH3 I CH3 IH I CH3 I 5 I 15 C2H5 I CH3 i C2H5 |H | CH3 i 9 I 50 n-C-Ηγ ! CH3 I CH3 I Η I CH3 I 37 I 90 CH, ! CH, ! C'Hc IH i CH, | 8 i U5

3 I 3 I 2 5 I I 3 I I

1 Racemat.

2 S-isomer.

3 R-isomer, 4 Dobbeltbinding ved a.

Τ8

DK 161968 B

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser danner farmaceutisk acceptable salte med organiske og uorganiske syrer. Som eksempler på egnede syrer for saltdanhelse kan nævnes saltsyre, svovlsyre, phosphor-5 syre, eddikesyre, citronsyre, oxalsyre, malonsyre, salicylsyre, æblesyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, methansulfonsyre, o.l. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre på sædvanlig 10 måde. Den frie baseform kan regenereres ved behandling af saltformen med en base. Eksempelvis kan der anvendes fortyndede vandige opløsninger af base. Fortyndede vandige opløsninger af natriumhydroxid, kaliumcarbonat, ammoniak og natriumbicarbonat er velegnede til 15 dette formål. Den frie baseform adskiller sig noget" fra de tilsvarende saltformer med hensyn til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er i øvrigt, hvad angår opfindelsens formål, ækvivalente med den tilsvarende frie baseform.

20 De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan eksistere i ikke-solvatiserede såvel som solvati-serede former, herunder hydratiserede former, eventuelt i farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol, o.l., 25 De alkylgrupper, der indgår i forbindelserne frem stillet ifølge opfindelsen, omfatter carbonkæder med både lige og forgrenet kæde og med fra 1 til 6 carbonatomer.

Som repræsentanter for sådanne grupper kan nævnes methyl, ethyl, isopropyl, pentyl, 3-methylpentyl, o.l..

30 Udtrykket uorganisk halogeneringsmiddel skal i den foreliggende sammenhæng omfatte eksempelvis POCl^, PCl^, PC15, S0C12, PBr^, POBr^, o.l. såvel som blandinger deraf. Lignende ækvivalente midler vil være kendt af fagmanden.

DK 161968 B

19

Nogle af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indeholde et asymmetrisk carbonatom.

Den ren§ D-isomere, rene L-isomere såvel som blandinger deraf er omfattet af den foreliggende opfindelse.

5 Asynmetriske carbonatomer kan være tilstede i en substituent, såsom en alkylgruppe.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af de omhandlede forbindelser belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.

10

Eksempel 1 7,8-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-imidazo[1,2—c]pyrazolo“ [3,4-e]pyrimidin.

28 g (0,15 mol) 1,3-dimethyl-4-nitro-5-pyrazol-carboxamid sættes til en opløsning af 38 g (0,2 mol) triethyloxonium-fluorborat i 250 ml methylendichlorid. Blandingen omrøres ved 20°C i 6 timer og inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 200 ml absolut ethanol, og der tilsættes 18 g (0,3 mol) ethylendiamin.

Den gule opløsning omrøres natten over ved 20°C, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen omrøres i 300 ml 2 N saltsyre og filtreres fra 11,5 g (41%) genvundet udgangsamid. Filtratet gøres basisk med natriumcarbonat og ekstraheres med methylendichlorid Ved afdampning af methylendichloridet opnås 9 g

DK 161968 B

20 2-(1/3-dimethyl-4-nitro-5-pyrazolyl)-imidazolin, som har smeltepunkt 143-145°C ved udkrystallisation fra ethylacetat-petroleumsether.

8,4 g (0,04 mol) af den ovennævnte nitroforbindelse 5 opløses i 150 ml methanol og hydrogeneres (begyndelseshydrogentryk = 51 psi) i nærværelse af 0,5 g Raney-nikkel, indtil man har iagttaget den teoretiske optagelse af hydrogen. Katalysatoren fjernes ved filtrering.

Filtratet inddampes i vakuum, hvorved der opnås 7,4 g 10 (0,04 mol) af en purpurfarvet olie (der er karakteri seret ved dens IR-spektrum) af 2-(4-amino-l,3-dimethyl- 5-pyrazolyl)-imidazolin. De 7,4 g (0,04 mol) af denne amin omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i 1,5 time i en blanding af 20 ml absolut ethanol, 50 ml 15 triethylorthoformiat og 1 ml methansulfonsyre.

Blandingen inddampes i vakuum. Produktet opløses i 100 ml methylendichlorid og vaskes med 100 ral fortyndet ammoniumhydroxid. Det organiske lag tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum, hvorved der opnås 20 7,8-dihydro-l,3-dimethyl-lH-imidazo[1,2-c]pyrazolo- [3,4-e]pyrimidin, 1,5 hydrat, som har smeltepunkt 80 - 82°C ved udkrystallisation fra ethylacetat-petroleumsether .

25 Eksempel 2 7,8-Dihydro-l,3,8-trimethyl-lH-imiddzo[1,2-c]pyrazolo-[3,4-e]pyrimidin.

8 g (0,05 mol) 7,8-dihydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on sættes under omrøring 30 til en suspension af 11 g (0,05 mol) phosphorpenta-chlorid i 200 ml phosphoroxychlorid, og blandingen omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i 3,5 timer og inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 150 ml chloroform og omrøres med 150 ml mættet, vandig 35 natriumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag fraskilles, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum, hvorved der opnås 9 g 7-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin, som har smeltepunkt 92 - 95 C efter

DK 161968 B

21 udkrystallisation fra petroleumsether.

De 9 g (0,05 mol) af ovennævnte chlorpyrimidin opløses i 100 ml methylendichlorid og behandles med 8 ml triethylamin og 6 g (0,1 mol) 2-methylaziridin.

5 Efter henstand ved stuetemperatur natten over vaskes reaktionsblandingen med mættet, vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning, tørres over MgS04 og inddampes i vakuum, hvorved der fås 9 g 1,3-dimethyl-7-(2-methyl-aziridinyl)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin i form af en 10 olie, der er karakteriseret ved dens NMR-spektre.

De 9 g (0,044 mol) af den ovennævnte aziridin opløses i 100 ml acetone. Der tilsættes 8 g (0,053 mol) natriumiodid, og blandingen opvarmes under tilbage-svalning i 1,5 time og inddampes i vakuum. Inddampnings-15 resten fordeles i 150 ml methylendichlorid og 60 ml 20%'s natriumcarbonatopløsning. Det organiske lag fraskilles, tørres (MgS04) og inddampes i vakuum, hvorved der fås 8 g (89%) 7,8-dihydro-l,3,8-trimethyl-lH-imidazo[l,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidin, scan har 20 smeltepunkt 115 - 117°C efter udkrystallisation fra heptan.

7,8-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin- 7--on.

24 ml 30%'s hydrogenperoxid sættes dråbevis til 25 en opløsning af 6 g (0,15 mol) natriumhydroxid i 200 ml vand ved 40°C. 14,5 g (0,088 mol) N-[5-cyano-l,3- dimethylpyrazol-4-yl)formamid tilsættes portionsvis, og blandingen omrøres ved 80°C i 4 timer. Opløsningen gøres sur med iseddikesyre, og bundfaldet samles ved 30 filtrering, hvorved der fås 8 g (56%) af den i overskriften angivne forbindelse, der har smeltepunkt 298 - 300°C.

Udgangsmaterialet opnås ved at behandle 16 g (0,12 mol) 4-amino-5-cyano-l,3-dimethyl-pyrazol 35 [USP 3,121,092: CA 60 2030 (1964)] med eddikesyre- ityresyre-anhydrid (fremstillet ved at sætte 45 ml eddike-syreanhydrid til 20 ml 98%'s myresyre ved 50°C).

Efter henstand ved stuetemperatur natten over inddampes

DK 161968 B

22 opløsningen i vakuum. Inddampningsresten omrøres i ether, hvorved der opnås 14,5 g (74%) N-(5-cyano- l,3-dimethylpyrazol-4-yl)formamid, smeltepunkt 135°C.

5 Eksempel 3 7,8-Dihydro-l,3,5,8-tetramethyl-lH-imidazo[1,2-c]-pyrazolo[3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 30,5 g (0,17 mol) 1,3,5-trimethyl-lH-pyrazolo[4,3-dJpyrimidin-7-ol og 37 g (0,18 mol) 10 phosphorpentachlorid i 350 ml phosphoroxychlorid omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i 7 timer, og den opnåede opløsning inddampes i vakuum. Den faste remanens genopløses i 300 ml methylendichlorid, og der omrøres med 200 ml af en mættet, vandig opløsning 15 af natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum, hvorved der fås 30 g (98%) 7-chlor-l,3,4-trimethyl-lH-pyrazolo [4,3-d)-pyrimidin, som har smeltepunkt 91 - 93UC efter udkrystallisation fra ethylacetat-petroleumsether.

20 De30g(0,153 mol) af den før nævnte chlor- forbindelse opløses i 300 ml methylendichlorid, afkøles i et isbad og behandles dråbevis med 28 ml (0,2 mol) triethylamin og 17 g (0,3 mol) 2-methyl-aziridin. Efter henstand ved 20°C i to dage vaskes 25 opløsningen med en natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over MgSC>4 og inddampes i vakuum, hvorved der opnås 34 g 7-(2-methylaziridinyl)-1,3,5-trimethyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin x form af en olie, der karakteriseres ved IR, NMR, TLC og elementæranalyse.

30 4,4 g (0,02 mol) af ovennævnte aziridin i 50 ml acetone omrøres under opvarmning med tilbagesvaling sammen med 3,5 g natriumiodid i 3 timer, hvorefter der inddampes i vakuum. Inddampningsresten fordeles i 150 ml methylendichlorid og 50 ml 20% vandig natrium-35 carbonatopløsning. Det organiske lag fraskilles, tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum. Det opnåede faste stof omkrystalliseres i aeetonitril, hvorved der fås 2,5 g af den i overskriften angivne forbindelse

DK 161968 B

23 med smeltepunkt 169 - 172°C.

Fremstilling af l,3,5-trimethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-ol.

En-opløsning af 102 g (0/5 mol) l,3-dimethyl-4-5 nitropyrazolo-5-carbonylchlorid [J. Med. Chem. 16 1347 (1973)] i 100 ml acetone sættes dråbevis til 450 ml kold, koncentreret ammoniumhydroxid under omrøring. Omrøringen forsættes i 1 time, og derefter filtreres blandingen, hvorved der opnås 85 g (92%) 10 1,3-dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamid med smelte punkt 153 - 155°C.

42 g (0,23 mol) af dette amid i 300 ml 95%'s ethanol og 50 ml vand behandles med 50 g jernpulver (reduceret) og 4 ml koncentreret HC1, og blandingen 15 omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i 3,5 timer. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. 4-Amino-l,3-dimethylpyrazol-5-carboxamid smelter ved 153 - 155° efter udkrystallisation fra ethylacetat.

Dette produkt suspenderes i 300 ml methylendichlorid, 20 og der tilsættes 30 ml eddikesyreanhydrid dråbevis under omrøring. Efter omrøring natten over fortyndes blandingen med 100 ml petroleumsether og filtreres, hvorved der opnås 38 g (85%) N-(5-carboxamido-l,3-dimethylpyrazol-4-yl)acetamid med smeltepunkt 247 -25 249°C. De 38 g (0,19 mol) af produktet omrøres i 365 ml 1 N natriumhydroxidopløsning ved 80 - 90°C i tre timer, og der afkøles og gøres sur med 30 ml iseddikesyre, hvorved der opnås 28,5 g (75%) 1,3,5-trimethyl-lH-pyrozolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol med smelte-30 punkt 258 - 260°C.

Eksempel 4 7,8-Dihydro-l,3,5,8-tetramethyl-lH-imidazo[1,2-c]-pyrazolo[3,4-e]pyrimidin (S-form).

35 En blanding af 7 g (0,036 mol) 7-chlor-l,3,5- trimethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (eksempel 3) og 4 g (0,053 mol) L-2-amino-l-propanol (L-alaninol) og 6 ml triethylamin opvarmes i 75 ml toluen på damp- 24

DK 16196-8 B

bad i fire timer, hvorefter der nedkøles. Blandingen filtreres, hvorved der opnås et hygroskopisk fast stof, som omrøres i 20 ml 6 N ammoniumhydroxidopløsning.

Ved filtrering opnås 4,5 g (53%) S-2-[l,3,5-trimethyl-5 lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]amino-l-propanol med smeltepunkt 197 - 199°C.

De 4,5 g (0,02 mol) af ovennævnte forbindelse opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 time i 50 ml phosphor-oxychlorid, og opløsningen inddampes i vakuum. Ind-10 dampningsresten opløses i 100 ml methylendichlorid, o g der omrøres med et overskud af 3 N ammoniumhydroxidopløsning. Den organiske del fraskilles, tørres over vandfrit MgSO^ og inddampes i vakuum, hvorved der opnås 3,9 g (90%) af den i overskriften angivne for-15 bindelse, som har smeltepunkt 173 - 175°C ved udkrystallisation fra acetonitril.

[a]^3- 124°C, c 1,13% i methanol.

Eksempel 5 20 7,8-Dihydro-l,3,5-trimethyl-lH-imidazo[1,2-c]- pyrazolo [3,4-e]pyrimidin (R-form}.

6 g (0,043 mol) D-alaninmethylester-hydrochlorid opløses i 30 ml koldt (5°C) dimethylformamid, og der tilsættes dråbevis 7 ml (0,05 mol) triethylamin. Efter 25 omrøring i 15 minutter fjernes 6 g triethylamin-hydro-chlorid ved filtrering. Til filtratet sættes 7 g (0,035 mol) 7-chlor-l,3,5-trimethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin og yderligere 6 ml triethylamin. Blandingen omrøres ved 50 - 55°C i 60 timer og inddampes i vakuum.

30 Inddampningsresten opløses i 100 ml methylendichlorid, vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der opnås 7,6 g lettere uren (R)-2-[1,3,5-trimethyl-lH-pyrazolo[4,3-dj pyrimidin-7-yl]amino-35 propionsyre-methylester, som har smeltepunkt 68 - 70°C efter udkrystallisation i form af et dihydrat fra ether.

De 7,6 g (0,029 mol) af ovennævnte ester opløses

DK 161968 B

25 i 100 ml 95%'s ethanol. Der tilsættes 0,06 mol natrium-borhydrid, og blandingen omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i 3 timer. 30 ml 1 N natriumhydroxidopløsning tilsættes, og opvarmningen under tilbage-5 svaling fortsættes i 0,5 time til hydrolyse af borat-estere. Blandingen koncentreres i vakuum til et rumfang på ca. 30 ml og filtreres, hvorved der opnås 4,6 g (67%) R-2-[l,3,5-trimethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-yl]amino-l-propanol med smeltepunkt 10 199 - 201°C.

4,2 g (0,018 mol) af den ovennævnte aminoalkohol opvarmes under tilbagesvaling i 50 ml phosphoroxy-chlorid i 1,5 timer og opløsningen inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 100 ml methylendichlorid 15 og omrøres med 100 ml 4 N ammoniumhydroxidopløsning.

Det organiske lag fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der opnås 2,8 g (72%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 174 - 177°C.

20 [α]β3+ 105°, c 1,06 i methanol.

Eksempel 6 7,8-Dihydro-l,3,5,7,8-pentamethyl-lH-imidazo[1,2-c]-pyrazolo[3,4-e]pyrimidin.

25 En blanding af 7 g (0,05 mol) 4-amino-5-cyano- 1.3- dimethylpyrazol, 5 g (0,057 mol) 2,3-diaminobutan og 10,5 g (0,055 mol) p-toluensulfonsyre-hydrat opvarmes i et oliebad til 180 - 200°C i 7 timer. Den gule smelte opløses i 200 ml chloroform og omrøres med 30 100 ml 20%'s vandig natriumcarbonatopløsning. Det organiske lag fraskilles, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum, hvorved der fås 9,5 g 2-(4-amino- 1.3- dimethyl-5-pyrazoly1)-4,5-dimethylimidazolin, der karakteriseres som et dihydrochloridsalt med smelte- 35 punkt 250°C efter udkrystallisation fra 20%'s iso-propanolisk HCl og ethylacetat.

En blanding af 9 g (0,045 mol) af ovennævnte imidazolin, 16 g (0,1 mol) triethylorthoacetat og 5 ml 26

DK 161968 B

eddikesyre i 150 ml toluen omrøres under opvarmning med tilbagesvaling natten over. Den delvis afkølede blanding ekstraheres med 150 ml 1 N saltsyre. Efter henstand i 'en time gøres den vandige opløsning basisk med 5 koncentreret ammoniumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten tørres over MgS04 og inddampes i vakuum. Den resterende olie (9 g) chro-matograferes over silicagel i acetonitril og elueres med methanol, hvorved der opnås 6,4 g af en olie. Olien op-10 løses i 35 ml ethylacetat, behandles med 20 ml 20%'s isopropanolisk HC1 og fortyndes med ether, hvorved der opnås 3,5 g (25%) af den i overskriften angivne forbindelse i form af dihydrochloridsaltet, der har smeltepunkt 280°C.

15

Eksempel 7 8-Ethyl-7,8-dihydro-1,3,5-trimethyl-1H-imidazo[1,2-c ] -pyrazolo[3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 8 g (0,04 mol) 7-chlor-1,3,5-tri-20 methyl-1H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin (eksempel 3) og 9 g (0,1 mol) 2-amino-1-butanol i 75 ml toluen opvarmes på dampbad i fire timer. Den varme opløsning omrystes med 100 ml 4 N ammoniumhydroxidopløsning. Den vandige ekstrakt koncentreres i vakuum, hvorved der fås 3 g 2-25 [1,3,5-trimethyl-1-H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-amino-1-butanol med smp. 165-168°C. Yderligere 2,2 g af produktet opnås ved koncentrering af toluenopløsningen.

5 g (0,02 mol) af denne aminoaikohol opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 time i 75 ml phosphoroxychlorid, 30 og opløsningen inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 100 ml methylendichlorid og omrøres med et overskud af 6 N ammoniumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås 4 g (85%) af den i 35 overskriften angivne forbindelse, som har smp. 121-123°C efter udkrystallisation fra acetonitril.

/

DK 161968 B

27

Eksempel 8 7,8-Dihydro-8-isopropyl-1,3,5-trimethyl-1 H-imidazo-[ 1 ,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidin-dihydrochlorid (S-form) 5 En blanding af 8g (0,04 mol) 7-chlor-1,3,5-trime- thyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (eksempel 3), 4,5 g (0,045 mol) L-valinol (2-amino-3-raethyl-1-butanol) og 8 ml triethylamin i 50 ml dimethylformamid omrøres ved 50-55°C i 50 timer og inddampes i vakuum. Inddampnings-10 resten opløses i methylendichlorid, vaskes med mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum. Inddampningsresten omrøres i pe-troleumsether, hvorved der opnås 4,8 g (45%) 2—[1,3,5— trimethyl-1H-pyrazolo-[4,3-d]-pyrimidin-7-yl]amino-3-15 methyl-1-butanol, som har smp. 166-168°C efter udkrystallisation fra acetonitril.

6,5 g (0,0247 mol) af ovennævnte aminoalkohol opvarmes under tilbagesvaling i 75 ml phosphoroxychlorid i 1,5 timer. Den røde opløsning inddampes i vakuum. Ind-20 dampningsresten opløses i methylendichlorid og omrøres med et overskud af 3 N ammoniumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskilles, tørres over MgS04 og inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 20 ml 20%’s iso-propanolisk HC1 og fortyndes med ethylacetat og ether 25 til fremkomst af uklarhed. Det opnåede bundfald samles, hvorved der opnås 2,9 g (37%) af den i overskriften angivne forbindelse i form af dihydrochloridsaltet med smp.

185-187°C.

30 Eksempel 9 7,8-Dihydro-1,3,5,7,7-pentamethyl-1H-imidazo[1,2-c 3pyra-zolo[3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 9 g (0,044 mol) 2-(4-amino-1,3-di-methyl-5-pyrazolyl]-3,3-dimethyl-imidazolin, 16 g (0,1 35 mol) triethylorthoacetat og 5 ml eddikesyre i 150 ml toluen omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i 16 timer. Den varme opløsning ekstraheres med 150 ml 1 N saltsyre. Den vandige ekstrakt gøres basisk med koncen- 28

DK 161968 B

treret ammoniumhydroxidopløsning og ekstraheres med me-thylendichlorid. Ekstrakten tørres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten perkoleres over silicagel i acetonitril-methanol, hvorved der fås 7 g råprodukt. En 5 prøve af den frie base udkrystalliseres fra acetonitril og har et smelteområde på 128 - 135°C. Den resterende del opløses i 30 ml 20 %'s isopropanolisk HCl og fortyndes med ethylacetat og ether, hvorved der fås 3,85 g (29%) af den i overskriften angivne forbindelse i form 10 af dihydrochloridsaltet med smp. 280 - 283°C.

Den nødvendige 2-(4-amino-1,3-dimethyl-5-pyrazo-lyl)-3,3-dimethylimidazolin fremstilles på følgende måde: 10 g (0,055 mol) p-toluensulfonsyre sættes til 5 g (0,057 mol) 1,2-diamino-2-methylpropan, og til den opnåede var-15 me (100°) smelte sættes 7 g (0,05 mol) 4-amino-5-cyano- 1,3-dimethylpyrazol. Blandingen opvarmes i et oliebad til 185 - 195°C i seks timer.

Remanensen, et amorft, gult fast stof, opløses i 250 ml chloroform og omrøres med 40 ml koncentreret am-20 moniuitrhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskilles, tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum, hvorved der opnås 9 g (90%) af en let uren forbindelse som angivet i overskriften, i form af en viskos purpurfarvet olie.

25 Eksempel 10 7,8-Dihydro-1,3,5,8,8 -pentamethyl-1 H-imidazo [1,2-c ] -py-razolo[3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 9,5 g (0,05 mol) 7-chlor-1,3,5-tri-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (eksempel 3), 6,5 g 30 (0,073 mol) 2-amino-2-methyl-1-propanol og 8 ml triethyl-amin i 30 ml dimethylformamid omrøres ved 50 - 55°C i 20 timer og inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 150 ml methylendichlorid og vaskes med 75 ml koncentreret ammoniumhydroxidopløsning. Den organiske opløs-35 ning tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum. Inddampningsresten udkrystalliseres fra ether-petroleumsether, hvorved der fås 7 g (53%) 2-[1,3,5-trimethyl-1H-pyrazo- 10 [4,3-d ]pyrimidin-7-yl ]-2-amino-2-methyl-1 -propanol, /

DK 161968 B

29 der har smeltepunkt 185 - 187° efter udkrystallisation fra ethylacetat.

En opløsning af 5,3 g (0,02 mol) af denne amino-alkohol i 400 ml methylendichlorid behandles med 6 g 5 (0,04 mol) fosforoxychlorid og omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i tre timer. Den afkølede reaktionsblanding omrøres med 100 ml 3 N ammoniumhydroxidopløs-ning, det organiske lag fraskilles, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum, hvorved der fås 4 g (86%) af den i 10 overskriften angivne forbindelse, der har smp. 148 — 150°C efter udkrystallisation fra toluen - petroleums-ether.

Eksempel 11 15 5-Ethyl-7,8-dihydro-1,3-dimethyl-lH-imidazo[ 1,2-c]-pyra-zolo[3,4-e]pyrimidin

En blanding af 27 g (0,14 mol) 5-ethyl-1,3-dime-thyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol og 30 g (0,15 mol) phosphorpentachlorid i 300 ml phosphoroxychlorid omrøres 20 under opvarmning med tilbagesvaling i to timer og inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 300 ml methylendichlorid og omrøres med 300 ml af en mættet, vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag tørres over vandfrit MgSO og inddampes i vakuum, 4 25 hvorved der fås 21 g (71%) 7-chlor-5-ethyl-1,3-dimethyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin i form af en olie.

6 g (0,03 mol) af denne chlorpyrimidin opløses i 75 ml methylendichlorid og behandles ved 5°C med 10 ml ethylenimin. Efter henstand natten over ved stuetempe-30 ratur vaskes blandingen med en mættet, vandig opløsning af NaHCO-jf tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum, hvorved der fås 6 g 7-(1-aziridinyl)-1,3-dimethyl-5-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin i form af en olie.

6 g (0,03 mol) af den ovennævnte aziridin oplø-35 ses i 100 ml acetone og opvarmes under tilbagesvaling med 6 g natriumiodid i to timer. Opløsningen inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i methylendichlorid, vaskes med mættet NaHCO^-opløsning, tørres over 30

DK 161968 B

MgSO^ og inddampes i vakuum. Det opnåede faste stof (2,3 g, udbytte 38%) smelter ved 148 - 150°C efter omkrystallisation i ethylacetat.

5 Fremstilling af 5-Methyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-ol.

En blanding af 14 g (0,1 mol) 4-amino-5-cyano- 1.3- dimethylpyrazol og 14 g (0,11 mol) propionsyreanhy-drid i 120 ml ethylacetat inrøres under opvarmning med 10 tilbagesvaling i 3,5 timer og inddampes i vakuum. Ind-dampningsresten behandles med ether og filtreres, hvorved der fås 18 g (94%) N-(5-cyano-1,3-dimethyl-1H-pyra-zol-4-yl)propionamid, der har smeltepunkt 153 - 155°C efter udkrystallisation fra ethanol.

15 18 g (0,094 mol) af det førnævnte propionamid sættes portionsvis til en opløsning, der er fremstillet ved tilsætning af 24 ml 30 %'s hydrogenperoxid til 250 ml vand indeholdende 6 g (0,15 mol) natriumhydroxid. Blandingen omrøres ved 80°C i fem timer, afkøles og gø-20 res sur med eddikesyre, hvorved der fås 12,7 g (70%) 5-ethyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol, som har smeltepunkt 220 - 222°C efter udkrystallisation fra ethanol.

25 Eksempel 12 7,8-Dihydro-5-ethyl-1,3,8-trimethyl-1H-imidazo[1,2-c]-pyrazolo[3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 10 g (0,047 mol) 7-chlor-5-ethyl- 1.3- dimethyl-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin (eksempel 11), 10 30 ml triethylamin og 12 ml (0,17 mol) 2-methyl-aziridin i 200 ml methylendichlorid lader man henstå natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvor-35 ved der fås 10 g produkt i form af en olie. Olien (10g) opløses i 150 ml acetone og opvarmes under tilbagesvaling i tre timer med 10 g natriumiodid. Blandingen inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 100 ml i

DK 161968 B

31 methylendichlorid, vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes. Ved udkrystallisation af remanensen fra ethylacetat fås 3,3 g (33%) af den i I· φ overskriften angivne forbindelse med snip. 153 - 155 C.

5

Eksempel 13 7,8-Dihydro-5-ethyl-1,3,7-trimethyl-1H-imidazo[1,2-c]-pyrazolo[3,4-eIpyrimidin.

En blanding af 10,5 g (0,05 mol) 7-chlor-5-ethyl-10 1,3-dimethylpyrazolo 4,3-d pyrimidin (eksempel 11), 7,5 g (0,1 mol) 1-amino-2-propanolog8ml triethylamin i 75 ml methylendichlorid omrøres ved stuetemperatur i 60 timer og filtreres. Det hygroskopiske faste stof omrøres i 50 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorved der 15 fås 9,5 g (76%) 1-[1 ,3-dimethyl-5 -ethyl-1H-pyrazolo[4,3 -d]pyrimidin-7-yl]amino-2-propanol, hvoraf et hemihydrat, som smelter ved 116 - 119°C, fås ved udkrystallisation fra ethylacetat-petroleumsether.

7,2 g (0,03 mol) af den ovennævnte forbindelse 20 opvarmes under tilbagesvaling i 80 ml phosphoroxychlorid i 1,5 timer, og blandingen inddampes i vakuum. Den resterende olie opløses i 100 ml methylendichlorid og omrøres med et overskud af 2 N ammoniumhydroxidopløsning. Den organiske del fraskilles, tørres over vandfrit magnesi-25 umsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsresten udkrystalliseres fra petroleumsether, hvorved der fås 4,5 g (65%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 105 - 107°C.

30 Eksempel 14 5-Cyclopropyl-7,8-dihydro-1,3,8-trimethyl-1H-imidazo-[1,2-cJpyrazolo[3,4-e]pyrimidin

En blanding af 14,3 g (0,07 mol) 5-cyclopropyl- 1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol og 18 g 35 (0,088 mol) phosphorpentachlorid i 150 ml phosphoroxychlorid omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i syv timer og inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i methylenchlorid og omrøres med en mættet, van- 32

DK 16196 8 B

dig opløsning af NaHCO^. Det organiske lag fraskilles, tørres (MgS04) og inddampes i vakuum, hvorved der fås 13,9 g (84%) 7-chlor-5-cyclopropyl-1,3-dimethyl-pyrazo-lo [4,3-d-]pyrimidin, der har smeltepunkt 87 - 90 eC efter 5 udkrystallisation fra heptan.

12,7 g (0,056 mol) af den ovennævnte chlorforbindelse opløses i 200 ml methylendichlorid og behandles med 12 ml triethylamin og 13,5 ml 2-methyl-aziridin. Efter henstand ved stuetemperatur i to dage vaskes blan-10 dingen med mættet NaHCOg-opløsning, tørres (MgS04) og inddampes i vakuum, hvorved der fås 12,2 g (84%) 5-cyc-lopropyl-1,3-dimethyl-4-[(2-methyl)-1-aziridinyl]pyrazoto [4,3-d]pyrimidin, der er karakteriseret ved IR- og NMR-spektre.

15 12 g, (0,05 mol) af den ovennævnte aziridin oplø ses i 100 ml acetone og opvarmes under tilbagesvaling med 10 g natriumiodid i 2,5 timer. Blandingen inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i methylendichlorid og vaskes med en mættet opløsning af NaHCO^. Den organiske opløs-20 ning tørres (MgS04) og inddampes i vakuum. Den resterende olie udkrystalliseres fra ethylacetat-ether, hvorved der fås 3,1 g (30%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 107 - 110°C.

25 Fremstilling af 5-cyclopropyl-1,3-dimethyl-iH-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-ol 13,6 g (0,1 mol) 4-amino-5-cyano-1,3-dimethyl-pyrazol [US Pat. 3.121.092 C.A. 60 2030 (1964)] blandes med 15 ml triethylamin i 150 ml methylendichlorid, afkø-30 les til 10°C og behandles dråbevis med 11 g (0,107 mol) cyclopropan-carbonylchlorid. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur tilsættes en mættet opløsning af NaHCOg. Blandingen filtreres, hvorved der fås 14,3 g (71%) N-[(5-cyano-1,3-dimethylpyrazol)-4-yl]cyclopropyl-35 carboxamid.

12,5 g (0,061 mol) af det ovennævnte amid sættes portionsvis under omrøring til en opløsning af 22 ml 30%'s hydrogenperoxid og 200 ml vand indeholdende 5 g natrium- i

DK 161968 B

33 hydroxid. Blandingen omrøres natten over ved 80 - 90°C og. gøres derpå sur med iseddikesyre, afkøles og filtreres, hvorved der fås 6,3 g (50%) 5-cyclopropyl-1,3-dime-thyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ol, smp. 238 - 240°C.

5

Eksempel 15 7,8-Dihydro-5-isopropyl-1,3,8-trimethyl-1H-imidazo-[1,2- c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 10 g (0,048 mol) 1,3-dimethyl-5-10 isopropyl-1H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-7-ol og 10,2 g (0,049 mol) phosphorpentachlorid i 70 ml phosphoroxy-chlorid omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i fem timer og inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 150 ml methylendichlorid og omrøres med 100 ml 15 af en mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag fraskilles, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum, hvorved der fås 10,5 g 7-chlor-1,3-dimethyl- 5-isopropyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin, som har smp. 87 - 89°C efter udkrystallisation fra petroleumsether.

20 Man lader en opløsning af 10 g (0,045 mol) af den ovennævnte chlorpyrimidin, 10 ml 2-methylaziridin og 9 ml triethylamin henstå ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen vaskes med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og inddampes i vakuum. Olien (11 g) 25 perkoleres over silicagel i ethylacetat, hvorved der opnås 7 g (64%) 1,3-dimethyl-5-isopropyl-7-(2-methylaziri-dinyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin i form af en olie.

6,7 g (0,027 mol) af aziridinen i 100 ml acetone opvarmes under tilbagesvaling i to timer med 4,5 g (0,03 30 mol) natriumiodid, og blandingen inddampes i vakuum. Inddampningsresten fordeles i 100 ml methylendichlorid og 50 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Olien udkrystalliseres fra petrole-35 umsether, hvorved der opnås 3,6 g (54%) 7,8-dihydro-5-isopropyl-1,3,8-trimethyl-1H-imidazo[1,2-c ]pyrazolo[3,4— e]pyrimidin med smeltepunkt 96 - 97°C.

DK 161968B

34

Fremstilling af 1,3-dimethyl-5-iSopropyl-1H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-ol.

En opløsning af 24 g (0,176 mol) 4-amino-5-cyano-5 1,3-dimethylpyrazol og 28 ml triethylamin i 200 ml chloroform behandles dråbevis med 19,3 g (0,18 mol) iso-butyrylchlorid og omrøres natten over. Blandingen omrøres med 100 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, og det organiske lag fraskilles og inddampes i vakuum.

10 Remanensen udkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der opnås 30 g (83%) N-(5-cyano-1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-isobutyramid. 30 g (0,0146 mol) af dette amid sættes portionsvis til en opløsning af 7,1 g (0,017 mol) natriumhydroxid i 250 ml vand indeholdende 36 ml 30 %'s 15 hydrogenperoxid ved 80°C. Efter omrøring ved 80°C naten over afkøles opløsningen og gøres sur med iseddikesyre, hvorved der opnås 23 g (74%) 1,3-dimethyl-5-isopro-pyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-ol med smeltepunkt 264 - 266°C.

20

Eksempel 16-a 1-Ethyl-7,8-dihydro-3,5-dimethyl-1H-imidazo[1,2-c]-pyra-zolo[3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 16 g (0,083 mol) 3,5-dimethyl-1-25 ethyl-7-hydroxy-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin og 18,5 g (0,087 mol) phosphorpentachlorid i 120 ml phosphoroxy-chlorid omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i fem timer. Opløsningen inddampes i vakuum. Inddamp-ningsresten genopløses i ether og perkoleres over neu-30 trait aluminiumoxid, hvorved der opnås 15 g 7-chlor-3,5-dimethyl-1-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin, et lavsmeltende, voksagtigt fast stof med smeltepunkt 40-50eC.

15 g (0,07 mol) af denne chlorpyrazolopyrimidin opløses i 100 ml methylendichlorid, og en opløsning af 35 20 ml ethylenimin i 30 ml tilsættes dråbevis ved 0°C. Efter henstand natten over ved stuetemperatur omrøres blandingen med 100 ml mættet, vandig opløsning af NaHCO^. Det organiske lag fraskilles, tørres over MgS04 /

DK 161968 B

35 og inddampes i vakuum, hvorved der opnås 14 g 7-(1-azi-ridinyl)-3,5-dimethyl-1-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-din, der har smeltepunkt 66 - 69eC efter udkrystallisation fra" petroleumsether.

5 14 g (0,065 mol) af den førnævnte aziridin oplø ses i 150 ml acetone, og der tilsættes 12 g (0,08 mol) natriumiodid. Blandingen omrøres natten over, medens et fast stof udskilles. Den afkølede blanding filtreres, og filterkagen vaskes med mættet NaHCO^-opløsning og 10 derpå med vand, hvorved der opnås 8 g (57%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 168 -170°C.

Fremstilling af 1-ethyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazolo-[4,3-d] 15 pyrimidin-7-ol.

En opløsning af 108 g (0,05 mol) 1-ethyl-3-methyl- 4-nitro-pyrazol-5-carbonyl-chlorid [J. Med. Chem. 1_6 1346 (1973)] i 100 ml acetone sættes hurtigt dråbevist til 450 ml kold koncentreret ammoniumhydroxidopløsning 20 under omrøring. Efter en times forløb filtreres blandingen, og produktet vaskes med vand, hvorved der opnås 94 g (95%) 1-ethyl-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carboxamid med smeltepunkt 175 - 177°C.

En blanding af 20 g (0,01 mol) af det førnævnte 25 amid i 150 ml ethanol og 30 ml vand indeholdende 3 ml koncentreret HC1 omrøres under opvarmning med tilbagesvaling sammen med 25g jernpulver i tre timer og filtreres varmt under anvendelse af filtercelle. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved der opnås et lyserødt, fast 30 stof, af 4-amino-1-ethyl-3-methylpyrazol-5-carboxamid, der har smeltepunkt 143 - 145°C efter udkrystallisation fra ethylacetat-petroleumsether. Ved omsætning af denne air.inopyrazol med 18 ml eddikesyreanhydrid i 250 ml me-thylendichlorid fås 18,5 g N-(1-ethyl-5-carboxamido-3-35 methylpyrazol-4-yl)acetamid med smeltepunkt 248 - 250°C.

18,5 g (0,088 mol) af ovennævnte forbindelse omrøres i 120 ml 1 N natriumhydroxidopløsning ved 90°C i to timer. Den opnåede opløsning afkøles og gøres sur 36

DK 16196 8 B

med 10 ml iseddikesyre. Det faste stof samles ved filtrering og vaskes med vand, hvorved der fås 14 g (83%) 1 -ethyl-3,5-dimethyl-1 H-pyrazolo [ 4,3-d] pyr imidin-7-ol med smp. 220 - 223°C.

5

Eksempel 16-b 7.8- Dihydro-1-ethyl-3,5-dimethyl-1H-imidazo[1,2-c]-pyra-zolo[3,4-e]pyrimidin.

En opløsning af 12 g (0,057 mol) 7-chlor-3,5-di-10 methyl-1-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin i 150 ml me-thylendichlorid behandles med 12 g (0,2 mol) 2-aminoetha-nol og 8 ml triethylamin og omrøres ved stuetemperatur i 48 timer. Blandingen filtreres, hvorved der opnås 7,6 g (56%) 2-[ 1 -ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimi- 15 din-7-yl]aminoethanol, som har smeltepunkt 181 - 183 C efter udkrystallisation fra ethylacetat.

6 g, (0,025 mol) af ovennævnte aminoalkohol opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 timer i 50 ml phosphor-oxychlorid, og opløsningen inddampes i vakuum. Inddamp-20 ningsresten opløses i 75 ml vand og gøres basisk med na-triumcarbonat, hvorved der udfældes 4,5 g (81%) af den i overskriften angivne forbindelse, der har smeltepunkt 166 - 168 C efter udkrystallisation fra toluen-petrole-umsether.

25

Eksempel 17 7.8- Dihydro-1-ethyl-3,5,8-trimethyl-1H-imidazo[1,2-c] -pyrazolo[3,4-e]pyrimidin

En opløsning af 4,2 g (0,02 mol) 7-chlor-3,5-dime-30 thyl-1-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin (eksempel 16), 3 ml triethylamin og 5 ml 2-methylaziridin i 100 ml me-thylendichlorid overlades til henstand ved stuetemperatur i 20 timer. Opløsningen vaskes med mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning, tørres (MgSO^) og inddampes i 35 vakuum, hvorved der fås 4 g 1-ethyl-3,5-dimethyl-7-(2-methylaziridinyl)-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin i form af en olie, der karakteriseres ved IR og NMR. 4 g (0,017 mol) af aziridinen i 40 ml acetone opvarmes under tilbagesva- /

DK 161968 B

37 ling i 1,5 timer med 3 g (0,02 mol) natriumiodid. Opløsningen inddampes i vakuum. Inddampningsresten fordeles i 100 ml methylendichlorid og 30 ml 20 %'s natriumcarbo-natopløsning. Det organiske lag fraskilles og tørres 5 over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes i vakuum, hvorved der fås 2,8 g (71%) af den i overskriften angivne forbindelse, som har smeltepunkt 145 - 147°C efter udkrystallisation fra ethylacetat-petroleumsether.

10 Eksempel 18 1,5-Diethyl-7,8-dihydro-3,8-dimethyl-1H-imidazo[1,2-c]-pyrazolof 3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 14 g (0,068 mol) 1,5-diethyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ok og 15 g (0,07 15 mol) phosphorpentachlorid i 100 ml phosphoroxychlorid omrøres under tilbagesvaling i 5,5 timer og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med 100 ml ether og dekanteres fra noget tjære. Etheropløsningen inddampes i vakuum, og inddampningsresten behandles med 20 100 ml petroleumsether og dekanteres igen fra noget uop-løst stof. Petroleumsetheropløsningen inddampes i vakuum, hvorved der fås 14 g olie, som størkner ved henstand.

4.4 g (0,02 mol) af den ovennævnte forbindelse, 25 7-chlor-1,5-diethyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin opløses i 75 ml methylendichlorid og behandles med 4 ml triethylamin og 4 ml 2-methylaziridin. Efter henstand ved stuetemperatur i 40 timer vaskes blandingen med en vandig mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat, tør-30 res over MgSO^ og inddampes i vakuum, hvorved der fås 4,4 g 1,5-dimethyl-3-methyl-7-[N-(2-methyl)aziridinyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin i form af en olie, der er karakteriseret ved dens NMR-spektre.

4.4 g (0,018 mol) af ovennævnte aziridin opvarmes 35 under tilbagesvaling i 75 ml acetone med 4 g natriumiodid i 1,5 timer. Blandingen fordeles i 100 ml methylendichlorid og 25 ml vand. Det organiske lag fraskilles, tørres over MgS04 og inddampes i vakuum, hvorved 38

DK 161968 B

der fås 4 g af et fast stof. Produktet omkrystalliseres i acetonitril, hvorved der fås 2,4 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 120°C.

5 Fremstilling af 1,5-diethyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-ol.

Ved behandling af en suspension af 21,8 g (0,13 mol) 4-amino-1-ethyl-3-methylpyrazol-5-carboxamid (eksempel 16-a) i 300 ml methylendichlorid med 13 g 10 (0,14 mol) propionylchlorid i nærværelse af 20 ml tri- ethylamin fås 20 g (69%) N-[4-(5-carboxamido-1-ethyl-3-methylpyrazolyl)propionamid] med smeltepunkt 229 - 231 C.

Ved omsætning af 19,5 g (0,087 mol) af dette amid med 120 ml 1 N natriumhydroxidopløsning ved 90°C i 2,5 ti-15 mer, efterfulgt af syrning med 12 ml iseddikesyre fås 16,5 g (92%) 1,5-diethyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]py-rimidin-7-ol med smeltepunkt 192 - 194°C.

Eksempel 19 20 7,8-Dihydro-3,5,8-trimethyl-1-n-propyl-1H-imidazo[1,2-c] pyrazolo [3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 9,6 g (0,047 mol) 3,5-dimethy1-1-n-propyl[4,3-d]pyrimidin-7-ol og 10 g (0,05 mol) phos-phorpentachlorid i 80 ml phosphoroxychlorid omrøres un-25 der opvarmning med tilbagesvaling i 4,5 timer og inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 150 ml methylendichlorid og omrøres godt med 100 ml mættet NaHC03-opløsning. Den organiske opløsning fraskilles, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum. Olien omrøres 30 med 50 ml petroleumsether, filtreres fra uopløst stof og inddampes i vakuum, hvorved der fås 9 g (82%) 7-chlor-3,5-dimethyl-1-n-propyl-[4,3-d]pyrimidin i form af en olie.

9 g, (0,04 mol) af den ovennævnte chlorforbindel-35 se opløses i 150 ml methylendichlorid og behandles ved 10°C med 8 ml triethylamin og 10 ml 2-methylaziridin.

Man lader blandingen henstå ved stuetemperatur i 20 timer, og den omrøres derpå med 100 ml mættet, vandig i 39

DK 16196 8 B

NaHCOj-opløsning og inddampes i vakuum, hvorved der fås 8 g (81%) 3,5-dimethyl-7-[N-(2-methyl)-aziridinyl]1-n-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin i form af en olie, der karakteriseres ved dens iR-og NMR-spektre.

5 8 g (0,032 mol) af den ovennævnte aziridin op varmes under tilbagesvaling i 50 ml acetone med 6 g (0,04 mol) natriumiodid i 1,5 timer og inddampes i vakuum. Inddampningsresten fordeles i 100 ml methylen-chlorid og 30 ml vand. Det organiske lag fraskilles, 10 tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum. Det faste stof udrives med hexan, hvorved der fås 5,1 g (63%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 85 - 90°C.

15 Fremstilling af 3,5-dimethyl-1-n-propyl-1H-pyrazolo-i 4,3-d]pyrimidin-7-ol.

46 g (0,2 mol) 3-methyl-4-nitro-1-n-propyl-pyra-zol-5-carbonyl-chlorid [J. Med. Chem., 1j6 1346 (1973)] i 50 ml acetone sættes langsomt til 250 ml kold (5°C) kon-20 centreret ammoniumhydroxidopløsning. Blandingen filtreres, hvorved der fås 33 g (79%) 3-methyl-4-nitro-1-n-propylpyrazol-5-carboxamid, med smeltepunkt 136 - 138°C.

33 g (0,15 mol) af amidet omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i 100 ml phosphoroxychlorid i 2,5 timer 25 og inddampes i vakuum. Inddampningsresten omrøres i 250 ml isvand, hvorved der efter filtrering fås 25,5 g (86%) 5-cyano-3-methyl-4-nitro-1-n-propylpyrazol. 25 g (0,013 mol) af denne nitropyrazol opløses i 350 ml iseddikesyre og behandles ved 95°C portionsvis med 12 g 30 jernfilspåner og 20 ml vand. Efter omrøring under opvarmning med tilbagesvaling i tre timer filtreres blandingen, og filtratet koncentreres i vakuum. Koncentratet ekstraheres med methylendichlorid, og den organiske ekstrakt behandles med 20 ml eddikesyreanhydrid og op-35 varmes under tilbagesvaling i to timer. Den afkølede blanding omrøres med mættet, vandig NaHCO^-opløsning, og det organiske lag tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum, hvorved der fås 16,5 g N-(5-cyano-3-methyl-1-n-

DK 161968B

40 propyloyrazol-4-yl)acetamid med smp. 129 - 131°C.

16 g (0,085 mol) af ovennævnte acetamid sættes portionsvis under omrøring ved 80°C til en opløsning, der er fremstillet ved at sætte 24 ml 30%'s hydrogenperaxid 5 til 200 ml vand indeholdende 6 g (0,015 mol) natriumhydroxid. Efter omrøring ved 80°C i fem timer afkøles blandingen, gøres sur med eddikesyre og filtreres, hvorved der fås 11,6 g (66%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 196 - 198°C.

10

Eksempel 20 7,8-Dihydro-3,5 ,8-trimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl-1H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidin.

En blanding af 10 g (0,04 mol) 7,8-dihydro-3,5-15 dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d] -pyrimidin-7-on og 9 g (0,045 mol) phosphorpentachlorid i 100 ml phosphoroxychlorid omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i seks timer og inddampes i vakuum. Ind-dampningsresten omrøres i 150 ml ether og dekanteres fra 20 uopløst stof. Etheropløsningen inddampes i vakuum, og inddampningsresten behandles med 150 ml petroleumsether, og opløsningen dekanteres igen fra uopløst stof. Ved inddampning af opløsningen fås 8,5 g 7-chlor-3,5-dime-thyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-25 din med smp. 70°C.

En opløsning af 4,6 g (0,0175 mol) af denne chlorpyrimidin, 3 ml triethylamin og 3 ml 2-methylazi-ridin i 100 ml methylendichlorid overlades til henstand ved stuetemperatur i 40 timer. Opløsningen vaskes med 30 mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 3,5 g 3,5-dimethyl-7- (2-methyl-aziridinyD-i - (2,2,2-tri-fluorethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin i form af en olie. 3,5 g af denne olie opvarmes under tilbagesva-35 ling i to timer, i 50 ml acetone sammen med 3 g natrium-iodid og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med 25 ml vand og ekstraheres med methylendichlorid, hvorved der fås 3,5 g olie. Ved chromatografi / .41

DK 161968 B

af olien over silicagel i acetonitril fås 1,3 g af den i overskriften angivne forbindelse, som har smp. 91 -95°C efter udkrystlalisation fra ether.

5 Fremstilling af 7,8-dihydro-3,5-dimethyl-1-(2,2,2-tri-fluorethyl)-iH-pyrazolo[4,3-d ]pyrimidin-7-on.

En blanding af 100 g (0,35 mol) af trichlor-methansulfonatesteren af 2,2,2-trifluorethanol [J.Med.

Chem. 1354 (1973)] og 55 g (0,35 mol) ethyl-3-me-10 thylpyrazolo-5-carboxylat opvarmes til 150-155°C i to timer. Den afkølede (70°C) smelte hældes under omrøring i 400 ml ether, 80 ml koncentreret ammoniumhydroxidopløsning og 150 g is. Etherlaget fraskilles og destilleres, hvorved der fås 48 g med kogepunkt 100 - 110°/ 15 11 mm. Esteren omrøres under opvarmning med tilbage svaling i to timer i 175 ml ethanol og 40 ml vand, indeholdende 14 g kaliumhydroxid, og inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 60 ml vand og gøres sur med koncentreret HC1, hvorved der fås 32 g (72%) 1-(2,-20 2,2-trifluorethyl)-3-methylpyrazol-5-carboxylsyre med smp. 135 - 139°C.

22 g (0,11 mol) af ovennævnte syre sættes portionsvis ved 70 - 90°C under omrøring til en syreblanding, der er fremstillet ved at sætte 30 ml koncentreret 25 svovlsyre til 15 ml 90 %’s salpetersyre. Efter omrøring i to timer ved 95° hældes blandingen i 75 g is. Det samlede bundfald tørres, hvorved der fås 23 g 1-(2,2,2-trifluorethyl)-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carboxylsyre, med smeltepunkt 135 - 138°C. 23 g (0,09 mol) af denne 30 nitro-syre blandes med 21 g (0,1 mol) phosphorpenta- chlorid og opvarmes på dampbad i 2,5 timer, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der opnås 20 g 1-(2,2,2-tri-fluorethyl-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonyl-chlorid i form af en olie. 20 g af syrechloridet i 30 ml aceto-35 ne sættes dråbevis til 130 ml kold koncentreret ammonium-hydroxidopløsning, og blandingen filtreres efter omrøring i en time, hvorved der fås T6 g 3-methyl-4-nitro- 1-(2,2,2-trifluorethyl)-5-pyrazolcarboxamid, der har 42

DK 161968 B

smeltepunkt 205 - 207eC. efter udkrystallisation fra ethylacetat.

En blanding af 16 g (0,063 mol) 3-methyl-4-nitro- 1-(2,2,2-trifluorethyl)-5-pyrazolcarboxamid og 18 g jern-5 pulver i 120 ml ethanol, 2 ml koncentreret saltsyre og 18 ml vand omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i tre timer. Blandingen filtreres varmt, og filtratet inddampes i vakuum. En prøve af aminen smelter ved 170 -172°C efter udkrystallisation fra ethylacetat. Den re-10 sterende del af aminproduktet omrøres i 100 ml methylen-dichlorid, og der tilsættes 12 ml eddikesyreanhydrid.

Efter omrøring natten over fortyndes blandingen med pe-troleumsether og filtreres, hvorved der fås 14,5 g (87%) produkt med smeltepunkt 250 - 252°C.

15 14,4 g (0,054 mol) af dette amid omrøres i 100 ml 1 N natriumhydroxidopløsning i tre timer ved 80 - 90°C. Opløsningen afkøles og gøres sur med eddikesyre, hvorved der udfældes 12,4 g (92%) 7,8-dihydro-3,5-dimethyl-1- (2,2,2-trifluorethyl)-1H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on 20 med smeltepunkt 276 - 279°C.

Eksempel 21 1.3.5.8- Tetramethyl-1H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]-pyrimidin.

25 En blanding af 2,4 g (0,011 mol) 7,8-dihydro- 1.3.5.8- tetramethyl-1H-imidazo i 1,2-c]-pyrazolo[3,4-e 3 -pyrimidin og 5,6 g (0,022 mol) chloranil i 400 ml xylen omrøres under opvarmning med tilbagesvaling i fire timer.

Den varme blanding ekstraheres med to 150 ml-portioner 30 af 1 N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskilles, filtreres, tørres over MgSO^ og inddampes i vakuum. Den faste inddampningsrest omrøres i ether, hvorved der fås 1,2 g (50%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 198 - 200°.

35 / 43

DK 16196 8 B

Eksempel 22 1.3.5.7.8- Pentamethy1-1H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]-pyrimidifi.

5 En blanding af 9,5 g (0,05 mol) 7-chlor-1,3,5- trimethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (eksempel 3), 10 g (0,075 mol) 3-amino-2-butanon, ethylenketal, og 14 ml triethylamin i 30 ml dimethylformamid omrøres ved 50 -55°C i 24 timer. Blandingen inddampes i vakuum, og ind-10 dampningsresten opløses i methylendichlorid og vaskes med ammoniumhydroxidopløsning. Det organiske lag tørres over MgS04 og inddampes i vakuum. Inddampningsresten udkrystalliseres fra petroleumsether, hvorved der fås 12,6 g (87%) 1,3,5-trimethyl-N-[1-(2-methyl-1,3-dioxo- 15 lan-2-yl)ethyl]-lH-pyrazol[4,3-d]-pyrimidin-7-amin med smeltepunkt 101 - 103°C.

10,5 g (0,036 mol) af denne forbindelse opvarmes i 60 ml koncentreret svovlsyre på dampbad i 0,5 timer.

Den afkølede opløsning sættes langsomt under omrøring 20 til en blanding af 150 g is, 150 ml koncentreret NH^OH og 400 ml methylendichlorid. Det organiske lag fraskilles og tørres over MgSO^. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås 2,5 g produkt, som har smeltepunkt 170 -173°C efter udkrystallisation fra acetonitril eller 25 ethylacetat.

Eksempel 23 5.6.7.8- Tetrahydro-5-ethyl-1,3,8-trimethyl-1H-imidazo-[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidin.

30 15,2 g (0,08 mol) p-Toluensulfonsyre-monohydrat sættes portionsvis under omrøring til 6 g (0,08 mol) 1,2-diaminopropan under nitrogen. Til den opnåede smelte (ca. 100°C) sættes portionsvis 12,6 g (0,076 mol) 5-cyano- 1,3-dimethyl-4-nitro-pyrazol (smp. 93°C). Blandingen 35 omrøres og opvarmes til 120°C, og der tilsættes 25 ml o-dichlorbenzen. Omrøringen fortsættes ved 120 - 130°C i 0,5 timer og derpå ved 160°C i tre timer. Den afkølede blanding ekstraheres med 75 ml 3 N NC1. Den vandige 44

DK 161968 B

ekstrakt gøres stærkt basisk med et stort overskud af koncentreret NH^OH, og blandingen ekstraheres grundigt med methylendichlorid. Ved inddampning af ekstrakten fås 14,3'g (84%) 2-(1,3-dimethyl-4-nitropyrazol-5-yl)- 5 4-methylimida2olin med smp. 98 - 101®.

9 g (0,04mol) af den ovennævnte nitroforbindelse reduceres ved opvarmning under tilbagesvaling med 14 g jernpulver i 150 ml 90%'s ethanol, indeholdende 1 ml koncentreret HC1, i tre timer. Blandingen filtreres og 10 inddampes, hvorved der fås 7,8 g 5-(4,5-dihydro-4(eller5)-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-amin i form af hydrochloridsaltet med smp. 243 - 245°C.

7,5 g (0,038 mol) af ovennævnte amin opløses i 75 ml absolut ethanol og opvarmes under tilbagesvaling i 16 15 timer med 4,5 g (0,07 mol) propionaldehyd under nitrogen. Blandingen inddampes i vakuum, og inddampningsresten udkrystalliseres fra acetonitril, hvorved der fås 1,9 g (22%) af den i overskriften angivne forbindelse i form af dihydratet med smeltepunkt 186 - 188°C.

20

Eksempel 24 5-Ethyl-1,3,8-tr imethyl-1 H-imidazo [ 1,2-c ] pyrazolo [ 3,4-e ilpy rimid in.

35 g mangandioxid tørres ved omrøring i 250 ml to-25 luen under opvarmning med tilbagesvaling med en vandfra-skiller i en til to timer. Der tilsættes 4 g (0,017 mol) 7,8-dihydro-5-ethyl-1,3,8-trimethyl-1H-imidazo[1,2-c]pyra-zolo[3,4-e]pyrimidin fra eksempel 12, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i fire timer. Blandingen fil-30 treres, og filtratet koncentreres i vakuum. Den opnåede suspension fortyndes med petroleumsether og filtreres, hvorved der fås 2,7 g (68%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 182 - 183®C.

35

Claims (2)

1. 20 CH3 . hvor de stiplede linier "a" og "b" betyder eventuelle dobbeltbindinger, forudsat at "a" ikke er en dobbeltbinding, når "b" ikke er en dobbeltbinding, og 25 R.j er (C^-Cg)alkyl eller trifluor- (-Cg) alkyl, er H, (C^-Cg)alkyl eller cyclopropyl, R^ og Rg er H eller methyl, hvorhos når "a" betyder en enkeltbinding, kan R4 være H/H, og Rg er di-iC^-Cg)-alkyl, eller Rg kan være H/H, og R^ er di-(C^-Cg)-30 alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og "b" betyder en 35 dobbeltbinding, en forbindelse med den almene formel V DK 161968 B r4 r5 ' V fl ? K^VS p 1 5 ch3" xn^r3 hvor R.j, R^f R^ og R^ er som ovenfor defineret, behandles med en anion valgt blandt iodid og azid, eller b) til fremstilling af en forbindelse med formlen 10 I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og "b" betyder en dobbeltbinding, en forbindelse med den almene formel VI RX NHCHR5CHR4OH ' tVS VI 15 chJ^A, hvor R1, R-ji R4 og R5 er.som ovenfor.defineret» behandles med et uorganisk halogeneringsmiddel, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formlen 20 I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og "b" betyder en dobbeltbinding, en forbindelse med den almene formel VIII * Λ* 25 i -NH VIII XX · CH£T«2 behandles med en orthoester med formlen R^CtOR)^» hvor R^, R^, R4 og R^ er som ovenfor defineret, og R er alkyl med 1-6 C-atomer, eller d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en dobbeltbinding, og "b" betyder en dobbeltbinding, en forbindelse med den almene formel XVI 35 t DK 161968 B r\ o o Ki HHCHRi-C-Rj
2. 5 XXX Cg/ ^»^*3 hvor , R-j, R4 og R^ er som ovenfor defineret, behandles med en syre, eller jg e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en dobbeltbinding, og "b" betyder en dobbeltbinding, en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og ”b” betyder en dobbeltbinding, oxideres, eller 15 f) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor "a" betyder en enkeltbinding, og "b" betyder en enkeltbinding, en forbindelse med den almene formel VIII *5 20 f1 JLI Vj/ vin XX cnf m2 25 behandles med et aldehyd med formlen R^CHO, hvor Ri, R^, R4 °9 R5 er som ovenf°r defineret, og at, om ønsket, den fremstillede forbindelse overføres i et salt deraf.